KR101738127B1 - 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 제조 방법은 (a) 생분해성 고분자 및 약물을 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 단계; (b) 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 계면활성제를 함유한 연속상에 균질하게 혼합하여 분산상을 형성하는 단계; (c) 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 유지시켜 상기 연속상 내에 미립자를 형성하는 단계; (d) 상기 미립자를 1차 건조시키는 단계; (e) 1차 건조된 미립자를 알코올 수용액에 혼합한 후, 상기 알코올 수용액을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 유지시켜 미립자로부터 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 추출 및 증발시키는 단계; 및 (f) 수득된 미립자를 2차 건조시켜 약물 함유 미립자를 생성하는 단계를 포함한다. 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 약물 함유 서방성 미립자는 상기 미립자 내의 할로겐화 알칸 용매를 용이하게 제거하면서, 상기 미립자 내의 생분해성 고분자의 가수분해를 최소화 하여 우수한 약물의 서방성을 발휘할 수 있다.
Description
본 발명은 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법에 관한 것이다.
장기 투여를 요하는 약물에 대하여 다양한 제형이 사용되어 왔다. 투여 회수를 감소시키고 체내에서 안정적인 약물 농도를 제공하기 위하여, 이러한 약물들은 바람직하게 서방성 제제로 제공되고 있다. 서방성 제제의 일 유형은, 약물이 미소구체 내에 봉입된 생분해성 미립자(microparticle)이다. 그 예로 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(루프로라이드 또는 LHRH)을 함유하는 생분해성 미립자인 루프론 데포(LUPRON Depot)가 있다. 루프로라이드는 호르몬 의존성 암, 특히 전립선암 및 성조숙증 치료에 사용된다.
미립자들은 직경이 대략 1 내지 1000 마이크론인 입자이다. 주입을 위해서는 미립자들은 125 마이크론 이하인 것이 바람직하다. 이 크기의 미립자들은 외과적으로 이식되는 대신에 표준 피하주사 바늘로 주입될 수 있다. 미립자의 일 유형은, 약물을 포착하는 생분해성 고분자 네트워크로 구성된다. 상기 생분해성 고분자가 체내에서 생분해됨에 따라 약물이 방출된다. 가장 흔히 사용되는 생분해성 고분자는 폴리락트산, 또는 락트산-글리콜산 공중합체이다.
가장 널리 사용되는 서방성 미립자 제조방법은 상 분리법(phase separation), 분무 건조법(spray drying), 및 용매 증발법(solvent evaporation)이다. 코아세르베이션(coacervation)이라고도 알려져 있는 상 분리법은 비-용매를 첨가함으로써 고분자의 용해도를 감소시킨다. 일반적인 미립자 제조 방법에서는, 생분해성 고분자를 디클로로메탄같은 유기 용매에 녹인다. 지용성 약물들은 상기 생분해성 고분자 용액에 용해시킨다. 친수성 약물들은 물에 용해시킨 후 상기 생분해성 고분자 용액에 분산시키거나(W/O 유제) 또는 고형 분말로서 분산된다. 비-용매(보통 실리콘 오일)를 서서히 첨가 함으로써 두 개의 상이 형성된다; 즉, 고분자를 함유하는 실리콘 오일상 및 고분자가 제거된 함유하지 않은 유기 용매 상이다. 유기 용매를 추출하거나 증발시킴에 따라, 약물을 함유한 생분해성 고분자 미립자들이 실리콘 오일 상에서 고형화된다. 코아세르베이트(실리콘 오일)는 고분자 미립자에 흡착된다.
분무 건조법에서, 생분해성 고분자는 디클로로메탄과 같은 휘발성 유기 용매에 용해된다. 약물은 상기 생분해성 고분자 용액에 녹거나 분산된다. 상기 용액 또는 분산액은 가열된 공기 중에 분사된다. 용매가 증발되면서 고형 미립자를 형성한다.
용매 증발법은 미립자 제조에 가장 흔하게 사용된다. 용매 증발법에서는, 약물을 함유하는 유기 고분자 용액을 분산 매질에 유화시키며, 분산매질은 통상 수용성이지만 오일일 수도 있다. 상기 방법은 O/W 법, W/O/W 법, 및 O/O 법으로 더욱 세분화될 수 있다.
O/W 법에서는, 약물과 고분자는 디클로로메탄 또는 메탄올/디클로로메탄 혼합물 같은 유기 용매에 용해된다. 상기 약물-고분자-유기 용매 용액은 수상에 분산된다. 수상에서 유기 용매 액적(droplet)이 형성되는 것을 돕기 위해, 유화제 (보통 계면활성제)가 수상에 가해진다. 교반을 통해 유기 용매를 증발시키고, 액적이 봉입 약물과 함께 고분자 미립자로 고형화된다.
W/O/W 법에서, 약물 및 유기 용매를 포함하는 W/O 유제를 만들기 위해서 수용성 약물 용액을 준비한 후 이를 유기 용매 내의 고분자 용액으로 분산시킨다. W/O/W 유제를 형성하기 위해서, 상기 W/O 고분자-약물 유제를 수상에 유화시킨다. 교반하면서 유기 용매를 증발시키고, 유제내 고분자-약물 액적을 미립자로 고형화시킨다.
O/O 법에서, 약물 및 고분자를 물과 혼합되는 용매 (예를 들면 아세토니트릴)에 용해시킨다. O/O 유제를 제조하기 위해, 상기 용액을 SPAN 80 같은 유화제의 존재 하에서 오일 상에 유화시킨다. 유기 용매는 오일에 의해 추출되고 여과에 의해 미립자를 수득할 수 있다.
PCT/JP1993/01673은 용매 증발법 중에서 O/W 법을 이용하여 항정신병약 함유 서방성 미립구를 제조하는 방법을 기재하고 있다. 구체적으로 상기 특허 문헌은 할로겐화 알칸 용매, 예를 들면, 디클로로메탄을 이용하여 서방성 미립구를 제조하는 방법을 기재하고 있으나, 할로겐화 알칸을 용매로 사용할 경우, 생분해성 고분자 및 약물로 이루어진 미립구 내에 상기 할로겐화 알칸 용매가 잔류할 수 있고, 이를 제거하는 것이 용이하지 않다. 이러한 미립구 내에서의 할로겐화 알칸 용매의 잔존은 독성 및 발암성을 야기할 수 있는바, 생체 내 투여를 위해서는, 서방성 미립구의 제조 과정에서 반드시 해결해야 하는 중요한 과제 중 하나이다.
이러한 잔존하는 할로겐화 알칸 용매를 제거하기 위해, 일반적으로 서방성 미립구 제조 과정에서 열을 가하게 되는데, 이와 같이 열을 가하게 되면, PLGA와 같은 폴리에스테르류 생분해성 고분자들은 가수 분해가 촉진되어 분자량이 급격히 떨어져 약물의 서방성이 약해지는 문제점이 발생하게 된다. 따라서 할로겐화 알칸 용매를 용이하게 제거하면서, 생분해성 고분자의 가수 분해를 최소화할 수 있는, 서방성 미립자의 제조 방법의 개발이 요구되고 있다.
본 발명은 용매 증발법을 이용한 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법에 있어서, 상기 미립자 내에 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 용이하게 제거하면서도 상기 미립자 내의 생분해성 고분자의 분자량 감소를 최소화함으로써 약물의 우수한 서방성을 유지할 수 있는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위한 수단으로서,
(a) 생분해성 고분자 및 약물을 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 단계;
(b) 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 계면활성제를 함유한 연속상에서 균질하게 혼합하여 분산상을 형성하는 단계;
(c) 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 유지시켜 상기 연속상 내에 미립자를 형성하는 단계;
(d) 상기 미립자를 1차 건조시키는 단계;
(e) 1차 건조된 미립자를 알코올 수용액에 혼합한 후, 상기 알코올 수용액을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 유지시켜 미립자로부터 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 추출 및 증발시키는 단계; 및
(f) 수득된 미립자를 2차 건조시켜 약물 함유 미립자를 생성하는 단계를 포함하는,
약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법은, 미립자 내에 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 용이하게 제거하면서도 미립자 내의 생분해성 고분자의 가수분해로 인한 분자량 감소를 최소화할 수 있고, 이에 따라 약물의 우수한 서방성을 지닌 약물 함유 서방성 미립자를 제조할 수 있다.
본 발명은, (a) 생분해성 고분자 및 약물을 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 단계; (b) 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 계면활성제를 함유한 연속상에서 균질하게 혼합하여 분산상을 형성하는 단계; (c) 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 유지시켜 상기 연속상 내에 미립자를 형성하는 단계; (d) 상기 미립자를 1차 건조시키는 단계; (e) 1차 건조된 미립자를 알코올 수용액에 혼합한 후, 상기 알코올 수용액을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 유지시켜 미립자로부터 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 추출 및 증발시키는 단계; 및 (f) 수득된 미립자를 2차 건조시켜 약물 함유 미립자를 생성하는 단계를 포함하는, 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 약물 함유 서방성 미립자의 제조 방법을 구체적으로 설명한다.
본원에서 사용된 용어 "용매 증발법"은 생분해성 고분자 및 약물을 유기 용매에 용해시켜 제조된 약물 함유 생분해성 고분자 용액을, 계면활성제를 함유한 연속상에 첨가한 후, 이로부터 수득된 미립자를 알코올 수용액에 첨가하여 약물 함유 미립자를 형성하고, 상기 약물 함유 미립자로부터 잔류하는 유기 용매를 제거하는 방법을 일컫는다.
본 발명의 제조 방법은, (a) 생분해성 고분자 및 약물을 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (a)는 생분해성 고분자를 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 생분해성 고분자 용액을 제조한 후, 상기 생분해성 고분자 용액에 약물을 용해 또는 분산시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 방법, 또는 생분해성 고분자 및 약물을 동시에 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 방법으로 수행할 수 있다.
상기 생분해성 고분자의 중량평균분자량은 특별히 제한되지 않지만, 그 하한이 10,000 이상, 바람직하게는 30,000 이상, 더욱 바람직하게는 50,000 이상, 더욱 더 바람직하게는 75,000 이상일 수 있으며, 그 상한은 500,000 이하, 바람직하게는 400,000 이하, 더욱 바람직하게는 300,000 이하, 더욱 더 바람직하게는 200,000 이하일 수 있다.
상기 생분해성 고분자의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 폴리에스테르가 사용될 수 있고, 특히 폴리카프로락톤, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 락트산-글리콜산 공중합체가 사용될 수 있다.
상기 생분해성 고분자로서 락트산-글리콜산 공중합체를 사용하는 경우, 상기 공중합체 내의 락트산 대 글리콜산의 몰비는 99:1 내지 50:50일 수 있고, 바람직하게는 75:25일 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는, 시판 중인 생분해성 고분자의 예로는, 에보닉사의 Resomer RG 755S, Resomer RG756S 및 Resomer RG 858S 등을 들 수 있다.
상기 단계 (a)에서 사용되는 약물의 종류는 특별히 제한되지 않고, 예를 들면, 항암제; 항불안제, 항우울제, 신경안정제 및 항정신신경요제 등과 같은 항정신병 약물; 고지혈증 치료제, 고혈압 치료제, 저혈압 치료제, 항혈전제, 혈관이완제 및 부정맥 치료제 등과 같은 심혈관계 치료제; 간질 치료제; 항궤양제 등과 같은 위장관계 치료제; 류마티스 치료제; 진경제; 결핵 치료제; 근이완제; 골다공증 치료제; 발기부전 치료제; 지혈제; 성호르몬제 등과 같은 호르몬제; 당뇨 치료제; 항생제; 항진균제; 항바이러스제; 해열진통소염제; 자율신경 조절제; 코르티코스테이드; 이뇨제; 항이뇨제; 진통제; 마취제; 항히스타민제; 항원충제; 항빈혈제; 항천식제; 경련방지제; 해독제; 항편두통제; 항구토제; 항파킨슨제; 항정간제; 항혈소판제; 진해거담제; 기관지 확장제; 강심제; 면역조절제; 단백질 약물; 유전자 약물; 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있고, 바람직하게는 항암제, 항정신병 약물, 고지혈증 치료제, 고혈압 치료제, 간질 치료제, 위장관계 치료제, 류마티스 치료제, 진경제, 결핵 치료제, 근이완제, 부정맥 치료제, 골다공증 치료제, 발기부전 치료제, 지혈제, 항바이러스제, 호르몬제, 항생제, 당뇨 치료제, 항진균제, 항혈전제, 해열진통소염제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 전술한 약물 중 항정신병 약물의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 할로페리돌, 브롬페리돌, 말레인산 프루페나진, 크로르프로마진, 히벤즈산 클로르프로마진, 설피리드, 염산 칼피프라민, 말레인산 칼피프라민, 염산 크로카프라민, 염산 모사프라민, 리스페리돈, 클로자핀, 오란자핀, 셀핀돌 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 더욱 바람직하게는 리스페리돈 또는 이의 산 부가염을 사용할 수 있다.
상기 단계 (a)에서 생분해성 고분자 및 약물을 용해시키는 용매로 사용되는 할로겐화 알칸은 비등점이 120℃ 이하이고, 물과 혼화되지 않는 성질을 가지는 것이 바람직하다. 할로겐화 알칸 용매의 물과 혼화되지 않는 성질을 이용함으로써, 후술하는 단계 (b)에서 계면활성제를 함유한 연속상 중에 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 균질하게 혼합하여 분산상(dispersed phase) 또는 불연속상을 형성할 수 있다.
상기 단계 (a)에서 사용되는 할로겐화 알칸 용매의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 염화 알칸일 수 있고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, (b) 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 계면활성제를 함유한 연속상에서 균질하게 혼합하여 분산상을 형성하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (b)에서 약물 함유 생분해성 고분자 용액과 계면활성제를 함유한 연속상을 균질하게 혼합하는 방법은 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 고속 교반기를 이용하여 수행할 수 있다.
상기 단계 (b)와 같이, 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 형성하는 경우, 약물 함유 생분해성 고분자 용액은 계면활성제를 함유한 연속상 내에서 균질하게 분산되어, 액적 형태의 분산상 또는 불연속상을 형성하게 된다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 계면활성제의 종류는 특별히 제한되지 않고, 약물 함유 생분해성 고분자 용액이 연속상 내에서 안정한 액적의 분산상을 형성하여 O/W (Oil in Water) 에멀션 형성을 도와줄 수 있는 것이라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 상기 계면활성제는 바람직하게는, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등과 같은 비이온성 계면활성제; 라우릴 황산 나트륨 및 스테아르산 나트륨 등과 같은 음이온성 계면활성제; 이미다졸, 에스테르 아민, 리니어 디아민 및 패티 아민 등과 같은 양이온성 계면활성제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 가장 바람직하게는 폴리비닐알코올을 사용할 수 있다.
상기 단계 (b)에서, 계면활성제를 함유한 연속상 중의 계면활성제의 함량은 계면활성제를 포함한 연속상의 전체 부피를 기준으로, 0.01 w/v% 내지 20 w/v%, 바람직하게는 0.1 w/v% 내지 5 w/v%일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.01 w/v% 미만일 경우에는, 연속상 내에 액적 형태의 분산상 또는 불연속상이 형성되지 않을 수 있고, 계면활성제의 함량이 20 w/v%를 초과할 경우에는, 과량의 계면활성제로 인해 연속상 내에 미립자가 형성된 후, 계면활성제를 제거하는데 어려움이 있을 수 있다.
상기 단계 (b)에서 사용되는 연속상으로는 물을 사용할 수 있다. 연속상으로서 물을 사용할 경우, 후술하는 단계 (c)에서 연속상 내에 미립자를 형성한 후, 후술하는 단계 (d)를 수행하기 전에, 여과 및 세척을 통해 미립자 표면에 잔류하는 연속상 및 폴리비닐알코올과 같은 수용성 계면활성제를 보다 쉽게 제거할 수 있다.
상기 단계 (b)에서 사용되는, 계면활성제를 함유한 연속상은 바람직하게는 폴리비닐알코올 수용액을 사용할 수 있다. 즉, 계면활성제로서 폴리비닐알코올을 사용하고, 연속상으로서 물을 사용할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, (c) 상기 단계 (b)에서 형성된 분산상 및 연속상을 포함하는 에멀션을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 유지시켜 상기 연속상 내에 미립자를 형성하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (c)에서, 액적 형태의 약물 함유 생분해성 고분자 용액(분산상 또는 불연속상) 및 계면활성제를 함유한 연속상을 포함하는 에멀션을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 일정 시간, 예를 들면, 2 시간 내지 3 시간 동안 유지 또는 교반하면, 분산상 또는 불연속상인 액적 형태의 약물 함유 생분해성 고분자 용액으로부터 연속상 쪽으로 할로겐화 알칸 용매가 추출될 수 있다. 액적 형태의 약물 함유 생분해성 고분자 용액으로부터 할로겐화 알칸 용매가 추출되면서, 상기 액적 형태의 분산상 또는 불연속상은 고형화되어 미립자를 형성할 수 있다.
종래의 용매 증발법을 이용한 미립자 제조 방법에서는, 상기 액적 형태의 분산상 또는 불연속상으로부터 할로겐화 알칸 용매를 제거하기 위해 열을 가하게 되며, 상기 열에 의해 생분해성 고분자의 가수분해가 일어나 분자량이 감소하는 문제점이 있다.
그러나 본 발명에서는, 상기 단계 (c)가 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 수행되기 때문에, 열에 의한 생분해성 고분자의 가수분해를 최소화하면서 상기 액적 형태의 분산상 또는 불연속상이 고형화되고, 이로 인해 생분해성 고분자 및 약물을 함유한 미립자를 상기 연속상 내에서 형성할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (c) 및 후술하는 단계 (d) 사이에, 여과 및 세척을 통해 연속상을 제거하여 미립자를 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 (c)를 수행한 결과, 생분해성 고분자, 약물 및 잔존하는 할로겐화 알칸 용매로 이루어진 미립자가 상기 연속상 내에 분산되어, 현탁액이 생성된다. 상기 현탁액 내에는 액체 연속상, 계면활성제, 추출된 할로겐화 알칸 용매, 및 분산된 미립자가 존재한다. 따라서 후술하는 건조 단계 (d)를 수행하기 전에, 상기 현탁액을 여과시켜 고형화된 미립자를 수득하고, 상기 고형화된 미립자를 물로 1회 이상, 바람직하게는 1회 내지 3회 세척하여 계면활성제를 제거하며, 다시 여과시켜 세척된 미립자를 수득할 수 있다.
잔존하는 계면활성제를 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 연속상으로 사용된 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, (d) 상기 단계 (c) 이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 상기 미립자를 1차 건조시키는 단계를 포함한다.
상기 단계 (d)에서, 1차 건조 방법은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 열에 의한 생분해성 고분자의 손상을 최소화하기 위해, 진공 건조를 통해 수행될 수 있다. 여과 및 세척을 통해 수득된 미립자에 대해 진공 건조를 수행할 경우, 미립자 내에 존재하는 수분이 증발 또는 승화를 통해 제거될 수 있다. 상기 진공 건조는 바람직하게는 상온에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (d)의 수행 결과, 상기 1차 건조에 의해 수득된 고형화된 미립자는 고체 막이 형성되어, 후술하는 단계 (e)에서 알코올 수용액의 온도를 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상으로 유지시키더라도, 열에 의한 생분해성 고분자의 가수분해를 방지할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, (e) 상기 단계 (d)에서 수득된 1차 건조된 미립자를 알코올 수용액에 혼합한 후, 상기 알코올 수용액을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 유지시켜 미립자로부터 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 추출 및 증발시키는 단계를 포함한다.
상기 단계 (d)에서 수득된 1차 건조된 미립자 내에는 생분해성 고분자 및 약물 이외에도, 할로겐화 알칸 용매가 잔존하고 있으므로, 상기 미립자로부터 잔존하는 상기 용매를 제거할 필요가 있다.
따라서 단계 (d)에서 수득된 1차 건조된 미립자를 알코올 수용액에 혼합한 후, 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 일정 시간, 2 시간 내지 3 시간 동안 유지 또는 교반하게 되면, 상기 알코올 수용액 중으로 상기 미립자 내의 잔존하는 할로겐화 알칸 용매가 용해되어 추출 및 증발 될 수 있다.
상기 단계 (e)에서 사용되는 알코올의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에탄올일 수 있다.
상기 알코올 수용액 중의 알코올의 함량은 알코올 수용액의 전체 부피에 대하여, 5 부피% 내지 80 부피%, 바람직하게는 10 부피% 내지 50 부피%일 수 있다. 상기 알코올의 함량이 5 부피% 미만일 경우에는 상기 미립자 내에 잔존하는 할로겐화 알칸 용매의 추출이 용이하지 않을 뿐만 아니라, 공정 시간이 길어질 수 있고, 상기 알코올의 함량이 80 부피%를 초과할 경우에는 상기 미립자 간에 서로 응집이 일어날 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 상기 단계 (e) 및 후술하는 단계 (f) 사이에, 여과 및 세척을 통해 알코올 수용액을 제거하여 미립자를 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상기 단계 (e)를 수행한 결과, 알코올 수용액은 알코올; 물; 및 생분해성 고분자와 약물로 이루어진 미립자를 포함한다. 따라서 후술하는 건조 단계 (f)를 수행하기 전에, 상기 알코올 수용액을 여과시켜 고형화된 미립자를 수득하고, 상기 고형화된 미립자를 물로 1회 이상, 바람직하게는 1회 내지 3회 세척하여 알코올을 제거하며, 다시 여과시켜 세척된 미립자를 수득할 수 있다.
상기 알코올을 제거하기 위한 세척 단계는 통상적으로 연속상으로 사용되는 물을 이용하여 수행할 수 있으며, 상기 세척 단계는 수회에 걸쳐 반복할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, (f) 상기 단계 (e) 이후 또는 상기 여과 및 세척 단계 이후, 수득된 미립자를 2차 건조시켜 약물 함유 미립자를 생성하는 단계를 포함한다.
상기 단계 (f)에서, 2차 건조 방법은 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 열에 의한 생분해성 고분자의 손상을 최소화하기 위해, 진공 건조를 통해 수행될 수 있다. 여과 및 세척을 통해 수득된 미립자에 대해 진공 건조를 수행할 경우, 물, 세척 후 잔존하는 알코올 및 물 중에 잔존하는 할로겐화 알칸 용매가 증발 또는 승화를 통해 미립자로부터 제거될 수 있다. 상기 진공 건조는 바람직하게는 상온에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (f)의 수행 결과, 생분해성 고분자 및 약물로 이루어진 약물 함유 서방성 미립자를 수득할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 약물 함유 서방성 미립자에는 할로겐화 알칸 용매가 잔존하지 않아, 잔존 시 문제되는 할로겐화 알칸 용매의 독성 및 발암성 문제를 해소할 수 있으며, 이와 같이 미립자 내에 잔존하는 할로겐화 알칸 용매의 제거 과정에서, 생분해성 고분자의 가수분해를 최소화 하여, 미립자의 약물 방출의 서방성을 유지할 수 있다.
종래 기술과 같이, 용매 증발법을 이용한 약물 함유 미립자의 제조 과정에서 상기 미립자 내의 생분해성 고분자가 가수분해되어 분자량이 감소될 경우, 상기 제조된 미립자를 생체 내 투여 시, 분자량 감소로 인해 생분해성 고분자의 가수분해가 빨리 진행되어, 약물을 천천히 방출하는 약물의 서방성 효과가 달성되지 않을 수 있다.
그러나 본 발명의 제조 방법에 따라 약물 함유 서방성 미립자를 제조할 경우, 생분해성 고분자의 가수분해를 최소화하여 분자량 감소를 방지할 수 있으므로, 상기 미립자의 생체 내 투여 시 약물의 우수한 서방성 효과를 달성할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 약물 함유 서방성 미립자는 미립자 전체 중량에 대하여 20 중량% 내지 99 중량%, 바람직하게는 50 중량% 내지 80 중량%의 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
[
실시예
]
하기에서는 본 발명에 따른 실시예 및 본 발명에 따르지 않는 비교예를 통해 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기의 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예
1
생분해성 고분자로서 10g의 PLGA (락트산-글리콜산 공중합체로서, 락트산 대 글리콜산의 몰비 = 75:25) 및 약물로서 8g의 리스페리돈을 40㎖의 디클로로메탄 (비등점: 39.6℃) 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 제조하였다. 또한 계면활성제로서 폴리비닐알코올을 사용하고, 연속상으로서 물을 사용하여 5L의 폴리비닐알코올 수용액 (농도: 0.25 w/v%)을 제조하였다. 이어서, 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 상기 폴리비닐알코올 수용액에 혼합한 후 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하였다. 또한 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 15℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 유지시켜 액적 형태의 약물 함유 생분해성 고분자 용액으로부터 폴리비닐알코올 수용액 쪽으로 디클로로메탄 용매를 추출하여, 상기 액적의 고형화를 통해 상기 연속상 내에 미립자를 형성하였다. 그 후, 고형화된 미립자를 여과한 후 상기 미립자를 물로 3회 세척하여 폴리비닐알코올을 제거하였다. 이어서, 다시 여과를 통해 상기 세척된 미립자를 수득한 후, 1차 진공 건조시켜 미립자 내에 잔존하는 수분 및 디클로로메탄을 증발시킴으로써, 1차 건조된 미립자를 수득하였다. 상기 1차 건조된 미립자를 500mL의 에탄올 수용액 (농도: 25v/v%)에 혼합한 후, 45℃에서, 2 시간 내지 3 시간 동안 미립자를 교반하여 상기 미립자 내에 잔류하는 디클로로메탄을 에탄올 수용액 쪽으로 추출하면서 증발시켰다. 이어서, 상기 미립자를 포함하는 에탄올 수용액을 여과시킨 후, 상기 미립자를 물로 3회 세척하여 에탄올을 제거하였다. 그 후, 다시 여과를 통해 상기 세척된 미립자를 수득한 후, 2차 진공 건조시켜 미립자 내에 잔존하는 수분, 디클로로메탄 및 에탄올을 제거함으로써, 약물 함유 서방성 미립자를 수득하였다.
비교예
1
실시예 1과 동일한 방법으로 약물 함유 생분해성 고분자 용액 및 5L의 폴리비닐알코올 수용액을 제조하였다. 이어서, 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 상기 폴리비닐알코올 수용액에 혼합한 후 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하였다. 또한 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 15℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 유지시켜 액적 형태의 약물 함유 생분해성 고분자 용액으로부터 폴리비닐알코올 수용액 쪽으로 디클로로메탄 용매를 추출하여, 상기 액적의 고형화를 통해 연속상 내에 미립자를 형성하였다. 그 후, 미립자를 포함하는 연속상을 45℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 교반하여 상기 미립자로부터 디클로로메탄을 증발시킨 후, 고형화된 미립자를 여과한 후, 물로 3회 세척하여 폴리비닐알코올을 제거하였다. 이어서, 다시 여과하여 상기 세척된 미립자를 수득한 후, 진공 건조시켜 미립자 내에 잔존하는 수분 및 디클로로메탄을 증발시킴으로써, 약물 함유 미립자를 수득하였다.
비교예
2
실시예 1과 동일한 방법으로 약물 함유 생분해성 고분자 용액 및 5L의 폴리비닐알코올 수용액을 제조하였다. 이어서 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 상기 폴리비닐알코올 수용액에 혼합한 후 고속 교반하여 액적 형태의 분산상을 형성하였다. 또한 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 15℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 유지시켜 액적 형태의 약물 함유 생분해성 고분자 용액으로부터 폴리비닐알코올 수용액 쪽으로 디클로로메탄 용매를 추출하여, 상기 액적의 고형화를 통해 상기 연속상 내에 미립자를 형성하였다. 그 후, 미립자를 포함하는 연속상을 45℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 교반하여 상기 미립자로부터 디클로로메탄을 증발시켜 더욱더 상기 미립자를 고형화하였다. 그 후, 고형화된 미립자를 여과한 후 물로 3회 세척하여 폴리비닐알코올을 제거하였다. 이어서, 다시 여과를 통해 상기 세척된 미립자를 수득한 후, 1차 진공 건조시켜 미립자 내에 잔존하는 수분 및 디클로로메탄을 증발시킴으로써, 1차 건조된 미립자를 수득하였다. 상기 1차 건조된 미립자를 500mL의 에탄올 수용액 (농도: 25v/v %)에 혼합한 후, 45℃에서 2 시간 내지 3 시간 동안 미립자를 교반하여 상기 미립자로부터 잔류하는 디클로로메탄을 에탄올 수용액 쪽으로 추출하면서 증발시켰다. 이어서, 상기 미립자를 포함하는 에탄올 수용액을 여과시킨 후, 상기 미립자를 물로 3회 세척하여 에탄올을 제거하였다. 그 후, 다시 여과를 통해 상기 세척된 미립자를 수득한 후, 2차 진공 건조시켜 미립자 내에 잔존하는 수분, 디클로로메탄 및 에탄올을 제거함으로써, 약물 함유 미립자를 수득하였다.
시험예
1: 미립자 내의 생분해성 고분자의 중량평균분자량 측정
실시예 1, 비교예 1 및 2에서 수득된, 약물 함유 미립자 내의 생분해성 고분자 (즉, PLGA)의 중량평균분자량을 고성능 액체크로마토그래피 (워터스, GPC-150C Plus)를 이용하여 아래와 같이 측정하였다. 분리 컬럼은 Shodex GPC KF-G, 804, 803, 802 및 801 순으로 직렬로 연결하여 사용하였다. 컬럼 온도를 50℃로 하고, 이동상으로 테트라히드로푸란을 이용하여 1.0 ml/분으로 이동시키고, 검출기는 시차 굴절계를 사용하였다. 이 후, 각각의 폴리스티렌 표준액 중량평균분자량의 검량선을 이용하여 시험액의 중량평균분자량을 계산하였다.
시험예
2: 미립자 내의 잔류
용매량
측정
실시예 1, 비교예 1 및 2에서 수득된, 약물 함유 미립자 내의 잔류 용매량 측정은 검사액 및 표준액을 헤드스페이스 바이알에 5ml씩 정확하게 취하여 수행하였다. 검사액 및 표준액의 디클로로메탄과 에탄올 의 피크면적인 AT 및 AS를 각각 측정하여 수득된 미립자 내의 잔류 용매량을 하기 식으로 계산하였다.
미립자 내의 잔류 디클로로메탄 양 (ppm) =
AT: 검사액에서의 디클로로메탄과 에탄올의 피크면적
AS: 표준액에서의 디클로로메탄과 에탄올의 피크면적
WT: 수득된 미립자의 채취량(g)
WS: 표준품의 채취량(g)
실시예 1, 비교예 1 및 2의 시험예 측정 결과를 하기 표 1에 기재하였다.
| 미립자 내의 디클로로메탄의 잔존량 (ppm) | 미립자 내의 생분해성 고분자의 중량평균분자량 | ||
| 실시예 | 1 | 0 | 139,876 |
| 비교예 | 1 | 9222 | 127,588 |
| 2 | 0 | 88,963 | |
상기 표 1에 기재된 바와 같이, 실시예 1의 경우, 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 유지시켜 연속상 내에 미립자를 형성한 후, 1차 진공 건조시켜 수득된 미립자를 알코올 수용액에 혼합하고, 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 유지시켜 미립자 내에 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 추출 및 증발시켜 제거한 후, 2차 진공 건조함으로써, 미립자 내의 생분해성 고분자의 가수분해를 최소화하면서 미립자 내의 잔존하는 할로겐화 알칸 용매를 완전히 제거하였다.
그러나, 비교예 1의 경우, 실시예 1과 달리, 1차 진공 건조 및 알코올 수용액에 의한 추가적인 할로겐화 알칸 용매의 제거 없이, 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 미립자를 포함하는 연속상을 유지시켜, 미립자를 더욱 고형화시킨 후, 진공 건조를 통해 미립자를 수득함으로써, 미립자 내의 잔존하는 할로겐화 알칸 용매가 다량 존재함을 알 수 있다.
또한, 비교예 2의 경우, 실시예 1과 달리, 1차 진공 건조 이전에 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 미립자를 포함하는 연속상을 유지시켜, 미립자를 더욱 고형화시키는 단계를 추가로 수행함으로써, 미립자 내의 잔존하는 할로겐화 알칸 용매를 모두 제거하였으나, 그로 인해 미립자 내의 생분해성 고분자의 가수분해가 진행되어, 생분해성 고분자의 중량평균분자량이 감소하였음을 알 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 따라 약물 함유 서방성 미립자를 제조할 경우, 미립자 내의 잔존하는 할로겐화 알칸 용매를 모두 제거할 수 있으며, 이러한 과정에서 미립자 내의 생분해성 고분자가 가수분해되어 분자량이 감소되는 결과도 최소화 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 약물 함유 서방성 미립자는 독성 및 발암성을 지닌 할로겐화 알칸 용매를 완전히 제거하면서, 생분해성 고분자의 중량평균분자량을 유지하여 약물의 서방성을 우수하게 유지할 수 있다.
Claims (12)
- (a) 폴리카프로락톤, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산-글리콜산 공중합체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 생분해성 고분자 및 리스페리돈을 디클로로메탄, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐화 알칸 용매에 용해시켜 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 형성하는 단계;
(b) 상기 약물 함유 생분해성 고분자 용액을 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 레시틴, 젤라틴, 폴리비닐알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 비이온성 계면활성제를 함유한 물 함유 연속상에서 균질하게 혼합하여 분산상을 형성하는 단계;
(c) 상기 연속상 및 분산상을 포함하는 에멀션을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 미만의 온도에서 유지시켜 상기 연속상 내에 미립자를 형성하는 단계;
(d) 상기 미립자를 1차 건조시키는 단계;
(e) 1차 건조된 미립자를 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 알코올 수용액에 혼합한 후, 상기 알코올 수용액을 할로겐화 알칸 용매의 비등점 이상의 온도에서 유지시켜 미립자로부터 잔류하는 할로겐화 알칸 용매를 추출 및 증발시키는 단계; 및
(f) 수득된 미립자를 2차 건조시켜 약물 함유 미립자를 생성하는 단계를 포함하는,
리스페리돈 함유 서방성 미립자의 제조 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
계면활성제를 함유한 물 함유 연속상이 폴리비닐알코올 수용액인, 리스페리돈 함유 서방성 미립자의 제조 방법. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,
1차 건조 및 2차 건조는 진공 건조로 수행되는, 리스페리돈 함유 서방성 미립자의 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,
단계 (c) 및 단계 (d)의 사이에, 여과 및 세척을 통해 연속상을 제거하여 미립자를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 리스페리돈 함유 서방성 미립자의 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,
단계 (e) 및 단계 (f)의 사이에, 여과 및 세척을 통해 알코올 수용액을 제거하여 미립자를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 리스페리돈 함유 서방성 미립자의 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,
약물 함유 미립자는 상기 약물 함유 미립자의 전체 중량에 대하여, 20 중량% 내지 99 중량%의 생분해성 고분자를 포함하는, 리스페리돈 함유 서방성 미립자의 제조 방법.
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