JP6047111B2 - ゾル−ゲル転移の性質を有する高分子を用いた微小球体の製造方法及びこれにより製造された微小球体 - Google Patents

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Description

本発明は、ゾル-ゲル転移の性質を有する高分子を用いた微小球体の製造方法及びこれにより製造された微小球体に関する。より詳細には、本発明は１次エマルジョンが投入される水性媒質に含まれる界面活性剤としてゾル-ゲル転移の性質を有する高分子を使用し、前記界面活性剤として使用される高分子のゾル-ゲル転移の性質を利用して１次エマルジョンを投入した後に形成された２次エマルジョン全体をゲル化させることにより、微小球体が形成される段階で担体用高分子溶液の溶媒が水性媒質中に急速に拡散することを防ぎ、微小球体の多孔性を低くして表面粗さを緩和することで球形状を有する微粒子を得ることができ、生理活性物質の封入率も高めることができる微小球体の製造方法及びこれにより製造された微小球体に関する。
微粒子の製造方法には一般に、二重乳化法(double emulsion method、W/O/W)、相分離法(phase separation method)、噴霧乾燥法(spray drying method)及び超臨界抽出法(supercritical fluid(SCF)method)などがあり、最近では、粒子を均一に製造することができる単分散(monodispersed)微粒子の製造法などが開発されている。
二重乳化法は、溶媒に生分解性担体を溶解し、水溶性の薬物を水に溶解した後１次エマルジョンを形成させ、次いでポリ(ビニルアルコール)(PVA)が溶解している２次溶液に前記１次エマルジョンを投与して微粒子を形成させる製造方法が代表的である。武田薬品工業(株)が二重乳化法に関する特許(特許文献１)を登録し、大量生産して製品化した後に二重乳化法に関連する多数の特許が出願された。特に、微粒子を構成する高分子の組成、分子量及び末端基の変化などを最適化して、薬物による微粒子の封入率向上及び初期放出制御の性質を有する微粒子の製造方法が開発され、現在においても水溶性薬物を封入するための最も適切な方法として知られている。しかし、欠点としては製造過程で、温度及び濃度、攪拌速度により微粒子が多孔性を示し、これにより初期の薬物放出率を高め、薬物の封入率を低下させる。また、高分子を溶かす溶媒として毒性の高い塩化メチレンを用いるが、これは水溶解度が20g/L(20℃)と比較的低い。水溶解度の低い有機溶媒を用いてこそ水溶性薬物を封入するにあたって効果的であるため、溶媒の選択が制限されるという欠点がある。
相分離法は、1984年に最初の特許が出願され(特許文献２)、関連製品としては、Somatuline LAが挙げられる。この方法は１次エマルジョンをシリコーンオイルなどでコアセルベートを形成した後、高分子を硬化させて微粒子を形成する製造方法であって、コアセルベートのpH 、温度、組成の変化などにより微粒子サイズ、封入率などを調節する技術である。このような相分離法の利点としては、設備に対する問題がなく、化学的組成の調整だけで粒子の調節が可能だということである。しかし、多量の溶媒を用いなければならず、コアセルベート形成の際に変数が非常に多いという欠点がある。
噴霧乾燥法は、１次エマルジョンを高温の気流(hot air)上に噴霧することにより微粒子を形成する方法である。アルケルメス(Alkermes)社では、高温の気流上に噴霧することにより封入薬剤が制限されるという欠点を補完し、LN2を用いて急冷し、エタノールで抽出するという方法を開発した。この冷凍噴霧乾燥法の開発以後、最近では類似技術の開発が進められている。スプレーノズルの形状も多様に開発されているが、アトマイザ(atomizer)、電極(electrode)、超音波噴霧器(sonicator)などを用いて、微細で均一な粒子を形成することもできる。噴霧乾燥法は大量生産が容易であるという利点があるが、球状の粒子を形成すること困難であり、冷凍噴霧乾燥法以外では高温の気流上で噴霧しなければならないという欠点がある。
超臨界抽出法は、超臨界流体として代表的なCO2を逆溶媒(anti- solvent)に用いて１次エマルジョンを超臨界流体で噴射させる技術である。超臨界抽出法は環境に優しく、残留溶媒などを除去するための追加工程を必要としないという利点があるが、大量生産の際に粒子サイズ分布の制御が難しいという欠点がある。
従来の二重乳化法を用いて微粒子を製造する場合、１次エマルジョンを水性媒質に投入して粒子を形成し、１次エマルジョンに使用された溶媒が水性媒質に拡散する段階が微粒子を製造するにあたって非常に重要な段階である。この段階で溶媒が水性媒質に拡散する速度によって微粒子サイズ、多孔性、表面の粗さ(roughness)、封入率などが決定される。溶媒の拡散速度は、溶媒の種類、溶媒の水溶解度、水性媒質の温度、水性媒質を構成する界面活性剤の種類及び濃度、攪拌速度などにより決定される。
前記段階において、溶媒が水性媒質に拡散する速度を速めるためには、水溶解度の高い溶媒を選択したり、水性媒質の温度を高くしたり、水性媒質を構成する界面活性剤の濃度を下げるなどの方法を用いることができる。溶媒の拡散速度を速くすると担体を構成する高分子の硬化時間が短縮されて、微粒子の多孔性が高くなり粒子サイズが相対的に大きくなり、封入率は低くなるという欠点がある。したがって、酢酸エチルのような水溶解度の高い溶媒は水性媒質において急速に拡散するので、球形を形成しにくく、封入率が低く、多孔性の粒子が形成されやすい。したがって、水溶解度の高い溶媒を用いる際には、水性媒質の濃度を上げるか、温度を下げて溶媒が急速に水性媒質に拡散するのを防がなければならない。特許文献３には、酢酸エチルを用いた多段階の微粒子製造方法が開示されている。初期に水性媒質の体積を減少させ、酢酸エチルが粒子形成前の水性媒質に急速に拡散することを防ぐ。また、微粒子を形成した後に多量の水性媒質で希釈し、残留溶媒を蒸発させる方法である。しかし、この方法は収率が10〜20％に減少するという欠点がある。したがって、溶媒の制限を設けずに様々な方法で微粒子を形成するために、溶媒拡散時間が制御できる技術に対する需要が極めて高い。
高分子を硬化させ、溶媒を水性媒質に拡散させるために通常攪拌段階を経る。攪拌には常温攪拌、加温攪拌、減圧攪拌などがある。常温攪拌の場合、大量生産時の攪拌時間が増加し、長期間の攪拌時には水溶性薬物が抜け出るようにり、封入率が低くなる。加温攪拌の場合には、高分子の硬化速度が速くなり、攪拌時間は減少するが、多孔性を示したり、含有量が低くなるという欠点がある。減圧攪拌の場合、溶媒が水性媒質に拡散すると同時に減圧によって蒸発するので、短時間で溶媒の蒸発が可能であり、医薬品のための残留溶媒基準に適合する微粒子を製造することができるという利点がある。しかし、減圧攪拌時には、反応体積が大きい場合、所望の真空に到達しにくく真空度が低くなるという欠点があり、真空の調節によって攪拌時の溶媒のバブルが発生しないように注意しなければならない。特に界面活性剤を含有する場合には、バブル現象がより激しくなり、真空圧力を調節するための条件を設定しなければならない。このような問題をを解決するために、特許文献４では、水性媒質全体を冷却した後、減圧して溶媒を除去する方法を用いた。また、特許文献５では、１次エマルジョンを冷却して凍結乾燥させることにより微小球体の粒子を得る製造方法を開示している。
このような背景の下、本発明者らは１次エマルジョンが投入される水性媒質に含まれる界面活性剤として、ゾル-ゲル転移の性質を有する高分子を使用して１次エマルジョンを投入した後、形成された２次エマルジョン全体をゲル化させることによって微小球体が形成される段階で担体用高分子溶液の溶媒が水性媒質中に急速に拡散することを防ぎ、微小球体の多孔性を低くして、表面の粗さを緩和することによって球形状を有する微粒子を得ることができた。さらに、溶媒の選択やその他、攪拌又は溶媒蒸発段階での厳しい条件に拘束されることなく、容易に高レベルの微小球体封入率を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。また、本発明による微小球体の製造方法によれば、１次エマルジョンに比べ低い２次エマルジョンの体積比で所望量の微小球体を得ることができるので、反応体積の減少による段階の効率を画期的に向上させることも可能である。
米国特許 第4,652,441号 米国特許 第4,460,563号 米国特許 第6,565,777号 米国特許 第7,029,700号 米国特許 第6,020,004号
本発明の目的は、球状を有する微粒子を得ることができ、生理活性物質の封入率も増加させることができる微小球体の製造方法を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記製造方法で製造された微小球体を提供することにある。
さらに、本発明の他の目的は、前記微小球体を有効成分として含む薬物伝達体を提供することにある。
前記課題を解決するために、本発明は下記工程を含む担体用高分子内に生理活性物質が封入された微小球体の製造方法を提供する。
1)生理活性物質と担体用高分子が混合された１次エマルジョンを、ゾル-ゲル転移(sol-gel transition)の性質を有する高分子が溶解した水性媒質に投入し、２次エマルジョンを形成させる工程(工程１）、及び
２）前記２次エマルジョンに対してゲル化反応を進行させる工程(工程２）、
好ましくは、本発明による微小球体の製造方法は、前記工程２）以後に、残留溶媒及び水性媒質を除去し、微小球体を回収する工程(工程３)をさらに含むことができる。
本発明によれば、 １次エマルジョンが投入される水性媒質に含まれる界面活性剤として、ゾル-ゲル転移の性質を有する高分子を用い、前記界面活性剤として用いられる高分子のゾル-ゲル転移の性質を利用して１次エマルジョンを投入した後に形成された２次エマルジョンに対してゲル化反応を進行させることによって、微小球体が形成される段階で担体用高分子溶液の溶媒が水性媒質中に急速に拡散することを防ぐ。また、微小球体の多孔性を低くして表面の粗さを緩和することによって球形状を有する微粒子を得ることができ、生理活性物質の封入率も高めることができる。
また、本発明によれば、前述のように２次エマルジョンをゲル化させる方法を用いることによって水溶解度の高い溶媒の使用も可能で、溶媒の制限がないという効果も得られる。
また、本発明によれば、ゲル化後の残留溶媒及び水性媒質を除去する工程で、攪拌過程なしに、例えば、真空乾燥法などを用いて残留溶媒及び水性媒質全体を蒸発させることによって、急速に残留溶媒及び水性媒質を除去することができ、随意に、洗浄段階なしに水性媒質全体を乾燥させて、それ自体を利用することもできる。
さらに、本発明によれば、撹拌せずに溶媒を急速に蒸発させるため、反応体積が小さいにもかかわらず優れた封入率を有し得えるので、反応体積を大幅に減少させて大量生産が容易であるという利点もある。
さらに、本発明によれば、水性媒質に含まれるゾル-ゲル転移の性質を有する界面活性剤の高分子の濃度を調節して、粒子サイズを調節することができる 。
前記工程１は、生理活性物質と担体用高分子が混合された１次エマルジョンを、ゾル-ゲル転移の性質を有する高分子が溶解された水性媒質に投入し、２次エマルジョンを形成させる工程として、水性媒質中に界面活性剤としてゾル-ゲル転移の性質を有する高分子が溶解した溶液中に生理活性物質と担体用高分子を含む１次エマルジョンを投入して２次エマルジョンを形成する工程である。
本発明で使用される用語「生理活性物質」とは、生物が生を営む際に、生体の機能を増進したり、あるいは抑制したりする物質として、生体内で機能の調節に関与する物質の欠乏や、過剰な分泌によって異常な病態を示した時に、これを正す役割を果たす物質を意味する。
本発明において、前記生理活性物質は、LHRH(黄体形成ホルモン放出ホルモン)同族体、ペプチド、及びそれらの塩からなる群から選択されるいずれか一つであってもよい。具体的には、前記生理活性物質としては、LHRH同族体のうち作動薬(アゴニスト)としてゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリン、ブセルリン、ナファレリンなどを使用することができ、拮抗薬としてセトロレリクス、アルジサイドなどを使用することができる。この他にも、タンパク質、DNA、化学薬物などの水溶性及び非水溶性薬物を全て制限なく使用することができる。また、前記生理活性物質は、単独又は２種以上を組み合わせて使用することができる。
前述のように、本発明によれば、ゲル化反応により担体用高分子溶液の溶媒が水性媒質に拡散することを制御するため、担体用高分子を溶解するために使用する溶媒の種類は特に制限されない。本発明では、前記１次エマルジョンの例として、前記担体用高分子を、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、及び酢酸エチルからなる群から選択されるいずれか一つ以上の溶媒に溶解して製造することができるが、これに限定されるものではない。
本発明で使用される用語「担体用高分子」とは、生理活性物質を伝達するために、これを担持する役割を果たす高分子を意味する。
本発明において、前記担体用高分子としては通常の高分子を使用することができる。好ましくは、前記担体用高分子は生分解性高分子であってもよい。具体的には、前記担体用高分子は、ポリラクチド(PLA)、ポリグロコライド(PGA)、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)（polylactide-co-glycolide 、PLGA)などのポリエステル、ポリオルトエステル(polyorthoester)、ポリアンヒドライド(polyanhydride)、ポリアミノ酸(polyaminoacid)、ポリアセタール(polyacetal)、ポリシアノアクリレート(polycyanoacrylate)、ポリカプロラクトン(polycaprolactone)、ポリジオキサノン、ポリアルキレンアルキレートなどからなる群から選択されるいずれか一つ以上のものであってもよいが、これに限定されない。
本発明では、前記工程１）で使用可能な水性媒質の例としては、水を挙げることができるが、それに限定されず、薬物を溶解させることができる全ての溶媒が可能である。
一般に二重乳化法の２次エマルジョンには、粒子の形成を容易にするために界面活性剤が添加される。最も代表的な例としては、非イオン性界面活性剤であるポリ(ビニルアルコール)を例に挙げることができるが、これに限定されず、ポリソルベート、ポロキシマー、ポリエチレングリコールなどを用いることができる。本発明では、これらの一般的な界面活性剤を代用してゾル-ゲル転移の性質を有する高分子を界面活性剤として用い、粒子を形成させて溶媒が急速に蒸発するためにゲル化させる工程による製造方法を開発した。通常、１次エマルジョンを２次エマルジョンに投入する際に、担体用高分子が急速に硬化し、溶媒を蒸発させるために２次エマルジョンの体積が１次エマルジョンの体積に対して100〜200倍以上に達しなければならない。体積比が低い場合、担体用高分子の硬化速度が遅くなり、その分薬物の封入効率が低くなる。本発明においては体積比が10〜20倍程度であるが、ゲル化し、撹拌せずに溶媒を急速に蒸発させるので、反応体積が小さいにもかかわらず封入効率が高くなるという特徴がある。
本発明で使用される用語「ゾル-ゲル転移(sol-gel transition)の性質を有する高分子」とは、特定の刺激によってゾル状態からゲル状態に転移される性質を有する高分子を意味する。前記特定の刺激は、高分子の種類によって異なることがある。例えば、温度の変化、圧力の変化、pHの変化、又は塩の添加などによって異なり得るが、これらに限定されるものではない。
本発明では、前記ゾル-ゲル転移の性質を有する高分子は、ゾル-ゲル転移が可能で、粒子の形成を容易にする高分子であれば制限なく使用できる。具体的には、ゾル-ゲル転移の性質を有する高分子の例としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、キシルグルカン、キトサン、ポリ(N-イソプロピルアミド)（PNIPAM）、ポリ(N-イソプロピルアミド-コ-アクリル酸) 、ポロクサマー(PEO-PPO-PEO)、ポロクサマー-g-PAA、PAA-g-ポロクサマー、PEO-PLGA-PEO 、及びポリビニルアルコールからなる群から選択されるいずれか一つ以上を含むことができる。
前記工程２）は、前記２次エマルジョンに対してゲル化反応を進行させる工程であり、水性媒質中に拡散する溶媒の拡散速度を遅くするために前記２次エマルジョンをゲル化させる工程である。
前記工程２）において、２次エマルジョンがゲル化することにより、溶媒の水溶解度は急激に低くなる。よって溶媒の種類に制限なく微粒子の形成が可能である。
前記工程２）において、ゲル化は、前記工程１）で説明したように、使用されるゾル-ゲル転移の性質を有する高分子の種類に応じて公知の方法により適宜行われる。例えば、メチルセルロースの場合は、適正濃度の塩化ナトリウムを添加したり、塩化ナトリウムを添加して加温したりして、ゲル化させることができる。また、ポロクサマーの場合は、その種類や濃度によって異なるが、加温して、好ましくは35〜50℃に加温し、最も好ましくは40℃に加温してゲル化させることができる。また、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、キシルグルカン、キトサン、ポリ(N-イソプロピルアミド)、ポリ(N-イソプロピルアミド-コ-アクリル酸)、ポロクサマー-g-PAA、PAA-g-ポロクサマー、PEO-PLGA-PEO 、ポビニルアルコールの場合、ゲル化が可能な適切な濃度において、適正温度に加温するとゲル化することができ、随意に、塩化ナトリウムのような添加剤を添加したり、pHを調整することもできる。
前記工程３）は、残留溶媒及び水性媒質を除去して微小球体を回収する工程として、ゲル化物から溶媒を除去し微小球体を回収する工程である。
好ましくは、前記工程３)の残留溶媒及び水性媒質の除去は、真空乾燥法を用いて行うことができる。具体的には、前記の真空乾燥法は、0〜0.99 Torrの範囲の真空下で溶媒を蒸発させて行うことができる。
前記工程３)において、真空乾燥法を用いて残留溶媒及び水性媒質全体を蒸発させることによって、急速に残留溶媒及び水性媒質を除去することができるが、随意に、洗浄過程なしに水性媒質全体を乾燥させて、それ自体を用いることもできる。このように、本発明の製造方法によれば、溶媒の除去のために通常行われる撹拌過程を省略することができるので、撹拌過程を経る間に封入された薬物が抜け出て封入率が低くなったり、残留溶媒が残存するなどの従来の二重乳化法の欠点を克服することができる。
本発明による製造方法の他の利点は、微小球体を形成する担体用高分子を溶かすことのできる溶媒が制限されないことである。水溶解度が高く混和性(miscibility)が高い酢酸エチル、アセトンなどは従来の二重乳化法で製造する場合には球形が形成されなかったり、封入率が約50％未満と顕著に低い傾向がある。その原因としては様々な要素があるが、その中でも特に微小球体が球状に形成される前に溶媒が水性媒質で急速に拡散するからである。球形を形成し、封入率を高めるためには、溶媒の水溶解度を減少させなければならない。本発明では、ゾル-ゲル転移の性質を有する高分子を適切な濃度で水性媒質中に溶解し、これに１次エマルジョンを投入して２次エマルジョンを形成した後、２次エマルジョン全体をゲル化させ、溶媒の水溶解度を下げる。このような製造方法としては、酢酸エチルを用いても封入率が70〜100重量％であり、粒子サイズを5〜10μmと均一に形成できるという利点がある。
また、ゾル-ゲル転移の性質を有する高分子の濃度を調節することにより、粒子サイズが1〜10μmの範囲の均一で小さな微粒子を形成することができる。さらに、２次エマルジョンの形成時に、反応体積を従来の製造方法の1/10〜1/20に大幅に減少させることができ、大量生産の際に非常に有利である。
また、本発明は、前記の方法で製造された担体用高分子内に生理活性物質が封入された微小球体を提供する。
すなわち、本発明の微小球体は、担体用高分子内に生理活性物質を封入した微小球体において、担体用高分子及び生理活性物質をゾル-ゲル転移の性質を有する高分子で乳化させて形成したものである。
また、本発明は、前記微小球体を有効成分として含む薬物伝達体を提供する。
本発明において、前記薬物伝達体は薬学的に許容可能な担体及びpH調整剤を含むことができる。
本発明において、前記薬物伝達体は注射剤の形態であり得るが、これに限定されるものではない。
本発明において、前記の薬物伝達体が注射剤の形態である場合は、前記の薬学的に許容可能な担体は注射用水であり、pH調整剤は塩酸などの酸、又は水酸化ナトリウムのような塩基であってもよい。この時、注射剤のpHは好ましくは約6.0〜8.0であり、より好ましくは約7.2〜7.8に調節することができる。
また、本発明は担体用高分子内に生理活性物質が封入された微小球体において、担体用高分子及び生理活性物質がゾル-ゲル転移の性質を有する高分子により乳化されて形成される微小球体を提供する。
本発明において、前記担体用高分子、生理活性物質及びゾル-ゲル転移の性質を有する高分子は、前記微小球体の製造方法で説明したものと同様のものを用いることができる。
本発明によれば、生理活性物質の水溶液と溶媒中に溶解した担体用高分子溶液を含む１次エマルジョンを、水性媒質中のゾル-ゲル転移の性質を有する高分子の溶液に投入し、２次エマルジョンを形成した後、前記２次エマルジョンをゲル化させ、その後溶媒を除去して微小球体を回収することによって、微小球体が形成される前に担体用高分子溶液の溶媒が水性媒質中に急速に拡散することを防ぐ。また、微小球体の多孔率を低くし表面粗さを緩和して球状の形態を有する微粒子を得ることができ、生理活性物質の封入率も増加させることができる。さらに、２次エマルジョン全体をゲル化させる方法を用いることにより、水溶解度の高い溶媒も使用可能なので、溶媒の制限がないという効果もある。さらに、ゲル化の後、溶媒を除去する段階で真空乾燥法を用いて残留溶媒及び水性媒質全体を蒸発させることによって、急速に残留溶媒及び水性媒質を除去することができ、随意に、洗浄工程なしに水性媒質全体を乾燥させてそれ自体を利用することもできる。また、水性媒質に含まれるゾル-ゲル転移の性質を有する高分子の濃度を調節して、粒子サイズを調節することができるという効果があり、攪拌過程が省略できる。さらに、反応体積を大幅に減少させ、大量生産が容易であるという利点もある。
図１は、実施例２、５ 及び比較例２によって製造された微小球体表面の走査型電子顕微鏡(SEM)写真である。この時、図１aは実施例２のメチルセルロースを用いた微小球体であり、図１bは実施例５のポロクサマーを用いた微小球体であり、図１cは比較例２の微小球体を示す。 図２は、実施例1〜5によって製造された微小球体のin-vitro放出試験の結果を示したグラフである。この時、黒三角は実施例１、白四角は実施例２、白丸は、実施例３、黒菱形は実施例４、 黒四角は実施例５の微小球体を示す。
以下、実施例により本発明の構成及び効果をより具体的に説明するが、これらの実施例は単に本発明の例示的な記載であり、本発明の範囲がこれらの実施例にのみ限定されるものではない。
実施例１：メチルセルロースのゲル化を利用した酢酸ロイプロリド含有微小球体の製造
酢酸ロイプロリド100mgを蒸留水100μlに溶解した後、PLGA(Resomer RG502H) 900mgを酢酸エチル1mLに溶解した高分子溶液に混合して１次エマルジョンを製造した。製造された１次エマルジョンは、事前に製造された10％メチルセルロースを含む蒸留水の溶液20mLに、ホモジナイザーを用いて分散させた。２次エマルジョンを形成した後、塩化ナトリウム1gを添加し、温度を40℃に上げてゲル化させた。真空状態で２時間の間、残留溶媒及び媒質を除去し、固形化された微小球体を製造した。製造された微小球体は蒸留水で数回洗浄した後凍結乾燥した。
実施例２：メチルセルロースのゲル化を利用した酢酸ロイプロリド含有微小球体の製造
酢酸ロイプロリド90mgを蒸留水100μlに溶解した後、PLGA（Resomer RG502H) 810mgを酢酸エチル1mLに溶解した高分子溶液に混合して１次エマルジョンを製造した。製造された１次エマルジョンは、事前に製造された7.5％メチルセルロースを含む蒸留水の溶液20mLに、ホモジナイザーを用いて分散させた。２次エマルジョンを形成した後、塩化ナトリウム1gを添加し、温度を40℃に上げてゲル化させた。真空状態で２時間の間、残留溶媒及び媒質を除去し、固形化された微小球体を製造した。製造された微小球体は蒸留水で数回洗浄した後、凍結乾燥した。
実施例３：メチルセルロースのゲル化を利用した酢酸ロイプロリド含有微小球体の製造
酢酸ロイプロリド160mgを蒸留水100μlに溶解した後、PLGA(Resomer RG502H) 640mgを酢酸エチル1mLに溶解した高分子溶液に混合して１次エマルジョンを製造した。製造された１次エマルジョンは、事前に製造された7.5％メチルセルロースを含む蒸留水の溶液20mLに、ホモジナイザーを用いて分散させた。２次エマルジョンを形成した後、塩化ナトリウム1gを添加し、温度を40℃に上げてゲル化させた。真空状態で２時間の間、残留溶媒及び媒質を除去し、固形化された微小球体を製造した。製造された微小球体は蒸留水で数回洗浄した後、凍結乾燥した。
実施例４：メチルセルロースのゲル化を利用した酢酸ロイプロリド含有微小球体の製造
酢酸ロイプロリド160mgを蒸留水150μlに溶解した後、PLGA(Lakeshore 5050DLG2A) 640mgを酢酸エチル1mLに溶解した高分子溶液に混合して１次エマルジョンを製造した。製造された１次エマルジョンは、事前に製造された7.5％メチルセルロースを含む蒸留水の溶液20mLに、ホモジナイザーを用いて分散させた。２次エマルジョンを形成した後、塩化ナトリウム1gを添加し、温度を40℃に上げてゲル化させた。真空状態で２時間の間、残留溶媒及び媒質を除去し、固形化された微小球体を製造した。
製造された微小球体は蒸留水で数回洗浄した後、凍結乾燥した。
実施例５：ポロクサマーのゲル化を利用した酢酸ロイプロリド含有微小球体の製造
酢酸ロイプロリド100mgを蒸留水100μlに溶解した後PLGA(PLGA5005)900mgを酢酸エチル1mLに溶解した高分子溶液に混合して１次エマルジョンを製造した。製造された１次エマルジョンは、事前に製造された18％ポロクサマー(poloxamer407)を含む蒸留水の溶液20mLに、ホモジナイザーを用いて分散させた。２次エマルジョンを形成した後、40℃に温度を上げてゲル化させた。その後、真空状態で２時間の間、残留溶媒及び媒質を除去し、固形化された微小球体を製造した。製造された微小球体は蒸留水で数回洗浄した後、凍結乾燥した。
実施例６：ポロクサマーのゲル化を利用した酢酸ロイプロリド含有微小球体の製造
酢酸ロイプロリド60mgを蒸留水100μlに溶解した後、PLGA(Resomer RG502H)540mgを酢酸エチル1mLに溶解した高分子溶液に混合して１次エマルジョンを製造した。 製造された１次エマルジョンは、事前に製造された18％ポロクサマー(poloxamer407)を含む蒸留水の溶液20mLに、ホモジナイザーを用いて分散させた。２次エマルジョンを形成した後、温度を40℃に上げてゲル化させた。その後、真空状態で２時間の間、残留溶媒及び水性媒質を除去し、固形化された微小球体を製造した。製造された微小球体は蒸留水で数回洗浄した後、凍結乾燥した。
実施例７：ポロクサマーのゲル化を利用した酢酸ロイプロリド含有微小球体の製造
酢酸ロイプロリド200mgを蒸留水300μlに溶解した後、PLGA(Resomer RG503H) 800mgを酢酸エチル3mLに溶解した高分子溶液に混合して１次エマルジョンを製造した。製造された１次エマルジョンは、事前に製造された20％ポロクサマー(poloxamer407)を含む蒸留水の溶液20mLに、ホモジナイザーを用いて分散させた。２次エマルジョンを形成した後、40℃に温度を上げてゲル化させた。その後、真空状態で２時間の間、残留溶媒及び水性媒質を除去し、固形化された微小球体を製造した。製造された微小球体は蒸留水で数回洗浄した後、凍結乾燥した。
比較例１：従来の二重乳化法を利用した酢酸ロイプロリド含有微小球体の製造
酢酸ロイプロリド50mgを蒸留水100μlに溶解した後、PLGA(Lakeshore 7525DLPLG2A)450mgを塩化メチレン1mLに溶解した高分子溶液に混合して１次エマルジョンを製造した。製造された前記１次エマルジョンは、事前に製造された1％ポリビニルアルコール(分子量30,000〜50,000)を含む蒸留水の溶液200mLに、ホモジナイザーを用いて分散させた。２次エマルジョンを形成した後、２時間攪拌して残留溶媒及び水性媒質を除去した。固形化された微小球体は蒸留水で数回洗浄した後、凍結乾燥した。
比較例２：従来の二重乳化法を利用した酢酸ロイプロリド含有微小球体の製造
酢酸ロイプロリド100mgを蒸留水100μlに溶解した後、PLGA(Lakeshore 7525DLPLG2A)900mgを塩化メチレン1mLに溶解した高分子溶液に混合して１次エマルジョンを製造した。製造された１次エマルジョンは、事前に製造された1 ％ポリビニルアルコール(分子量30,000〜50,000)を含む蒸留水の溶液350mLに、ホモジナイザーを用いて分散させた。２次エマルジョンを形成した後、２時間攪拌して残留溶媒及び水性媒質を除去した。凝固した微小球体は蒸留水で数回洗浄した後、凍結乾燥した。
比較例３：高分子溶媒として酢酸エチルを用いた酢酸ロイプロリ含有微小球体の製造
比較例１と２の方法で酢酸エチルを用いて微小球体製造した場合、球状の粒子は形成されず、封入率が10％未満となったため、従来の二重乳化法では製造が不可能であることが確認された。したがって、酢酸エチルを用いた微小球体を製造するために、一般的に用いられる多段階微小球体形成法を用いて、比較例に利用した。酢酸ロイプロリド50mgを蒸留水100μlに溶解した後、PLGA(Lakeshore 7525DLPLG2A)500mgを酢酸エチル1mLに溶解した高分子溶液に混合して１次エマルジョンを製造した。製造された１次エマルジョンは、事前に製造された1％ポリビニルアルコール(分子量30,000-50,000)と10％の塩化ナトリウムを含む蒸留水の溶液6mLに、ホモジナイザーを用いて分散させた。形成された２次エマルジョンを1％ポリビニルアルコールと10％ 塩化ナトリウムを含む蒸留水10mlの溶液に添加し、３次エマルジョンを形成し、1％ポリビニルアルコールと10％塩化ナトリウムを含む蒸留水200mlに添加して3時間攪拌した。固形化された微小球体は蒸留水で数回洗浄した後、凍結乾燥した。
下記表１に実施例1〜7及び比較例１〜2の成分と含有量をまとめた。
実験例１：酢酸ロイプロリド含有微小球体の表面形態の測定
実施例２、５及び比較例２によって製造された微小球体の表面を走査型電子顕微鏡(SEM)を用いて観察し、その測定結果を図1a 、図1b 、図1cにそれぞれ示した。
測定の結果、メチルセルロースとポロクサマーのゲル化を利用した実施例２及び５の微小球体の場合、表面に多孔性が少なく比較的滑らかな表面を示し、粒子サイズも均一な分布を示した。これに対し、ポリ(ビニルアルコール)を用いて、従来の二重乳化法で製造した比較例２の微小球体の場合、表面に多孔質が見られ、粗い表面を示し、不規則な形態を有する大きな粒子が観察された。
一方、実施例２、３及び４によって製造された微小球体の場合よりも実施例１と５によって製造された微小球体の場合は、小さな粒子サイズを有することが確認された(図示せず) 。
実験例２：微小球体の酢酸ロイプロリド封入量の測定
薬物の封入率は微小球体の一定量をジメチルスルホキシド(DMSO)に完全に溶解した後、シリンジフィルターで濾過して試験液として使用し、HPLCを使用して微小球体内に封入されている薬物の含量を測定した。この時、HPLC分析のためにC18カラム(150mmL.×4.6mm ID5μm)とGemini-NX C18カラム(4.0mmL.×3.0mm ID)を使用した。試料の溶媒及び移動相は炭酸カリウムと25％アセトニトリル(ACN)水溶液(pH 7.0)であり、UV220nmで検出した。
製造された微小球体中の薬物の含量を測定し、その封入率を表2に示した。
前記表２から分かるように、本発明の大部分の微小球体製剤の場合、高分子担体を溶解するために水溶解度の高い溶媒である酢酸エチルを使用した場合でも、薬物封入率が70〜100重量％であることが確認された。一方、本発明によるゾル-ゲル転移の性質を有する高分子を利用しない場合には、毒性の高い溶媒である塩化メチレンを使用した時、薬物封入効率が45〜99.5重量％の範囲内で確認されたが、酢酸エチルを使用した場合には、封入率が30重量％を超えないことが確認された。
実験例３：酢酸ロイプロリド含有微小球体のin-vitro放出試験
本発明の酢酸ロイプロリド含有微小球体のin-vitro放出試験を下記のように実施した。
まず、試験液は0.1mol/Lの乳酸200mL、20(w/v)％ポリソルベート80 5mL及び2(w/ v)％のポリ(ビニルアルコール)(PVA)200mLを同じ容器にとり、蒸留水を添加して1000mLになるように製造した。次に、製造された微小球体100mgを120mlのガラス試験管に入れ、試験液100mlを入れた後ゴム栓で密封し、すぐに振り混ぜて、その後アルミ栓で閉めた。48±0.5℃でインキュベーションを行いながら、1、9及び48時間後に注射針23ゲージを装着したガラスの注射器を使用して、各懸濁液を1mlずつ取り出した。その後、即時遠心分離して得られた上澄み液を試料溶液としてHPLC分析を行い、その放出結果を表３及び図３に示した。
放出率(％)は、いくつかの複合的な要因によって異なるであろうが、一般的には薬物の拡散速度が速くて同じ重量である時に、表面積が大きくなる効果を有する小さな粒子のほうが放出速度がより速い。
前記表３に示されるように、本発明によって製造された微小球体の場合、全体的な放出率が85％以上で、実施例の微小球体が高い薬物封入量であるにもかかわらず、比較例の微小球体と類似した放出挙動を示すことが分かる。

Claims (7)

  1. １）生理活性物質と生分解性高分子を混合した１次エマルジョンを、ゾル−ゲル転移（ｓｏｌ−ｇｅｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ）の性質を有し、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、エチルヒドロキシエチルセルロース(EHEC)、キシルグルカン、キトサン、ポリ(N-イソプロピルアミド)（PNIPAM）、ポリ(N-イソプロピルアミド-コ-アクリル酸) 、ポロクサマー(PEO-PPO-PEO)、ポロクサマー-g-PAA、PAA-g-ポロクサマー、PEO-PLGA-PEO 、及びポリビニルアルコールからなる群から選択される高分子が溶解した水性媒質に投入して２次エマルジョンを形成する工程（工程１）と、
    ２）前記２次エマルジョンに対してゲル化反応を進行させる工程（工程２）
    とを含む生分解性高分子内に生理活性物質が封入された微小球体の製造方法。
  2. 前記工程２）以後に、残留溶媒及び水性媒質を除去して微小球体を回収する工程（工程３）をさらに含む請求項１に記載の製造方法。
  3. 前記生理活性物質が、ＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）同族体、ペプチド、及びそれらの塩からなる群から選択されるいずれか一つ以上のものである、請求項１に記載の製造方法。
  4. 前記生理活性物質が、ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリン、ブセルリン、ナファレリン、セトロレリクス、及びアルジサイドからなる群から選択されるいずれか一つ以上のものである、請求項３に記載の製造方法。
  5. 前記１次エマルジョンが、前記生分解性高分子を塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、及び酢酸エチルからなる群から選択されるいずれか一つ以上の溶媒に溶解して製造するものである、請求項１に記載の製造方法。
  6. 前記生分解性高分子が、ポリラクチド、ポリグロコライド、及びポリ（ラクチド−コ−グリコリド）からなる群から選択されるいずれか一つ以上のものである、請求項１に記載の製造方法。
  7. 前記工程３）の残留溶媒及び水性媒質の除去が、０〜０．９９ Ｔｏｒｒの範囲の真空下で残留溶媒及び水性媒質を蒸発させることによって行われる、請求項２に記載の製造方法。
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