CN111278429B - 含有艾司西酞普兰的微球缓释注射剂以及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有艾司西酞普兰作为活性成分的含有可生物降解的聚合物微球的缓释注射剂并且涉及一种用于制备所述缓释注射剂的方法。艾司西酞普兰微球是呈其中液体药物和聚合物在微球内部为相分离的状态，并且因此具有低包封率、由于弱强度而造成的裂纹现象和初始过度释放的问题。为了解决所述问题，添加疏水性固化剂以用于使异质相均质化，从而可以使包封的艾司西酞普兰的量和包封效率最大化，克服微球在高负载状态下的破裂，并且适当控制微球的初始释放抑制和释放延迟。

Description

含有艾司西酞普兰的微球缓释注射剂以及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种包含可生物降解的聚合物微球的艾司西酞普兰缓释制剂以及其制造方法。更具体地说，缓释制剂是其中将预定量的艾司西酞普兰负载到可生物降解的聚合物微球中的药物载剂。所述制剂可使负载量和包封效率最大化，抑制初始过度释放，并且诱导艾司西酞普兰缓释持续一定时间段。本发明还涉及一种用于制备缓释制剂的方法。
背景技术
患有抑郁的患者通常在大脑中缺乏称为血清素的神经递质。抗抑郁药艾司西酞普兰用于防止血清素在大脑细胞中重吸收(从而增加大脑中的血清素)。艾司西酞普兰是最具代表性的“选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)”。
一方面，缓释注射制剂是被配制成允许在皮下或肌内注射之后在体内持续且均匀地释放药物同时保持生物活性的注射制剂。用于制备此类缓释注射制备物的常规方法是凝聚、熔体注射、喷雾干燥、溶剂蒸发等。在这些方法之中，溶剂蒸发法是最常用的方法，并且溶剂蒸发包括双重乳液蒸发(W/O/W乳液)和单乳液蒸发(O/W乳液)。然而，通过多重乳液方法制成的微球具有高初始释放速率的缺点。另外，多重乳液方法包括将药物溶解于有机溶剂或水中的步骤，所述步骤可引起诸如药物特性改变、药物功效丧失、低包封效率等问题。
已进行各种尝试来增加这些缓释注射剂的包封率或产生容易制造且初始过度释放相对低的微球，但尚不令人满意。在‘active self-healing encapsulation of vaccineantigens in PLGA microspheres’,Journal of Controlled Release 165(2013)62-74中，通过双重乳液蒸发制备微球，并且通过微球的微孔负载活性疫苗抗原。接着，所述方法将微球加热至超过可生物降解的聚合物的玻璃化温度(Tg)以阻断微孔，从而抑制初始释放。然而，此制造方法具有药物可由于加热而变性的严重缺点。另外，通过添加蛋白质捕获剂(约97％)来显著增加药物包封效率，但活性剂的总体包封量显著低(1.4％～1.8％)。该方法具有生物活性物质可由于加热而变性的缺点。另外，存在不适用于以大剂量包封高剂量药物的缺点。另外，存在由于复杂制造工艺而难以应用于实际生产的缺点。
发明内容
【技术问题】
因此，本发明的目的是提供一种包含艾司西酞普兰作为活性成分的可生物降解聚合物微球的注射剂，其能够使艾司西酞普兰的包封量和包封效率最大化、改善在高负载条件下微球的破裂并适当控制微球的初始释放抑制和释放延迟。本发明的另一个目的是提供一种用于制备此类微球的方法。
【技术方案】
为了解决问题，本发明提供一种包含艾司西酞普兰(在其中)的可生物降解的聚合物微球的缓释注射剂及其制造方法，其中所述微球另外包含药学上可接受的疏水性固化剂，从而将艾司西酞普兰均匀分散于微球中。
一般而言，当使用可生物降解的聚合物诸如PLGA产生缓释微球时，艾司西酞普兰呈液体状态。液体状态的艾司西酞普兰以O/O/W形式制备，其中固化的聚合物和艾司西酞普兰分开。这种类型的制剂导致极低的艾司西酞普兰负载，并且如果负载增加，则微球以海绵形式存在。海绵类型由于微球强度弱而难以保持微球的形状或者以破碎形式存在。
本发明在微球中使用药学上可接受的疏水性材料如脂肪酸、芳族酸、胆固醇衍生物、磷脂等来固化通常为液体的艾司西酞普兰。这将通过液体艾司西酞普兰形成的O/O/W微球改变为O/W型微球，从而增加了负载效率并且能够进行初始释放抑制和缓释。本发明的方法改善了微球的海绵结构，从而制造具有均匀内部的固相微球。
在本发明中，在身体给药所述微球之后，可生物降解的聚合物随着时间吸收体内的电解质，并且水合并胀大，使得内部艾司西酞普兰缓慢释放。
对于根据本发明的方法，在所述微球中包含至少一种疏水性脂肪酸、芳族酸、胆固醇衍生物和磷脂，其具有在体内以固体状态存在的疏水性脂质的特性。例如，疏水性固化剂中的脂肪酸包括具有18或更多个碳原子并具有70℃或更高熔点的饱和脂肪酸，如硬脂酸和山萮酸等。芳族酸包括苯甲酸、水杨酸、羟基萘甲酸、萘酸、萘甲酸、萘二甲酸、亚甲基双羟萘酸等，其具有150℃或更高的熔点。胆固醇衍生物包括石胆酸、胆酸、脱氧胆酸等。可使用二棕榈酰基磷酸(DPPA)、二棕榈酰基磷脂酰基甘油(DPPG)、二棕榈酰基磷脂酰基丝氨酸(DPPS)等作为磷脂。
更优选地，出于本发明的目的，可使用具有至少70℃的熔点的硬脂酸作为脂肪酸，可使用具有至少150℃的熔点的羟基萘甲酸作为芳族酸，可使用石胆酸作为胆固醇衍生物，并且可使用DPPA(二棕榈酰基磷酸)作为磷脂。它们有效实现艾司西酞普兰的固化，维持艾司西酞普兰在微球内的均匀且牢固的保持，并且获得微球的高负载。
更优选地，使用羟基萘甲酸作为药学上可接受的疏水性固化剂，其被另外包含于根据本发明的微球中。当使用羟基萘甲酸时，容易制造具有足够强度的微球以及制备具有所需溶出模式的微球。
在根据本发明的微球中，优选地，可使用聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)葡萄糖等作为可生物降解的聚合物。
本发明还提供一种用于在O/W溶剂中使用溶剂内萃取蒸发方法(水包油包固体)制备包含可生物降解的聚合物微球的缓释制剂的方法。所述方法允许生产使微球中的艾司西酞普兰包封量和包封效率最大化并诱导药物持续且均匀释放的缓释制剂。
换言之，本发明提供一种用于制备含有可生物降解的聚合物微球的缓释注射剂的方法，其包括以下步骤：制备含有可生物降解的聚合物、艾司西酞普兰和药学上可接受的疏水性固化剂的溶液；以及将所述溶液添加到水性溶液中以形成O/W乳液和微球。
更具体地，本发明提供了一种制造方法，其包括如下步骤：(a)将溶剂与可生物降解的聚合物、艾司西酞普兰和固化剂混合并使其溶解；(b)将所述溶液与水性溶液(优选地聚乙烯醇水溶液)缓慢混合并搅拌以制备O/W乳液；以及(c)硬化，其中通过使共溶剂扩散并蒸发到O/W乳液的水性介质中来生成微球。另外，根据本发明的制造方法还可以包括对步骤(c)中生成的微球进行干燥、优选冷冻干燥的步骤(d)。
说明性地，本发明的方法可以通过以下步骤制备。
(步骤a)通过剧烈混合使可生物降解的聚合物、艾司西酞普兰和固化剂溶解。
非水性溶剂没有特别限制，只要它可以溶解可生物降解的聚合物即可。根据本发明的实施方式，可使用具有低沸点例如25℃至85℃的沸点的非水性溶剂作为非水性溶剂。当非水性溶剂的沸点包括在以上范围内时，但在生成微球之后在其蒸发和干燥方面是有利的。非水性溶剂的示例包括但不限于二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等。
可生物降解的聚合物为可用作药物载体并且在体内自降解并具有生物相容性的用于制备微球的常规聚合物。根据本发明，可以使用一种或多种可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和聚(丙交酯-共-乙交酯)葡萄糖。
在本发明的一个特定实施方式中，可以使用具有60,000或更小的重均分子量的可生物降解的聚合物。例如，可以使用具有约13,000分子量的聚(丙交酯-共-乙交酯)(50:50)、具有约33,000分子量的聚(丙交酯-共-乙交酯)(50:50)、具有约52,000分子量的聚(丙交酯-共-乙交酯)(50:50)、具有约20,000分子量的聚(丙交酯-共-乙交酯)(75:25)以及具有约16,000分子量的聚(丙交酯)(100:0)。此类可生物降解的聚合物包括例如Berringers,Inc.的Resomer RG502H、RG503H、RG504H、RG752H、R202H等。
在本发明的一个特定实施方式中，可以使用具有0.16dL/g至0.6dL/g固有粘度的可生物降解的聚合物。在本发明中，如果可生物降解的聚合物的粘度低于0.1dL/g，则不能适当形成包封药物粉末的微球或者药物包封率显著减少。如果固有粘度大于0.6dL/g，则微球的尺寸可能过大，并且药物释放量可小于所需功效水平。
根据本发明的一个特定实施方式，可生物降解的聚合物以每ml第一混合物为10mg至150mg的浓度，优选地以每ml第一混合物为25mg至125mg、更优选地50mg至125mg的浓度溶解。当可生物降解的聚合物的浓度小时，聚合物溶液的粘度降低，使得当用均质器分散可生物降解的聚合物时微球的尺寸变得更小。但似乎，在形成微球之前微液滴中聚合物的比例较小，从而在形成颗粒时表现出松散结构，从而降低药物的包封量和包封效率。在另一方面，当浓度超过150mg/ml时，微球的尺寸倾向于随着聚合物溶液的粘度增加而增加。
可以使用上述物质作为固化剂。
(步骤b)将所述溶液添加到水性溶液并缓慢混合并搅拌以制备O/W乳液。
本发明的水性介质可包含乳化剂。乳化剂的量的范围优选地是每1升水性溶剂为0.1g至10g或3g至7g，即0.1(w/v)％至10(w/v)％或3(w/v)％至7(w/v)％。乳化剂可包括但不限于聚山梨醇酯、聚乙二醇、聚乙烯醇、泊洛沙姆、span 80等。优选地，本发明中的乳化剂可以是聚乙烯醇。
在本发明的一个特定实施方式中，在步骤b)中，通过将悬浮液和水性介质以基于体积比的1:5至1:50的比率混合来制备乳化剂。混合比率优选地是1:10至1:20。当悬浮液与水性介质的体积比小于1:5时，用均质器使O/W乳液均质化，并且O/W乳液中的微液滴之间的间隙变得更可能彼此碰撞，使得在共溶剂和非水性溶剂扩散并蒸发前聚集细液滴，从而使得难以形成具有均匀尺寸的微球。另外，当所述比率超过1:50时，所添加的乳化剂的量增加并且存在成本方面的缺点。
(步骤c)硬化步骤，其中生成微球，同时使共溶剂扩散并蒸发到O/W乳液的水性介质中。
在步骤b)中，通过使共溶剂扩散并蒸发到水性介质中来诱导主要聚合物硬化，并且因此将药物引入微球中。也就是说，随着在O/W乳液中的分散的微液滴中的共溶剂迅速扩散并被萃取到水性溶剂中，可生物降解的聚合物迅速固化以形成微球。根据本发明的一个特定实施方式，优选地是，将微液滴用磁力搅拌器剧烈搅拌，从而在此过程中不会聚集在一起。微球的形成时间范围可以是1分钟至10分钟。当微球的形成时间少于1分钟时，微球的可生物降解的聚合物硬化不足，从而在微球之间引起聚集现象。在另一方面，当超过10分钟时，药物的包封效率可能降低。
在产生微球之后，从O/W乳液中去除水性介质和溶剂并获得微球。
(步骤d)(冷冻)干燥步骤c中产生的微球。
通过(冷冻)干燥过程，微球的结构是稳固的并且药物完全包封在可生物降解的聚合物中。根据本发明的一个特定实施方式，干燥还可以包括冷冻干燥步骤以完全去除微球中剩余的溶剂。冷冻步骤可在-30℃至-40℃的温度进行，并且干燥时间可以是12小时至24小时。根据本发明的一个特定实施方式，冷冻干燥步骤可以在真空条件下进行。如果干燥时间进行少于12小时，则可能不能完全去除残余溶剂，而如果干燥时间超过24小时，则可降低生产率。
如上文所述，作为缓释制剂的可生物降解的聚合物微球可通过使用根据本发明的O/W溶剂中的溶剂内萃取蒸发(水包油包固体)来制造。根据所述方法获得的微球具有高药物包封量和包封效率以及优异的缓释效果。
在本发明中，相对于100重量％的微球，微球可包含30重量％至95重量％，优选45重量％至75重量％的可生物降解的聚合物。如果可生物降解的聚合物的含量低于40重量％，则微球的表面和内部具有多孔特性，从而引起药物初始过度释放或表现出短释放时间。在另一方面，如果大于95重量％，则向患者或动物给药的微球的量可能太大，使得给药困难，或者给药本身可能不可行。
【有益效果】
本发明提供一种聚合物微球缓释制剂以及其制造方法，所述聚合物微球缓释制剂通过在制造包含艾司西酞普兰的可生物降解的聚合物微球中使用以最小化过程和能量的O/W溶剂中萃取蒸发方法，能够长时间段表现出缓释行为并具有高包封量和包封效率。特别地，通过在微球中包含能够使艾司西酞普兰固化的固化剂，微球的包封率和负载率增加并且微球的内部结构均匀，从而有效控制药物释放。
附图说明
并入本说明书中的以下附图说明了本发明的优选实施方式并且连同本发明的说明书一起用于使得进一步理解本发明的原理，并且本发明不应理解为局限于此类附图中列出的细节。
图1是在实施例1、实施例2和实施例3中制备的微球的电子显微照片。左侧照片是微球的完整图片并且右侧照片是微球压碎表面内部的照片。在实施例1-3中制备的微球示出内部填充形态并且颗粒在干燥之后未破裂或变形。
图2是比较例1的照片，其中在微球中未添加固化剂。比较例1示出呈O/O/W乳液形式的乳液，并且药物含量越高，则存在液体药物的小单元的数目越大，导致微球强度显著下降。因此，在冻干之后，破裂形式增加。
图3是示出根据实验例3测量的在本发明的实施例1、实施例2、实施例3(3-3)和比较例1中制备的微球的体外药物释放模式的图线。当与比较例1相比包含磷脂(DPPA)时，显示初始释放，但释放延迟效果随着时间流逝而变强，并且当添加脂肪酸(硬脂酸)时，初始释放和释放延迟效果看上去弱。在其中添加芳族酸的实施例3的情况下，初始释放抑制和释放延迟效果良好。
图4是示出根据具有良好初始释放抑制和释放延迟效果的芳族酸的实施例3的方法的实施例3-1、实施例3-2、实施例3-3和实施例3-4与比较例1相比较的结果的图线。可以看出，随着芳族酸含量增加，初始释放抑制和释放延迟效果得以改善。这是因为O/O/W型非均匀微球内部结构通过添加疏水性固化剂改变成O/W型均匀内部结构，从而即使增加艾司西酞普兰的负载量也会增加初始释放抑制和释放延迟效果并防止微球破裂。
具体实施方式
在下文中，将详细描述本发明的实施方式以帮助理解本发明。然而，本发明可以按照许多不同形式加以实施，并且不应被解释为只局限于本文所阐述的实施方式。相反，提供这些实施方式，以使得本公开将透彻并完整。
实施例1使用可生物降解的聚合物PLGA、艾司西酞普兰和DPPA制备O/W型微球
将1.5g可生物降解的聚合物PLGA(Evonik，产品名：Resomer RG504H)、1g艾司西酞普兰和0.5g二棕榈酰基磷酸(DPPA)添加到20ml二氯甲烷中并剧烈搅拌1小时，以将其溶解。将均匀溶解的溶液置于200ml 5(w/v)％聚乙烯醇水溶液(Sigma Aldrich,87％-90％氢化MW：30,000-70,000)中并在2分钟内使用均质器(IKA,Ultra-Turrax T8)以1,000-2,000rpm分散以获得O/W乳液。之后，在室温和大气压下使用磁性搅拌器(900rpm)剧烈搅拌乳液5小时以形成微球，并且使用Whatman纸收集微球并用蒸馏水洗涤2-3次。首先在室温和大气压下干燥经洗涤的微球3小时，并且然后在-35℃冷冻干燥12小时以完全去除微球中的溶剂。
实施例2使用可生物降解的聚合物PLGA、艾司西酞普兰和硬脂酸制备O/W型微球
将1.5g可生物降解的聚合物PLGA(
Figure BDA0002470860950000081
产品名：
Figure BDA0002470860950000082
Figure BDA0002470860950000083
)、1g艾司西酞普兰和0.3g硬脂酸添加到20mL二氯甲烷中并剧烈搅拌1小时，以溶解。之后，以与实施例1相同的方式制备微球。
实施例3使用可生物降解的聚合物PLGA、艾司西酞普兰和1-羟基-2-萘甲酸制备O/W型微球
将1.5g可生物降解的聚合物PLGA、1g艾司西酞普兰和0.5g 1-羟基-2-萘甲酸添加到20ml二氯甲烷中并剧烈搅拌1小时以溶解。之后，以与实施例1相同的方式制备微球。
以相同方式用不同量的1-羟基-2-萘甲酸制备实施例3-1至实施例3-4。实施例3的代表性实例是实施例3-3。
【表1】
实施例3-1 实施例3-2 实施例3-3 实施例3-4
艾司西酞普兰 1g 1g 1g 1g
羟基萘甲酸 0.13g 0.3g 0.5g 0.63g
PLGA(RG504H) 1.5g 1.5g 1.5g 1.5g
比较例1：使用可生物降解的聚合物PLGA和艾司西酞普兰制备O/O/W型微球
将1.5g可生物降解的聚合物PLGA(Evonik，产品名：
Figure BDA0002470860950000091
RG504H)和1g艾司西酞普兰添加到20mL二氯甲烷中并剧烈搅拌1小时，以溶解。之后，以与实施例1相同的方式制备微球。
实验例1：微球的形态测量
使用电子显微镜确认在实施例1至实施例3和比较例1中获得的微球的形态。通过将100mg微球和5ml液氮添加到研杵中并压碎颗粒来制备用于观察压碎表面的样品。使用涂布机(Quorum Q150TES,10mA)将约5mg所制备的微球用铂涂层涂覆4分钟，并且通过扫描电子显微镜(Tescan Mira 3,LMU FEG-SEM)观察微球的形态和表面。
结果在图1和图2中示出。根据结果，在实施例和比较例中各自识别具有约50-160μm尺寸的微球，比较例1显示通过液体艾司西酞普兰与PLGA聚合物之间的相分离在微球内部形成海绵形孔，从而显著降低了微球的强度。在另一方面，实施例1-3呈填充固体形式并且具有较少的破裂形态。实施例1的硬脂酸由于脂质的影响而显示软且稍微扭曲的球形，实施例2的磷脂(DPPA；二棕榈酰基磷酸)显示其中内部压碎表面填充有固体而无孔或裂纹但所述表面有些粗糙的形状。实施例3是含有芳族羟基-萘甲酸的微粒，颗粒形状为球形并且表面为均匀的。观察到内部压碎表面具有少量孔，但数目不大。
实验例2：微球的艾司西酞普兰的包封量和包封率的确定
将实施例1-3和比较例1中制备的约30mg微球完全溶解于3ml氯仿(SigmaAldrich)中，并且然后稀释至400倍以用作测试溶液。使用HPLC分光光度计测量吸光度以确定微球中包封的艾司西酞普兰的含量。将包封率计算为相对于所添加药物的量的包封量。
HPLC分析条件如下：
-以乙腈4:甲醇5:缓冲液11的比率制备流动相；检测器：UV 240nm；分离柱：4.6-mm×25-cm；5-um包装L1；流速为1.5ml/min；注射体积为20uL；分析时间为15min；并且以1000ug/ml至7.8125ug/ml的浓度范围测量测定范围。
结果如表2所示。
【表2】
Figure BDA0002470860950000101
实施例1-3中艾司西酞普兰的包封效率高达75％-80％。然而，比较例1具有相对低的包封率，因为所述药物损失在液相中。比较例1的药物的含量也低，似乎是因为海绵结构的微球破裂或者发生不理想的释放。
实验例3：微球的体外药物释放行为的测量
为了测量药物的释放行为，称量在实施例1-3和比较例1中制备的微球，以使得微球中药物的量为4.0mg并且在37℃等温下储存于100ml PBS(磷酸盐缓冲盐水，pH 7.4)，使用HPLC通过将1ml PBS稀释至40倍来每小时测量释放量。通过转换吸光度值来计算释放的药物的浓度，并且将相对于每种样品的总药物(4mg)每次释放的药物的量计算为累积百分数。使用艾司西酞普兰储备溶液作为此实验的对照。这些测量的结果在图3和图4中示出。
图3是示出按照实验例3测量的在根据本发明的实施例1、实施例2、实施例3(3-3)和比较例1中制备的微球的体外药物释放行为的图线。与比较例1相比，当含有磷脂(DPPA)时，显示初始释放，但释放延迟效果随着时间增加。当添加脂肪酸(硬脂酸)时，初始释放和释放延迟效果看起来弱。在实施例3的情况下(这是添加芳族酸的情况)，初始释放抑制和释放延迟效果良好。
图4是示出根据具有良好初始释放抑制和释放延迟效果的芳族酸的实施例3的方法的实施例3-1、实施例3-2、实施例3-3和实施例3-4与比较例1的比较结果的图线。可以看出，随着芳族酸含量增加，初始释放抑制和释放延迟效果得到改善。这是因为O/O/W型非均匀微球内部结构通过添加疏水性固化剂而改变成O/W型均匀内部结构，从而即使增加艾司西酞普兰的负载量也会增加初始释放抑制和释放延迟效果并防止微球破裂。

Claims (3)

1.一种缓释注射剂，包含有包含艾司西酞普兰的可生物降解的聚合物微球，其中所述微球还包含羟基萘甲酸以将所述艾司西酞普兰均匀分散于所述微球中。
2.根据权利要求1所述的缓释注射剂，其中所述可生物降解的聚合物是选自由聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和聚(丙交酯-共-乙交酯)葡萄糖所组成的组中的至少一种。
3.一种用于制备缓释注射剂的方法，所述缓释注射剂包含有包含艾司西酞普兰的可生物降解的聚合物微球，所述方法包括：
制备包含可生物降解的聚合物、艾司西酞普兰和羟基萘甲酸的溶液的步骤，以及
通过将所述溶液添加到水性溶液中并搅拌以形成O/W乳液来形成微球的步骤。
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