CN101884624B - 一种长效苄丝肼缓释微球组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种长效苄丝肼缓释微球组合物，按重量百分比该组合物由以下组分组成：可降解的疏水聚合物40％-99％，苄丝肼1％-60％。本发明还提供了苄丝肼缓释微球组合物制备方法。本发明克服现有的单一的口服给药方案，和需要频繁的口服，造成这类病人经常漏服，达不到有效的治疗；提供用一种W/O/W的制备方法。其粒径的大小可以根据不同需要，进行控制，不污染环境；可以避免对苄丝肼的治疗的作用影响。粒径可以根据需要进行调控从1μm到500μm，其冻干粉剂为白色细腻、疏松，不会塌陷、不粘连，再分散性良好。与同剂量的口服制剂相比，明显好于口服制剂的效果。

Description

一种长效苄丝肼缓释微球组合物及其制备方法
【技术领域】
本发明涉及一种缓释微球组合物，具体地说，是关于一种长效苄丝肼缓释微球组合物及其制备方法。
【背景技术】
制药行业从药物发现，到临床的应用，最后一个环节是药物制剂。其中相当一部分药物需要长期频繁的给药才能治愈；还有一部分需要局部给药由于系统给药的毒性大。要达到这些目的，原料药必须要制备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物，宜制备成缓释或控释剂型；对于一些肿瘤的治疗，需要一些药物靶向于病照，例如靶向于肿瘤血管的栓塞微米球制剂等；对帕金森病，症状性帕金森综合症由于现有的口服制剂，每日需要服用三次，但是对于这类病人来说，是十分不便的，因为他们本来行动和记忆有问题，如果能用一次药可以达到一个星期甚至一个月的效果，这对于他们来说是非常好的一件事情；我们基于这个药物存在的这类问题开发了具有长期疗效的左旋多巴缓释制剂，但是由于苄丝肼在体内非常容易被酶代谢，需要酶抑制剂的帮助，才能达到理想的治疗效果。
经对现有技术文献的检索发现，目前没有相关文献报道制备苄丝肼的微球的方法。
【发明内容】
本发明的目的在于填补现在还没有制备缓释制剂制备方法，提供一种左旋多巴缓释微球组合物的制备方法。本发明利用水包油-油包水(W/O/W)制备微球方法进一步微囊包在具有缓释的高分子材料中。使其用于治疗帕金森病，症状性帕金森综合症结果与口服同类药物有相同的效果，但是给药的次数少于口服制剂。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种长效苄丝肼缓释微球组合物，按重量百分比该组合物由以下组分组成：
可降解的疏水聚合物    40％-99％
苄丝肼                1％-60％。
所述的可降解的疏水聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸或聚己内酯一种或其混合物。
所述的苄丝肼缓释微球组合物粒径为1-500μm。
所述的苄丝肼缓释微球组合物粒径为60-140μm。
一种制备苄丝肼缓释微球组合物的方法，该方法包括以下步骤：
a，将苄丝肼制备成水溶液；
b，将步骤a得到的水溶液加入到可降解的疏水聚合物有机溶液中，
c，将步骤b得到的混悬液加入到重量百分比浓度为0％-10％的氯化钠溶液和重量百分比浓度为1％-5％聚乙烯醇表面活性剂中乳化；
d，将步骤c得到的复乳溶液加入到重量百分比浓度为1％-10％的氯化钠溶液固化；
e，将步骤d得到的微球进行离心收集，除去表面活性剂和氯化钠，得到苄丝肼缓释微球组合物。
步骤b中所述的可降解的疏水聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸或聚己内酯一种或其混合物，可降解的疏水聚合物有机溶液中的有机溶剂为：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮。
所述的聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸或聚己内酯的分子量的大小分别为：6000-500,000、6000-1,000,000或10,000-5,000,000。
所述的聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸、聚己内酯或它们的任意混合物的有机溶液重量百分浓度为3％-30％。
步骤c中所述的乳化时间1-5min，步骤d中所述的固化时间1-4小时。
本发明优点在于：本发明克服现有的单一的口服给药方案，和需要频繁的口服，造成这类病人经常漏服，达不到有效的治疗；提供用一种W/O/W的制备方法。其粒径的大小可以根据不同需要，进行控制，不污染环境；可以避免对苄丝肼的治疗的作用影响。粒径可以根据需要进行调控从1μm到500μm，其冻干粉剂为白色细腻、疏松，不会塌陷、不粘连，再分散性良好。与同剂量的口服制剂相比，明显好于口服制剂的效果。
【附图说明】
图1苄丝肼缓释PLA微球组合物扫描电镜图。
图2苄丝肼缓释PLA微球组合物体外释放曲线图。
【具体实施方式】
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例一
①苄丝肼溶液制备
a)将100mg苄丝肼，配制成重量百分比浓度为2.5％的水溶液；
②苄丝肼缓释微球组合物制备
(a)将称取37.5mg的聚乳酸(PLA，分子量为90,000-140,000)配制成重量百分比浓度为15％的二氯甲烷的有机溶液和量取O.5mL上述的①苄丝肼溶液混和并搅拌、漩涡或超声1-5分钟形成均匀得混悬液，即油包水(W/O)乳液；将制备成苄丝肼的理论百分含量为15％缓释微球。
(b)把步骤(a)得乳液分别加到重量百分比浓度为5％氯化钠和1％的聚乙二醇(PVA的分子量为146,000-186,000，醇解度98-99％)水溶液10mL并搅拌、漩涡或超声0.1-5分钟形成复乳；
(c)把步骤(b)的复乳加到浓度为5％的1000mL氯化钠溶液固化1-4小时；
(d)把步骤(c)得到的微球进行离心收集，并用水洗涤3-5次，冻干后得到微球组合物(上述制备的微球的表面光滑、粒径分布均匀，粒径为约66-110μm如图1所述)。
制备的微球组合物：其实际PLA的重量百分比为85％和苄丝肼为15％、在37℃和pH2的磷酸缓冲溶液中摇体外第1小时的释放量占总的苄丝肼的百分比为20.63％、4天后的累积释放99.04％，释放曲线如图2所述。
本发明的方法制备的微球组合物的包封率比用W/O法制备微球高5-30％；第一天的突释比W/O和S/O/O法少3％-12％。
稳定性试验考察：把苄丝肼和本发明制备的苄丝肼微球同时放在可见光照射，然后回收检测其含量，发现苄丝肼在一年后活性下降5-10％，而微球几乎不变约0-0.8％。
体内血药浓度效果考察：用于同剂量的苄丝肼口服制剂和苄丝肼微球比较，发现微球剂型明显好于口服制剂，其体内血药浓度的总面积高于口服的约30％。
实施例二
①苄丝肼溶液制备
a)将100mg苄丝肼，配制成重量百分比浓度为2.5％的水溶液；
②苄丝肼缓释微球组合物制备
(a)将称取295mg的聚乳酸(PLA，分子量为90,000-140,000)配制成重量百分比浓度为15％的二氯甲烷的有机溶液和量取0.2mL上述的①苄丝肼溶液混和并搅拌、漩涡或超声1-5分钟形成均匀得混悬液，即油包水(W/O)乳液；将制备成苄丝肼的理论百分含量为1％缓释微球。
(b)把步骤(a)得乳液分别加到重量百分比浓度为5％氯化钠和1％的聚乙二醇(PVA的分子量为146,000-186,000，醇解度98-99％)水溶液10mL并搅拌、漩涡或超声0.1-5分钟形成复乳；
(c)把步骤(b)的复乳加到浓度为10％的1000mL氯化钠溶液固化1-4小时；
(d)把步骤(c)得到的微球进行离心收集，并用水洗涤3-5次，冻干后得到微球组合物(上述制备的微球的表面光滑、粒径分布均匀，粒径为约60-140μm)。
制备的微球组合物：其实际PLA的重量百分比为99％和苄丝肼为1％、在37℃和pH2的磷酸缓冲溶液中摇体外第1小时的释放量占总的苄丝肼的百分比为18.88％、7天后的累积释放91.23％。
本发明的方法制备的微球组合物的包封率比用W/O法制备微球高5-18％；第一天的突释比W/O和S/O/O法少4％-18％。
稳定性试验考察：把苄丝肼和本发明制备的苄丝肼微球同时放在可见光照射，然后回收检测其含量，发现苄丝肼在一年后活性下降5-8％，而微球几乎不变约0-0.8％。
体内血药浓度考察：用于同剂量的苄丝肼口服制剂和苄丝肼微球比较，发现微球剂型明显好于口服制剂，其体内血药浓度的总面积高于口服的约30％。
实施例三
①苄丝肼溶液制备
a)将100mg苄丝肼，配制成重量百分比浓度为2.5％的水溶液；
②苄丝肼缓释微球组合物制备
(a)将称取37.5mg的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA，分子量为6000-500,000)配制成重量百分比浓度为15％的二氯甲烷的有机溶液和量取0.5mL上述的①苄丝肼溶液混和并搅拌、漩涡或超声1-5分钟形成均匀得混悬液，即油包水(W/O)乳液；将制备成苄丝肼的理论百分含量为35％缓释微球。
(b)把步骤(a)得乳液分别加到重量百分比浓度为5％氯化钠和1％的聚乙二醇(PVA的分子量为146,000-186,000，醇解度98-99％)水溶液10mL并搅拌、漩涡或超声0.1-5分钟形成复乳；
(c)把步骤(b)的复乳加到浓度为5％的1000mL氯化钠溶液固化1-4小时；
(d)把步骤(c)得到的微球进行离心收集，并用水洗涤3-5次，冻干后得到微球组合物(上述制备的微球的表面光滑、粒径分布均匀，粒径为约66-110μm)。
制备的微球组合物：其实际PLGA的重量百分比为65％和苄丝肼为35％、在37℃和pH2的磷酸缓冲溶液中摇体外第1小时的释放量占总的苄丝肼的百分比为20.63％、4天后的累积释放99.04％。
本发明的方法制备的微球组合物的包封率比用W/O法制备微球高5-30％；第一天的突释比W/O和S/O/O法少3％-12％。
稳定性试验考察：把苄丝肼和本发明制备的苄丝肼微球同时放在可见光照射，然后回收检测其含量，发现苄丝肼在一年后活性下降5-10％，而微球几乎不变约0-0.8％。
体内血药浓度考察：用于同剂量的苄丝肼口服制剂和苄丝肼微球比较，发现微球剂型明显好于口服制剂，其体内血药浓度的总面积高于口服的约30％。
实施例四
①苄丝肼溶液制备
a)将1000mg苄丝肼，配制成重量百分比浓度为2.5％的水溶液；
②苄丝肼缓释微球组合物制备
(a)将称取25mg的聚乳酸(PLA，分子量为90,000-140,000)配制成重量百分比浓度为15％的二氯甲烷的有机溶液和量取0.2mL上述的①苄丝肼溶液混和并搅拌、漩涡或超声1-5分钟形成均匀得混悬液，即油包水(W/O)乳液；将制备成苄丝肼的理论百分含量为45％缓释微球。
(b)把步骤(a)得乳液分别加到重量百分比浓度为5％氯化钠和1％的聚乙二醇(PVA的分子量为146,000-186,000，醇解度98-99％)水溶液10mL并搅拌、漩涡或超声0.1-5分钟形成复乳；
(c)把步骤(b)的复乳加到浓度为10％的1000mL氯化钠溶液固化1-4小时；
(d)把步骤(c)得到的微球进行离心收集，并用水洗涤3-5次，冻干后得到微球组合物(上述制备的微球的表面光滑、粒径分布均匀，粒径为约60-140μm)。
制备的微球组合物：其实际PLA的重量百分比为55％和苄丝肼为45％、在37℃和pH2的磷酸缓冲溶液中摇体外第1小时的释放量占总的苄丝肼的百分比为18.88％、7天后的累积释放91.23％。
本发明的方法制备的微球组合物的包封率比用W/O法制备微球高5-18％；第一天的突释比W/O和S/O/O法少4％-18％。
稳定性试验考察：把苄丝肼和本发明制备的苄丝肼微球同时放在可见光照射，然后回收检测其含量，发现苄丝肼在一年后活性下降5-8％，而微球几乎不变约0-0.8％。
体内血药浓度考察：用于同剂量的苄丝肼口服制剂和苄丝肼微球比较，发现微球剂型明显好于口服制剂，其体内血药浓度的总面积高于口服的约30％。
实施例五
①苄丝肼溶液制备
a)将100mg苄丝肼，配制成重量百分比浓度为2.5％的水溶液；
②苄丝肼缓释微球组合物制备
(a)将称取37.5mg的聚乳酸(PLA，分子量为90,000-140,000)配制成重量百分比浓度为15％的二氯甲烷的有机溶液和量取0.5mL上述的①苄丝肼溶液混和并搅拌、漩涡或超声1-5分钟形成均匀得混悬液，即油包水(W/O)乳液；将制备成苄丝肼的理论百分含量为15％缓释微球。
(b)把步骤(a)得乳液分别加到重量百分比浓度为5％氯化钠和1％的聚乙二醇(PVA的分子量为146,000-186,000，醇解度98-99％)水溶液10mL并搅拌、漩涡或超声0.1-5分钟形成复乳；
(c)把步骤(b)的复乳加到浓度为5％的1000mL氯化钠溶液固化1-4小时；
(d)把步骤(c)得到的微球进行离心收集，并用水洗涤3-5次，冻干后得到微球组合物(上述制备的微球的表面光滑、粒径分布均匀，粒径为约66-110μm)。
制备的微球组合物：其实际PLA的重量百分比为85％和苄丝肼为15％、在37℃和pH2的磷酸缓冲溶液中摇体外第1小时的释放量占总的苄丝肼的百分比为20.63％、4天后的累积释放99.04％。
本发明的方法制备的微球组合物的包封率比用W/O法制备微球高5-30％；第一天的突释比W/O和S/O/O法少3％-12％。
稳定性试验考察：把苄丝肼和本发明制备的苄丝肼微球同时放在可见光照射，然后回收检测其含量，发现苄丝肼在一年后活性下降5-10％，而微球几乎不变约0-0.8％。
体内血药浓度考察：用于同剂量的苄丝肼口服制剂和苄丝肼微球比较，发现微球剂型明显好于口服制剂，其体内血药浓度的总面积高于口服的约30％。
实施例六
①苄丝肼溶液制备
a)将100mg苄丝肼，配制成重量百分比浓度为2.5％；
②苄丝肼缓释微球组合物制备
a)将①得的苄丝肼溶液分别量取0.2mL或1mL和分别称取595mg的聚乳酸(PLA分子量为6000)、37.5mg的聚乳酸(PLGA分子量为250,000)或25mg的聚乳酸(PLGA分子量为500,000)并分别配制成重量百分比浓度为30％、15％或5％的二氯甲烷的有机溶液；将用30％浓度的和0.2mL、15％的和0.5mL或5％的和1mL的上述溶液的顺序一一对应混和并搅拌、漩涡或超声1-5分钟形成均匀得混悬液，即油包水(W/O)乳液；将制备成苄丝肼的百分含量为1％或50％缓释微球。
b)把步骤(a)得乳液按照上述的顺序一一分别加到重量百分比浓度为1％氯化钠和1％的聚乙二醇(PVA的分子量为1,000,000)水溶液10mL、5％氯化钠和2.5％的聚乙二醇(PVA的分子量为500,000)水溶液10mL、或10％氯化钠和2.5％的聚乙二醇(PVA的分子量为1,000,000)水溶液10mL并搅拌、漩涡或超声0.1-5分钟形成复乳；
(c)把步骤(b)的复乳加到浓度为5％的1000mL氯化钠溶液固化1-4小时；
(d)把步骤(c)得到的微球进行离心收集，并用水洗涤3-5次，冻干后得到微球组合物(上述制备的微球的扫描电镜图类似如图1所示，微球的表面光滑、粒径分布均匀，粒径为约45-100μm；其它的粒径分别约为60-170μm、和250-500μm，图上均未显示)。
本发明的方法制备的微球组合物的包封率比用W/O法制备微球高4-12％；第一天的突释比W/O和S/O/O法少2％-12％。
稳定性试验考察：把苄丝肼和本发明制备的苄丝肼微球同时放在可见光照射，然后回收检测其含量，发现苄丝肼在一年后活性下降5-10％，而微球几乎不变约0-0.8％。
体内血药浓度考察：用于同剂量的苄丝肼口服制剂和苄丝肼微球比较，发现微球剂型明显好于口服制剂，其体内血药浓度的总面积高于口服的约20-32％。
实施例七
①苄丝肼溶液制备
a)将市场购买的100mg苄丝肼，配制成重量百分比浓度为2.5％；
②苄丝肼缓释微球组合物制备
a)将①得的苄丝肼溶液分别量取0.2mL、0.5mL或1mL和分别称取595mg的聚己内酯(PCL分子量为10,000)、37.5mg的聚己内酯(PCL分子量为2,500,000)或25mg的聚己内酯(PCL分子量为5,000,000)并分别配制成重量百分比浓度为30％、15％或5％的二氯甲烷的有机溶液；将用30％浓度的和0.2mL、15％的和0.5mL或5％的和1mL的上述溶液的顺序一一对应混和并搅拌、漩涡或超声1-5分钟形成均匀得混悬液，即油包水(W/O)乳液；将制备成苄丝肼的百分含量为1％、25％或50％缓释微球。
b)把步骤(a)得乳液分别加到重量百分比浓度为1％氯化钠和1％的聚乙二醇(PVA的分子量为1,000,000)水溶液10mL、5％氯化钠和2.5％的聚乙二醇(PVA的分子量为500,000)水溶液10mL、或10％氯化钠和2.5％的聚乙二醇(PVA的分子量为1,000,000)水溶液10mL并搅拌、漩涡或超声0.1-5分钟形成复乳；
(c)把步骤(b)的复乳加到浓度为1％、5％或10％的1000mL氯化钠溶液固化1-4小时；
(d)把步骤(c)得到的微球进行离心收集，并用水洗涤3-5次，冻干后得到微球组合物(上述制备的微球的扫描电镜图类似如图1所示，微球的表面光滑、粒径分布均匀，粒径为约50-100μm；其它的粒径分别约为65-150μm、和250-500μm，图上均未显示)。
本发明的方法制备的微球组合物的包封率比用W/O法制备微球高4-13％；第一天的突释比W/O和S/O/O法少2％-12％。
稳定性试验考察：把苄丝肼和本发明制备的苄丝肼微球同时放在可见光照射，然后回收检测其含量，发现苄丝肼在一年后活性下降5-10％，而微球几乎不变约0.1-1.0％。
体内血药浓度考察：用于同剂量的苄丝肼口服制剂和苄丝肼微球比较，发现微球剂型明显好于口服制剂，其体内血药浓度的总面积高于口服的约20-36％。
实施例八
①苄丝肼溶液制备
a)将市场购买的100mg苄丝肼，配制成重量百分比浓度为2.5％；
②苄丝肼缓释微球组合物制备
a)将①得的苄丝肼溶液分别量取0.2mL、0.5mL或1mL和分别称取100mg聚羟基乙酸-聚乳酸(PLGA分子量为6000)、200mg聚乳酸(PLA分子量为6000)和295mg聚己内酯(PCL分子量为10,000)共595mg的聚合物混合物；12.5mg聚羟基乙酸-聚乳酸(PLGA分子量为20,000)、15mg聚乳酸(PLA分子量为50,000)和10mg聚己内酯(PCL分子量为10,000)共37.5mg的聚合物混合物；或5mg聚羟基乙酸-聚乳酸(PLGA分子量为50,000)、7mg聚乳酸(PLA分子量为500,000)和13mg聚己内酯(PCL分子量为1,000,000)共25mg的聚合物混合物；并分别配制成重量百分比浓度为30％、15％或5％的二氯甲烷的有机溶液；将用30％浓度的和0.2mL、15％的和0.5mL或5％的和1mL的上述溶液的顺序一一对应混和并搅拌、漩涡或超声1-5分钟形成均匀得混悬液，即油包水(W/O)乳液；将制备成苄丝肼的百分含量为1％、25％或50％的缓释微球。
b)把步骤(a)得乳液按照上述的顺序一一分别加到重量百分比浓度为1％氯化钠和1％的聚乙二醇(PVA的分子量为1,000,000)水溶液10mL、5％氯化钠和2.5％的聚乙二醇(PVA的分子量为500,000)水溶液10mL、或10％氯化钠和2.5％的聚乙二醇(PVA的分子量为1,000,000)水溶液10mL并搅拌、漩涡或超声0.1-5分钟形成复乳；
(c)把步骤(b)的复乳加到浓度为1％、5％或10％的1000mL氯化钠溶液固化1-4小时；
(d)把步骤(c)得到的微球进行离心收集，并用水洗涤3-5次，冻干后得到微球组合物(上述制备的微球的扫描电镜图类似如图1所示，微球的表面光滑、粒径分布均匀，粒径为约55-100μm；其它的粒径分别约为65-150μm、和250-500μm，图上均未显示)。
本发明的方法制备的微球组合物的包封率比用W/O法制备微球高4-15％；第一天的突释比W/O和S/O/O法少2％-12％。
稳定性试验考察：把苄丝肼和本发明制备的苄丝肼微球同时放在可见光照射，然后回收检测其含量，发现苄丝肼在一年后活性下降5-10％，而微球几乎不变约0.1-1.0％。
体内血药浓度考察：用于同剂量的苄丝肼口服制剂和苄丝肼微球比较，发现微球剂型明显好于口服制剂，其体内血药浓度的总面积高于口服的约26-37％。
实施例九：平行实验
为了科学评价以下各组药物的性能，我们用平行试验的方法，同时检测下列各组的稳定性、体内血药浓度和包封率。
各组药物分组情况如下：
A组：苄丝肼缓释微球采用本发明的W/O/W方法制备得到，其中苄丝肼含量为5％，高分子辅料含量为95％。
B组：司来吉兰缓释微球采用中国专利申请号200910201414.X专利文献报道的O1/O2乳化液中干燥方法制备得到司来吉兰缓释微球，其中司来吉兰缓释微球中的卡巴拉汀含量为5％，高分子辅料含量为95％。
C组：卡巴拉汀缓释微球采用中国专利申请号200910201416.9专利文献报道的O1/O2乳化液中干燥方法制备得到卡巴拉汀缓释微球，其中卡巴拉汀缓释微球中的卡巴拉汀含量为5％，高分子辅料含量为95％。
D组：左旋多巴纳米制剂采用中国专利申请号200410030559.5专利文献报道的方法制备得到左旋多巴纳米制剂。
各组药物实验结果如下：
Figure BSA00000196420000111
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种长效苄丝肼缓释微球组合物，按重量百分比该组合物由以下组分组成：
可降解的疏水聚合物    40％-99％
苄丝肼                1％-60％
所述的长效苄丝肼缓释微球组合物是由下列方法制备得到：
a，将苄丝肼制备成水溶液；
b，将步骤a得到的水溶液加入到可降解的疏水聚合物有机溶液中；
c，将步骤b得到的混悬液加入到重量百分比浓度为0％-10％的氯化钠溶液和重量百分比浓度为1％-5％聚乙烯醇表面活性剂中乳化；
d，将步骤c得到的复乳溶液加入到重量百分比浓度为1％-10％的氯化钠溶液固化；
e，将步骤d得到的微球进行离心收集，除去表面活性剂和氯化钠，得到苄丝肼缓释微球组合物；
所述的可降解的疏水聚合物选自聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸或聚己内酯一种或其混合物，
所述的苄丝肼缓释微球组合物粒径为60-140μm。
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