CN112972388B - 卡利拉嗪释放制剂 - Google Patents

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Abstract

本专利公开了在预防和治疗各种精神病如精神分裂症，躁狂症和躁郁症中长期使用的卡利拉嗪及其相关盐类和衍生物的可注射制剂和递送系统。剂型可以是药学上可接受的载体中的微球，微粒，纳米粒药物递送系统，或者是包含此类卡利拉嗪及其相关盐和衍生物的长期可注射制剂的装置。

Description

卡利拉嗪释放制剂
技术领域
本发明涉及一种卡利拉嗪释放制剂。
背景技术
卡利拉嗪(卡立哌嗪，卡利哌嗪)是多巴胺D2和D3受体部分激动剂，可作为抗精神病药物用于治疗精神分裂症、躁狂症和双相情感障碍。但目前给药方式只有即时释放的口服剂型，对这类患者不方便。目前，尚无长期制剂卡利拉嗪微球，或纳米颗粒制剂或给药系统可供选择，以提供延长药物释放时间、用药方便和患者高依从性。因此，亟需开发一种长效制剂或缓释给药系统，以提供方便性和依从性。
众所周知，活性成分从制剂中的零阶释放会产生稳定和可预测的药代动力学曲线。对于缓释的给药系统，零阶释放使得药物浓度在治疗窗口内下降的时间更长。这对精神病患者特别有利，因为减少给药频率可减轻患者的不依从性，确定的药代动力学曲线可降低不良反应的风险，改善临床反应，精神病的阴性和阳性症状需要以微妙的平衡同时治疗。
然而，具备零阶释放特征的制剂实例极少。对于大多数微球或微颗粒或纳米颗粒制剂来说，由于颗粒的外壳表面积较大，在药物释放的起始阶段和早期阶段，基质崩解较快，因此药物释放曲线更多的将是突发式释放和一阶药物释放。此外，活性成分的分子通常比基质成分小，小分子在侵蚀降解基质中与溶解介质接触时的扩散加快了药物在溶解初期的释放速度。高分子基质中的这两种药物释放机制说明了活性成分的"突发式释放"，在药物释放曲线或一阶释放的早期阶段释放量增加，因此导致治疗过程中出现不理想的峰值和不稳定的药物浓度。
发明内容
目前现有的卡利拉嗪是以胶囊等常规固体剂型配制而成，当卡利拉嗪与胃液或肠液混合后直接排入消化道。它要求患者在治疗期间每天都要吞服胶囊或片剂，这对这种特殊人群的患者来说是一个挑战。此外，它还有一些副作用，如腹痛、呕吐、腹泻、恶心、便秘等。目前尚无人报道卡利拉嗪的缓释微球或纳米颗粒制剂或长效给药系统，可给患者肌肉注射(I.M.)，且药效持续时间长，方便，患者依从性高。因此，本发明的一个主要目的是针对上述技术中的需求，提供卡利拉嗪及相关盐类和其他衍生物化合物的微球或纳米颗粒制剂或给药系统。
本发明的另一个目的是提供包含卡利拉嗪和相关盐类及其他衍生物化合物的微球或纳米颗粒制剂，其具有零阶释放曲线，因为零阶释放比上述的一阶释放和其他释放类型提供更多的治疗益处。
本发明的另一个目的是避免药物在早期的初始突发性释放和峰值释放。
本发明的另一个目的是提供一种用于微球和纳米颗粒制剂中卡利拉嗪及相关盐类和其他衍生物化合物的给药剂型，以潜在地避免胃肠道和其他副作用。
本发明的另一个目的是提供这种由纳米颗粒剂型与药物组成的剂型。
本发明的另一个目的是提供这样的微球或微颗粒，纳米颗粒悬浮在液体或半固体载体中。
本发明的另外的目的、优点和新颖的特征将在下面的描述中部分地阐述，并且基本上对本领域的熟练人员来说在考察下面的内容后将变得明显，或者可以通过本发明的实践来了解。
在本发明的另一个方面，提供了一种用于治疗具有对选自卡利拉嗪和相关盐类及其他衍生物的活性剂使用有反应的患者的方法，该方法包括在有效的给药方案范围内，向患者肌肉施用如上所述的药物制剂，即微球、微颗粒和纳米颗粒。该病症一般涉及精神分裂症、躁狂症、双相情感障碍和其他相关疾病。
在包括的常规实施方案中，提供了一种药物组合物，该组合物包含选自卡利拉嗪、其盐或其衍生物(包括其衍生物盐形式)的有效治疗量的活性剂、由聚合物基质材料组成的可生物降解和生物相容性聚合物和非离子水溶性胶体，其中活性剂与可生物降解和生物相容性聚合物离子对络合，活性剂分散在基质材料中，并且该组合物为微粒、微球、纳米粒或其组合的形式。通常，卡利拉嗪、其盐或其衍生物(包括其衍生物盐形式)以约0.1％至约80％wt/wt的重量浓度存在于组合物中。也经常，可生物降解和生物相容性聚合物选自聚乳酸、聚乙二醇酸、前述聚合物的共聚物、聚脂肪族羧酸、共聚草酸盐、聚己内酯、聚二噁烷酮、聚正碳酸盐、聚缩醛、聚乳酸-己内酯、聚原酸酯、聚乙醇酸-己内酯、聚酐、白蛋白、酪蛋白、脂类和蜡。通常，非离子水溶性胶体选自聚乙烯醇、聚山梨酯、卵磷脂、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、吐温20或司盘中的一种或多种。并且，通常非离子水溶性胶体选自聚乙烯醇、聚山梨酯、卵磷脂、羧甲基纤维素、明胶、聚(乙烯基吡咯烷酮)、吐温80、吐温20或司盘中的一种或多种。在常见的实施方案中，卡利拉嗪、其盐或其衍生物(包括其衍生物盐形式)以约0.1％至约80％wt/wt；其中，可生物降解和生物相容性聚合物选自聚乳酸、聚乙二醇酸、前述物质的共聚物、聚脂肪族羧酸、共聚草酸盐、聚己内酯、聚二酮、聚正碳酸盐、聚缩醛、聚乳酸-己内酯、聚原酸酯、聚乙醇酸-己内酯、聚酐、白蛋白、酪蛋白、脂类和蜡。其中非离子水溶性胶体选自聚乙烯醇、聚山梨酯、卵磷脂、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、吐温20或司盘中的一种或多种组成的组，其中该组合物包括微粒、微球、纳米粒或其组合的集合物。并且其中该集合物包括一个或多个离散的微粒、微球或纳米粒群，每个离散的微粒、微球或纳米粒群所定义的平均直径大小不同于另两个或多个离散的微粒、微球或纳米粒群的平均直径大小。根据本公开的经常性实施例，微粒、微球、纳米粒或其组合表现出理想的药物释放曲线。通常，微粒、微球、纳米粒或其组合表现出零阶释放特性。
在经常的实施方案中，药物组合物包括微粒、微球、纳米粒或其组合的集合物。在频繁的实施例中，该集合物包括定义了平均直径大小的微粒、微球或纳米粒群。通常，该集合物包括两个或多个离散的微粒、微球或纳米粒群，每个离散的微粒、微球或纳米粒群所定义的平均直径大小不同于另两个或多个离散的微粒、微球或纳米粒群的平均直径大小。
同样在经常的实施方案中，可生物降解和生物相容性聚合物包括聚(d，l乳酸-共-乙醇酸)和聚(d，l-乳酸)(d，l-PLA)共聚物、聚(d，l-丙交酯-共-乙交酯)共聚物、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、或其组合。通常在这样的实施方案中，共聚物是聚(d，l乳酸-共-乙醇酸)，并且共聚物中乳酸与乙醇酸的摩尔比在约95:5至约5:95之间。
根据本公开还考虑了生产持续释放微粒，微球和纳米粒的方法。这种方法通常包括以下步骤：将活性剂和一种或多种可生物降解和生物相容性聚合物溶解在不高溶于水且沸点低于100℃的溶剂中，形成有机相；用非离子水溶性胶体聚合物在水中淬灭有机相，形成淬灭成分。将淬灭的组合物均质化以形成乳剂；以及从乳剂中除去溶剂以形成微粒、微球或纳米粒，其中活性剂选自卡利拉嗪、其盐或其衍生物(包括其衍生物盐形式)组成的组。通常根据这样的方法，溶剂包括用于可生物降解和生物相容性聚合物和活性成分的一种溶剂，或不同溶剂的混合，其中一种是用于可生物降解和生物相容性聚合物的溶剂，而另一种溶剂是用于活性剂的溶剂。另外通常，用于可生物降解和生物相容性聚合物的溶剂是一种水溶性差的溶剂。通常，非离子水溶性亲水胶体在工艺介质中的浓度为约0.1％至约50％(重量比)。
根据某些设想的实施方案，用于可生物降解和生物相容性聚合物的溶剂对于可生物降解和生物相容性聚合物的溶解度为10％至100％。
根据进一步的实施例，所设想的方法通常还包括将微粒、微球或纳米粒与第二淬取液接触。通常，这样的方法还包括用包含C1-C4脂肪醇的洗涤溶液洗涤微粒、微球或纳米粒。还经常，这样的方法还包括在约10℃至约50℃的温度下干燥微粒、微球或纳米粒。还经常，这样的方法还包括在冷冻干燥器或冻干机中冷冻干燥微粒、微球或纳米粒。所设想的方法可以包括上述进一步步骤的所有子选择/组合。通常根据所设想的方法，在除去溶剂之前，将有机相与水相结合。通常，乳液由均质器、混合器或微流体器制备。
当参考以下结合附图对本公开的各种示例性实施例的更详细描述时，这些和其他实施例、特征和优点对于本领域的技术人员来说将变得明显。
附图说明
图1描绘了显示卡利拉嗪溶液的标准校准和回归方程的图。
图2描绘了显示卡利拉嗪微球的药物释放曲线的图。
图3描绘了显示从卡利拉嗪微球释放药物的动力学的图。
具体实施方式
本发明的特点是提供了卡利拉嗪及相关盐类和其他衍生物的长效微球给药系统或制剂的药用剂型。卡利拉嗪及相关盐类及其他衍生物的长效给药系统可定期给患者肌肉注射，因此药效持续时间长，方便，患者依从性高。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义相同。本文提及的所有专利、申请、公开的应用和其他出版物均通过引用而全部纳入。如果本节中规定的定义与本文以引用方式并入的专利、申请、公开申请和其他出版物中规定的定义相悖或在其他方面不一致，则本节中规定的定义优先于以引用方式并入的定义。
如本文所用，"一个"或"一个"是指"至少一个"或"一个或多个"。
如本文所使用的，术语"和/或"可意指"和"，可意指"或"，可意指"排他性-或"，可意指"一个"，可意指"一些，但不是全部"，可意指"既不是"，和/或可意指"两者"。
为了确保下面的描述的明确性，提供了以下定义。"微粒"或"微球"或"纳米粒"是指含有分散或溶解在作为颗粒基质的可生物降解和生物相容性聚合物内的活性剂的固体颗粒。"有限的水溶性"是指在20℃时，在水中的溶解度在约0.1至约25重量％的范围内。"卤代烃"是指卤代有机溶剂，即C1-C4卤代烷烃，如二氯甲烷、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、二氯乙烷、2，2，2-三氯乙烷等。"生物降解物"是指应通过人体过程降解为易被人体处理的产物，且不应在体内蓄积的物质。生物降解的产物也应与人体具有生物相容性。"生物相容性"是指对人体无毒害、在药物上可接受、不致癌、不明显诱发人体组织炎症的材料。"重量％"或"重量％"是指重量占总重量的份数。"零阶释放"是指在设定的时间间隔内，药物在溶解介质中的浓度增量是一个常数。
在本发明的过程中，使用溶剂生产包含至少一种生物活性剂的可生物降解和生物相容性的微球，微粒，和纳米粒。优选的溶剂体系是一种溶剂或至少两种溶剂的混合物。特别优选的溶剂是包含至少两种溶剂的溶剂混合物。溶剂混合物的第一溶剂组分是活性剂的劣质溶剂，但对本文使用的可生物降解和生物相容性聚合物来说是良好的溶剂。溶剂混合物的第二溶剂组分是活性剂的良好溶剂。活性剂溶解或分散在溶剂中。聚合物基质材料以相对于活性剂的量加入到含剂介质中，以提供具有所需活性剂负载量的产品。可选地，微粒和纳米粒产品的所有成分可以一起混合在溶剂混合介质中。
理想的用于封装活性剂的溶剂混合介质应具有高的聚合物封装剂的溶解度，一般至少约5％，优选地，在20℃下至少约20％，溶解度的上限并不关键，但如果超过约50％的溶液是包裹聚合物，则溶液可能变得过于粘稠而无法有效和方便地处理。
溶剂体系虽然与连续相工艺介质和任何淬灭液(通常为水或水基质)基本不混溶，但优选在其中具有有限的溶解度。如果溶剂体系在工艺介质中的溶解度是无限的，那么在乳化阶段将无法形成微粒和纳米粒；然而，如果溶剂体系在萃取性淬灭介质中的溶解度太低，则需要大量的淬灭介质。一般来说，溶剂在工艺介质和任何淬灭介质中的溶解度为约0.1至约30％是可接受的，可在此使用。
在选择本发明的混合溶剂的组分时，附加的考虑因素包括沸点(即，如果需要，溶剂可以被蒸发以形成成品的难易程度)和比重(在乳化和淬灭过程中不连续的或油相的漂浮倾向)。最后，溶剂体系应具有低毒性。
本发明工艺制备的微粒和纳米粒的高分子基质材料具有生物相容性和生物降解性。基质材料应具有生物降解性，即应通过人体过程降解为易被人体处理的产物，且不应在体内蓄积。生物降解的产物也应与身体生物相容，可能残留在微粒中的任何残留溶剂也应与人体生物相容。
高分子基体材料的优选实例包括聚(乙醇酸)、聚(d,l-乳酸)、聚(l-乳酸)、上述材料的共聚物等。在本发明的方法中可以使用各种市售的聚(丙交酯-共-乙交酯)材料(PLGA)。例如，聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)可从Evonik(Birmingham，AL)商购。从Evonik或其它供应商处可商购的合适产品是50∶50DL、65∶35DL、75∶25DL、85∶15DL的聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)和聚(d，l-乳酸)(d，l-PLA)。这些共聚物的分子量和乳酸与乙醇酸的比例范围很广。
在本发明的实践中使用的最优选的聚合物是共聚物，聚(d，l-乳酸-共-乙醇酸)。优选的是，在这样的共聚物中，乳酸与乙醇酸的摩尔比在约85:15至约15:85的范围内。
本发明包括的比由残留溶剂引起的保质期问题更广泛，并且提供更一般的解决方案，即用由水和水混溶溶剂组成的洗涤液洗涤具有特定顽固溶剂残留的产品，以洗涤掉产品中的残余溶剂。洗涤步骤会影响微粒或微球的药物释放率。微粒中的残余溶剂也可以通过蒸发、过滤和冷冻干燥工艺去除。在这些工艺中，溶剂优选为低沸点的挥发性溶剂，这样可以方便、充分地去除残留溶剂。
分子量应足够高，以允许形成满意的聚合物基质或涂层。通常，令人满意的分子量在5,000至500,000道尔顿的范围内，优选约150,000至200,000道尔顿。从其对聚合物的生物降解率的影响角度来看，聚合物的分子量也是重要的。药物可以通过侵蚀和扩散过程从微粒和纳米粒中释放出来。
本发明工艺制备的制剂含有分散在微粒和纳米粒聚合物基质材料中的活性剂。微粒和纳米粒中加入的这种药剂的量通常在约1wt.％至约90wt.％的范围内，优选20至50wt.％。
在实施本发明的过程中，在溶液被乳化时，包覆性聚合物应基本100％溶解在溶剂或溶剂混合物中。活性剂在加入到连续相工艺介质中时，可以分散或溶解在溶剂或溶剂混合物中。
为了实现零阶释放，优选活性剂(即卡利拉嗪)在溶解过程中，在合适的溶剂中与包覆性聚合物络合。例如，在配方或溶解过程中可以使用卡利拉嗪的游离基或等效的工艺导致的游离基(例如液-液萃取)，以使活性剂和封装聚合物彻底离子配对。活性剂和包封聚合物之间的强相互作用对于使活性剂在基质侵蚀时的扩散最小化是重要的。例如，可以使用离子相互作用来阻碍扩散，将活性剂卡利拉嗪困在聚合物基质中，防止"突发释放"。溶解/离子对复合过程中使用的首选溶剂是不易溶于水的溶剂。离子对复合是在疏水性环境中进行的，以使活性剂和包覆性聚合物完全相互作用。而且在淬灭或蒸发过程中，溶剂应易于去除。
微粒和纳米粒可以按大小或按类型混合，以便以多阶段的方式和/或以在不同时间向患者提供不同的活性剂或同时提供活性剂的混合物的方式向患者提供活性剂。例如，次要抗生素、疫苗或任何所需的活性剂，无论是以微粒或纳米粒形式，还是以常规的、未封装的形式，都可以与主要活性剂混合并提供给患者。
乳液通过高速均质、静态混合、在线均质、微流体化和超声化产生。双乳剂也可用于创建微粒和纳米粒。
通常，将亲水胶体添加到连续相处理介质中，以防止溶剂微滴聚结，并控制乳剂中溶剂微滴的大小。可用作亲水胶体的化合物的例子包括但不限于聚乙烯醇、聚山梨酯、卵磷脂、羧甲基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、吐温80、吐温20、司盘等。工艺介质中亲水胶体的浓度应足以稳定乳液，并将影响微粒和纳米粒的最终尺寸。一般来说，根据亲水胶体、不连续或油相溶剂体系以及所使用的加工介质，加工介质中亲水胶体的浓度将为约0.1％至约10％(重量)。优选的分散介质组合是0.1-10％，更优选0.5-2％的聚乙烯醇在水中的溶液。
并非每一种亲水胶体都适合于生产具有零阶释放特性的微粒或纳米粒。优选非离子型和高水溶性聚合物。离子型胶体通常会使微粒或纳米粒带电，这可能导致粉末产品的静电荷，并在处理和装入小瓶中造成困难。带电的颗粒通常对注射剂不利，有时会因颗粒表面吸附药物分子而导致药物突发释放。亲水胶体聚合物的水溶性特性在乳化/硬化过程中会引起整个微粒或纳米粒的浓度梯度，因为更多的这种聚合物被嵌入到粒子的外壳上，而较少的这种聚合物可以进入疏水核心。跨越微粒/纳米粒的亲水胶体梯度对于零阶释放是重要的，因为在溶解开始时发生在粒子的外壳上的侵蚀导致可用来加速药物释放的亲水胶体比包封在聚合物粒子中的均匀分散的疏水胶体少，而疏水胶体可以给出一阶或其它类型的药物释放。虽然聚乙烯醇是制造这种零阶释放微粒/纳米粒的优选实例，但对于本技术领域的熟练人员来说，其他非离子水溶性聚合物也是本发明所教导的明显选择。
乳液可以通过机械搅拌混合相或通过向连续相处理介质中加入小滴的含有活性剂和成壁材料的不连续相形成。乳液形成过程中的温度不是特别关键，但可以影响微粒和纳米粒的大小和质量以及活性剂在连续相中的溶解度。分散过程可以在保持稳定操作条件的任何温度下进行，优选从约20℃到约60℃，这取决于所选择的活性剂和赋形剂。
在实践中，将有机相和水相在静态混合器或均质器或微流体器中混合以形成乳剂。所形成的乳液包括包覆在聚合物基质材料中的含有活性剂的微粒和纳米粒。
然后将微粒和纳米粒在罐中搅拌，并在大气压或真空下通过蒸发去除有机溶剂。溶剂蒸发过程通常需要12至24小时以上，才能在常压下除去溶剂。在真空下，蒸发过程通常要快得多。应注意避免液体溢出到真空的管子上。
微粒和纳米粒也可以在含有淬灭溶液的罐中搅拌，以去除微粒和纳米粒中的大部分有机溶剂，从而形成硬化的微粒。萃取介质能从微粒和纳米粒中除去相当一部分溶剂，但不会溶解它们。在萃取过程中，可选择地，去除含有溶解溶剂的萃取介质，并用新鲜的萃取介质替换。
在完成淬灭步骤后，可如上所述分离微粒和纳米粒，然后，如果需要，可通过曝露在空气中或通过其他常规干燥技术，例如，真空干燥、在干燥剂上干燥或冻干或类似的技术进行干燥。该工艺在封装活性剂方面是非常有效的，因为可以获得高达约80wt.％，优选高达约30wt.％的载药量。
温度和溶剂加料量均可调整，以有利地促进最终所需产品特性，即高孔隙度、快速释放的微粒和纳米粒，或具有低孔隙度的缓慢释放的微粒和纳米粒。
淬灭液可以是纯水、水溶液或其它合适的液体，其体积、量和类型取决于乳化相中使用的溶剂。淬灭液最好是水。根据溶剂体系的不同，淬灭体积可以从饱和体积的约2倍到约20倍变化。此外，描述淬灭体积要求相对于批次大小(微粒和纳米粒产品)是方便的。该比例可以从每克生产的微粒的约0.1到约10升的淬灭体积变化。
在溶剂蒸发步骤或淬灭步骤之后，通过任何方便的分离手段将微粒和纳米粒从水淬液中分离出来--可以将液体从微粒中滗出，或者将微粒悬浮液过滤，例如，可以使用筛柱。如果需要的话，可以使用各种其它的分离技术组合，例如过滤、超滤、离心、超离心。过滤是优选的。
然后，将过滤后的微粒和纳米粒进行本发明的洗涤步骤，以进一步降低其中的残余溶剂水平，优选为约0.1至约2.0％的范围内的水平。有时，微粒和纳米粒中的高残留溶剂水平可能足以加速降解过程，从而缩短保质期。微粒和纳米粒的降解可以发生，例如，通过碱性活性剂对基质聚合物的可水解连接基团进行不希望的水解。因此，本发明的洗涤步骤被用于减少微粒和纳米粒中残留的苯甲醇或其它溶剂含量，以延缓降解过程。
如上所述，洗涤溶液仅包含水，或优选包含水和与之可混溶的溶剂，该溶剂也是微球中残留溶剂的良好溶剂。如在本发明的优选方法中，其中C1-C4脂肪族醇优选用于洗涤溶液中。这些醇是甲醇，乙醇，丙醇，丁醇和前述的异构体。最优选的醇是乙醇。洗涤溶液中醇的浓度可以根据情况而变化。
洗涤溶液的温度对于洗涤步骤的效率也很重要。通常，升高温度将减少洗涤所需的时间以将残留残余物含量降低至所需水平。另一方面，太高的温度可能有害，因为可能接近或超过微球的基质聚合物的相变温度，从而导致结块或发粘。相反，太低的温度可能导致基体聚合物材料变得太硬，从而阻碍了残留物的提取速度，从而使该过程变得非常昂贵。优选地，所采用的温度将维持室温，即约10℃至约30℃。在仅将水用作洗涤溶剂的情况下，在升高的温度即高于室温的温度下使用，优选在室温下使用，约25℃至约40℃的范围。
通常，期望采用一个以上的洗涤步骤，通常为两个或三个。在每个这样的步骤之后，将通过众所周知的分离手段，例如过滤，倾析，离心等将微粒和纳米粒与洗涤溶液分离。过滤是优选的。
在每个分离步骤之后，如果需要，可以使用常规干燥方法在基本上类似于先前洗涤溶液的温度下将微球和纳米粒完全或部分干燥。已经发现在约10℃至约30℃的温度范围内，使用干燥的压缩空气是特别有用和方便的，并且是优选的。微球和纳米粒产品通常由球形颗粒组成，尽管有时微粒可能呈不规则形状。微粒和纳米粒的尺寸可以变化，范围从亚微米到毫米直径。优选地，制备1-500微米的微粒或微球和1-1000nm的纳米粒，由此可以用标准规格的针头将微粒施用于患者。优选地，负载药物的微粒，微球，和纳米颗粒以单次给药方式给患者，以恒定或脉冲方式将药物释放到患者体内，并且消除了重复注射的需要。
制备得到的卡利拉嗪微球和纳米粒，并作为干燥材料存储。在使用于患者之前，可以将干燥的微球和纳米粒悬浮在可接受的药用液体媒介物中，例如2.5％的羧甲基纤维素溶液，然后将悬浮液注入体内。
微球和纳米粒可以按大小或类型混合，以便以多相方式和/或以在不同时间向患者提供不同活性物质的方式向患者递送，或同时使用活性物质的混合物。例如，可以将微球和纳米颗粒形式或常规的未包裹的次级抗生素，疫苗或任何要使用的活性物质与原始活性药物混合并提供给患者。
本领域技术人员将可以理解，通过本发明的方法制备除卡利拉嗪外的众多活性剂中的任何一种，也可以包入微球和纳米颗粒中。对于那些不含有破坏基体聚合物完整性基团的材料，本发明的额外的洗涤步骤是有利的，可以控制活性剂在体内的释放，或减少不希望的或可能有害的溶剂。
以下实施例进一步描述了用于实施本发明的材料和方法。这些实施例无意以任何方式限制本发明。
实施例1.通过溶剂蒸发法制备卡利拉嗪微球
将70mg的聚乳酸-乙醇酸PLGA(50:50)聚合物和30mg的卡利拉嗪溶解在2mL二氯甲烷DCM中。将获得的溶液加入20mL的1.0％聚乙烯醇PVA溶液中。使用三种不同的速度来均化混合物以获得乳液。磁力搅拌器用于搅拌乳液，并在12小时内蒸发DCM溶剂。重量和均化速度示于表1。
表1.制备卡利拉嗪微球的条件
实施例2.标准溶液的校准曲线
称量标准卡利拉嗪，并制备成一系列不同浓度的标准溶液。用紫外分光光度计在254nm波长下测量溶液。浓度和吸光度结果示于表2。回归方程为Y＝0.0154X–0.0055，其中Y为吸光度，X为药物浓度。标准校准曲线如图1所示。
表2.标准溶液的校准曲线
浓度(μg/ml) 吸光度
81.6 1.2465
40.8 0.6366
20.4 0.315
8.16 0.1204
2.04 0.0221
0.816 0.0004
实施例3.确定卡利拉嗪微球中的药物载量百分比
药物载量百分比如下确定。对于样品1，在254nm处的吸光度确定为0.4080。通过将吸光度代入回归方程：Y＝0.0154X–0.0055，可计算出浓度为26.85μg/ml。计算出的浓度乘以25稀释倍数，再乘以19mL，即可得12.75mg。结果是溶液中未包封的卡利拉嗪。药物总量为33.6mg，因此20.85mg被封装在PLGA聚合物中。PLGA的总量为70.8mg，因此，微粒中的载药量百分比为20.85/(20.85+70.8)＝22.75％。样品2和3的载药量百分比通过类似的计算得出，如表3所示。
表3.卡利拉嗪微球中药物载量的百分比
样品 溶液量(ml) 吸光度 浓度(μg/ml) 载药量(％)
1 19 0.4080 26.85 22.75
2 19.5 0.3654 24.08 19.31
3 19.5 0.3135 20.71 23.42
实施例4.从卡利拉嗪微球释放药物
将来自样品1的25.8mg的微球添加到25mL PBS缓冲液中；将来自样品2的23.6mg微球添加到25mL PBS缓冲液中；将来自样品3的28.1mg微球添加到25mL PBS缓冲液中。将微球的悬浮液在保持在45℃的水浴中搅拌十天。每天采取5mL药物释放溶液，并用0.45μm的膜滤器过滤。补充5mL PBS缓冲液以补偿溶解介质的损失。然后精确测量1mL溶液，并用甲醇稀释至50mL。在254nm处测量吸光度，并将其代入回归方程以计算释放的药物量。表4显示了每个样品在不同时间点的吸光度。
表4.在10天内从卡利拉嗪微球释放的药物的吸光度
样品 1d 2d 3d 4d 5d 6d 7d 8d 9d 10d
1 0.0114 0.0180 0.0259 0.0338 0.0423 0.0482 0.0536 0.0562 0.0572 0.0579
2 0.0069 0.0129 0.0188 0.0220 0.0286 0.0332 0.0386 0.0402 0.0413 0.0418
3 0.0087 0.0168 0.0241 0.0328 0.0396 0.0473 0.0534 0.0592 0.0646 0.0651
计算释放的药物量并示于表5。
表5.在10天内从微球释放的药物的量(mg)
样品 1d 2d 3d 4d 5d 6d 7d 8d 9d 10d
1 1.37 1.91 2.55 3.19 3.88 4.36 4.80 5.01 5.09 5.15
2 1.01 1.49 1.97 2.23 2.77 3.14 3.58 3.71 3.80 3.84
3 1.15 1.81 2.40 3.11 3.66 4.29 4.78 5.25 5.69 5.73
实施例5.卡利拉嗪微球的药物释放曲线和动力学
将吸光度值代入回归方程Y＝0.0154X–0.0055以计算浓度。然后将浓度乘以稀释倍数50，然后乘以25mL PBS体积以获得溶解介质中释放的药物量。根据载药量，样品1微球含有5.87mg药物；样品2中的微球含量为4.56毫克；样品3微球含有6.58mg。因此，样品1的最终药物释放百分比为87.7％；样品2为84.2％；样品3的释放率为87.1％。药物释放曲线如图2所示。令人惊讶地发现，药物释放遵循零阶释放动力学，这对患者的储库注射非常有利，因为该药物在长时间的药物释放过程中释放速率是一致的，因此在微球贮库注射后，药物的血液浓度在很长一段时间内是稳定的。卡利拉嗪是一种碱性药物，其中阳离子基团与PLGA酸末端的阴离子基团复合成离子对。因此，该复合物防止了不希望的初始突释，并提供了来自卡利拉嗪微球的理想的零阶药物释放动力学。图3显示了本发明中卡利拉嗪微球的零阶释放动力学。
样品1的零阶释放方程为Qt＝7.6289t+21.601(R2＝0.9382)；样品2的Qt＝7.278t+20.365(R2＝0.9518)；样品3的Qt＝8.1302t+12.837(R2＝0.9823)。Qt是释放总量的百分比，t是时间。
实施例6.通过溶剂萃取法制备卡利拉嗪微球
将70mg的PLGA(50:50)聚合物和30mg的卡利拉嗪溶解在2mL DCM中。将获得的溶液添加到20mL的1％PVA溶液中。将混合物均质化以获得乳液。将乳液加入到10％乙醇溶液中，并通过磁力搅拌器搅拌以萃取DCM溶剂3小时。将硬化的微球用20μm筛子过筛，并在真空烘箱中干燥以除去残留的溶剂和水分。
实施例7.通过溶剂萃取法制备卡利拉嗪微粒
将70mg的PLGA(50∶50)聚合物和30mg的卡利拉嗪溶解在2mL的乙酸乙酯中。将获得的溶液添加到20mL的1％PVA溶液中。将混合物均质化以获得乳液。将乳液加入到10％乙醇溶液中，并通过磁力搅拌器搅拌以萃取乙酸乙酯溶剂3小时。将硬化的微球用20μm筛子过筛，并在真空烘箱中干燥以除去残留的溶剂和水分。
实施例8.通过溶剂萃取法制备具有两种粒径分布的卡利拉嗪微球
将70mg的PLGA(50:50)聚合物和30mg的卡利拉嗪溶解在2mL DCM中。将获得的溶液添加到20mL的1％PVA溶液中。将混合物低速均化以获得具有较大粒度的乳液。将乳液加入到10％乙醇溶液中，并通过磁力搅拌器搅拌以萃取DCM溶剂3小时。将硬化的微球用50μm筛子过筛，并在真空烘箱中干燥以除去残留的溶剂和水分。然后将70mg的PLGA(50:50)聚合物和30mg的卡利拉嗪溶解在2mL DCM中。将获得的溶液添加到20mL的1％PVA溶液中。将混合物高速均质以获得具有较小粒度的乳液。将乳液加入到10％乙醇溶液中，并通过磁力搅拌器搅拌以萃取DCM溶剂3小时。硬化的微球用10μm的筛子过筛，然后在真空炉中干燥以除去残留的溶剂和水分。然后无菌混合两种尺寸分布的颗粒以获得微球混合物，以提供所需的药物释放曲线。
实施例9.通过溶剂萃取法制备具有三种粒径分布的卡利拉嗪微球
将70mg的PLGA(50:50)聚合物和30mg的卡利拉嗪溶解在2mL DCM中。将获得的溶液添加到20mL的1％PVA溶液中。将混合物低速均化以获得具有较大粒度的乳液。将70mg的PLGA(50:50)聚合物和30mg的卡利拉嗪溶解在2mL DCM中。将获得的溶液添加到20mL的1％PVA溶液中。将混合物以中等速度均化以获得具有中等粒度的乳液。然后将70mg的PLGA(50:50)聚合物和30mg的卡利拉嗪溶解在2mL DCM中。将获得的溶液添加到20mL的1％PVA溶液中。将混合物高速均质以获得具有较小粒度的乳液。将所有三种乳液混合在一起，并将混合的乳液添加到10％的乙醇溶液中，并通过磁力搅拌器搅拌以萃取DCM溶剂三小时。硬化的微球用60μm的筛子过筛，然后在真空炉中干燥以除去残留的溶剂和水分。
实施例10.通过溶剂蒸发法制备卡利拉嗪纳米粒
将10mg的PLGA(50:50)聚合物和5mg的卡利拉嗪溶解在1mL DCM中。在磁力搅拌下将获得的溶液加入20mL的1.0％PVA溶液中。用探针超声仪将粗乳液超声处理两分钟。磁力搅拌器用于搅拌乳液，并在12小时内蒸发DCM溶剂。过滤或离心后获得纳米粒，并储存以备进一步使用。
实施例11.通过冻干冻干微球和纳米粒
将获得的微球和纳米粒过滤并转移至冻干瓶中。将小瓶中的湿微球和纳米颗粒在零下80摄氏度的冰箱或液氮环境中快速冷冻。小瓶中的冷冻蛋糕被迅速转移到冻干机中。升温程序设置为从负40摄氏度到15摄氏度，进行一次干燥和二次干燥三天，以除去微球和纳米颗粒中的水分。最终的水分含量可以通过卡尔·费休滴定仪确定。将小瓶用干燥的微球密封，并将纳米颗粒保存在冰箱中以备将来使用。
本领域技术人员将领悟到基于上述实施例的当前公开的方法，系统和设备的其他特征和优点。因此，除所附权利要求书所指示的以外，当前公开的方法，系统和设备不受限于已经具体示出和描述的内容。本文引用的所有出版物和参考文献是指全文引用和/或出于特定理由而引用。

Claims (21)

1.一种药物组合物，其包含治疗有效量的活性剂，包含聚合物基质材料的可生物降解和生物相容性聚合物以及非离子水溶性胶体，其中所述活性剂与所述可生物降解和生物相容性聚合物离子对复合或所述活性剂分散在所述基质材料中，其中所述活性剂是卡利拉嗪，其盐，其衍生物，其衍生物的盐形式，并且其中所述组合物为微粒，微球，纳米粒或其组合的形式，
其中所述可生物降解和生物相容性聚合物选自聚乳酸，聚乙醇酸，前述物质的共聚物，聚己内酯，聚乳酸己内酯，聚乙醇酸己内酯，
其中所述非离子水溶性胶体选自聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，吐温80，吐温20，司盘中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述卡利拉嗪，其盐，其衍生物，其衍生物的盐形式以0.1％至90％重量的浓度存在于所述组合物中。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物包含微粒，微球，纳米粒或其组合的集合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述集合物包括定义了平均直径大小的微粒，微球或纳米粒群。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述集合物包括两个或多个离散的微粒，微球或纳米粒群，每个离散的微粒，微球或纳米粒群所定义的平均直径大小不同于另两个或多个离散的微粒，微球或纳米粒群的平均直径大小。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述卡利拉嗪，其盐，其衍生物，其衍生物的盐形式以0.1％至90％的重量浓度存在于组合物中，其中可生物降解和生物相容性聚合物选自聚乳酸，聚乙醇酸，前述物质的共聚物，聚己内酯，聚乳酸己内酯，聚乙醇酸己内酯；其中所述非离子水溶性胶体选自聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，吐温80，吐温20或司盘中的一种或多种；其中所述组合物包含微粒，微球，纳米粒或其组合的集合物，和其中所述集合物包括一个或多个离散的微粒，微球或纳米粒群，每个离散的微粒，微球或纳米粒群所定义的平均直径大小不同于另两个或多个离散的微粒，微球或纳米粒群的平均直径大小。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述微粒，微球，纳米粒或其组合显示出所需的药物释放曲线。
8.权利要求1的药物组合物，其中所述微粒，微球，纳米颗粒或其组合表现出零阶释放特性。
9.权利要求1的药物组合物，其中所述可生物降解和生物相容性聚合物包括聚（d，l-乳酸共乙醇酸）和聚（d，l-乳酸）（d，l-PLA）共聚物，聚（d，l-丙交酯-乙交酯）共聚物，聚乳酸，聚乙醇酸或其组合。
10.权利要求9的药物组合物，其中所述共聚物是聚（d，l-丙交酯-乙交酯），并且所述共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95：5至5：95。
11.一种制备持续释放的微粒，微球和纳米粒的方法，包括：将活性剂和一种或多种可生物降解和生物相容性聚合物溶解在不易溶于水并且沸点低于100℃的溶剂中以形成有机相；用非离子水溶性胶体聚合物在水中淬灭有机相以形成淬灭的组合物；均质该淬灭的组合物以形成乳液；和从乳液中除去溶剂以形成微粒，微球或纳米颗粒，其中所述活性剂是卡利拉嗪，其盐，其衍生物，其衍生物的盐形式，
其中所述可生物降解和生物相容性聚合物选自聚乳酸，聚乙醇酸，前述物质的共聚物，聚己内酯，聚乳酸己内酯，聚乙醇酸己内酯，
其中所述非离子水溶性胶体选自聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，吐温80，吐温20，司盘中的一种或多种。
12.权利要求11的方法，其中所述溶剂包括用于所述可生物降解和生物相容性聚合物和活性剂的一种溶剂，或不同溶剂的混合物，其中一种是用于所述可生物降解和生物相容性聚合物的溶剂，而另一种溶剂是活性剂的溶剂。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述用于可生物降解和生物相容性聚合物的溶剂是水溶性差的溶剂。
14.根据权利要求12所述的方法，其中所述用于可生物降解和生物相容性聚合物的溶剂对所述可生物降解和生物相容性聚合物的溶解度为10％至100％。
15.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述非离子水溶性胶体在所述处理介质中的重量浓度0.1％至50％。
16.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括使所述微粒，所述微球或所述纳米粒与第二淬灭溶液接触。
17.根据权利要求11所述的方法，还包括用包含C1-C4脂肪族醇的洗涤溶液洗涤所述微粒，所述微球或所述纳米粒。
18.根据权利要求17所述的方法，还包括在10℃至50℃之间的温度下干燥所述微粒，所述微球或所述纳米粒。
19.根据权利要求17所述的方法，还包括在冷冻干燥器或冻干机中冷冻干燥所述微粒，所述微球或所述纳米粒。
20.权利要求11的方法，其中在除去溶剂之前，将有机相与水相合并。
21.根据权利要求11所述的方法，其中，所述乳液是通过均化器，混合器或微流化器制备的。
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