CN109414401B

CN109414401B - 用于胃肠外给药的生物可降解聚合物微球组合物

Info

Publication number: CN109414401B
Application number: CN201780038193.1A
Authority: CN
Inventors: N·多尔玛; C·伯克兰德
Original assignee: Aptalis Pharmatech Inc
Current assignee: Adare Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-04-26
Filing date: 2017-04-26
Publication date: 2023-06-13
Anticipated expiration: 2037-04-26
Also published as: US10874612B2; CA3022399A1; US20230338292A1; US20210077404A1; JP2019514929A; US20190060238A1; JP7366544B2; EP3448360A4; US11723868B2; EP3448360A1; CN109414401A; WO2017189645A1; JP2022062183A

Abstract

提供用于胃肠外制剂的新型微球组合物。所述微球包含分子量大于10000道尔顿的生物可降解聚合物、活性治疗剂和纤维素衍生材料(例如，乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)。微球组合物降低了平均微球直径的误差，改进了药物的包埋，并且改进了微球的稳定性。

Description

用于胃肠外给药的生物可降解聚合物微球组合物

本申请要求2016年4月26日提交的美国临时专利申请系列号62/327,775的优先权，其内容通过引用纳入本文。

背景

纤维素醚和酯(例如，乙基纤维素)是在口服药物制剂(例如，胶囊、片剂、或丸剂)中广泛使用的非水溶性结合剂，因为它们能够嵌入材料基质并提供物理完整性和防潮性。乙基纤维素是通常被认为对口服药物制剂安全(GRAS)的物质。然而，乙基纤维素不用于肠胃外药物制剂。

生物可降解聚合物(例如，聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯和聚酸酐)在肠胃外药物制剂中使用。其还用于一些局部施用的伤口愈合粉末。

发明内容

本公开概述了包含纤维素衍生物(如乙基纤维素)与生物可降解聚合物组合专门用于胃肠外药物制剂的优点。

本公开涉及用于胃肠外给药的新型微球组合物。所述组合物包含多个微球，其中，每个微球包含生物可降解聚合物、活性治疗剂和纤维素衍生材料的均质混合物，并且其中，生物可降解聚合物的分子量大于10000道尔顿。

实施方式包括：

组合物，其中，生物可降解聚合物的百分比占各微球的约50w/w％至约95w/w％。

所述组合物，其中，所述生物可降解聚合物包括本体侵蚀聚合物；例如，其中，所述生物可降解聚合物包括聚酯聚合物，所述聚酯聚合物包含丙交酯、乙交酯或其组合作为共嵌段聚合物；其中，所述生物可降解聚合物包括聚酯聚合物，所述聚酯聚合物包括选自聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的共嵌段聚合物；所述组合物，其中，所述共嵌段聚合物是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)；优选其中，丙交酯的百分比占共嵌段聚合物的约68w/w％至约85w/w％；并且其中，乙交酯占共嵌段聚合物的约15w/w％至约35w/w％；所述组合物，其中，所述共嵌段聚合物是聚(L-丙交酯-共-乙交酯)；优选其中，丙交酯的百分比占嵌段共聚物的约65w/w％至约85w/w％，并且其中，乙交酯的百分比占所述共嵌段聚合物的约15w/w％至约35w/w％；和/或，组合物中，聚酯聚合物包括聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)和聚(D,L-丙交酯)。

组合物，其中，所述生物可降解聚合物包括表面侵蚀聚合物；例如，其中，生物可降解聚合物包括聚酸酐聚合物；包括：其中，所述聚酸酐聚合物包含：1,ω-双(羧基)(C₂-C₁₀)烷烃单元、1,ω-双(羧基苯氧基)(C₂-C₁₀)烷烃单元、或其组合；和/或所述组合物，其中，所述聚酸酐聚合物包含癸二酸酐和1,3-双(对-羧基苯氧基)丙烷、1,6-双-(对-羧基苯氧基)己烷、或1,8-双(羧基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷、或其组合的共聚物。

如前述实施方式中任一项所述的组合物，其中，纤维素衍生材料的百分比占各微球的约0.5w/w％至约6w/w％；所述组合物，其中，纤维素衍生材料包括乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或它们的组合；尤其是，其中所述纤维素衍生材料包括乙基纤维素。

如前述实施方式中任一项所述的组合物，其中，所述纤维素衍生材料(CDM)包含约0.1％至约5％的粘度分数；其中，所述粘度分数根据如下等式计算：

vf_CDM＝

η_inh_CDM*(f_CDM)/[η_inh_CDM*(f_CDM)+η_inh_Pol*(f_Pol)]*100

其中，vf_CDM＝聚合物基质中CDM的粘度分数；η_inh_CDM＝CDM的特性粘度，η_inh_Pol＝聚合物的特性粘度，f_CDM＝聚合物基质中CDM部分；并且f_Pol＝聚合物基质中的聚合物部分；例如，其中CDM包括乙基纤维素，并且包含约0.1％至约5％的粘度分数；约0.5％至约3.5％的粘度分数；约0.2％至约2％的粘度分数；约0.3％至约1％的粘度分数；或约0.5％至约2％的粘度分数。

如前述实施方式中任一项所述的组合物，其中，活性治疗剂的百分比占各微球的约10w/w％至约40w/w％；包括：所述组合物，其中，活性治疗剂是整合酶抑制剂；所述组合物，其中活性治疗剂是抗寄生虫剂；所述组合物，其中，活性治疗剂是类固醇激素；所述组合物，其中，活性治疗剂是生长抑素类似物；所述组合物，其中，活性治疗剂是肽；和/或，所述组合物，其中，所述活性治疗剂是分子量小于1000道尔顿的有机化合物。

如前述实施方式中任一项所述的组合物，其中，多个微球悬浮在水性载体中。

如前述实施方式中任一项所述的组合物，所述组合物还包含凝胶，其中，多个微球悬浮在凝胶中。

如前述实施方式中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有约40μm至约70μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约45μm至约65μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约50μm至约60μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约50μm至约70μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约40μm至约55μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约60μm至约100μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约65μm至约95μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约70μm至约90μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约70μm至约85μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约70μm至约80μm的粒径；其中，多个微球中的至少90％具有约75μm至约85μm的粒径。

如前述实施方式中任一项所述的组合物，其足以在至少100天的时间内释放活性治疗剂；其足以在约80天至约120天的时间内释放活性治疗剂；其足以在至少50天的时间内释放至少50％的活性治疗剂；其足以在至少100天的时间内释放至少60％的活性治疗剂；和/或，其足以在至少50天的时间内释放至少10％的活性治疗剂。

本发明还提供了包含前述实施方式中任一项所述的微球、和任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。

实施方式包括如下这些：其中，所述组合物配制为胃肠外给药，并且还包含选自水性溶液和缓冲溶液中的至少一种；其中所述组合物还包含药物表面活性剂；和/或其中所述组合物还包含冷冻保护剂。

本发明还提供了一种用于治疗患有疾病或病症的对象的方法，所述方法包括将前述实施方式中任一项所述的组合物胃肠外给予对象。

实施方式包括如下这些：其中，对象患有表明需要治疗的疾病或病症，所治疗包括肠胃外给予整合酶抑制剂、抗寄生虫剂、类固醇激素、生长抑素类似物、肽或分子量小于1000道尔顿的有机化合物。

附图简要说明

图1A至图1E显示出实施例1中所制备的微球的粒度分布图和显微照片。

图2显示出实施例2中所制备的微球的显微照片。

图3显示出实施例3中所制备的微球的显微照片。

图4显示出实施例4中所制备的微球的粒度分布图。

图5A至图5F显示出实施例5中所制备的微球的活性成分累积释放图。

图6显示出实施例6中所制备的微球的活性成分累积释放图。

图7显示出实施例7中所制备的微球的活性成分累积释放图。

图8显示出实施例8中所制备的微球的活性成分累积释放图。

图9显示出实施例9中所制备的微球的活性成分累积释放图。

图10显示出实施例10中所制备的微球的活性成分累积释放图。

图11显示出实施例11中所制备的微球的活性成分累积释放图。

图12A至图12C显示出实施例12中所制备且储存在升高温度下的微球的活性成分累积释放图。

图13显示出实施例13中所制备的微球的显微照片。

具体实施方式

术语“和/或”表示任一项、项的任意组合，或与该术语相关的所有项。除非上下文明确有其它的说明，否则单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物。因此，本文定义的权利要求中使用的不定冠词“一个”或“一种”表示其所介绍的一种或多于一种的要素。因此，例如，提及“一种化合物”包括多种这样的化合物，使得化合物X包括多种化合物X。还应注意，可以起草权利要求以排除任何任选的元素，即，任选的元素可以存在于所要求保护的实施方式中或不存在于所要求保护的实施方式。同样，该声明应用作与引用权利要求元素相关地使用这类排除性术语，如“只有”、“仅仅”等，或使用“负/否”限制的前提基础。

每当公开具有下限和上限的数值范围时，具体地公开落在该范围内的任意数值和任意包含的范围。特别地，本文公开的数值的各个范围(形式“从约a至约b”，或等同地“从约a至b”，或等同地“从约a-b”)应理解为列举了包含在数值更广泛范围内的各个数字和范围。当范围表示为从一个或多个下限到一个或多个上限的范围时，所考虑的范围可以从任何列举的下限到任何列举的上限。

当组合物和方法用术语“包含”、“包括”或“含有”多种成分或步骤描述时，所述组合物和方法也可以“基本由所述多种成分或步骤组成”或“由所述多种成分或步骤组成”。所有上面公开的数字和范围均可有一些量的变化。而且，除非本文另有明确且清晰地限定，权利要求中的术语具有其普遍的、通常的含义。如果本说明书与可以通过参考纳入本文的一个或多个专利或其它文件中的词语或术语的使用存在任何矛盾，则应当采用与本说明书一致的定义。

本文所用术语“生物可降解”是指通过活生物体的作用来分解组合物(特别是分解成特别是无害产品)的能力。特别是，其是指聚合物可以在释放了所有生物活性剂或诊断剂之后在体内分解或降解为无毒组分。“生物相容的”是指通过溶解水解或通过生物形成实体(如酶或生物体的其他产物)的作用形成的材料、或中间体、或最终产物，并且其不会对身体产生不利影响。

如本文所用，术语“亲水的”是指具有排斥非极性或不带电荷的化学基团(例如己烷)并吸引极性或带电荷的化学基团(例如水)趋势的化学基团。“亲水的”也指易溶于水、与水混合或被水润湿的化学品。根据USP-NF定义，“亲水的”包括：优选微溶、可溶、易溶或非常易溶的试剂。如本文所用，术语“疏水的”是指具有吸引非极性或不带电荷的化学基团(例如己烷)并排斥极性或带电荷的化学基团(例如水)趋势的化学基团。“疏水的”也指不易溶于水、不会与水混合或被水润湿的化学品。如本文所用，术语“两性的”用于描述具有亲水性质和亲脂疏水性质的化合物。

术语“药物”或“活性剂”或“治疗剂”或“生物活性剂”或“诊断剂”应表示具有生理学或药理学活性的任何无机或有机化合物或物质，其在体内局部和/或全身起作用(生物活性)并且适用于或用于治疗或诊断目的。本文使用的任何这些术语是指将疾病或病症的治疗(例如治疗剂)、预防(例如，预防剂)或诊断(例如，诊断剂)的物质给药对象。

如本文所用，短语“治疗有效量”(或更简单地“有效量”)包括生物活性剂或诊断剂的量，对于在进行医学治疗或诊断测试时以合理风险/受益比将任意药物给药需要特定治疗的患者，该量足以提供特定治疗或诊断反应。治疗效果可以是从预防、症状缓解、症状治疗到疾病终止或治愈的任何治疗效果。熟练的临床医生将认识到药物的治疗有效量将取决于患者、适应症或疾病、正在进行的治疗、以及给药的具体药物。

术语“治疗”或“处理”表示为了包括如下的目的给药药物：(i)抑制疾病或病症，即，阻止疾病或病症临床症状的发展；和/或(ii)缓解疾病或病症，即，使得临床症状消退；和/或(iii)预防疾病或病症，即，使得疾病或病症的临床症状不发展。如本文所述，术语还表示给药诊断剂，所述诊断剂可用于检测对象内的病症，其是疾病或病症的指示或特征。如本文所用，术语“预防”是指疾病发作的预防，包括临时预防。本文所用的术语“指示”是指具有某种疾病的特征或暗示某种疾病状态的存在。如本文所用“给药”和类似术语是指将组合物递送给正在治疗的个体。

“肠胃外”是指除消化道以外的任何给药途径，并且应具体包括肌肉内、腹膜内、腹内、皮下以及在可行的范围内的静脉内。

“药学上可接受的”是指可用于制备基本安全无毒的药物组合物，所述药物组合物既非生物学不利也无其他不利情况，并包括可用于兽医用途以及人类药物用途。“药学上可接受的载体”的示例包括水、有机溶剂、凝胶、乳膏等。优选的药学上可接受的水性液体或溶液包括：磷酸盐缓冲盐水(PBS)、盐水和右旋糖溶液。

除非另有特别说明，当涉及肽或蛋白质试剂时，“肽”、“多肽”、“寡肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，并且不应限于任何特定的分子量、肽序列或长度、生物活性领域、诊断用途、或治疗用途。然而，优选的蛋白质和肽的分子量为约1kDa至500kDa(例如，约1、10、50、100、150、200、250、300、350、400、450、或500kDa，或其中的一些范围)。

本文所用“小分子”是指分子量小于约2000道尔顿(g/mol)的分子，例如小于约1500道尔顿、小于约1000道尔顿、或小于约600道尔顿。

术语“聚合物”是指通过一个或多个重复化学官能团共价结合在一起的一个或多个重复单体残基单元的分子。该术语包括所有的聚合形式，例如直链、支化、星型、无规、嵌段、接枝等。其包括：由单一单体形成的均聚物、由两种或更多种单体形成的共聚物、由三种或更多种聚合物形成的三元共聚物以及由超过三种单体形成的其它聚合物。不同形式的聚合物还可以具有超过一个的重复的共价结合的官能团。

本文所述微球(其中本文所述聚合物与纤维素衍生材料和治疗剂结合)可以用于提供药物递送系统或装置或药物组合物。

本发明组合物包括微球，微球包含：(a)生物可降解聚合物，例如，聚(D,L-丙交酯)聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)和/或聚酸酐；(b)纤维素衍生材料；以及(c)至少一种药物活性物质。

在最简单的系统中，通过将聚合物溶解在有机溶剂中并使药物共溶在相同相中或将药物悬浮在相同相中，微球由聚合物成分和药物成分组成。可以通过在非溶剂(连续)相中形成药物/聚合物/有机(不连续)相的液滴来制造微球。液滴形成可以是随机的(例如在乳液技术中)或高度受控的(例如在精密颗粒制造技术中)。当微球成分仅由聚合物和溶剂组成时，液滴形成和形状均匀性是溶剂、聚合物和连续相的函数。当微球成分还包含药物时，液滴形成和形状均匀性将依赖于药物以及其在连续相和不连续相中的溶解度。随着药物部分的增加，如果药物和聚合物的物理化学性质非常不同，则液滴凝固和形成均匀球形的能力可能变得更加困难，如大多数药物-聚合物系统的情况。当纤维素衍生材料[如纤维素醚或纤维素酯(例如乙基纤维素)]以特定粘度分数范围包含于生物可降解聚合物时，本发明公开了许多优点，例如从溶解行为推断平均微球直径的偏差减小，改进药物包埋、以及改进的微球稳定性。

生物可降解聚合物

生物可降解聚合物可以是本体侵蚀聚合物(bulk-eroding polymer)，例如聚酯聚合物。

聚酯聚合物可以包括丙交酯、乙交酯以及其组合作为共嵌段聚合物，例如，其中，丙交酯的百分比占共-嵌段聚合物的约65w/w％至约85w/w％，并且其中，乙交酯的百分比占共嵌段聚合物的约15w/w％至约35w/w％。更具体地说，聚酯聚合物选自下组：聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)及其组合。

可用的生物可降解聚合物包括包含丙交酯和乙交酯物质的那些，包括但不限于：聚丙交酯、聚乙交酯、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(D,L-丙交酯)和聚(ε-己内酯)。

聚丙交酯(PLA)(也称为聚乳酸)是基于乳酸的聚酯。聚丙交酯是聚羟基酸。其是生物相容和生物可降解的。在D,L-丙交酯的情况下，丙交酯可以包含D和L-异构体的外消旋混合物。也可以获得丙交酯，其中D:L比率不同于1:1(富集混合物)。此外，可以基本纯的形式(＞99.99重量％)制备单独的D-对映异构体或L-对映异构体。在丙交酯的两个对映体形式中，优选L-异构体。在制备含丙交酯的生物聚合物中使用丙交酯富集混合物的情况下，优选富含L-对映异构体的那些，优选两种对映异构体的L:D的比率为51:49至99.99:0.01(重量)，例如，60:40、75:25、80:20或90:10。如本文所用，当聚合物被指定为包含L-丙交酯时，其中至少60％、或至少75％、或至少80％、或至少90％的丙交酯包含L-对映异构体。

聚丙交酯还可包括嵌段共聚物，其含有L-丙交酯和D,L丙交酯嵌段。

如果适用，聚丙交酯的性质主要取决于它们的分子量、手性程度、结晶度和共聚物部分。聚丙交酯的玻璃化转变温度、熔融温度、拉伸强度和E-模量随聚丙交酯的分子量增加而增加，但断裂伸长率随聚丙交酯的分子量增加而降低。

聚丙交酯可以通过丙交酯的开环聚合获得。开环聚合在辛酸亚锡催化剂的存在下在约140℃至180℃的温度下进行。可以通过该方法容易地生产具有高分子量的聚丙交酯。另外，通过所谓的缩聚可以由乳酸直接产生高分子量且纯的聚丙交酯。

聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)是生物可降解的聚合物，其包含(或由如下组成)与乙醇酸连接的乳酸，其各自的百分比在药物释放速率中起主要作用。丙交酯与乙交酯的比率可以为90:10至10:90，优选比例为20:80至80:20，更优选比例为40:60至60:40，并且50:50的比例是最优选的。丙交酯是光学活性的，并且任何比例的D和L异构体可以存在于共聚物中，范围从纯D-丙交酯到纯L-丙交酯，并且外消旋物包含50％D-丙交酯和50％L-丙交酯。

生物可降解聚合物可以包括表面侵蚀聚合物；例如，其中，生物可降解聚合物包括聚酸酐聚合物。

术语“聚酸酐”是指由如下衍生的聚合物：羧酸或羧酸衍生物缩合，使得所得聚合物的重复单元通过酸酐(–C(＝O)–O–C(＝O)–)基团连接。如本领域已知的，聚酸酐可以通过对二酸进行缩合或通过对酸酐预聚物进行缩合来制备。聚酸酐是用于药物递送系统的可用聚合物，因为它们具有生物可降解性和生物相容性。两性聚酸酐微球(PAM)在化学和结构上不同于基于其他聚合物或脂质的颗粒递送系统。PAM是固体的表面侵蚀颗粒，其将小分子或蛋白质包封在聚合物基质内，从而在PAM受侵蚀时提供药物的持续释放。它们的表面侵蚀降解模式使它们适用于稳定的药物释放应用

术语“羧酸酐”表示含有酸酐(–C(＝O)–O–C(＝O)–)基团的化合物。羧酸酐通常每分子仅含有一个酸酐基团。羧酸酐可以通过两种羧酸的缩合形成。可与本文所述方法结合使用的羧酸酐包括双烷基羧酸酐、双芳基羧酸酐和混合酸酐。示例包括但不限于乙酸酐、三氟乙酸酐、和苯甲酸酐。可以采用混合酸酐，例如，乙酸苯甲酸酐，其是乙酸和苯甲酸的缩合产物。

聚酸酐聚合物可以包括含有如下的酸酐聚合物：1,ω-双(羧基)(C₂-C₁₀)烷烃单元，优选1,ω-双(羧基)(C₃-C₁₀)烷烃单元，例如，癸二酸酐；或1,ω-双(羧基苯氧基)(C₂-C₁₀)烷烃单元，例如，1,3-双(对-羧基苯氧基)丙烷(CPP)、1,6-双-(对-羧基苯氧基)己烷(CPH)、或1,8-双(羧基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷(CPTEG)；或它们的组合。

其还可以包含含有1,ω-双(羧基)(C₂-C₁₀)烷烃单元和1,ω-双(羧基苯氧基)(C₂-C₁₀)烷烃单元的共聚物，例如，源自癸二酸酐与CPP、CPH和/或CPTEG共聚的共聚物。在微球中1,ω-双(羧基)(C₂-C₁₀)烷烃单元和1,ω-双(羧基苯氧基)(C₂-C₁₀)烷烃单元的比率可以是约90:10至约50:50至约10:90，或者其间的任意比率，例如85:15、80:20、75:25、70:30、60:40或55:45，或者与该比率相反。

微球可以包含单一聚丙交酯或聚丙交酯-共-乙交酯或聚酸酐，或者可以包含它们的混合物，例如同一类的两种不同聚合物的混合物，例如，两种不同聚丙交酯的混合物(例如，聚(D,L-丙交酯)和聚(L-丙交酯)的混合物)，或者两种不同的聚丙交酯-共-乙交酯的混合物，或两种不同聚酸酐的混合物，或者聚丙交酯与聚丙交酯-共-乙交酯的混合物，或者聚丙交酯和聚酸酐的混合物，或者聚丙交酯-共-乙交酯的混合物和聚酸酐的混合物。

生物可降解聚合物的百分比可以是占各微球的约50w/w％至约95w/w％，占各微球的约55w/w％至约90w/w％，占各微球的约60w/w％至约85w/w％，占各微球的约65w/w％至约80w/w％，或占各微球的约60w/w％至约70w/w％

纤维素衍生材料

组合物包含微球，所述微球包含生物可降解聚合物、活性成分和纤维素衍生材料(CDM)，其中，CDM的百分比占各微球的约0.5w/w％至约6w/w％。CDM包括纤维素醚或纤维素酯。

纤维素醚包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和微晶纤维素。纤维素酯包括乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。本公开的组合物优选包含乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其变体和组合。最优选地，组合物包含乙基纤维素。

纤维素醚如乙基纤维素不是天然存在的，而是通过用苛性碱溶液(例如氢氧化钠溶液)加热纤维素并将其处理成烷基卤来合成制备。在随后的取代反应中，羟基残基(-OH官能团)被醇盐(-OR基团)取代。根据所取代的羟基数可以制备不同类型的乙基纤维素。纤维素是由许多连接的葡萄糖分子构成的聚合物，每个葡萄糖分子暴露三个羟基。给定形式的乙基纤维素的取代度(DS)定义为每个葡萄糖上所取代的羟基的平均数量。因此DS的理论最大值为3.0，但更典型的值为1.3-2.6，相当于43-87％、优选44-51％、或48-50％的有效羟基被取代。乙基纤维素制备还在聚合物主链的平均长度上不同，这与分子量和粘度有关。可以类似地制备纤维素酯，不同之处在于用酸衍生物(如酰基氯或酸酐)处理纤维素。

乙基纤维素组合物通过聚合物标准溶液的运动粘度表征。流体的粘度是其对通过剪切应力或拉伸应力逐渐变形的抵抗力的量度。对于液体，其对应于“厚度”的非正式概念；例如，蜂蜜的粘度比水高得多。流体的动态(剪切)粘度表示其对剪切流的阻力，其中相邻层以不同的速度彼此平行移动。运动粘度(也称为“动量扩散率”)是动态粘度μ与流体密度的比率。关于乙基纤维素的术语“粘度等级”来自于在80:20甲苯/乙醇中的5％聚合物溶液的粘度测定(ASTM D914)。粘度等级越高通常对应于聚合物分子量越高。乙基纤维素粘度等级为约3至约110cP，优选4、10、20、40或50cP的下限至25、40、50或100cP的上限。

如本文所述的组合物包括其中纤维素衍生材料(CDM)包含约0.1％至约5％的粘度分数的那些；其中，粘度分数根据如下等式计算：

vf_CDM＝

η_inh_CDM*(f_CDM)/[η_inh_CDM*(f_CDM)+η_inh_Pol*(f_Pol)]*100

(式1)

其中，vf_CDM＝聚合物基质中CDM的粘度分数；η_inh_CDM＝CDM的特性粘度，η_inh_Pol＝聚合物的特性粘度，f_CDM＝聚合物基质中CDM部分；并且f_Pol＝聚合物基质中的聚合物部分。在实施例1中更详细地描述了该等式用于特定维素衍生材料乙基纤维素的使用。

值得注意的实施方式包括其中CDM(例如乙基纤维素)包含约0.1％至约5％；约0.5％至约3.5％；约0.2％至约2％；约0.3％至约1％；或约0.5％至约2％的粘度分数的那些。

在优选实施方式中，多个微球中的至少90％具有约40μm至约70μm、约45μm至约65μm、约50μm至约60μm、约50μm至约70μm、约40μm至约55μm、约60μm至约100μm、约65μm至约95μm、约70μm至约90μm、约70μm至约85μm、约70μm至约80μm、或约75μm至约85μm的粒径。

包含于组合物中微球基质中的其它非水溶性材料可包括蜡、脂肪酸或其衍生物(例如酯或盐)、脂质、或它们的组合或变体。蜡包括适用于活性成分的任何蜡状材料。合适的蜡的示例包括但不限于：纯地蜡(ceresine wax)、蜂蜡、地蜡(ozokerite)、微晶蜡、小烛树蜡、褐煤蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、卡奥斯蜡(cauassu wax)、日本蜡以及紫胶蜡。合适的脂质材料在室温下通常是固体，并且可具有等于或高于约45℃的熔融温度。合适的脂质材料的示例包括但不限于：甘油脂肪酸酯，例如三酰基甘油(例如，三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、甘油三月桂酸酯、椰子油)，氢化脂肪，神经酰胺和来自和/或衍生自植物、动物或矿物的有机酯。

合适的脂肪酸酯或其衍生物的示例包括但不限于：硬脂酸、硬脂酸钠、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、克列莫佛(cremophor)(蓖麻油)、油酸、油酸钠、月桂酸、月桂酸钠、肉豆蔻酸、肉豆蔻酸钠、植物油、椰子油、甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、十八烷醇和脱水山梨糖醇酯[如脱水山梨糖醇单月桂酸酯(司盘20)或脱水山梨糖醇单油酸酯(司盘80)]。例如，在某些实施方式中，脂肪酸可以是硬脂酸和单硬脂酸甘油酯的组合。

治疗剂

本发明的基于PLA、PLGA和/或聚酸酐的微球可以装载有几乎任何药理学活性物质，以便将药理学活性物质(即，治疗剂或诊断剂)给药对象，例如，包括人对象的哺乳动物。本文所述的微球提供了在微球侵蚀时治疗剂的持续释放，例如在需要治疗的对象内、或在抗寄生虫组合物的情况下在靶寄生虫内提供了治疗剂的持续释放。

微球组合物包括其中活性治疗剂的百分比占各微球的约10w/w％至约40w/w％的那些。

值得注意的实施方式包括如下这些：其中活性治疗剂是整合酶抑制剂、抗寄生虫剂、类固醇激素、生长抑素类似物、肽；和/或其中活性治疗剂是分子量小于1000道尔顿的有机化合物。

整合酶抑制剂[也称为整合酶链转移抑制剂(INSTI)]是旨在阻断整合酶、病毒酶作用的一类抗逆转录病毒药物，所述病毒酶可将病毒基因组插入宿主细胞的DNA中。由于整合是逆转录病毒复制的关键步骤，阻断它可以阻止病毒的进一步传播。整合酶抑制剂最初开发用于治疗HIV感染，但它们可以应用于其他逆转录病毒。由于整合酶抑制剂靶向逆转录病毒生命周期中的不同步骤，因此它们可以与其他类型的HIV药物组合使用以病毒的适应性最小化。它们还可用于对病毒已经发生突变并对其他药物产生抗药性的患者进行补救治疗。示例性整合酶抑制剂包括度鲁特韦(dolutegravir)、埃替格韦(elvitegravir)、雷特格韦(raltegravir)、BI 224436、比斯特维(bictegravir)(GS-9883)、卡博特韦(cabotegravir)和MK-2048。

抗寄生虫药是一类用于治疗寄生虫疾病的药物，例如由蠕虫、变形虫、外寄生虫、寄生真菌和原生动物等引起的寄生虫疾病。抗寄生虫药通过摧毁或抑制寄生虫生长来靶向感染的寄生虫；它们通常对特定类别中有限数量的寄生虫有效。与用于细菌的广谱抗生素类似的广谱抗寄生虫药是有效治疗由不同类别的寄生虫引起的各种寄生虫感染的抗寄生虫药。抗寄生虫剂的实例包括广谱抗寄生虫硝唑尼特(nitazoxanide)；抗原虫剂如美拉胂醇(melarsoprol)和依洛尼塞(eflornithine)(用于治疗由布氏锥虫(Trypanosomabrucei)引起的昏睡病)，甲硝唑(用于由毛滴虫引起的阴道炎)，替硝唑(用于由贾第鞭毛虫(Giardia lambli)引起的肠道感染)和米替福新(用于治疗内脏和皮肤利什曼病、以及正在进行的查加斯病调查)；抗线虫剂，如甲苯咪唑和噻嘧啶双羟萘酸酯(用于大多数线虫感染；噻菌灵(用于蛔虫感染)；二乙碳酰嗪(用于治疗淋巴丝虫病)和伊维菌素(用于预防河盲症)；抗绦虫剂，例如，丙硫苯咪唑(广谱)、氯硝柳胺和吡喹酮(用于绦虫感染)；抗变形虫剂，如利福平和两性霉素B；和抗真菌剂如烟曲霉素(用于微孢子虫病)。

抗寄生虫和/或抗微生物化合物可以包封入微球中，由此使得化合物在它们被寄生物内化后随着颗粒降解而缓慢释放。PAM以受控方式缓慢侵蚀并释放货物分子的能力允许对线虫成虫和共生细菌沃尔巴克氏体(Wolbachia)的特异性。微球可以在寄生虫存在下通过在一段时间内的整体侵蚀或表面侵蚀而降解，以从微球内部释放活性剂，从而杀死寄生虫或抑制寄生虫的繁殖。因此，本文所述微球的给药可以不仅通过减少微丝蚴载量，而且通过直接增加成虫群体中的死亡率，来中断线虫的生命周期。

类固醇激素是一种用作激素的类固醇。类固醇激素可分成两类：皮质类固醇和性类固醇，根据其所结合的受体分为类型：糖皮质激素、盐皮质激素(皮质类固醇)，雄激素、雌激素和孕激素(性类固醇)。维生素D衍生物是具有同源受体的第六种密切相关的激素系统。它们具有真正的类固醇作为受体配体的一些特征。类固醇激素有助于控制新陈代谢、炎症、免疫功能、盐和水平衡、性特征的发展以及抵抗疾病和伤害的能力。术语类固醇描述了由身体产生的激素和人工生产的药物，所述药物复制了天然存在的类固醇的作用。合成类固醇和甾醇也已设计出来。大多数是类固醇，但由于形状的相似性，一些非类固醇分子可与类固醇受体相互作用。合成类固醇激素包括：糖皮质激素，例如，阿氯米松、泼尼松、地塞米松、曲安西龙和可的松；盐皮质激素，例如，氟氢可的松；维生素D类似物，例如，二氢速甾醇；雄激素(也称为雄激素性类固醇或促蛋白合成类固醇)，例如，氧雄龙、羟勃龙(oxabolone)、睾酮和诺龙；雌激素，例如，二乙基已烯雌酚(DES)和雌二醇；以及孕酮，例如，炔诺酮、醋酸甲羟孕酮、依托孕烯(Etonogestrel)、和己酸羟孕酮。

生长抑素类似物用于治疗分泌血管活性肠肽的肿瘤、类癌瘤，胰高血糖素瘤和各种垂体腺瘤。它们还用于治疗肢端肥大症(一种在成人中存在生长激素分泌的情况)。代表性生长抑素类似物包括奥曲肽、帕瑞肽、兰瑞肽和维多瑞肽(veldoreotide)(COR-005)。

药物组合物

本发明的药物组合物包含本文所述的微球或组合物、作为活性成分的治疗剂以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂或稀释剂(例如溶剂)。

可用于本公开的溶剂包括在肠胃外药物制剂中使用的那些，包括但不限于：II类溶剂，如乙腈、氯仿、二氯甲烷、己烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯和二甲苯；和III类溶剂，如丙酮、乙酸丁酯、乙醇、二甲亚砜和乙酸乙酯。

本发明的药物递送系统或装置或药物组合物涵盖通过混合本发明的含有治疗剂的微球或组合物、以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂或稀释剂而制备的组合物。该组合物适用于在动物或人对象的药物用途。

在一些实施方式中，本发明提供了包含本文所述的微球、和任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。本文所述聚合物可以根据常规药物化合技术将紧密混合的于本文所述微球中的纤维素衍生材料和治疗剂，任选地与合适的药物载体和/或赋形剂结合。在一些实施方式中，本发明提供了包含本文所述的微球、其它治疗剂和任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。其它治疗剂不包含于微球内，以提供例如具有立即释放治疗剂和持续释放治疗剂的组合。其它治疗剂可以是与包含于微球中的治疗剂相同或不同。考虑将适合于给药所需制剂形式的任何载体和/或赋形剂与本文公开的微球一起使用。所述组合物可通过药学领域中熟知的任何方法制备。

在这些实施方式的一些中，药学上可接受的赋形剂包括盐或稀释剂。

在一些实施方式中，所述组合物配制为胃肠外(例如，静脉内)给药或口服给药，并且包含所述组合物以及选自水性溶液和缓冲溶液中的至少一种。

在一些实施方式中，本发明提供了进一步包含药物表面活性剂的组合物。

在一些实施方式中，本发明提供了进一步包含选自下组的阳离子表面活性剂的组合物：苯扎氯铵、氯化苄乙铵、和溴棕三甲铵。

在一些实施方式中，本发明提供了进一步包含选自多库酯钠和月桂基硫酸钠的阴离子表面活性剂的组合物。

在一些实施方式中，本发明提供了进一步包含选自下组的非离子表面活性剂的组合物：单油酸甘油酯、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯烷基醚。在一些实施方式中，非离子表面活性剂是选自下组的脱水山梨糖醇酯：脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、和脱水山梨醇三油酸酯。在一些实施方式中，非离子表面活性剂是选自下组的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯：聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、和聚山梨醇酯85。在一些实施方式中，非离子表面活性剂是选自下组的聚氧乙烯烷基醚：聚乙二醇单鲸蜡醚、聚乙二醇单月桂醚、聚乙二醇单油基醚、以及聚乙二醇单硬脂醚。在一些实施方式中，泊洛沙姆选自：P124、P188、P237、P338、和P407。

在一些实施方式中，本发明提供了进一步包含冷冻保护剂的组合物。在一些实施方式中，所述冷冻保护剂选自下组：葡萄糖、蔗糖(sucrose)、海藻糖、乳糖、谷氨酸钠、PVP、HPβCD、CD、甘油、麦芽糖、甘露醇、和甘蔗糖(saccharose)。

适当量的药物组合物的给药可以通过本领域已知的任何方法进行。药物组合物包括适于胃肠外给药、肺部给药、经鼻给药、直肠给药、局部给药、或口服给药。在任意给定情况中，最合适的给药途径部分取决于所诊断病症的性质和严重程度。值得注意的是，所述组合物适用于肠胃外(全身性)给药。组合物可通过注射，例如，经过注射器，皮下给药、静脉内给药、肌肉内给药、腹腔内给药、结膜下给药、玻璃体内给药。给药可包括递送到滑液空间(例如，用于治疗关节炎)或鞘内注射(例如，用于治疗脑部疾病)。其他优选的组合物包括适用于其他全身性给药的组合物，包括肠内给药、口服给药、直肠给药、舌下给药或唇下给药。

本文所述的组合物、试剂和微球优选肠胃外给药。这些微球的溶液或混悬液可以通过在水中与适当地与表面活性剂(如上述药学上可接受的表面活性剂)混合来制备。分散体也可用甘油、液体聚乙二醇和它们在油中的混合物来制备。在常见的储存和使用条件下，这些制剂可以包含防腐剂以防止微生物生长。

适于注射用途的药品形式包括无菌水性溶液或者分散剂和用于临时制备无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，剂型都必须无菌，并应必须是达到存在易注射性(easy syringability)程度的流体。它必须在制造和储存条件下稳定，并且必须在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是包含如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。

注射溶液和混悬液可以由下文所述类型的无菌粉末、颗粒和片剂进行制备。适用于胃肠外给药[例如通过关节内(关节内部)、静脉内、肌肉内、皮内、腹膜内以及皮下途径给药]的制剂包括水性和非水性、等张无菌注射溶液(其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，它们使该制剂与预期接受者的血液等渗)以及水性和非水性无菌悬浮液(其可包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂)。

用于全身性给药的组合物包括但不限于由本文所述组合物和任选的合适载体和/或赋形剂粉末组成的干粉组合物。用于全身性给药的组合物和/或药物递送系统可以由如下表示(但不限于如下)：片剂、胶囊、囊片、丸剂、糖浆、溶液、和混悬液。

用于肺部给药的组合物包括但不限于干粉组合物，其包含本文所述的具有治疗剂的微球粉末，以及任选的合适载体和/或润滑剂的粉末。用于肺部给药的组合物可以从本领域技术人员已知的任何合适的干粉吸入器装置吸入。

适于口服给药的制剂可以由如下组成：(a)液体溶液、混悬液、乳液或凝胶，例如分散在稀释剂(例如水、盐水或PEG 400)中的有效量的微球；任选地，具有赋形剂(如表面活性剂、助溶剂)等；(b)胶囊、囊剂或片剂，各含有预定量的活性成分，如液体、固体、颗粒或明胶。片剂形式可包含一种或多种乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、磷酸钙、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、明胶、胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、填料、粘结剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、调味剂、染料、崩解剂和药学上相容的载体。

在用于肠胃外(皮下、肌肉内、静脉内)、口服、舌下、局部或直肠给药的本发明药物组合物中，如本文所述的微球可以以与常规药物载体混合的单位给药剂型来给药至动物和人。适当的单位给药形式包括口服形式，如以口服摄取的片剂，明胶胶囊，粉末，颗粒和溶液或悬混液，舌下和口腔给药形式，皮下、肌肉内，静脉内，鼻内或眼内形式给药和直肠给药形式的气溶胶，植入物。

提供单位剂量的本文所述药物组合物的试剂盒也包括在本发明内。提供许多单位剂量的本文所述组合物的试剂盒也包括在本发明内。更进一步地，提供多种单位剂量的本文所述组合物的试剂盒也包括在本发明内。在一些实施方式中，本发明的试剂盒包括单位剂量的本文所述的药物组合物。在某些实施方式中，本发明的试剂盒包括许多单位剂量的本文所述的药物组合物。在某些其它实施方式中，本发明的试剂盒包括单位剂量的本文所述的药物组合物。

本发明的药物递送装置包含的粉末、微球、片剂、明胶胶囊、丸剂、胶囊、囊片、囊剂等，其如本文所述含有本文所述的微球。药物递送装置还包括包含微球的成形制品，包括例如薄膜、圆盘或棒。该成形制品可适于植入对象体内，例如皮下植入。药物递送装置还包括构造成递送一种或多种单位剂量的药物组合物的装置，所述药物组合物包含本文所述的微球。该装置包括例如注射器、气溶胶喷雾器、泵式喷雾器、涂药器或吸入器。

本文所述的微球为药物制剂提供了优点，所述优点包括制备期间平均微球体直径的偏差减小、包封效率提高、和疏水性增强，溶解行为和耐热性方面的微球稳定性和/或调节药物释放速率的能力得以改进。这些优点在以下实施例中得以证实。

制造过程中平均微球直径的偏差减小

实施例1-5和13显示了乙基纤维素如何改进制造过程，特别是在高药物加载量的情况下单分散微球尺寸变化。在不含乙基纤维素的情况下，高药物含量使得液滴难以硬化并且微球在制造期间难以保持球形。据推测，非水溶性粘合剂嵌入聚合物链并有助于形状保持。其它技术不能容易地实现紧密的尺寸分布，因为与乳液工艺一起使用的粒度分布很宽。一些可以制造具有低药物加载量的非常小的颗粒，但是在该小尺寸下的尺寸分布对于注射物(颗粒+注射媒介物)来说太宽以在总体粘度和流动性方面可重复地进行。精密颗粒制造技术是独特的，因为它可以实现小粒度。通过控制液滴尺寸，精密颗粒制造技术可以预测并解决其他技术无法实现的捕获效率低的问题。竞争制剂表现出由于与制造过程中加载不良完全相同原因的药物爆发释放；对粒度缺乏控制。通过包含乙基纤维素，精确颗粒制造的优点在保持紧密尺寸分布方面被放大，并且在药物加载量超过30％w/w时没有药物爆发。

改进的包封率和增强的疏水性

实施例2-3说明了乙基纤维素如何在高加载量下在制造期间改进药物包埋。在不含乙基纤维素的情况下，聚合物基质有时不能在硬化期间保持将药物定位在液滴内的能力，如果药物在水中具有低溶解度尤为如此。据推测，非水溶性材料插入了聚合物链并有助于形状保持和减少药物从硬化聚合物液滴扩散。另外，由于乙基纤维素极度疏水(即，不溶于水)，其可以通过在不连续-连续(液滴-水)相界面占据较少的自由体积而充当药物逃逸的屏障。

改进了在溶解行为和耐热性方面的微球稳定性

实施例5和12说明了乙基纤维素如何改进微球产品的升高温度下的稳定性。许多控释聚合物和药物的推荐储存温度为-20℃或更低，以防止降解。特别是聚合物经受由空气中水分缓慢水解，并且药物通过许多方式(包括氧化)进行降解。在含有乙基纤维素的情况下，推荐低储存温度的聚合物和药物可以安全地在40℃和75％RH下长期储存，并表现出：(1)没有药物降解，(2)可重现的溶解动力学，和(3)可重现的微球玻璃化转变温度(Tg)，表明对热事件的耐受性。实施例5表明在乙基纤维素粘度分数不超过6％时乙基纤维素的包合是有利的。

调节药物释放速率的能力

实施例6-11强调了天然乙基纤维素的粘度如何具有调节药物释放速率的能力。在一些情况下，乙基纤维素的粘度与药物的释放速率成反比，正如任意控释聚合物所示(粘度越低、或分子量越低将使释放速率更快，并且粘度或分子量越高将使释放速率越慢)。在其他情况下，可能未观察到这种逻辑现象。虽然不受限于理论，但推测了聚合物化学影响是否可以在由乙基纤维素和另一种聚合物组成的二元系统中实现释放速率的逻辑调节。实施例6-11通常表明：(1)对于不含乙交酯组分的聚合物，乙基纤维素粘度可以改变释放速率，但不是以逻辑的反比例方式改变；以及(2)对于含有乙交酯组分的聚合物，释放速率实际上与乙基纤维素粘度成反比。

实施例

使用的制剂

以下微球制剂使用美国专利第6,669,961号、第7,309,500号和第7,368,130号中所述的精确颗粒制造技术制备，所有文件通过参考纳入。该颗粒制造技术突出了乙基纤维素包合的优点。关于各制剂的详细内容(包括聚合物类型、聚合物粘度、乙基纤维素粘度、乙基纤维素分数、乙基纤维素粘度分数和载药量)列于下表1-13中。用于聚合物的缩写列于表A中。所有PLA和PLGA的商业来源是德国埃森市(Essen)的赢创工业公司(EvonikIndustries)。乙基纤维素源自密苏里州圣路易斯的西格玛-奥德里奇公司(Sigma Aldrichin St.Louis,MO)。聚合物的组成和物理性质包含在配方表中的“聚合物化学、共-嵌段比率，聚合物特性粘度”栏中，并且乙基纤维素等级包含在相同配方表中的“运动粘度”栏中。所用药物的性质列于表B。

表A

表B

粒度和照片

微球尺寸通过显微镜或粒度分析仪确定。对于通过显微镜确定的尺寸，将小的(约2mg)微球样品置于载玻片上并润湿以促进颗粒分散。将载玻片置于显微镜物镜下并用配对软件可视化。该软件之前已使用多个放大倍数用外部标尺进行了校准。粒度通过用软件算法测定微球子集的直径并对测定值求平均来进行定量。通过在载玻片上创建微球的静止图像来拍摄照片。对于用颗粒分析仪确定的尺寸，将小的(约10mg)微球样品分散到等渗溶液(约10mL)中。将混悬液置于配有560微米孔的Coulter Multisizer M3的平台上。然后使用分析仪软件对混悬液进行取样，并创建基于体积的曲线，表示测定期间(通常为30秒)的粒度分布。

药物释放测试

根据以下一般方法对从微球中释放药物进行测定。

按照实施例1中描述的方法，根据预定的配方制备含有药物的微球。冷冻干燥后，将微球分成用于在多个时间点进行溶解试验的样品。例如，一些微球在制造时立即进行测试(例如T＝0个月)，并且在较长的储存期(例如，T＝1周、T＝4周/1个月或T＝6个月)后，一些微球在ICH温度(即40℃/75％相对湿度)下储存。在储存图中所示的时间后，从培养箱中取出样品，使其冷却至室温并取样以确定释放曲线。通过将少量微球(约10mg)置于溶解介质中，并预先确定体积以提供活性药物成分的下沉条件，来对药物释放进行定量。对于在实施例1-12中进行测试的活性药物成分(API)，在40℃下，在20或60mL玻璃闪烁瓶中，溶解介质由0.1％十二烷基硫酸钠(SLS)溶液组成，并且搅拌棒以300rpm(转/分钟)旋转。在几天或几个月内的预定时间点对溶解介质取样，其中在每次取样后恢复介质以使体积保持恒定。值得注意的是，给定样品的溶解研究在从储存处取出后多天内进行。例如，将给定的制剂如样品5.1(图5A)在40℃下储存0周、1周或4周，之后将样品从室中取出，并在从储存处中取出后溶解7天，以提供所示的累积释放图。每次取样后，过滤溶解上清液并通过高效液相色谱法分析药物浓度，之后通过将浓度乘以溶解体积来计算释放总质量。然后将各时间点释放的质量归一化为包封在微球内的总质量，表示为累积释放。通过将限定质量的微球(约10mg)溶解在溶剂(约10mL)中并分析所提取样品的含量来确定微球内的药物含量。

实施例1

不含乙基纤维素的单分散微球由前文所述的专有方法制造。主要是，将原料聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(P-DLL-G)65:35以7w/v％的浓度添加到20mL的玻璃闪烁瓶中的二氯甲烷(DCM)中，并形成漩涡直至溶解。然后，药物A与聚合物溶液以3％w/v共溶解，使得瓶中的总固体含量达到10％w/v，并且理论药物负载达到30w/w％。然后将聚合物溶液装载到塑料路厄锁(luer-lock)注射器中，所述注射器固定到精密注射泵上，并利用小体积PTFE管连接到定制颗粒制造喷嘴。聚合物溶液以5毫升/小时的速率流过喷嘴，其通过振动机制以4kHz频率下激发。通常直径约20-30μm的液滴落入2000mL玻璃烧杯中，该烧杯中的去离子(DI)水补充有0.5％w/v聚(乙烯醇)(PVA)，所述聚(乙烯醇)(PVA)用作表面活性剂并且防止液滴聚集。在喷出整个注射器内容物之后，用搅拌棒以75rpm搅拌液滴3小时，所述搅拌棒跨越烧杯的直径以帮助将DCM萃取到PVA溶液中。溶剂萃取后，停止搅拌，用磁杆去除搅拌棒，使颗粒沉降到烧杯底部，这在10分钟内完成。然后用玻璃移液管移除水/PVA/DCM上清液并将其丢弃在合适的废料容器中，剩余的颗粒用去离子水洗涤一次，然后浓缩到50mL离心管中。将润湿的颗粒置于-80℃的冰箱中直至冷冻，然后转移到0.028±0.002巴和-50±2℃的冻干室中48小时。当干燥时，用手轻轻搅拌颗粒小瓶以确保可流动的粉末。通过将干燥的微球样品(约10mg)溶解在DCM中并在配备有C18柱的高效液相色谱(HPLC)系统上定量来测定药物含量。分析后的实际药物含量为29.4％，使得实际聚合物含量为70.6％。从微球粉末中取出少量样品，利用Coulter Multisizer M3获得显微镜图像和尺寸分布(图1A中的样品1.1)。

以前述方式仅用溶解在聚合物溶液中的乙基纤维素制备具有乙基纤维素的单分散微球，使得理论载药量为30％w/w，乙基纤维素含量为1％w/w，并且聚合物含量为69％w/w。通过将干燥的微球样品(约10mg)溶解在DCM中并在配备有C18柱的高效液相色谱(HPLC)系统上定量来测定药物含量。分析后的实际药物含量为29.4％，使得实际聚合物和乙基纤维素含量分别为69.6％和1.0％。从微球粉末中取出少量样品，利用Coulter MultisizerM3获得显微镜图像和尺寸分布(图1C中的样品1.3)。

乙基纤维素在控释基质中的含量可表示为特性粘度分数，其中特性粘度分数由聚合物特性粘度和乙基纤维素特性粘度分数的加权平均值组成。简而言之，粘度分数是乙基纤维素在微球合成期间对控释基质的总粘度的贡献。通常，乙基纤维素的粘度记录为溶液粘度，而不是特性粘度，并且必须在用聚合物特性粘度加权之前进行转化。在样品1.3中，据说乙基纤维素在5％w/v的80:20的甲苯:乙醇溶液中的粘度为22cP(即其粘度等级)，据说P-DLL-G的平均粘度为0.4dL/g。将它们组合在微球中，使得整个颗粒制剂由1.0％w/w乙基纤维素、29.4％药物和69.6％聚合物组成。已知80:20甲苯:乙醇混合物的粘度为0.527cP，必须计算聚合物-乙基纤维素系统(不包含药物)的特性粘度分数。首先，必须将乙基纤维素溶液的运动粘度转化为乙基纤维素本身的特性粘度。特性粘度可以使用式2的关系进行计算，其中η_inh＝材料的特性粘度(以dL/g计)；η_溶液(solute)＝溶液的运动粘度(以cP计)；η_溶剂＝溶剂的运动粘度(以cP计)；c_溶液＝溶液的浓度(以g/dL计)：

η_inh＝ln(η_溶液/η_溶剂)/c_溶液 (式2)

因此，乙基纤维素实体本身的特性粘度确定为η_inh＝ln(22cP/0.527cP)/5g/dL＝0.746。

尽管相对于整个微球制剂(EC+药物+PDLLG)，绝对乙基纤维素含量为1.0％w/w，但假设在制造过程中没有聚合物或乙基纤维素损失，则乙基纤维素相对于非药物组分的分数仅基于这两个组分的理论贡献。在样品1.3中，EC和聚合物的理论组成分别为1.0％和69％，因此乙基纤维素为控释基质组分(EC+PDLLG)的1.0％/(1.0％+69.0％)*100＝1.43％，并且P-DLL-G构成剩余的98.57％。因此，控释组分中乙基纤维素的粘度分数可以根据式2中的关系计算，其中vf_EC＝控释组分中乙基纤维素的粘度分数；η_inh_EC＝乙基纤维素的特性粘度；η_inh_PDLLG＝聚合物的特性粘度；f_EC＝控释组分中乙基纤维素部分；并且f_PDLLG＝控释组分中聚合物(P-DLL-G)部分

vf_EC＝η_inh_EC*(f_EC)/[η_inh_EC*(f_EC)+η_inh_PDLLG*(f_PDLLG)]*100 (式3)

vf_EC＝0.746dL/g*(0.0143)/[0.746dL/g*(0.0143)+0.4dL/g*(0.9857)]*100＝2.63％，这反映在表1中，并且用于随后实施例的计算。

最后，以前述方式制备具有1％w/w乙基纤维素和不同药物浓度的单分散微球。通过将干燥的微球样品(约10mg)溶解在DCM中并在配备有C18柱的高效液相色谱(HPLC)系统上定量来测定药物含量。实际的药物、聚合物和乙基纤维素含量列于表1中。从微球粉末中取出少量样品，利用Coulter Multisizer M3获得显微镜图像和尺寸分布(分别是图1B、1D和1E中的样品1.2、1.4-1.5)。样品1.1和1.2是无EC的对照样品，样品1.3-1.5在制剂中各自含有约1％的EC。

表1

图1A至图1E分别显示出样品1.1至1.5的微球的粒度分布图和显微照片。来自样品1.3-1.5的数据证实了与不含乙基纤维素的样品1.1和1.2相比，乙基纤维素的包合改进了微球液滴的形成，并且降低了平均微球直径的偏差。

实施例2

如实施例1所述制备含有乙基纤维素和不含乙基纤维素的单分散微球，但用P-DLL-G 85:15和40％的药物B的理论加载量(样品2.1-2.2)。

表2

图2中的照片证实乙基纤维素的包合改进了微球液滴的形成，降低了平均微球直径的偏差，并且显示了改进的药物包埋效率。特别是在乙基纤维素被包合时，微球球形度是高度可预测的(样品2.2)，而不含乙基纤维素的情况下，一些颗粒是椭圆形、偏心的或丸状的(样品2.1)。此外，不含乙基纤维素的微球的直径变化比具有乙基纤维素的颗粒要宽得多且不一致。

实施例3

如实施例1所述制备有乙基纤维素和没有乙基纤维素的单分散微球，但使用P-DLL-G 75:25和40％的药物B的理论加载量(样品3.1-3.2)。

表3

图3中的照片证实乙基纤维素的包合改进了微球液滴的形成，降低了平均微球直径的偏差，并且改进的药物包埋效率。在包含乙基纤维素时(样品3.2)，微球球形度是高度可预测的，而没有乙基纤维素的情况下(样品3.1)，一些颗粒是椭圆形、偏心的或丸状的。此外，没有乙基纤维素的微球的直径变化比具有乙基纤维素的颗粒要宽得多且不一致。

实施例4

如实施例1所述制备具有乙基纤维素和没有乙基纤维素的单分散微球，但使用聚(L-丙交酯-共-乙交酯)(P-LL-G)85:15和不同浓度的药物C(样品4.1-4.2)。4.1是没有药物且没有EC的样品，4.2和4.3是没有EC的样品。

表4

来自样品4.4-4.5的数据证实了与不含乙基纤维素的样品4.1、4.2和4.3相比，乙基纤维素的包合改进了微球液滴的形成，并且降低了平均微球直径的偏差。

实施例5

如实施例1所述制备单分散微球，但使用聚(D,L-丙交酯)(P-DL-G)100:0或P-DLL-G 85:15、药物C和不同浓度的乙基纤维素(样品5.1-5.6)。

表5

图5A至图5F分别显示出如实施例5中所制备的微球5.1至5.6的活性成分累积释放图。各制剂类型的样品在40℃下储存0周、1周或4周(表示为每个储存期的痕迹)。在储存期后将样品从室中取出，并在从储存处取出后溶解7天，以提供所示的累积释放图。这些图中所显示的数据表明，乙基纤维素的包合可改进在40℃/75％RH(相对湿度)的密封玻璃瓶中进行储存稳定性测试后的微球溶解重现性，但当乙基纤维素粘度分数高于5％时，其优势不存在。乙基纤维素的包合还降低了药物从微球中的释放速率。

实施例6

如实施例1所述制备单分散微球，但使用P-DLL 100:0、药物C、和不同粘度的乙基纤维素(样品6.1-6.3)。

表6

图6中所示数据表明，乙基纤维素的包合降低了药物释放速率(将样品6.2与样品5.1比较)。如上所述，与分子量相关的乙基纤维素的粘度等级也影响药物C的释放速率。

实施例7

如实施例1所述制备单分散微球，但使用更高粘度的P-DLL 100:0、药物C、和不同粘度的乙基纤维素(样品7.1-7.3)。

表7

图7中所示数据表明，乙基纤维素的粘度影响药物C的释放速率。

实施例8

如实施例1所述制备单分散微球，但使用P-DLL-G 85:15、药物C、和不同粘度的乙基纤维素(样品8.1-8.3)。

表8

图8中所示数据表明，乙基纤维素的粘度影响药物C的释放速率。

实施例9

如实施例1所述制备单分散微球，但使用更高粘度的P-DLL-G 85:15、药物C、和不同粘度的乙基纤维素(样品9.1-9.3)。

表9

图9中所示数据表明，乙基纤维素的粘度影响药物C的释放速率(图9)。

实施例10

如实施例1所述制备单分散微球，但使用P-LL-G 82:18、药物C、和不同粘度的乙基纤维素(样品10.1-10.3)。

表10

图10中所示数据表明，乙基纤维素的粘度影响药物C的释放速率。

实施例11

如实施例1所述制备单分散微球，但使用聚(L-丙交酯-共-D,L-丙交酯)70:30、药物C、和不同粘度的乙基纤维素(样品11.1-11.3)。

表11

图11中所示数据表明，乙基纤维素的粘度影响药物C的释放速率。

实施例6-11的结果表明药物的释放速率受乙基纤维素的粘度等级和其对聚合物基质贡献的粘度分数影响。通常，基质中EC的粘度分数越高，释放速率越慢。释放速率还受制剂中所含药物的百分比影响，药物含量越高，释放速率越快。如上所述，聚合物的乙交酯含量也可以影响纤维素衍生材料(CDM)对释放速率的影响。可能影响释放速率的其它因素包括：聚合物和CDM之间的粘度匹配、以及药物本身的物理性质(即，水溶性)。因此，可以用合适的聚合物、纤维素材料和载药量制备制剂，从而为给定药物提供所需的释放曲线。

实施例12

如实施例1所述制备单分散微球，但使用不同粘度的P-DLL-G 85:15、P-DLL 100:0、P-DLL-G和P-DLL的组合、药物C和一个浓度的乙基纤维素(样品12.1-12.5)。

表12

图12A至12C中所显示的数据表明，乙基纤维素的包合可改进在40℃/75％RH的密封玻璃瓶中进行稳定性测试后的微球溶解重现性，其中，药物不存在于任何制剂中。制剂12.1、12.2和12.3各自显示了释放曲线，显示出相对稳定的释放速率直至约40至55天，然后显示出更快的释放速率，直至累积释放在约70天达到稳定。无意受限于理论，更快的释放速率可能是由于聚合物的水解降解和/或微球的机械侵蚀所导致的微球物理完整性破坏。含有PLA而不是PLGA作为主要聚合物的制剂12.4具有相似、但较慢的释放曲线，在约110天处的更慢和更快释放速率之间具有转折点(breakpoint)并且在约155天具有最大释放。含有少量与PLGA混合的PLA的制剂12.5显示出与不含PLA的样品相比略微延长的释放速率曲线。与前面的实施例一样，释放曲线也受载药量的影响，载药量越高，具有越高的累积释放(比较12.2至12.1)。

PLA和PLGA制剂的推荐储存条件要求在-20℃下储存。令人惊讶地是，尽管在升高的温度下储存时间的长度不同，但所测试的各制剂显示出大致类似的释放曲线，即使在40℃下延长储存期也表现出良好的制剂稳定性。

实施例13

如实施例1所述制备单分散微球，但使用P-DLL-G 50:50，并且使用具有和没有乙基纤维素的药物D(样品13.1-13.2)。

表13

图13中所示数据表明，乙基纤维素的包合改进了影响水溶性非常高的肽的微球尺寸分布。

因此，本公开非常适于实现上述的以及其中所固有的目的和优点。上文所公开的具体实施方式只是说明性的，本领域技术人员在阅读本文中的教导之后可以理解，可以许多不同但等效的方式来修改和实施本公开。所公开的实施方式的特征可以在本申请的范围内组合、重排、省略，以产生其他实施方式。此外，某些特征有时可以在不相应地使用其它特征的情况下加以利用。另外，除了在所附权利要求书中的描述以外，本发明不局限于本文所示的结构或设计的细节内容。因此，显然可以对上面公开的具体说明性实施方式作出改变或修改，所有这种变更均被认为是在本发明的范围和精神内。

Claims

1.一种用于胃肠外给药的组合物，所述组合物包含：

多个微球，其中各微球包含以下的均质混合物：

(i)生物可降解聚合物，其中所述生物可降解聚合物包含聚酯聚合物，所述聚酯聚合物包括选自聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)和聚(L-丙交酯-共-乙交酯)的共嵌段聚合物，或者所述聚酯聚合物包括聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)和聚(D,L-丙交酯)；

(ii)活性治疗剂；以及

(iii)选自纤维素醚和纤维素酯的纤维素衍生材料CDM，其中CDM包括乙基纤维素；并且其中CDM包含0.1％至5％的粘度分数；

其中，生物可降解聚合物的分子量大于10000道尔顿。

2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物可降解聚合物的百分比占各微球的50w/w％至95w/w％。

3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物可降解聚合物的百分比占各微球的50w/w％至85w/w％。

4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述共嵌段聚合物是聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)。

5.如权利要求4所述的组合物，其中，丙交酯的百分比占嵌段共聚物的65w/w％至85w/w％，并且其中，乙交酯的百分比占嵌段共聚物的15w/w％至35w/w％。

6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述嵌段共聚物是聚(L-丙交酯-共-乙交酯)。

7.如权利要求6所述的组合物，其中，丙交酯的百分比占共嵌段聚合物的65w/w％至85w/w％，并且其中，乙交酯的百分比占共嵌段聚合物的15w/w％至35w/w％。

8.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物可降解聚合物包括表面侵蚀聚合物。

9.如权利要求1所述的组合物，其中，所述生物可降解聚合物包括聚酸酐聚合物。

10.如权利要求9所述的组合物，其中，所述聚酸酐聚合物包含：1,ω-双(羧基)(C₂-C₁₀)烷烃单元、1,ω-双(羧基苯氧基)(C₂-C₁₀)烷烃单元、或其组合。

11.如权利要求9所述的组合物，其中，所述聚酸酐聚合物包括：癸二酸酐和1,3-双(对-羧基苯氧基)丙烷、1,6-双-(对-羧基苯氧基)己烷、或1,8-双(羧基苯氧基)-3,6-二氧杂辛烷、或其组合。

12.如权利要求1所述的组合物，其中，所述纤维素衍生材料的百分比占各微球的0.5％至6％w/w。

13.如权利要求1所述的组合物，其中，粘度分数根据如下等式计算：

vf_CDM＝

η_inh_CDM*(f_CDM)/[η_inh_CDM*(f_CDM)+η_inh_Pol*(f_Pol)]*100

其中，vf_CDM＝聚合物基质中CDM的粘度分数；η_inh_CDM＝CDM的特性粘度，η_inh_Pol＝聚合物的特性粘度，f_CDM＝聚合物基质中CDM部分；并且f_Pol＝聚合物基质中的聚合物部分。

14.如权利要求1所述的组合物，其中，CDM包括乙基纤维素，并且含有0.5％至3.5％的粘度分数。

15.如权利要求1所述的组合物，其中，CDM包括乙基纤维素，并且含有0.2％至2％的粘度分数。

16.如权利要求1所述的组合物，其中，CDM包括乙基纤维素，并且含有0.3％至1％的粘度分数。

17.如权利要求1所述的组合物，其中，CDM包括乙基纤维素，并且含有0.5％至2％的粘度分数。

18.如权利要求1所述的组合物，其中，所述活性治疗剂的百分比占各微球的10％至40％w/w。

19.如权利要求1所述的组合物，其中，所述活性治疗剂是整合酶抑制剂。

20.如权利要求1所述的组合物，其中，所述活性治疗剂是抗寄生虫剂。

21.如权利要求1所述的组合物，其中，所述活性治疗剂是类固醇激素。

22.如权利要求1所述的组合物，其中，所述活性治疗剂是生长抑素类似物。

23.如权利要求1所述的组合物，其中，所述活性治疗剂是肽。

24.如权利要求1所述的组合物，其中，所述活性治疗剂是分子量小于1000道尔顿的有机化合物。

25.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球悬浮在水性载体中。

26.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球悬浮在非水性载体中。

27.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，所述组合物还包含凝胶，其中，多个微球分散在凝胶中。

28.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有40μm至70μm的粒径。

29.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有45μm至65μm的粒径。

30.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有50μm至60μm的粒径。

31.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有50μm至70μm的粒径。

32.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有40μm至55μm的粒径。

33.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有60μm至100μm的粒径。

34.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有65μm至95μm的粒径。

35.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有70μm至90μm的粒径。

36.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有70μm至85μm的粒径。

37.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有70μm至80μm的粒径。

38.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其中，多个微球中的至少90％具有75μm至85μm的粒径。

39.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其足以在至少100天的时间内释放活性治疗剂。

40.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其足以在80天至120天的时间内释放活性治疗剂。

41.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其足以在至少50天的时间内释放至少50％的活性治疗剂。

42.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其足以在至少100天的时间内释放至少60％的活性治疗剂。

43.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，其足以在至少50天的时间内释放至少10％的活性治疗剂。

44.如权利要求1-24中任一项所述的组合物，所述组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。

45.如权利要求44所述的组合物，其中，所述组合物配制为胃肠外给药，并且还包含水性溶液。

46.如权利要求44所述的组合物，其中，所述组合物配制为胃肠外给药，并且还包含缓冲溶液。

47.如权利要求44所述的组合物，所述组合物还包含药用表面活性剂。

48.如权利要求44所述的组合物，所述组合物还包含冷冻保护剂。

49.如权利要求1-48中任一项所述的组合物在制备用于治疗患有疾病或病症的对象的药物中的应用，其中所述组合物胃肠外给予所述对象。

50.如权利要求49所述的应用，其中，对象患有表明需要治疗的疾病或病症，所述治疗包括肠胃外给予整合酶抑制剂、抗寄生虫剂、类固醇激素、生长抑素类似物。

51.如权利要求49所述的应用，其中，对象患有表明需要治疗的疾病或病症，所述治疗包括肠胃外给予肽。

52.如权利要求49所述的应用，其中，对象患有表明需要治疗的疾病或病症，所述治疗包括肠胃外给予分子量小于1000道尔顿的有机化合物。