JPH0751517B2 - 薬剤学的又は獣医学的認容性で、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマー - Google Patents

薬剤学的又は獣医学的認容性で、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマー

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JPH0751517B2
JPH0751517B2 JP60137120A JP13712085A JPH0751517B2 JP H0751517 B2 JPH0751517 B2 JP H0751517B2 JP 60137120 A JP60137120 A JP 60137120A JP 13712085 A JP13712085 A JP 13712085A JP H0751517 B2 JPH0751517 B2 JP H0751517B2
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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、生分解性両親媒性コポリマーに関し、特に迅
速な自己分散性であつて安定な分散液を形成することの
できるようなコポリマーに関する。
従来の技術 このようなコポリマーは、薬剤の連続解放製剤の製造に
有用であり、特に、有機溶剤、非中性pH又は高められた
温度への暴露による変性又は分解に感受性を有する薬
剤、例えば多くのポリペプチド薬剤を含有するような製
剤の製造に有用である。
本発明によるコポリマーは、非中性pH及び高められた温
度を回避する条件、及び有機溶剤への暴露が回避される
か、又は小量の有機溶剤しか含有しない溶剤混合物中で
の最低水準まで減少された条件下で該薬剤の連続的解放
製造を製造することを許す。
本明細書中でコポリマーに対して適用されるような“自
己分散性”という用語は、コポリマーを水に加えた際任
意の表面活性剤又は他の添加物を加えることなく安定な
分散液を形成するコポリマーを意味することは明らかで
ある。前記の“安定な”分散液とは、該コポリマーを連
続解放薬剤製剤に加工するために通常要求される時間以
内に、例えば24時間以内に著しく凝集しないか又は沈殿
しない分散液のことである。
ボスウエル（Boswell）及びスクリブナー（Scribner）
は米国特許第3,773,919号で、またヨルス（Yolles）は
米国特許第3,887,699号で、持効性製剤の薬剤製造の生
分解性ポリマー、特にポリラクチド及びポリ（ラクチド
コグリコリド）を使用することを記載した。これらの開
示は若干のポリペプチド薬剤を包含しているけれども、
少なくとも130℃の温度を包含する製造条件は、多数の
ポリペプチド薬剤を殆ど完全に分解するのに十分なの
で、前記米国特許の技術を用いて満足すべき連続解放製
剤を得ることはできないことが判明した。
また、ハツチンソン（Hutchinson）はヨーロツパ特許発
明第58481号明細書で、ボスウエル及びスクリブナーに
よつて、またヨルスによつて記載されたコポリマーは、
ポリペプチド薬剤の分解を回避するように別法で加工し
た場合にも、満足すべきポリペプチドの連続解放製剤を
得るために使用できないことを記載した。むしろ解放プ
ロフイルは２段階でかつ不連続的であり、ポリペプチド
の表面溶出から結果する初期解放時間に続いて、全然又
は僅かしか解放されない長時間の“不動段階”（dead p
hase）”があつて、次に今度は水を吸収しかつ生分解さ
れるポリペプチドマトリツクスに関して生じる該コポリ
マーの主要解放が起こる。
しかし、ハツチンソンは、若干のポリペプチドの満足す
べき連続解放製剤は、ボスウエル及びスクリブナー、及
びヨルスによつて開示されたポリラクチド又はポリ（ラ
クチドコーグリコリド）よりも一般に低分子量の同コポ
リマーを使用することによつて低温で製造されうるが、
加工にはなお多数のポリペプチドにとつて不安定な有機
溶剤を使用する必要のあることを発表した。
チヤーチル（Churchill）及びハツチンソンはヨーロツ
パ特許92918号明細書で、連続解放製剤の製造で使用さ
れる一般的種類の生分解性両親媒性コポリマーを使用す
ることを開示した。しかし同明細書に記載されたコポリ
マーは、安定分散液の形成に当つて水中で自己分散性で
はないが、しかし前記のように、連続解放製剤を得る後
続加工においてポリペプチドを変性する恐れのある有機
溶剤の使用を必要とする。
発明の解決しようとする問題点 本発明の目的は、水中で自己分散性であり、従つて薬剤
の連続解放製剤を製造するに当つて高温又は非中性pHを
用いることなくかつポリペプチドのような水溶性薬剤の
場合には前記製造中に該薬剤を有機溶剤の使用に暴露す
ることなく使用することのできる生分解性両親媒性コポ
リマーを提供することである。
このようなコポリマーは合成当初のまま自己分散性であ
つてもよいし又は本来自己分散性でないコポリマーが本
明細書に記載した方法によつて自己分散性に変えられて
いてもよい。
また、本発明の生分解性両親媒性コポリマーは、ポリペ
プチドとは反対に低分子量及び低水溶解性を有する薬剤
の持続的連続解放注射性製剤の製造にも有用である。こ
のような薬剤に関しては、本発明のコポリマーは極めて
有効な分散剤として働き、かつ注射によつて投与される
と親油性薬剤の持続的連続解放を与えることのできるコ
ロイド懸濁液を生成することができる。
さらに、本発明の生分解性両親媒性コポリマーは、人体
又は動物体の特定器官を標的としうる薬剤製造の製造の
ために使用することができる。異なる大きさの粒子又は
微小球が、静脈内注射後に注射された粒子の大きさに依
つて身体の異なる器官に蓄積することは公知である〔再
調査のためには、Int.J.Pharm.Tech.and Prod.Mfr.,
４，（３），（1983）49〜57頁のトムリンソン（Tomlin
son）：“マイクロスフイア・デリバリー・システムス
・フオア・ドラツグ・タージエッテイング・アンド・コ
ントロルド・リリース（Microsphere Deliverg Systems
For Drug Targeting And Controlled Release）”を参
照〕。例えば、50nm未満の粒子は肝臓内皮の小孔を通過
することが可能であつて、恐らくリンパ管輸送後に脾
臓、骨髄及びおそらく腫瘍組織に局在化してくる。約0.
1〜2.0μｍの粒子の静脈内、動脈内及び腹腔内注射によ
れば、細網内皮系のマクロフアージによる血流からの粒
子の急速な除去が起こり、場合により肝臓のクツパー細
胞のリソソーム（Lysosome）に前記粒子が局在化する。
７〜12μｍを越える粒子の静脈内送出は肺によつて機械
的に濾過され、他方２〜12μｍの粒子は肺のみならず肝
臓及び脾臓の毛細管網状構造内に閉じ込められるように
なる。12μｍよりも大きい粒子の動脈内送出の場合に
は、粒子が、遭遇せる最初の毛細血管床を遮断する。本
発明によるコポリマーは、前記のようにして器官標的を
与えられうる調整粒径の分散液を製造するために、使用
することができる。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、最小重量平均分子量1000を有し、標準
生理学的条件下で生分解性又は加水分解的に不安定の疎
水性成分及び同条件下で生分解性又は加水分解的に不安
定であつてもよいし又はそうでなくてもよい親水性成分
を含有する、薬剤学的又は獣医学的認容性で両親媒性の
非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロツクコポリマーが
提供され、その特徴とするところは、該コポリマーが水
中で自己分散性であつて安定分散液を形成することがで
きることである。
前記定義のような水中自己分散性のコポリマーは、最小
重量平均分子量1000を有し、標準生理学的条件下で生分
解性又は加水分解的に不安定の疎水性成分及び同条件下
で生分解性又は加水分解的に不安定であってもよいし又
はそうでなくてもよい親水性成分を含有する、薬剤学的
又は獣医学的認容性で両親媒性の、非架橋線状、枝分れ
又はグラフトブロックコポリマーの凍結安定水性分散液
を凍結乾燥することによって製造することができる。
本明細書で“水性分散液”と記載される場合には、単独
水中の分散液又は少量、例えば10％までの水混和性有機
溶媒を含有する水中の分散液から成ると理解すべきであ
る。
本発明の前記コポリマーを製造する際で出発物質として
使用することのできるコポリマーは、前記引用のヨーロ
ツパ特許発明第92918号明細書で記載されたものであ
る。
前記製造の際出発物質として使用される凍結安定水性分
散液は、前記コポリマーを、合成当初のままの非自己分
散性の形で、例えば100℃未満の低沸点を有する水混和
性溶剤（例えばメタノール又はエタノール）又は凍結乾
燥性の水混和性溶剤（例えばジオクサン又は酢酸）の少
量に溶かし、過剰の水を徐々に加えながらこの溶液を激
しく撹拌して極めて微細な安定水性分散液を形成し、次
いでこの分散液を凍結することによつて得ることができ
る。
本発明のコポリマーを使用することによって、99重量％
までの薬剤から成り、残分が前記定義の薬剤学的又は獣
医学的認容性で両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラ
フトブロックコポリマーから成るコポリマー／薬剤固体
粉末材料が提供される。このような固体粉末材料は水中
で自己分散性であって、安定な分散液を形成することが
できる。
前記コポリマー／薬剤固体粉末材料は、該コポリマー及
び薬剤から成る凍結安定性分散液を凍結乾燥することに
よって製造される。
前記製造の出発物質として使用される凍結安定水性分散
液は、前記の自己分散性コポリマーを水中で分散し、こ
の分散液を生理学的又は中性pHに調節し、調節された分
散液を水溶性薬剤の水性溶液を混合しかつ生じるコポリ
マー／薬剤分散液を凍結することによつて製造してもよ
い。
前記のコポリマー／薬剤固体粉末材料の製造の際使用す
ることのできる特定の水溶性ポリペプチドは、例えばオ
キシトシン、バゾプレツシン、向副腎皮質性ホルモン
（ACTH）、表皮生長ホルモン（EGF）、変形生長因子拮
抗体、プロラクチン、ルリベリン又は黄体形成ホルモン
放出ホルモン（LH−RH）、LH−RHアゴニスト又はアンダ
ゴニスト、生長ホルモン、生長ホルモン放出因子、イン
シユリン、ソマトスタチン、ボムベシン拮抗体、グルカ
ゴン、インターフエロン、ガストリン、テトラガストリ
ン、ペンタガストリン、ウロガストロン、セクレチン、
カルシトニン、エンケフアリン、エンドルフイン、アン
ギオテンシン、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、
ポリミキシン、コリスチン、タイロシジン、グミシジ
ン、及びそれらの合成的類似物質及び変性物質ならびに
薬剤学的活性断片、モノクロン抗体及び可溶性ワクチン
である。
薬剤が水不溶性の場合には、前記のコポリマー／薬剤固
体粉末材料の製造の際使用される凍結安定水性分散液
は、薬剤及び自己分散性ポリマーを、水混和性有機溶
剤、例えばジオキサン、酢酸、アセトニトリル、メタノ
ール又はエタノールの中で、過剰の水を徐々に加えなが
ら溶し、激しく撹拌した溶液と成して微細安定分散液を
生成させかつこの分散液を凍結することによつて製造し
てもよい。
最小重量平均分子量1000を有し、標準生理学的条件下で
生分解性又は加水分解的に不安定の疎水性成分及び同条
件下で生分解性又は加水分解的に不安定な親水性成分を
含有する若干の、薬剤学的又は獣医学的認容性で、両親
媒性の、非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロツクコポ
リマーは、合成されたまま水中で自己分散性である。こ
のようなコポリマーは、疎水性成分と比べて大きな割合
の、つまり50％を越える親水性成分を含有するコポリマ
ーか又は低分子量、例えば5000未満のMWを有する疎水性
成分を含有するコポリマーである。
また、コポリマーの構造及びコポリマー中の個々の親水
性及び疎水性ポリマーの性質が、これらのポリマーから
得られたコポリマーの水中での自己分散性の程度を支配
する。すなわち、例えばポリラクチド−グラフト−ポリ
ビニルピロリドン（PVP）は、50％以上のPVPを含有する
場合には、たとえポリラクチドが比較的高い分子量、例
えば30,000よりも大きいMWを有していても自己分散性で
あり；またポリラクチド／ポリエチレングリコール1900
（等しい重量）も自己分散性である。しかしポリアクチ
ド／ポリエチレングリコール5000（等しい重量）は難自
己分散性であり、この分子量を越えるとコポリマーは直
接水中自己分散性ではなく、初めに少量の有機溶剤（爾
後蒸発又は凍結乾燥によつて除去することができる）を
加える必要がある。
前記のコポリマー／薬剤混合物は薬剤の持続的連続解放
製剤の製造に有用である。該混合物は、該薬剤が高温、
非中性pH、有機溶剤の高濃度は高められた温度の有機溶
剤に暴露されないような条件下で製造することができ、
このようなコポリマー／薬剤混合物は、慣用手段によつ
て適当な薬剤学的又は獣医学的製剤に加工されうる、例
えば低温での圧縮成形によつて（多くは約60℃−高めら
れた温度で分解に極めて感受性のある薬剤の中にあるポ
リペプチド薬剤を包含する大抵の薬剤の分解温度を十分
下まわる−で有利に圧縮成形されうる）、例えばハツチ
ンソン（ヨーロツパ特許発明第58481号明細書）及びチ
ヤーチルならびにハツチンソン（ヨーロツパ特許発明第
92918号明細書）によつて記載されたような、薬剤を持
続的に連続解放する移植性蓄積製剤を形成する。また水
に不溶な薬剤の場合には、コポリマー−薬剤混合物を単
に滅菌水に分散して、注射可能な持続的連続解放製剤と
して又は粒度を適当に調節する場合には前記のように特
定器官に標的を有する製剤として使用するこのできる微
細水性分散液を得ることができる。
このような水性分散液の粒度は、使用されるコポリマー
の粒度を調節することによつて相当に近い範囲内で調節
することができる。これは、使用されるコポリマーの自
己分散形の製造の間に達成され、かつ凍結乾燥性の水混
和性溶剤中のコポリマー溶液に加える水の添加速度の適
当な調節及びこの工程中の撹拌速度の調節によつて達成
される。このようにして得られた分散液の粒度は、慣用
方法で、例えば光学顕微鏡、クールテ（Coulter）カウ
ンター又はナノサイザー（nanosizer）によつて測定す
ることもできる。
前記コポリマー／薬剤混合物を用いてポリペプチドの持
続的連続解放製剤の製造における有用な共同賦形剤（co
−excipient）は、前記混合物と相溶性の又は部分的に
相溶性の、低又は高分子量水溶性ポリマーであり、例え
ばゼラチン、ポリビニルピロリドン、デキストラン、ポ
リエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム及び非治
療性の水溶性合成ポリペプチドである。このような共同
賦形剤は、ポリマーマトリツクスに付加的親水性領域つ
まり小孔を与え、また同剤がポリペプチドと相溶性であ
るか又は部分的に相溶性であることによつて得られる鎖
のからみ合いによつてポリペプチドの第三構造を安定化
する。
実施例 例 １ 分子量5900メトキシポリエチレングリコール（成分Ａ）
25重量％及びポリ（D,L−ラクチド）（成分Ｂ）75重量
％から成るAB型生分解性コポリマー2gを、氷酢酸（2m
l）に溶かし、この溶液を、蒸留水（21ml）を除除に加
えながら激しく撹拌して極めて微細な分散液を製造し
た。この水散液を凍結し、水銀0.01mm（13.3Pa）で24時
間凍結乾燥して乾燥粉末ポリマーを得た。
該乾燥粉末を撹拌しながら水に加えると、同粉末は再分
散して極めて微細な分散液を形成した。
例 ２ 例１の乾燥粉末コポリマー（0.5g）を激しく撹拌しなが
らアジ化ナトリウム（0.01％）を含有する蒸留水（5m
l）に分散し、この分散液を0.1N水酸化ナトリウムを用
いてpH8に調節した。牛の血清アルブミン（BSA）（0.12
5g）を蒸留水（1.0ml）に溶かし、14C−メチル化BSA
（0.01M燐酸ナトリウム緩衝液中の5uCi/ml溶液10u）
を加え、このBSA溶液を前記コポリマー分散液に加え、
この混合物を凍結し、水銀0.01mm（13.3Pa）で24時間凍
結乾燥した。
凍結乾燥生成物を60〜70℃で成形し、厚さ0.2cm、0.09c
m及び0.04cmの1cm2スラブを得た。異なるスラブをそれ
ぞれ別個に、アジ化ナトリウム0.02％を含有する燐酸塩
緩衝塩水（pH7.4）2ml中に37℃で浸漬した。時時、媒体
を除去し、新しい緩衝液と取り代え、除去した媒体中に
放出された放射能を検定した。
例 ３ 等モル量のラクチド及びグリコリドから成るポリ（D,L
−ラクチド−コグリコリド）50重量％及びポリビニルピ
ロリドン50重量％を含有するポリ（D,L−ラクチド−コ
グリコリド）−グラフト（ポリビニルピロリドン）コポ
リマー2.5gを、氷酢酸（5ml）中に溶かしかつ蒸留水（2
0ml）を除々に加えながら激しく撹拌し、極めて微細な
分散液を生成し、次に凍結しかつ水銀0.1mm（13.3Pa）
で24時間凍結乾燥して乾燥粉末コポリマーを得た。
この乾燥粉末コポリマーを撹拌しながら水に加えると、
同コポリマーは殆ど即座に再分散して極めて微細な分散
液を形成した。
例 ４ ポリ（D,L−ラクチド）（成分Ａ）80重量％及び分子量2
000のポリエチレングリコール（成分Ｂ）20重量％から
成るABA型生分解性ブロツクコポリマー2.0gを、無水エ
タノール（3ml）に加え、水（1.5ml）を徐々に加えなが
ら激しく撹拌して極めて微細な分散液を生成した。さら
に水15mlの激しく撹拌しながら加えて、該コポリマーの
希薄分散液を与え、このものを次に0.1N水酸化ナトリウ
ムを加えてpH8に調節した。
牛の血清アルブミン（BSA）（0.5g）を水（5ml）に溶か
しかつ14C−メチル化BSA（燐酸ナトリウム0.0M中の5uCi
/ml溶液70u）を加えた。次にBSA溶液を該コポリマー
分散液と混合し、凍結しかつ水銀0.01mm（13.3Pa）で30
時間凍結乾燥した。
凍結乾燥粉末を60℃で成形して、厚さ0.36cm、0.16cm及
び0.06cmの1cm2スラブを製造した。異なるスラブをそれ
ぞれ別個に、燐酸塩緩衝塩水（pH7.4）2ml中に37℃で浸
漬した。間隔をおいて、媒体を除去し、新しい緩衝液と
取り代え、かつ除去された媒体中に放出された放射能を
検定した。
例 ５ 160℃、水銀0.1mm（13.3Pa）で１時間乾燥した、分子量
900の精製メトキシポリエチレングリコール（10g）及び
新しく製造し、激しく乾燥したD,L−ラクチド（10g）
を、160℃で窒素下に撹拌し、オクタン酸第一錫（２−
エチルヘキサン酸第一錫）（50u）を加え、この混合
物を160℃で３時間保ち、わらの色の、わずかに粘性を
有する液体を生じ、冷却すると凝固した。この固体生成
物（0.5g）を蒸留水（5ml）に加え、37℃で18時間撹拌
し、この時間後に極めて微細な分散液又はコロイド懸濁
液が生成されていて、このものは、光に向ける時に極め
て淡い青色の曇りを生じる以外は全く透明であつた。
反対に、蒸留水（5ml）中の同じメトキシポリエチレン
グリコール（0.25g）及びポリ（D,L−酪酸（0.25g）の
単純混合物は、37℃で同様の時間の間撹拌した後も分散
液を与えず、ポリエステルが半固体の非分散相として残
つていた。
例 ６ ポリエステル50重量％及びポリエーテル50重量％を含有
するポリ（d,l−ラクチド）及びメトキシ−ポリエチレ
ングリコールのAB型ブロツクコポリマーを、メトキシポ
リエチレングリコール5000の存在で有機錫触媒を用いて
160℃でd,l−ラクチドを開環重合することによつて製造
した。
ブロツクコポリマー100mg及び極めて遅い水溶解性を有
する抗エストロゲン（ICI 189150）10mgを氷酢酸0.4ml
中に溶かし、水2mlを激しく撹拌しながら徐々に加えて
酢酸／水混合物中の薬剤／ポリマーコロイド懸濁液を与
えた。この混合物を凍結し、Hg0.01mm（13.3Pa）で24時
間凍結乾燥すると凍結乾燥固体生成物び得られた。
前記凍結乾燥生成物は、水柱の0.9％塩化ナトリウム溶
液を加えると再分散して注射に適する安定分散液を与え
た。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明に包含された方法の工程図である。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】最小重量平均分子量1000を有し、標準生理
    学的条件下で生分解性又は加水分解的に不安定の疎水性
    成分及び同条件下で生分解性又は加水分解的に不安定で
    あってもよいし又はそうでなくてもよい親水性成分を含
    有する薬剤学的又は獣医学的認容性で両親媒性の非架橋
    線状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマーにおい
    て、該コポリマーが水中で自己分散性であって、安定分
    散液を形成することができることを特徴とする前記コポ
    リマー。
  2. 【請求項２】疎水性成分に対して大きな割合の親水性成
    分を有するか又は5000未満の重量平均分子量の疎水性成
    分を有する特許請求の範囲第１項記載のコポリマー。
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