KR20030024103A - 상전이 현상을 이용한 약물전달용 생분해성 고분자미소구의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

폴리(DL-락티드-코-클리코리드) (PLGA)와 폴락사머를 가열하여 점성 액체 형태의 균질한 용융 혼합체를 형성하고, 이를 냉각하여 상기 폴락사머 매트릭스 내에 PLGA 미소구를 형성시키고, 상기 매트릭스를 제거하는 것으로 구성된 PLGA 미소구의 제조방법이 제공된다. 본 발명에 따르면, 원하는 입자크기 및 입도분포를 가지며 각종 약물 및 생물제제를 미크로캡슐 형태로 포함하는 PLGA 미소구를 간편하고 저렴하게 제조할 수 있고, 이에 따라 제조된 PLGA 미소구는 제조 공정에서 유기용매를 사용하지 않기 때문에 이의 사용으로 인한 잔류 물질이 없어 안정성이 높다.

Description

상전이 현상을 이용한 약물전달용 생분해성 고분자 미소구의 제조방법 {PREPARATION OF NANOSPHERE COMPOSED OF BIODEGRADABLE POLYMERS USING PHASE TRANSITION FOR DRUG DELIVERY}
본 발명은 생분해성 고분자를 이용한 약물전달용 미소구의 제조방법 및 이렇게 제조된 약물전달용 미소구에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 생분해성 고분자인 폴리(DL-락티드-코-클리코리드) (poly(lactide-co-glycolide), 이후, 때때로 PLGA로 칭함)의 온도에 의해 유도되는 상전이 현상을 이용한 약물전달용 생분해성 고분자 미소구의 제조방법에 관한 것이다.
약물전달체계는 의학기술에 있어서 가장 활발하게 연구되고 있는 분야중의 하나이며, 지난 십수년간 의약품 연구 및 개발에 있어서 중요한 분야로 부상되고 있다. 인체 내에서 서서히 약물이 방출되어 약효가 지속되게 할 수 있는 하는 서방성 또는 지효성 약물전달체계가 많이 연구되었으며, 생분해성 및 생체적합성 고분자로부터 제조된 미소구에 약물을 주입한 서방성 또는 지속성 약물전달체계가 우수한 장점으로 인해 많이 각광받고 있다.
생분해성 중합체 폴리(DL-락티드-코-클리코리드) (PLGA)는 지난 수년간 제약산업에서 수용성 또는 수난용성의 고분자 약물 (drugs) 및 예방, 진단, 치료용의 백신 혈청 등과 같은 생물제제 (biologicals)을 미립자 형태로 생체 내에 전달하는 물질로서 사용되어 왔다 (USP 5,876,761, USP 6,201,065, USP 6,270,795, USP 6,238,702, 및 USP 6,248,345). 최근, 미국 FDA는 류프로리드 아세테이트 (leuprolide acetate, Lupran Depot (등록상표))용 PLGA 미소구 30일 전달체계를 전립선암 치료에 사용하는 것을 승인했다. 백신 용도용 중합체 미소캡슐 기법의 잠재력에 관한 유익한 리뷰를 문헌 (Vaccine, 1994, volume 12, number 1, pages 5-11, by William Morris et al)에서 참조할 수 있다.
그러나 상기의 방법들은 미소구를 제조하는 과정중 에멀젼 제조 공정 중에 고분자를 용해하기 위하여 다량의 유기용매를 사용하는데, 대표적으로는 용해성, 제거용이성 등의 이유로 메틸렌 클로라이드를 사용하고 있다. 그러나, 이러한 유기용매는 인체에 독성을 나타내기 때문에 완벽한 세척 공정이 요구되나, 이들의 완전 제거는 실질적으로 불가능하다. 뿐만 아니라 이러한 유기용매의 사용 및 존재는 미소구 제조 과정 중에서 전달하려는 약물을 변성시키는 환경을 제공하기 때문에 여러 가지로 문제점을 야기하게 된다.
또한 PLGA 등을 이용한 기존의 약물전달용 미소구의 제조방법에서는 제조되는 미소구의 크기를 조절할 수 없다는 문제점이 있으며, 이 때문에 미소구 제조를위한 특별한 장치를 고안하여 사용하기도 한다. (C. Berkland, K. Kim, and D. W. Pack, Fabrication of PLG microspheres with precisely controlled and monodispersive size distribution,J. Control Release,vol 73, 59-74 (2001))
본 발명에서는 이와 같은 문제점을 해결하기 위하여 고분자를 용해하기 위하여 요구되는 유기용매를 사용하지 않고 일정한 크기를 가지며 크기 조절이 가능한 미소구를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명자는, PLGA 중합체 및 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 삼원블록 공중합체의 혼합물을 가열하면 약 55 ℃의 온도에서 점성 액체의 형태로 균질한 고분자 용융 혼합체를 형성하며, 이렇게 형성된 용융 혼합체를 실온에서 방치할 경우, PLGA 중합체가 약 1 시간 이내에 상전이 (phase transition)되어 상기 트리블록 공중합체 매트릭스 내에서 PLGA 미소구를 형성하는 것을 발견하였으며, 상기 트리블록 공중합체의 유형 및 유화제 등과 같은 첨가제의 종류에 따라 PLGA 미소구의 크기를 조절할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 미소구의 SEM(scanning electron microscopy: 주사 전자 현미경) 사진이다.
본 발명의 목적은 폴리(DL-락티드-코-클리코리드) (PLGA)와 하기 화학식 1의 블록공중합체를 혼합하여 균질한 고분자 혼합체를 형성하고, 이를 실온으로 냉각하여 상기 트리블록공중합체 매트릭스 내에 PLGA 미소구를 형성시키고, 상기 매트릭스를 제거하는 것으로 구성된 PLGA 미소구의 제조방법 및 이렇게 제조된 PLGA 미소구를 제공하는 것이다.
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)H
(상기식에서, b는 10 또는 그 이상의 수이고, a 및 c의 합은 이들 말단 부분이 중합체의 5 내지 95 중량%, 바람직하게는 20 내지 90중량%를 포함하도록 하는 수이다).
이하에 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
폴리(DL-락티드-코-클리코리드) (PLGA) 공중합체는 그 물성이 잘 정의되어 있으며 거대분자 제제의 서방성 용도로서 많은 이점이 있는 것으로 알려져 있다. 첫째, PLGA는 그 생체적합성 (biocompatibility)이 잘 확립되어 있으며 생체내에 적용시 안전성이 우수한 것으로 인정되고 있다. PLGA는 생체내에서 산 또는 염기 촉매에 의해 가수분해되어 락트산 및 글리콜산은 생성하는데, 이들 락트산 및 글리콜산은 염증반응을 최소한으로 가지고 있다. 무엇보다도, PLGA 내의 글리콜산 및 락트산의 단량체 몰비를 변경함으로써 PLGA의 가수분해 속도를 조절할 수 있다는 점이 중요하다.
따라서, 본 발명에서 사용되는 PLGA의 분자량 및 단량체 조성 비율은 특별히 한정되지 아니한다. 그러나, 락티드:글리코리드의 비율은 1:99 내지 99:1일 수 있으며, 바라는 가수분해 속도에 따라 적절하게 조절할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 PLGA의 분자량은 특별히 한정되지 아니하나, 바람직하게는 5,000 ~ 100,000, 더욱 바람직하게는 5,000 ~ 30,000 이다.
PLGA는 문헌 [예. USP 4,293,539]에 기재된 방법으로 원하는 락티드:글리코리드의 비율을 갖도록 제조될 수 있거나 시판되는 제품을 사용할 수 있다.
시판되는 PLGA 물질의 예로는, Medisorb Technologies International L.P. (Cincinnati, Ohio)사에서 시판하는 MEDISORB 5050 DL (락티드:글리콜리드의 몰비 50:50), Medisorb 65:35 DL, 75:25 DL, 85:15 DL, 또는 Boerhinger Ingelheim (Germany)에서 상표 Resomer(R)로 시판하는 물질, 예를들면 Resomer RG 502 (PLGA 50:50), Resomer RG 752 (PLGA 75:25), Birmingham Polymers (Birmingham, Ala.) 등이 있다. 그 외에도 광범위한 조성 범위 및 분자량의 PLGA가 시판되고 있다.
상기 화학식 1 의 트리블록공중합체는, 예를 들면 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 트리블록 공중합체로서 폴락사머(polaxamer)로 일반적으로 지칭된다. 폴락사머는 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있거나 시판되는 제품을 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 폴락사머는 1000 내지 16000의 분자량을 가지며, 이들의 성질은 폴리옥시프로필렌 블록 및 폴리옥시에틸렌의 비율, 즉 화학식 1에서 a+c 및 b의 비율에 좌우된다.
폴락사머는 실온에서 고체이고, 물과 에탄올에 용해성이며, 폴락사머 124, 188, 237, 338, 및 407 등이 시판되고 있다. 예를 들어 폴락사머 188이란 b가 30이고 a 및 c의 합이 약 75인 화학식 1의 화합물로서 분자량은 약 8350인 폴락사머를 의미한다.
본 발명에 있어서, PLGA 및 폴락사머를 혼합한 후 온도를 서서히 상승시키면약 55℃ 부근에서 용융되기 시작하고, 이 온도를 유지하면 10분~ 1시간 이내에 완전히 용융되어 점성 액체 형태로 균질한 용융 혼합체를 형성한다. PLGA 및 폴락사머의 용융온도는 55℃ 보다 훨씬 더 높다는 점에서, PLGA 및 폴락사머의 혼합체가 약 55℃ 부근에서 균질한 용융 혼합체를 형성한다는 것은 지금까지 보고된 바가 없는 것으로 알고 있다.
PLGA 및 폴락사머의 비율은 특별하게 한정되지는 않지만, 일반적으로 6:4 ~ 1:99, 바람직하게는 3:7 ~ 1:9 이다. PLGA:폴락사머의 비율이 상기 범주를 벗어나면 미소구 제조시의 수득율이 저하되는 단점이 있다.
이렇게 용융된 균질 액상 점성체를 냉각하면, 폴락사머 내에 PLGA의 상전이가 유도되며, 그 결과 폴락사머 매트릭스 내에 균질한 크기를 갖는 PLGA의 미소구가 형성된다. 액상 점성체의 냉각 속도 및 온도는 특별히 한정되지 아니하며, 일반적으로는 실온에서 공기 중에 방치할 때의 온도 저하 속도로도 충분하나, 필요에 따라 외부 냉각기 또는 가열기, 또는 온도 조절가능한 반응용기를 사용하여 냉각 속도를 조절할 수 있다. 본 발명에 있어서, 미소구를 형성하는 상전이에 필요한 시간은 일반적으로 실온에서 10분 ~ 1시간 정도이지만, 혼합물의 양에 따라 상당히 가변적이라는 점은 당연히 이해된다. 미소구를 형성하기 위해 균질 혼합체를 방치하는 온도는 특별하게 한정되지 아니하며, 일반적으로 0 내지 50℃, 바람직하게는 10 내지 30℃, 특히 바람직하게는 실온 부근의 온도이다.
폴락사머 매트릭스 내에 형성되는 PLGA의 미소구의 평균 크기는 일반적으로 10 nm 내지 10 ㎛, 바람직하게는 50 ㎚ 내지 5 ㎛, 더욱 바람직하게는 100 ㎚내지3 ㎛이며, 이들의 입도분포는 SEM (주사전자 현미경) 사진으로 분석하였을 때 상당히 균일하다.
본 발명에 있어서, 폴락사머 매트릭스 내에 형성되는 PLGA의 미소구의 평균 크기는 폴락사머 중합체의 유형, 냉각 속도, 첨가제의 유형 및 첨가량 등에 따라 조절가능하다. 예를 들면, 폴리에틸렌옥사이드의 길이가 길어진 폴락사머 (즉, 화학식 1에서 a+c의 같이 증가됨)를 사용하면 형성되는 미소구의 직경이 저하하는 경향이 있다.
미소구의 크기를 조절하기 위한 첨가제로는, 바람직하게는 생체적합성 유화제, 분산제 또는 계면활성제 등을 언급할 수 있으며, 이의 유형 및 첨가양은 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다. 유화제, 분산제 또는 계면활성제 등은 폴락사머 매트릭스와 PLGA 미소구의 계면에 존재한다.
PLGA 및 폴락사머의 용융 혼합체에 약물 또는 생물제제가 포함되어 있는 경우에, 이들은 PLGA의 미소구 내에 대부분 포획되어 미소캡슐을 형성하며, 이들의 포집율은 상당히 높다. 본 발명에서 사용될 수 있는 약물 또는 생물제제의 종류는 55℃ 부근의 온도에서 실질적으로 안정한 물질이라는 점을 제외하고는 특별히 한정되지 아니한다.
이렇게 형성된 PLGA 미소구를 포함하는 폴락사머 매트릭스 고형체를 물에 첨가하면, 수용성인 폴락사머는 물에 용해되고 물에 불용성인 PLGA 미소구는 물에 분산된 형태로 수득되며, 이를 여과, 원심분리 등의 방법으로 원하는 입자직경 및 입도 분포를 갖는 PLGA 미소구를 수득할 수 있다.
본 발명에 따르면, 원하는 입자크기 및 입도분포를 가지며 각종 약물 및 생물제제를 미크로캡슐 형태로 포함하는 PLGA 미소구를 간편하고 저렴하게 제조할 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 PLGA 미소구는 제조 공정에서 유기용매를 사용하지 않기 때문에 이의 사용으로 인한 잔류 물질이 없어 안정성이 높다.
이하에, 본 발명은 실시예를 참조로 더욱 상세히 설명되지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
0.2 g의 PLGA (몰비 70/30, 분자량 20,000), 1.2 g의 폴락사머 (폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 트리블록 공중합체, 상품명 Lutrol F-127), 및 유화제로서 0.1 g의 카프리올 90 (capryol 90) 및 0.1 g의 트윈 80 (Tween 80)을 반응용기에 도입하고, 55℃까지 가열하였다. 상기 온도에서 20분 동안 유지한 후에, 반응 혼합물이 완전히 용융되어 액상의 점성체가 되면, 가열을 중지하고 방치하여 실온까지 냉각시켰다. 굳어진 혼합체를 증류수에 녹이고, 0.45 ㎛ filter로 여과하여, 평균입자직경 1 ~ 2 ㎛의 PLGA 미소구를 수득하였다.
도 1은 이렇게 수득된 PLGA 미소구의 SEM 사진을 보여준다.
실시예 2
폴락사머 (Lutrol F-127) 대신에 폴리옥시에틸렌 블록의 길이가 증가된 폴락사머를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 절차를 반복하였다.
PLGA 미소구를 수득하였으며, 이의 평균 입자직경이 200 ~ 500 nm이었다.
실시예 3
0.04g의 마취제 리도케인(lidocane)을 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일한 절차를 반복하였다.
리도케인이 포접된 PLGA 미소구를 수득하였으며, 이의 포접양을 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)로 분석하였다. 리도케인의 포접율은 98% 이상이었다.
실시예 4
0.04g의 항암제 파클리탁셀 (paclitaxel, Taxol의 다른 이름)를 첨가하는 것을 제외하고는 실시예 2에서와 동일한 절차를 반복하였다.
파클리탁셀이 포접된 PLGA 미소구를 수득하였으며, 이의 포접양을 HPLC (고성능 액체 크로마토그래피)로 분석하였다. 파클리탁셀의 포접율은 98% 이상이었다.
본 발명에 따르면, 원하는 입자크기 및 입도분포를 가지며 각종 약물 및 생물제제를 미크로캡슐 형태로 포함하는 PLGA 미소구를 간편하고 저렴하게 제조할 수 있다. 본 발명에 따라 제조된 PLGA 미소구는 제조 공정에서 유기용매를 사용하지 않기 때문에 이의 사용으로 인한 잔류 물질이 없어 안정성이 높다.

Claims (4)

  1. 폴리(DL-락티드-코-클리코리드) (PLGA)와 화학식 1의 트리블록 공중합체를 가열하여 점성 액체 형태의 균질한 용융 혼합체를 형성하고, 이를 냉각하여 상기 트리블록 공중합체 매트릭스 내에 PLGA 미소구를 형성시키고, 상기 매트릭스를 제거하는 것으로 구성된 PLGA 미소구의 제조방법:
    [화학식 1]
    HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)H
    (상기식에서, b는 10 또는 그 이상의 수이고, a 및 c의 합은 이들 말단 부분이 중합체의 5 내지 95 중량%를 포함하도록 하는 수이다).
  2. 제 1 항에 있어서, 전술한 균질한 용융 혼합체가 유화제 또는 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 PLGA 미소구의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 전술한 균질한 용융 혼합체가 약물 또는 생물제제 등을 포함하여 약물 또는 생물제제가 포접된 PLGA 미소구를 형성하는 것을 특징으로 하는 PLGA 미소구의 제조방법.
  4. 제 1 내지 3 항 중 어느 한 항의 방법에 따라 제조된 PLGA 미소구.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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