JPS6115846A - 薬剤学的又は獣医学的認容性で、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマー - Google Patents

薬剤学的又は獣医学的認容性で、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマー

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JPS6115846A
JPS6115846A JP60137120A JP13712085A JPS6115846A JP S6115846 A JPS6115846 A JP S6115846A JP 60137120 A JP60137120 A JP 60137120A JP 13712085 A JP13712085 A JP 13712085A JP S6115846 A JPS6115846 A JP S6115846A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生分解性両親媒性コポリマーに関し、特に迅
速な自己分散性であって安定な分紋液を形成することの
できるようなコポリマーに関する。
従来の技術 このようなコポリマーは、薬剤の連続解放製剤の製造に
有用であり、特に、有機溶剤、非中性−又は高められた
温度への暴露による変性又は分解に感受性を仔する薬剤
、例えば多（のポリペプチド薬剤を含有するような製剤
の製造に何月である。
本発明によるコポリマーは、非中性ＰＨ及び高められた
温度を回避する条件、及び有機ｍ剤への暴落が回避され
るか、又は少量の有機溶剤しか含有しな輪溶剤混合物中
での最低水準まで減少された条件下で＃薬剤の連続的解
放製剤を製造することを許す。
本例細沓中でコポリマーに対して適用されるような１自
己分散性１と−う用語は、コポリマーを水に加えた際任
意の表面活性剤又は他の添加物を加えることなく安定な
分散液を形成するコポリマーを意味することは明らかで
ある。前記の°安定な°分散液とは、該コポリマーを連
続解放製剤製剤に加工するために通常要求される時間以
内に、例えば２４時間以内に著しく最果しな−か又は沈
殿しなし分散液のことである。
ボスクエル（ｓｏｓｗｅｌｌ）及びスクリゾナー（Ｅｌ
ｃｒｉＯｎａｒ）は米国特許第３，７７３．９１９号で
、またヨＡ／　ス（Ｙｏｌｌｅａ）は米国％ｌＦＦ第３
．８８７．６９９号で、持効性薬剤製剤の製造で生分解
性ポリマー、特にポリラクチド及びポリ（ラクチドコグ
リコリド）を使用することを記載した。これらの開示は
若干のポリペプチド薬剤を包訝して−るけれども、少な
（とも１３０”Ｏの温度を包含する製造条件は、多数の
ポリペプチド系剤全殆ど完全に分解するのに十分なので
、前記米国特許の技術を用＾て満足すべき連続解放製剤
を得ることはできなｉことが判明した。
また、ハツチンソン（Ｈｕｔ、ｃｈｉｎａｏｎ）はヨー
ロッパ特許発８Ａ第５８４８１号明細書で、ボスクエル
及びスクリブナーによって、またヨルスによって記載さ
れたマボリマーは、ポリペプチド薬剤の分解を回避する
ように別法で加工した場合にも、満足すべきポリペプチ
ドの連続解放製剤を得るために使用できなかことを記載
した。
むしろ解放ノロフィルは２段階でかつ不連伏的であり、
ポリペプチドの表面溶出から結果する初Ｊ＆１１解放時
間に続いて、全熱又は僅かしか解放されすｖｓ長時間の
１不動段Ｖ４（ｄｅａｄ　ｐｈａａｅ　）”があって、
次に今度は水を吸収しかつ生分′Ｓされるポリペノチｒ
マトリックスに関して虫じる該コポリマーの主要解放が
起こる。
しかし、ハツテンソンは、若干のポリペプチドの満足す
べき連続解放製剤は、ポスウェル及びスクリプナー、及
びヨルスによって開示されたポリラクチド又はポリ（ラ
クチドコグリコリド）よりも一般に低分子量の同コポリ
マー倉使用することによって低温で製造されうるが、加
工にはなお多数のポリペプチドにとって不安定なＮ機Ｍ
剤を使用する必要のあることｔ発表した。
チャーチル（Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ　）及びハツチンソン
はヨーロッパ特許第９２９１８号明則舊で、連続解放製
剤の製造で本発明で使用される一般的櫨類の生分解性両
親媒性コポリマーを使用することを開示した。しかし同
明細誉に記載されたコポリマーは、安定分散液の形成に
当って水中で自己分散性ではな藝が、しかし前記のよう
に、連続解放製剤金得る後続加工にお＾てポリペプチド
を変性する恐れのある有機溶剤の使用を必要とする。
本発明の目的は、水中で自己分散性であり、従って薬剤
の連続解放製剤を装量するに当って高温又は非中性ＰＨ
を用いることなくかつポリペプチドのような水ｍ性薬剤
の場合には前記ＪＡ造中に該薬剤を有機ｍ剤の使用に暴
落することなく使用することのできる生分解性両親媒性
コポリマーｋｍ供することである。
このようなコポリマーは合成当初のまま自己分散性であ
ってもよいし又は本来自己分散性でないコポリマーが本
例７Ｎ１１＊に記載した方法によつて自己分散性に変え
られて＾てもよい。
また、本発明の生分解性両親媒性コポリマーは、ボリベ
ゾチ団とは反対に低分子量及び低水ｍ解性を有する薬剤
の持続的連続解放注射性製剤の製造にも有用である。こ
のような薬剤に関しては、本発明のコポリマーは極めて
有効な分散剤として拗き、かつ注射によって投与される
と親油性薬剤の持続的連続解放を与えることのできるコ
ロイドＷＡ／＃液を生成することができる。
さらに、本発明の生分解性両親媒性コポリマーは、人体
又は動物体の特定器官を標的としうる薬剤製剤の製造の
ために使用することができる。異なる大きさの粒子又は
微小球が、静脈内注射後に注射された粒子の大きさに依
ってオ体は の異なる器官に蓄積するこ〔）知である〔ｐ５―食のた
めにを工、Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｔｅｃｈ、
　ａｎａＰｒｏｄ、　Ｍｆｒ、−４−（３）　ａ　（１
９８３）　４９〜５７頁のトムリンソン（Ｔｏｍｌｉｎ
ｓｏｎ　）　：　”　マイクロスフイア・デリバリ−・
システムス・フォア・ドラッグ・タージェツテイング・
アンド・フントロルド・リリース（Ｍｉｃｒｏｓｐｈｅ
ｒｅ　Ｄｅｌｌ−ｖｅｒｇ　Ｓｙｓｔｅｍｓ　Ｆｏｒ　
Ｄｒｕｇ　Ｔａｒｇａｔｌｎｇ　Ａｎｄ　Ｃｏｎをｒｏ
ｌｌｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　）″’ｅｍ照〕。例えば、
５０ｎｍ禾満の粒子は肝臓内皮の小孔を通過することが
可能であって、恐らくリンパ管輸送後に肺臓、骨髄及び
おそらく腫瘍組織に局在化して（る。
約０．１〜２．０μｍ・の粒子の静脈内、動脈内及び腹
腔内注射によれば、細網内皮糸のマクロファージによる
血流からの粒子の急速な除去が−こり、場合により肝臓
のタッパ−細胞のＩＪ　ソ７−ム（Ｌｙａｏｓｏｍｅ　
）に前記粒子が局在化する。７〜１２μｍ′ｆｒ：越え
る粒子の静脈内送出は肺によって機械的に濾過され、他
方２〜１２μｍの粒子は師のみならす肝臓及び肺臓の毛
＃Ｉ管網状構造内に閉じ込められるようになる。１２μ
ｍよりも大きい粒子の！１Ｉ２１脈内退出の場合には、
粒子が、遭遇せる最初の毛細血管床ｔｍ所する。本発明
によるコポリマーは、前記のようにして脂管標的を与え
られうる調姫粒径の分散ｅ、會襄造するために、使用す
ることができる。
問題点を解決するための手段 本発明によれば、最小重蓋干均分子量１０００を有し、
標準生理学的条件下で生分解性又は加水分解的に不安定
の疎水性成分及び同条件下で生分解性又は加水分解的に
不安定であってもよいし又はそうでなくてもよい親水性
成分を含有する、薬剤学的又は獣医学的認容性で両親媒
性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロックコポリマ
ーが提供され、その％徴とするところは、該コポリマー
が水中で自己分散性であって安定な分散液を形成するが
できることである。
また本発明の他の特徴によれは、最小重瀘平均分子綾１
υ００を有し、標準生理学的条件下で生分解性又は〃ｕ
水分解的に不安定の疎水性成分次び同条件下で生分解性
又は加水分解的に不安定であってもよいし又はそうでな
くてもよい親水性成分全含有する、薬剤学的又は獣医学
的ｄ容性で両親媒性の、非架橋線状、枝分れ又をニゲラ
フトブロックコポリマーの凍結安定水性分数液の凍結乾
・保することから成る、前記定義のような自己分散性コ
ポリマーの＃遣方法が提供される。
本明細書で“水性分散液１と記載される場合には、単独
水中の分散液又は少量、例えば１０％までの水混和性有
機溶媒を含有する水中の分散液から成ると理解すべきで
ある〇 前記方法で出発物質として使用することのできるコポリ
マーは、前記引用のヨーロッパ特許発明第９２９１８号
明細書で記載されたものである。
前記方法の出発物質として使用される凍結安定水性分数
液は、前記コポリマー紫、合成当初のま・まの非自己分
散性の形で、例えば１００℃未満の低沸点全有する（例
えばメタノール又はエタノール）か又は凍結乾燥性の（
例えばゾオクサン又は酢酸）水混和性浴剤の少量に浴か
し、過剰の水を徐々に加えながらこの溶液會激しく攪拌
して極めて微細な安定水性分数液を形成し、次いでこの
分散液全凍結することによって得ることができる。
本発明の他の特徴によれば、９９重址％までの薬剤から
成り、残分が前記定義の薬剤学的又はＶ医学的認容性で
両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロックコ
ポリマーから成るコポリマー／薬剤固体粉末材料が提供
され、その特徴とするところは前記固体粉末材料が水中
で自己分散性であって、安定な分散液を形成することが
できることである。
また本発明の他の特徴によれば、上記定義のようなコポ
リマー／薬剤固体粉末材料全製造する場合、該コポリマ
ー及び薬剤から成る凍結安定水性分散液を凍結乾燥する
ことから成る前記材料の製造方法が提供される。
前記方法の出発物質として使用される凍結安定水性分散
液は、前記の自己分散性コポリマーを水中で分散し、こ
の分散液を生理学的又は中性ｐＨに調節し、調節された
分散ｇ全水溶性薬剤の水性溶液を混合しかつ生じるコポ
リマー／薬剤分散液を凍結することによって製造しても
よ＾Ｏ 本発明で使用することのできる特定の水ｍ性ボリペゾチ
ドを工、例えばオキシトシン、バ・戸プレツシン、向副
腎皮質性ホルモン（ＡＣＴＥ（）　、表皮生長ホルモン
（ＥＧＦ　）　、変形生長因子拮抗体、プロラクチン、
ルリペリン又は政体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ−
ＲＨ）、ＬＨ−ＲＨアゴニスト又はアンタがニスト、生
長ホルモン、生長ホルモン放出因子、インシュリン、ソ
マトスタチン、ボムベシン拮抗体、グルカゴン、インタ
ーフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタガ
ストリン、クロガストロン、セクレチン、カルシトニン
、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシン
、レニン、ブラシキニン、バシトラシン、ポリミキシン
、コリスチン、タイロシジン、グラミシジン、及びそれ
らの合成的類似物質及び変性物質ならびに薬剤学的活性
前片、モノクロン抗体及び町浴性ワクチンである。
薬剤が水不溶性の場合には、前記方法で使用される凍結
安定水性分散液は、薬剤及び自己分散性ポリマー會、水
温オロ性有機ｍ剤、例えばシオキサン、酢酸、アセトニ
トリル、メタノール又はエタノールの中で、過剰の水を
徐々に加えなからｍし、激しく攪拌した溶液と成して微
細安定分散液を生成させかつこの分散液を凍結すること
によって製造してもよい。
本発明の前記態様の場合には、低水浴解性の任意の薬剤
が使用に適している。
筐だ、凍結乾燥法の一つは、該コポリマーをその非自己
分散性の形で採り、同コポリマーを水混和性有機浴剤に
浴かし、激しく攪拌しながら過剰の水を徐々に加えて微
細な分散液として沈殿させ、このコポリマー分散液に、
薬剤が水溶性の場合には水中の薬剤溶液又は薬剤が水不
溶の場合には水混和性有機ｍ剤又は同解剤と水との混合
物中の薬剤溶液？加え、次に全混合換金凍結しかつ凍結
乾燥することによって回避してもよい。
最小重蓋平均分子盪１０００を有し、標準生理学的条件
下で生分解性又は加水分解的に不安定の疎水性成分及び
同条件下で生分解性又は加水分解的に不安定な親水性成
分全含有する若干の、薬剤学的又は獣医学的認容性で、
両親媒性の、非架橋線状、枝分れ又はグラフトブロック
コポリ→−は、合成されたまま水中で自己分散性である
。このようなコポリマーは、疎水性成分と比べて大きな
割合の、つまり５チを越える親水性成分を含有するコポ
リマーか又は低分子量、例えば５０００未満のＭｗを有
する疎水性成分を含有するコポリマーである。
また、コポリマーの構造及びコポリマー中の個々の親水
性及び疎水性ポリマーの性質が、これらのポリマーから
得られたコポリマーの水中での自己分散性の程度を支配
する。すなわち、例えばポリラクチド−グラフト−ポリ
ビニルピロリドン（ｐｖｐ　）は、５０％以上のｐｖｐ
　１含何する場合には、たとえポリラクチドが比較的高
い分子瀘、例えば３０．０００よりも大きいＭ−を有し
て＾ても自己分散性であり；またポリラクチド／ポリエ
チレングリコール１９００（等しい菖ｔ）も自己分散性
である。しかしポリアクチド／ポリエチレングリコール
５０００　（等し匹重量）は離自己分散性であり、この
分子鎗を越えるとコポリマーは直接水中自己分散性では
なく、初めに装置の有機溶剤（爾後蒸発又は凍結乾燥に
よって除去することができる）を加える必要がある。
前記のように、本発明の物質は薬剤の持続的連続解放製
剤の製造で有用である。前記のように本発明のコポリマ
ーと薬剤との混合物は、該薬剤が高温、非中性…、有機
溶剤の高濃度は高められた一度の好機溶剤に暴露されな
いような条件下で製造することができ、このようなコポ
リマー／薬剤混合物は、慣用手段によって適当な薬剤学
的又は獣医学的製剤に加工されうる、例えば低温での圧
縮成形によって（多くは約６０′Ｃ−高められた温度で
分解に極めて感受性のある薬剤の中にあるポリペプチド
薬剤を包含する大抵の薬剤の分解温度を十分下まわる−
で有利に圧縮成形されろうる）、例えばハツチンソン（
ヨーロッパ％許発明第５８４８１号明細書）及びチャー
チルならびにハツチンソン（ヨーロッパ特許発明第９２
９１８号明細書）によって記載されたような、薬剤を持
続的に連続解放する移植性蓄積製剤を形成する。また水
罠不浴な薬剤の場合には、＝ポリマーー薬剤混合物を単
に滅菌水に分散して、注射可能な持続的連続解放製剤と
して又は粒度を適当に調節する場合には前記のように特
定器官に標的を有する製剤として使用することのできる
微細水性分散液を得ることができる。
このような水性分散液の粒度は、使用されるコポリマー
の粒度を調節することによって相当に近い範囲内で調節
することができる。これを工、使用されるコポリマーの
自己分散形の製造の間に達成され、かつ凍結乾燥性の水
混和性溶剤中のコポリマー浴液に加える水の添加速度の
適当度は、慣用方法で、例えば光学顕微鏡、クールテ（
Ｃｏｕｌｔｅｒ　）カウンター又はナノサイデー（ｎａ
ｎｏｓｉｚｅｒ　）によって測定することもできる。
前記コポリマー／薬剤混合物を用いてポリペプチドの持
続的連続解放製剤の製造における有用な共同賦形剤（ｃ
ｏ−ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）は、前記混合物と相溶性の又
は部分的に相溶性の、低又は高分子量水溶性ポリマーで
あり、例えばゼラチン、ポリビニルピロリドン、デキス
トラン、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウ
ム及び非治療性の水溶性合成ポリペプチドである。
このような共同賦形剤は、ポリマーマトリックスに付加
的親水性領域つまり小孔を与え、また四則がポリペプチ
ドと相溶性であるか又は部分的に相溶性であることによ
って得られる鎖のからみ合いにより【ポリペプチドの第
三構造を安定化する。
実施例 例　１ 分子［５９００のメトキシポリエチレングリコール（成
分Ａ）２５重ｆ％及びポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）（成分
Ｂ）７５重１ｉｉｔｓから成るＡＢ型化分解性コボ’Ｊ
７２１／ｆ、氷酢＃　（２ｍｌ＞に溶かし、この電液ｔ
１蒸留水（２１プ）會除除に加えながら激しく攪拌して
極めて微細な分散液を製造した。この水散液を凍結し、
水銀０．０１１ｍ（１３，３Ｐａ　）で２４時間凍結乾
燥して乾燥粉末ポリマーを得た。
該乾燥粉末を攪拌しながら水に加えると、同粉末は再分
散して極めて微細な分散液を形成した。
例　　２ ｆｆｌｌｌの乾燥粉末コポリマー（０，５＃　）を激し
く攪拌しながらアゾ化ナトリウム（ｏ、ｏ　１％　）を
含有する蒸留水（５ｉｎＪ）に分散し、この分散液’ｋ
Ｏ，ＩＮ水酸化ナトリウムを用−てｐｉ−１８に調節し
た。牛の血清アルブミン（Ｂ８Ａ　）　（０，１２５１
１＞をＳ留水（１，０１！Ｊ）に溶かし　１４ｃｍメチ
ル化Ｂ８Ａ　（０，０１Ｍ燐酸ナトリウム緩備液中の５
　ｕＣ！ｉ　／　ｄ　ｆｌｊ液１０　ｕ／　）　を加え
、このＢ８Ａ　’ｆｒｌ液を前記コポリマー分散液に加
え、この混合換金凍結し、水銀０．０１ａ＋ｍ（１３，
３Ｐａ　）で２４時間凍結乾燥した。
凍結乾燥生成物を６０〜７０℃で成形し、厚さ０．２備
、０．０９ｃＩｎ及び０．０４ＣＩｌｌの１（１）２ス
ラブを得た。異なるスラブをそれぞれ別個釦、アジ化ナ
トリウム０．０２％？含有する燐酸塩緩衝塩水（ｐｉ−
１７，４）２−中に３７℃で浸漬した。待時、媒体を除
去し、新しい緩衝液と取り代え、除去した媒体中に放出
された放射能を検定した。
同　６ 等モル鎗のラクチド及びグリコリドから成るポリ（Ｄ、
Ｌ−ラクテドーコグリコＶド）５０電ｔ％及びポリビニ
ルピロリドン５０嵐ｔ％を含有するポリ（Ｄ、Ｌ−ラク
チド−コグリコリド）−グラフト（ポリビニルピロリド
ン）コポリマー２．５９を、氷酢酸（５ｄ）中に溶かし
かつ蒸留水（２０１１１＋４）　＋ｔ″除々に加えなが
ら激しく攪拌し、極めて微細な分散液を生成し、次に凍
結しかつ水銀０．１　ｕ　（１３，３Ｐａ　）で２４時
間凍結乾燥して乾燥粉末コポリマーを得た。
この乾燥粉末コポリマーを攪拌しながら水に加えると、
同コポリマーは殆ど即座に再分散して極めて微細な分散
液を形成した。
ｆｌ１４ ポリ（Ｄ、Ｌ−ラクチド）（成分Ａ）８００電ｔ及び分
子量２０００のポリエチレングリコール（成分Ｂ）２０
重！ｔ％から成るＡＢＡ型生分生分解性ブロックコポリ
マー２Ｉを、無水エタノール（３ｍ）Ｋ加え、水（１，
５１１７）を徐々に加えながら激しく攪拌して極めて微
細な分散液を生成した。さらに水１５Ｗ１１の激しく攪
拌しながら加えて、該コポリマーの希薄分散液を与え、
このものを次に０．１Ｎ水酸化ナトリクムを加えてｐ）
１８ＫＭ節した。
牛の血清アルブミン（ＢＳＡ　）　（０，５１１）を水
（５ｄ）中に溶かしかつ１４ｃｍメチル化ＢＳＡ（燐酸
ナトリウム０．０Ｍ中の５ｕＣ１／−浴液７０　ｕＡ’
　）を加えた。次Ｋ　ＢＯＡ溶液を該フボリマー分散液
と混合し、凍結しかつ水銀０．０１１ｍ（１３，３Ｐａ
）で３０時間凍結乾燥した。
凍結乾燥粉末を６０℃で成形して、厚１．３６α、０．
１６ｃＩｎ及び０．０６ｃＩＬのｌ　Ｃ１ｌ”　スラブ
を製造した。異なるスラブをそれぞれ別個に、燐酸塩緩
衝塩水（ｐＨ７，４）２ｄ中に３７℃で浸漬した。間隔
をおいて、媒体を除去し、新し＾緩衝液と取り代え、か
つ除去された媒体中に放出された放射能を検定した。
例　　５ １６０℃、水銀０．１”　（１３−３ｐａ　）で１時間
乾燥した、分子１ｉ９００のｌ！製メトキシポリエチレ
ングリコール（１０＃）及び新しく製造し、激しく乾燥
したり、Ｌ−ラクチド（１０＃）を−１６０°Ｃで窒素
下に攪拌し、オクタン＃Ｒ＃！−錫（２−エチルヘキサ
ンｅＲ第一錫）　（５０ｕ／）を加え、この混合物を１
６０℃で３ｑ間保ち、わら色の、わずかに粘性を胃する
液体を生じ、冷却すると凝固した。この固体生成物（０
，５ＩＩ）倉蒸留水（５ｍ）に加え、６７℃で１８時間
攪拌し、この時間後に極めて倣細な分散液又はコロイド
顕濁液が生成されていて、このものは、元に向ける時に
極めて淡い背色の―り會住じる以外は全（透明であった
。
反対に、蒸留水（５ｒｎｌ）中の同じメトキシポリエチ
レングリコール（０，２５，９）及びポリ（Ｄ、Ｌ−酪
酸（０，２５，９）の単純混合物は、６７°Ｃで同様の
時間の間攪拌した後も分散液を与えず、ポリエステルが
半固体の非分散相として残って＾た。
例　　６ ポリエステル５０重蓋％及びポリエーテル５０電歓％を
含有するポリ（ｃＬ、７１４−ラクチド）及びメトキシ
−ポリエチレングリコールのＡＢ型ブロックコポリマー
を、メトキシポリエチレングリコール５０００の存在で
有機錫触媒を用いて１６０℃でｄ、７−ラクチドを開環
重合することによって製造した。
ブロックコポリマーｉｏｏ〃ｙ及び極めて遅い水ｇｓ性
を有する抗エストロゲン（１（Ｊｌ〜１５０）１０９會
水酢酸０．４　ｄ中にｍかし、水２ゴを激しく攪拌しな
がら徐々に加えて酢＃／水混合物中の薬剤／ポリマーコ
ロイド懸濁液を与えた。
この混合物全凍結し、Ｈｇ　Ｏ−０１１ｍ　（１３−３
Ｐａ）で２４時間凍結乾燥すると凍結乾燥固体生成物び
得られた。
前記凍結乾燥生成物は、水中の０．９％塩化ナトリウム
溶液を加えると再分散して注射に適する安定分散液を与
えた。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明に包含された方法の工程図である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、最小重量平均分子量１０００を有し、標準生理学的
    条件下で生分解性又は加水分解的に不安定の疎水性成分
    及び同条件下で生分解性又は加水分解的に不安定であつ
    てもよいし又はそうでなくてもよい親水性成分を含有す
    る薬剤学的又は獣医学的認容性で両親媒性の非架橋線状
    、枝分れ又はグラフトブロックコポリマーにおいて、該
    コポリマーが水中で自己分散性であつて、安定分散液を
    形成することができることを特徴とする前記コポリマー
    。 ２、疎水性成分に対して大きな割合の親水性成分を有す
    るか又は５０００未満の重量平均分子量の疎水性成分を
    有する特許請求の範囲第１項記載のコポリマー。 ３、最小重量平均分子量１０００を有し、標準生理学的
    条件下で生分解性又は加水分解的に不安定の疎水性成分
    及び同条件下で生分解性又は加水分解的に不安定であつ
    てもよいし又はそうでなくてもよい親水性成分を含有す
    る薬剤学的又は獣医学的認容性で両親媒性の非架橋線状
    、枝分れ又はグラフトブロックコポリマーの凍結安定水
    性分散液を凍結乾燥することを特徴とする自己分散性の
    前記コポリマーの製造方法。 ４、最小重量平均分子量１０００を有し、標準生理学的
    条件下で生分解性又は加水分解的に不安定の疎水性成分
    及び同条件下で生分解性又は加水分解的に不安定であつ
    てもよいし又はそうでなくてもよい親水性成分を含有す
    る製剤的又は獣医学的認容性で両親媒性の非架橋線状、
    枝分れ又はグラフトブロックコポリマーの凍結水性分散
    液が、非自己分散性の形の前記コポリマーを、低沸点を
    有するか又は凍結乾燥性である水混和性溶剤に溶かし、
    過剰な水を加えながら前記溶液を激しく攪拌しかつ生じ
    る分散液を凍結することによつて製造される特許請求の
    範囲第３項記載の方法。 ５、９９重量％までの薬剤から成り、かつ残分が最小重
    量平均分子量１０００を有し、標準生理学的条件下で生
    分解性又は加水分解的に不安定の疎水性成分及び同条件
    下で生分解性又は加水分解的に不安定であつてもよいし
    又はそうでなくてもよい親水性成分を含有し、水中自己
    分散性であつて安定分散液を形成できる、薬剤学的又は
    獣医学的認容性、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又はグ
    ラフトブロックコポリマーから成るコポリマー／薬剤固
    体粉末材料において、該固体粉末材料が水中で自己分散
    性であつて安定な分散液を形成することができることを
    特徴とする前記コポリマー／薬剤固体粉末材料。 ６、薬剤が水溶性でありかつオキシトシン、バゾプレッ
    シン、同副腎皮質性ホルモン（ＡＣＴＨ）、表皮生長ホ
    ルモン（ＥＧＦ）、変形生長因子拮抗体、プロラクチン
    、ルリベリン又は黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨ
    −ＲＨ）、ＬＨ−ＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、
    生長ホルモン、生長ホルモン放出因子、インシュリン、
    ソマトスタチン、ボムベシン拮抗体、グルカゴン、イン
    ターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタ
    ガストリン、ウロガストロン、セクレチン、カルシトニ
    ン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシ
    ン、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシ
    ン、コリスチン、タイロシジン、グラミシジン、及びそ
    れらの合成的類似物質及び変性物質及び製剤的活性断片
    、モノクロン抗体及び可溶性ワクチンから選択される特
    許請求の範囲第５項記載の粉末材料。 ７、９９重量％までの薬剤から成り、かつ残分が最小重
    量平均分子量１０００を有し、標準生理学的条件下で生
    分解性又は加水分解的に不安定の疎水性成分及び同条件
    下で生分解性又は加水分解的に不安定であつてもよいし
    又はそうでなくてもよい親水性成分を含有し、水中自己
    分散性であつて安定分散液を形成できる、薬剤学的又は
    獣医学的認容性で、両親媒性の非架橋線状、枝分れ又は
    グラフトブロックコポリマーから成るコポリマー／薬剤
    固体粉末材料を製造するに当り、前記コポリマー及び薬
    剤の凍結安定水性分散液を凍結乾燥することを特徴とす
    る前記粉末材料の製造方法。 ８、コポリマー及び薬剤の凍結安定分散液が、自己分散
    性コポリマーを水中で分散し、この分散液を生理学的又
    は中性ｐＨに調節し、調節された分散液を水溶性薬剤の
    水性溶液と混合しかつ生じるコポリマー／薬剤分散液を
    凍結することによつて得られる特許請求の範囲第７項記
    載の方法。 ９、コポリマー及び薬剤の凍結安定分散液が、薬剤及び
    自己分散性コポリマーを、最小量の水混和性有機溶剤中
    に過剰の水を徐々に加えながら溶かして激しく攪拌した
    溶液と成して微細な安定分散液を生成させ、次いでこの
    分散液を凍結することによつて得られる特許請求の範囲
    第７項記載の方法。 １０、コポリマー及び薬剤の凍結安定水性分散液が、非
    自己分散性の形のコポリマーを、過剰の水を徐々に加え
    ることによつて水混和性有機溶剤中に溶かして激しく攪
    拌した溶液と成し、薬剤が水溶性の場合には水中の薬剤
    溶液、又は薬剤が水不溶性の場合には水混和性溶剤又は
    同溶剤と水との混合物中の薬剤溶液をコポリマー分散液
    に加え、これによつて得られたコポリマー／薬剤分散液
    を凍結することによつて得られる特許請求の範囲第７項
    記載の方法。
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