DK174804B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af selvdispergerbare blokcopolymerer, copolymerlægemiddelpulver, fremgangsmåde til fremstilling heraf samt fremgangsmåder til fremstilling af frosne, stabile, vandige dispersioner af copolymer og lægemiddel - Google Patents

Description

DK 174804 B1

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk eller veterinært acceptabel sel vdispergeibar, amfipatisk, ikke tværbundet, lineær, forgrenet eller podet blokcopoly-mer, som har en mindste vægtmæssig middelmolekylvægt på 1000, og hvor den hydrofobe komponent er biologisk nedbrydelig eller hydrolytisk ustabil under normale fysiologiske betingelser, og den hydrofile 5 komponent eventuelt er biologisk nedbrydelig eller hydrolytisk ustabil under sådanne betingelser.

Sådanne copolymerer er anvendelige til fremstilling af lægemiddelformuleringer med kontinuert frigivelse og er særligt anvendelige til fremstilling af sådanne formuleringer, hvori lægemidlet er følsomt over for denaturering eller nedbrydning ved udsættelse for organiske opløsningsmidler, ikke-neutrale pH-værdier eller forhøjet temperatur, f.eks. mange polypeptid-lægemidler. Copolymererne ifølge den foreliggende opfindelse muliggør fremstilling af formuleringer af disse lægemidler, som har kontinuert frigivelse under betingelser, der undgår ikke-neutra1e pH-værdier og forhøjet temperatur og under sådanne betingelser, at der undgås udsættelse for organiske opløsningsmidler eller at denne reduceres til minimale ni-15 veauer i opløsningsmiddelblandinger, der kun indeholder en - lille andel organisk opløsningsmiddel.

Det må forstås, at når der i denne beskrivelse anvendes udtrykket "selvdispergerbar" om en copolymer, betyder dette en copolymer, der, når den sættes til vand, dispergerer til 2q dannelse af en stabil dispersion uden tilsætning af noget overfladeaktivt stof eller andet tilsætningsstof. I denne sammenhæng er en "stabil" dispersion en sådan, der ikke signifikant agglomererer eller precipiterer inden for det tidsrum, der sædvanligvis er nødvendigt for at bearbejde eopolymeren til en lægemiddel formulering med kontinuert frigivelse, f.eks. 24 timer.

25

Boswell og Schribner har i US patentskrift nr. 3.773.919 og Yolles har i US patentskrift nr. 3.887.699 beskrevet anvendelsen af biologisk nedbrydelige polymerer, især polylactider og poly(lactid-co-glycolider) til fremstilling af farmaceutiske formuleringer med forsinket frigivelse, og skønt de i deres beskrivelser medindbefatter nogle polypeptidlægemid1 er, har det vist sig, at fremstillingsbetingelserne, der involverer en 2 DK 174804 B1 temperatur på mindst 130®C, er ti 1 strække!ige til næsten fuldstændigt at nedbryde mange polypeptidlægemidler, således at der ikke kan opnås tilfredsstillende formuleringer med kontinuert frigivelse under anvendelse af de i disse US patentskrifter beskrevne metoder.

Desuden har Hutchinson i europæisk patentpubli kation nr. 58481 beskrevet, at selv ved en anden bearbejdning for at undgå nedbrydning af polypeptidlægemidlet, kunne de af Boswell og Schribner og af Yolles beskrevne copolymerer ikke anvendes til opnåelse af tilfredsstillende polypeptidformuleringer med kontinuert frigivelse. Frigivelsesprofilen var nærmere tofaset og diskontinuert, idet en indledende frigivelsesperiode, der skyldtes overfladeudludning af polypeptidet, blev efterfulgt af en forlænget "død fase", hvori der blev frigivet intet eller meget lidt, igen efterfulgt af hovedfrigivelsen af polypeptidet som følge af, at copolymermatriksen absorberede vand og blev nedbrudt biologisk.

Hutchinson beskrev imidlertid, at der kunne fremstilles tilfredsstillende formuleringer af nogle polypeptider og med kontinuert frigivelse ved anvendelse af polylactid eller poly-(1 act id-co-g1ycolid) med generelt lavere molekylvægte end de af Boswell og Schribner og Yolles beskrevne, og ved lavere temperaturer, men bearbejdningen krævede stadig væk anvendelsen af organiske opløsningsmidler, over for hvilke mange polypeptider er labile.

Churchill og Hutchinson har i europæisk patentpublikation nr. 92918 beskrevet anvendelsen af biologisk nedbrydelige amfipa-tiske copolymerer af de almene typer som anvendt i den foreliggende opfindelse til fremstilling af formuleringer med kontinuert frigivelse. De deri beskrevne copolymerer er imidlertid ikke selvdispergerbare i vand til dannelse af stabile dispersioner, men kræver anvendelse af organiske opløsningsmidler som, som angivet ovenfor, kan være denaturerende for polypeptider ved den efterfølgende bearbejdning til formuleringer med kontinuert frigivelse.

3 DK 174804 B1

Det er et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en biologisk nedbryde lig amfipatisk copolymer, som er selvdispergerbar i vand, og som derfor kan anvendes til fremstilling af lægemiddelformuleringer med kontinuert frigivelse uden at skulle ty til anvendelsen af høje temperaturer eller ikke-neutrale pH-værdier og, hvad angår vandopløselige lægemidler såsom polypeptider, uden at udsætte lægemidlet for anvendelsen af organiske opløsningsmidler under fremstillingen. Sådanne copolymerer kan være selvdispergerbare lige fra de oprindeligt syntetiseres, eller copolymerer, som ikke oprindeligt er selvdispergerbare, kan blive det ved de heri beskrevne fremgangsmåder.

De biologisk nedbrydelige amfipatiske copolymerer ifølge denne opfindelse er også anvendelige til fremstilling af injicerbare lægemiddelformuleringer med forsinkiet, kontinuert frigivelse, hvilke lægemidler i modsætning til polypeptider er lavmolekylære og har en lille vandopløselighed. For sådanne lægemidlers vedkommende virker copolymererne ifølge denne opfindelse som meget effektive dispergeringsmidler og kan give colloide sus-- pensioner, der kan administreres ved injektion til at give forsinket, kontinuert afgivelse af lipofile lægemidler.

Desuden kan de biologisk nedbrydelige amfipatiske coplymcrer fretnstillet ifølge denne opfindelse anvendes til fremstilling af lægemid-delformuler i nger, som kan rettes mod bestemte organer i det menneskelige legeme eller i dyrel egernet. Det er kendt, at partikler eller mikrokugler af forskellige størrelser akkumuleres i forskellige organer i legemet efter intravenøs injektion, afhængigt af størrelsen af de injicerede partikler.

(Med hensyn til en redegørelse herfor, se Tomlinson, "Micro-sphere Delivery Systems For Drug Targeting And Controlled Release" i Int. J. Pharm. Tech, and Prod. Mfr. 4, (3), side 49- 57 , 1983 ,) F.eks. kan partikler, der er mindre end 50 nm, passere gennem 1everendothel iets fenestrati oner og måske efter lymfatisk transport, lokalisere sig i milten, benmarven og muligvis tumorvæv. Intravenøs, intraarteriel eller intraperi toneal injektion af partikler på omkring 0,1-2,0 pm, fører til en hurtig bortrydning af partikler fra blodstrømmen ved hjælp 4 DK 174804 B1 af makrofager fra det reticu1oendothe 1 i a 1e system, med lokalisering af disse i lysosomerne i leverens Kuppferce11 er til sidst. Intravenøs levering af partikler, der er større end 7-12 μπι, fører til mekanisk filtrering i lungerne, mens partikler mellem 2 og 12 pm vil blive indfanget i kapi11 arnetværket i ikke blot lungerne, men også i leveren og milten. Intraarte-riel levering af partikler, der er større end 12 pm, fører til, at de blokerer det første kapi1larleje, de møder. Co-polymererne ifølge denne opfindelse kan anvendes til fremstilling af dispersioner med reguleret partikelstørrelse, der kan rettes mod organer på den oven for beskrevne metode.

Skema 1 illustrerer skematisk de i denne opfindele involverede processer.

5 DK 174804 B1

Skema 1

Monomer A_ Monomer B

Copolymer (-ikke selvdispergerbar)

Organisk opløsningsmiddel ,der kan frysetørres Nt

Copolymeropløsning

Overskud af vand .

* I

Copolymerdispersion ^ ~~ —-—ryset

Copolymer (selvdispergerbar) ^^Lægemiddel Overskud af vand (vanduopløse- ligt) ^-Organisk op-φ 1øsni ngsm i d-

Copolymerdispersion del Læge- Lægemiddel - middel (Varidopløsel igt) v

Copolymer/lægemiddel-

Vand opløsning ^-Overskud af J vand

Vand, eventuelt med organisk opløs- ^— ] ningsmiddel 4- v -4/

Copolymer/lægemiddel dispers i on

Frysetørring v

Copolymer/lægemiddelpul ver {selvdispergerbart) Varme/tryk Φ

Doser i ngsform 6 DK 174804 B1

Ifølge opfindelsen tilvej ebringes således en fremgangsmåde af den i indledningen nævnte art, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man opløser en copolymer valgt blandt a) en AB-type copolymer, hvor A er methoxypolyethylenglycol og B er poly(D,L-lactid); b) poly(D,L-lactid-co-glycolid)"podet(poIyvinylpyrrolidon); og 5 c) en ABA-type copolymer, hvor A er poly(D,L-Iactid) og B er polyethylenglycol, i dens ikke-selvdispergerbare form i et med vand blandbart opløsningsmiddel, som enten har et lavt kogepunkt eller kan frysetørres, omrører nævnte opløsning kraftigt, mens et overskud af vand tilsættes, fryser den resulterende dispersion og derefter frysetørrer dispersionen.

Når der anvendes udtrykket "vandig dispersion" heri, skal det opfattes som omfattende en 10 dispersion i vand alene, eller i vand indeholdende en lille andel, f.eks. op til 10%, af et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel.

De copolymerer, der kan anvendes som udgangsmaterialerne i den ovenstående fremgangsmåde er de, der er beskrevet i europæisk patentpublikation ni. 92918, omtalt ovenfor.

15 Opfindelsen angår yderligere et fast copolymer/lægemiddelpulvermateriale, der omfatter op til 99 vægt% af et lægemiddel, idet resten er en farmaceutisk eller veterinært acceptabel amfipatisk, ikke-tværbundet lineær, forgrenet eller podet blokcopolymer fremstillet som defineret ovenfor, hvilket pulvermateriale er ejendommeligt ved, at det faste pulvermateriale er selvdispergerbart i vand til dannelse af en stabil dispersion.

DK 174804 B1 7

Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af et fast copolymer/lægemiddelpulvermateriale, som defineret umiddelbart ovenfor, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man frysetørrer en frossen, stabil, vandig dispersion af copolymeren og lægemidlet.

5 Opfindelsen angår endelig fremgangsmåder til fremstilling af den frosne, stabile, vandige dispersion, der anvendes som udgangsmaterialet i den ovenstående fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at man dispergerer en selvdispergerbar copolymer, fremstillet ifølge fremgangsmåden beskrevet ovenfor i vand, pufrer dispersionen til fysiologisk eller neutraltpH, blander den pufrede dispersion med en vandig opløsning af det vandopløseli-10 ge lægemiddel og fryser den resulterende copolymer/lægemiddeldispers i on.

Bestemte vandopløselige polypeptider, der kan anvendes i denne opfindelse, er f.eks, oxytocin, vasopressin, adrenocorticotropt hormon (ACTH), epidermal vækstfaktor (EGF), transformerende vækstfaktorantagonister, prolactin, luliberin eller luteiniserende hormonfrigivende hormon (LH-RH), LH-RH-agonister eller -antagonister, væksthormon, 15 væksthormonfrigivende faktor, insulin, somatostatin, bombesinantagonister, glucacon, interferon, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastron, secretin, calcitonin, enkephali-ner, endorfiner, angiotensiner, renin, bradykinin, bacitraciner, polymyziner, colistiner, tyro- 8 DK 174804 B1 c i din, gramicid i ner og syntetiske analoge og modifikationer og farmaceutisk aktive fragmenter deraf, monoklone antistoffer og opløselige vacciner.

Såfremt lægemidlet er uopløseligt i vand, kan den i den ovennævnte fremgangsmåde anvendte frosne, stabile, vandige dispersion opnås ved, at man opløser lægemidlet og den selvdisper-gerbare copolymer i en minimal mængde af et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. dioxan, eddikesyre, aceto-nitril, methanol eller ethanol, langsomt tilsætter et overskud af vand til den kraftigt omrørte opløsning til fremstilling af en fin, stabil dispersion og derpå fryser dispersionen.

Ethvert lægemiddel med lille vandopløselighed er egnet til anvendelse i dette træk af opfindelsen.

Alternativt kan en af frysetørringsprocesserne undgås ved at tage copolymeren i dens ikke-selvdispergerbare form, opløse den i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, preci-piterere den som en fin dispersion ved langsom tilsætning af et overskud af vand under kraftig omrøring, tilsætte en opløsning af et lægemiddel, enten i vand, såfremt lægemidlet er vandopløseligt, eller i et med vand blandbart organsk opløsningsmiddel eller i en blanding deraf med vand, såfremt lægemidlet er uopløseligt i vand, til copolymerdispersionen, og derpå fryse og frysetørre den samlede blanding.

Visse farmaceutisk eller veterinært acceptable amfipatiske, ikke-tværbundne lineære, forgrenede eller podede blokcopolyme-rer, som har en mindste vægtmæssig middelmolekylvægt på 1000, og hvor den hydrofobe komponent er biologisk nedbrydelig eller hydrolytisk ustabil under normale fysiologiske betingelser, og hvor den hydrofile komponent eventuelt er biologisk nedbrydelig eller hydrolytisk ustabil under sådanne betingelser, er selvdispergerbare i vand, når de syntetiseres. Disse er copo-lymerer, som indeholder en stor andel, dvs. mere end 50%, hydrofile komponenter i forhold til hydrofobe komponenter, eller copolymerer, hvori den hydrofobe komponent har lav molekylvægt, f.eks. en på mindre end 5000.

9 DK 174804 B1

Desuden regulerer strukturen af copolyraeren og naturen af de individuelle hydrofile og hydrofobe polymerer deri graden af selvdispergerbarhed i vand for den derfra opnåede copolymer. Således er f.eks. polylactid-podet-polyvinylpyrrolidon (PVP) selvdispergerende, når den indeholder 50¾ eller mere PVP, selv om polylactidet kan have en relativt høj molekylvægt, f.eks. en Mw på større end 30.000, og polylactid/polyethylenglycol 1900 (ens vægt) er selvdispergerbar. Imidlertid er polylactid/ polyethy1englycol 5000 (ens vægt) selvdispergerbar med vanskelighed, og over denne molekylvægt er copolymererne ikke straks se 1vdispergerbare i vand, men kræver først tilsætning af en lille mængde af et organisk opløsningsmiddel, der derefter kan fjernes ved fordampning eller frysetørring.

Som angivet ovenfor er blokcopolymereme fremstillet ifølge denne opfindelse anvendelige ved fremstilling af lægemiddelformuleringer med forsinket, kontinuert frigivelse. Som beskrevet ovenfor kan en blanding af en copolymer fremstillet ifølge opfindelsen og et lægemiddel fremstilles under sådanne betingelser, at lægemidlet ikke udsættes for høj temperatur, for ikke-neutrale pH-værdier, for høje koncentrationer af organisk opløsningsmiddel eller for organisk opløsningsmiddel ved forhøjet temperatur, og sådanne copolymer-lægemiddelblåndinger kan forarbejdes til hensigtsmæssige farmaceutiske eller veterinære formuleringer ved sædvanlige fremgangsmåder, f.eks. ved presning ved lave temperaturer (mange kan bekvemt presses ved ca. 60°C, langt under nedbrydningstemperaturen for de fleste lægemidler, inklusive polypeptidlægemidler, der er blandt de, der er mest udsatte for nedbrydning ved forhøjede temperaturer), til dannelse af implanterbare depotformuleringer som beskrevet af f.eks. Hutchinson (europæisk patentpublikation nr. 58481) og af Churchill og Hutchionson (europæisk patentpublikation nr. 92918), og som giver en forsinket, kontinuert frigivelse af lægemidlet. Alternativt kan copol ymer-lægem iddelb1 and i ngen, for vanduopløselige lægemidlers vedkommende ganske enkelt disper-geres i sterilt vand til dannelse af en fin, vandig dispesion, der kan anvendes som en injicerbar formulering med forsinket, kontinuert frigivelse eller, såfremt partikelstørrelsen regu- 10 DK 174804 B1 leres passende, til en formulering, der rettes mod et bestemt organ, som beskrevet ovenfor.

Partikelstørrelsen i en sådan vandig dispersion kan reguleres inden for temmelig snævre grænser ved at regulere partikel-størrelsen af den anvendte copolymer. Dette opnås under fremstilling af den selvdispergerbare form af den anvendte copolymer, og opnås ved hensigtsmæssig justering af tilsætnings-hastigheden af vand til opløsningen af copolymer i det med vand blandbare opløsningsmiddel, som kan frysetørres, og ved regulering af omrøringshastigheden under denne proces. Partikelstørrelsen i den således opnåede dispersion kan måles på sædvanlig måde, f.eks. ved optisk mikroskopi, Coulter-tælleværk eller "nanosizer" .

Anvendelige coexcipienter ved fremstilling af polypeptidformuleringer med forsinket, kontinuert frigivelse under anvendelse af de ovenfor beskrevne copolymer/lægemiddelblandinger, er lav- eller højmolekylære vandopløselige polymerer, som er forligelige eller delvis forligelige dermed, såsom gelatine, po-- lyvinylpyrrolidon, dextran, polyethylenglycoler, natriumalgi-nat og vandopløselige, syntetiske ikke-terapeutiske polypepti-der. Sådanne coexcipienter ti 1 vejebringer yderligere hydrofile regioner eller porer i po1 ymermatriksen og stabiliserer også polypepti dets tertiære struktur ved kædesammenfiltring, der kan opnås i kraft af, at de er forligelige eller delvis forligelige med polypepti det.

Eksempel 1

To gram af en biologisk nedbrydelig copolymer af AB-typen og omfattende 25 vægt% af en methoxypolyethylenglycol med molekylvægt 5900 (komponent A) og 75 vægt% poly(D,L-lactid) (komponent B) blev opløst i iseddike (2 ml), og blandingen blev omrørt kraftigt, mens destilleret vand (21 ml) blev tilsat langsomt, til dannelse af en yderst fin dispersion. Dispersionen blev frosset og frysetørret ved 0,01 mm kviksølv (13,3 Pa) i 24 timer til opnåelse af et tørt copo1ymerpu1 ver.

11 DK 174804 B1

Ved tilsætning af det terre pulver til vand under omrøring gendispergerede det til dannelse af en meget fin dispersion.

Eksempel 2

Den terre pulvercopolymer ifølge eksempel 1 (0,5 g) blev di- spergeret under kraftig omrøring i destilleret vand (5 ml) indeholdende natriumazid (0,01%), og dispersionen blev pufret til pH-værdi 8 med 0,1N natriumhydroxid. Bovin serum albumin (BSA) (0,125 g) blev opløst i destilleret vand (1,0 ml), og l4C-methyleret BSA (10 μΐ af en 5 pCi pr. ml opløsning i 0,01 M natriumphosphatpuffer) blev tilsat, BSA-opløsni ngen blev sat til copolymerdispersionen, og blandingen blev frosset og derpå frysetørret ved 0,01 mm kviksølv {13,3 Pa) i 24 timer.

Det frysetørrede produkt blev formet ved 60-70eC til plader, der målte 1 x 1 cm i kvadrat og havde en tykkelse på 0,2 cm, 0,09 cm og 0,04 cm. De forskellige plader blev hver for sig neddyppet i 2 ml phosphatpufret saltvand (pH 7,4) indeholdende 0,02% natriumazid ved 37°C. Med mellemrum blev mediet fjernet og erstattet med frisk puffer, og den radioaktivitet, der frigjortes i det fjernede medium, blev bestemt.

12 DK 174804 B1

Tid Kumulativ % frigjort BSA

0,2 cm plade 0,09 cm plade o,04 cm plade 1 time 10,8 23,8 46 6 4 timer 23,4 48,5 77 3 24 timer 64,4 86,5 867 3 dage 86,4 92,2 88j8 12 dage 90,1 92,3 90f9

Eksempel 3 2,5 g af en poly(D,L-lactid-coglycolid)-podet(polyvinylpyrro-1idon)copolymer, indeholdende 50 vagt% po1y(D,L-lact id-cogly-colid) omfattende ækvi molære andele laet id og glycol id og 50 vægt% polyvinyl pyrrolidon, blev opløst i iseddike (5 ml) og - omrørt kraftigt, mens destilleret vand (20 ml) langsomt blev tilsat, til dannelse af en meget fin dispersion, der derpå blev frosset og frysetørret ved 0,1 mm kviksølv (13,3 Pa) i 24 timer til opnåelse af et tørt copolymerpu1 ver.

Ved tilsætning af dettørre copolymerpulver til vand under omrøring red ispergerede det næsten øjeblikkeligt til dannelse af en meget fin dispersion.

Eksempel 4 2,0 g af en biologisk nedbrydelig blokcopolymer af ABA-typen og omfattende 80 vægt% poly(D,L-1 act id) (komponent A) og 20 vægt% po1 yethy1 eng 1yco1 med en molekylvægt på 2000 (komponent B) blev sat til absolut ethanol (3 ml) og omrørt kraftigt, mens vand (1,5 ml) langsomt blev tilsat, til dannelse af en særdeles fin dispersion. Yderligere 15 ml vand blev tilsat under kraftig omrøring til opnåelse af en fortyndet dispersion 13 DK 174804 B1 af copo1 ymeren, der derpå blev pufret til pH-værdi 8 ved tilsætning af 0,1 N natriumhydroxid.

Bovin serum albumin (BSA) (0,5 g) blev opløst i vand (5 ml),

og methyleret BSA (70 μΐ af en 5pCi/ml opløsning i 0,01M

natriumphosphat) blev tilsat. BSA-opløsningen blev derpå blandet med copolymerdispersionen, frosset og frysetørret ved 0,01 mm kviksølv (13,3 Pa) i 30 timer.

Det frysetørrede pulver blev formet ved 60°C til plader, der målte 1 cm x 1 cm i kvadrat og med en tykkelse på 0,36 cm, 0,16 cm og 0,06 cm. De forskellige plader blev hver for sig neddyppet i 2 ml phosphatpufret saltvand, pH-værdi 7,4, ved 37eC. Med mellemrum blev mediet fjernet og erstattet med frisk puffer, og den radioaktivitet, der frigjortes i det fjernede medium, blev bestemt.

Kumulativ % frigjort BSA

Tid ___ 0,36 cm plade 0,16 cm plade 0,06 cm plade 1 time 8,5 12,8 23,8 4 timer 17,0 28,0 58,4 24 timer 40,3 58,2 87,2 4 dage 65,8 82,0 96,0 11 dage 82,1 96,0 100,0

Eksempel 5

Renset methoxypolyethylenglycol med en molekylvægt på 1900, kraftigt tørret ved 160eC i en time ved 0,1 mm kviksølv (13,3 Pa) (10 g) og frisk fremstillet, kraftigt tørret D,L-lactid ("lO g) blev omrørt under nitrogen ved 160°C, stannooktoat (stanno-2-ethy1hexanoat) (50 μΐ) blev tilsat, og blandingen blev holdt ved 160°C i 3 timer til opnåelse af en strågul, let 14 DK 174804 B1 viskos væske, der størknede ved afkøling. Det faste produkt (0,5 g) blev sat til destilleret vand (5 ml) og omrørt ved 37®C i 18 timer, efter hvilket tidsrum det havde dannet en særdeles fin dispersion eller kolloid suspension, der fremtrådte fuldstændigt klar, bortset fra en meget svagt blå u-klarhed, når den blev holdt op mod lyset.

I modsætning hertil gav en simpel sammenblanding af den samme methoxypolyethylenglycol (0,25 g) og poly(D,L-mælkesyre) (0,25 g) i destilleret vand (5 ml) ikke en dispersion efter omrøring ved 37eC i en tilsvarende periode, j(jet polyesteren forblev som en halvfast, ikke-dispergeret fase.

Eksempel 6

En AB-blokcopolymer af poly(d,1 -1 act id) og methoxypolyethy-glycol indeholdende 50 vægt% polyester og 50 vægt% polyether blev fremstillet ved ringåbningspolymerisation af d,l-lactid i nærværelse af methoxypolyethylenglycol 5000 ved 160®C under anvendelse af en organotinkata1ysator.

100 mg af blokcopo1 ymeren og 10 mg af et anti østrogen, ICI 189150, der har en meget lav vandopløselighed, blev opløst i 0,4 ml iseddike, og 2 ml vand blev langsomt tilsat under kraftig omrøring til opnåelse af en kolloid suspension af lægemi ddel/polymer i eddikesyre/vandblandingen. Blandingen blev frosset og frysetørret ved 0,01 mm kviksølv (13,3 Pa) i 24 timer til opnåelse af et fast, frysetørret produkt.

Ved tilsætning af 0,9% natriumchloridopløsning i vand gendi-spergerede det frysetørrede produkt til opnåelse af en stabil dispersion, der er egnet til injektion.

Claims (8)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk eller veterinært acceptabel, selvdispergerbar, amfipatisk, ikke tværbundet, lineær, forgrenet eller podet blokcopoly- 5 mer, som har en mindste vægtmæssig middelmolekylvægt på 1000, og hvor den hydrofobe komponent er biologisk nedbrydelig eller hydrolytisk ustabil under normale fysiologiske betingelser, og den hydrofile komponent eventuelt er biologisk nedbrydelig eller hydrolytisk ustabil under sådanne betingelser, kendetegnet ved, at man opløser en copolymer valgt blandt 10 a) en AB-type copolymer, hvor A er methoxypolyethylenglycol og B er poly(D,L-lactid); b) poly(D,L-lactid-co-glycolid)-podet(polyvinylpyrrolidon); og c) en ABA-type copolymer, hvor A er poly(D,L-lactid) og B er polyethylenglycol, i dens ikke-selvdispergerbare form i et med vand blandbart opløsningsmiddel, som enten 15 har et lavt kogepunkt eller kan frysetørres, omrører nævnte opløsning kraftigt, mens et overskud af vand tilsættes, fryser den resulterende dispersion og derefter frysetørrer dispersionen.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den selvdispergerbare » copolymer enten har en stor andel af hydrofile komponenter i forhold til hydrofobe 20 komponenter eller har en hydrofob vægtmæssig middelmolekylvægt på mindre end 5000.

3. Fast copolymer/lægemiddelpulvermateriale omfattende op til 99 vægt% af et lægemiddel, idet resten er en farmaceutisk eller veterinært acceptabel amfipatisk, ikke tværbundet, lineær, forgrenet eller podet blokcopolymer fremstillet som anført i krav 1, 16 DK 174804 B1 kendetegnet ved, at det faste pulvermateriale er selvdispergerbart i vand til dannelse af en stabil dispersion.

4. Copolymer/lægemiddelpulvermateriale ifølge krav 3, kendetegnet ved, at lægemidlet er vandopløseligt og er valgt blandt oxytocin, vasopressin, adrenocorticotroft 5 hormon (ACTH), epidermal vækstfaktor (EGF), transformerende vækstfaktorantagonister, prolactin, luliberin eller luteiniserende hormonfrigivende hormon (LH-RH), LH-RH-agonister eller -antagonister, væksthormon, væksthormonfrigivende faktor, insulin, somatostatin, bombesinantagonister, glucagon, interferon, gastrin, tetragastrin, pentaga-strin, urogastron, secretin, calcitonin, enkephaliner, endorfiner, angiotensiner, renin, 10 bradykinin, bacitraciner, polymyxiner, colistiner, tyrocidin, gramicidiner og syntetiske analoge og modifikationer og farmaceutisk aktive fragmenter deraf, monoklonale antistoffer og opløselige vacciner.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et fast copolymer/lægemiddelpulvermateriale ~ ifølge krav 3, kendetegnet ved, at man frysetørrer en frossen stabil vandig disper- 15 sion af copolymeren og lægemidlet.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af en frossen, stabil, vandig dispersion af en copolymer og et vandopløseligt lægemiddel ifølge krav 5,kendetegnet ved, at man disper-gerer en selvdispergerbar copolymer, fremstillet ifølge krav 1, i vand, pufrer dispersionen til en fysiologisk eller neutral pH-værdi, blander den pufrede dispersion med en 20 vandig opløsning af det vandopløselige lægemiddel og fryser den resulterende copoly-mer/lægemiddeldispersion.

7. Fremgangsmåde til fremstilling af en frossen, stabil, vandig dispersion af en copolymer og et vanduopløseligt lægemiddel ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man opløser lægemidlet og den selvdispergerbare copolymer, fremstillet ifølge krav 1, i en 25 minimal mængde afet med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, langsomttilsætter DK 174804 B1 17 et overskud af vand til den kraftigt omrørte opløsning til fremstilling af en fin, stabil dispersion og derpå fryser dispersionen.

8. Fremgangsmåde til fremstilling afen frossen, stabil, vandig dispersion af en polymer og et lægemiddel ifølge krav 5, kendetegnet ved, at man opløser en copolymer 5 valgt blandt a) en AB-type copolymer, hvor A er methoxypolyethylenglycol og B er poIy(D,L-lactid); b) poly(D,L-lactid-cO“glycolid)-podet(polyvinylpyrrolidon); og c) en ABA-type copolymer, hvor A er poly(D,L-lactid) og B er polyethy- 10 lenglycol, .. i dens ikke-selvdispergerbare form i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, langsomt tilsætter et overskud af vand til den kraftigt omrørte opløsning, tilsætter en opløsning af lægemidlet, enten i vand, såfremt lægemidlet er vandopløseligt, eller i et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel eller i en blanding deraf med vand, så-15 fremt lægemidlet er vanduopløseligt, til copolymerdispersionen og derpå fryser den således opnåede copolymer/lægemiddeldispersion. r