JPH07216095A - 薬物送達マトリックス用の生分解性コポリマー - Google Patents
薬物送達マトリックス用の生分解性コポリマーInfo
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明の目的は、薬物送達マトリックスに用
いられる、分子内架橋結合を有せず、改良された生分解
性を有し、そして人体に対して毒性のないマルチブロッ
クコポリマーを提供することである。 【構成】 薬物送達マトリックス用の熱可塑性および生
分解性マルチブロックコポリマーであって、親水性、非
生分解性、および膨張性を有するブロック（Ａ）、なら
びに、疎水性、生分解性、結晶性、および非膨張性を有
するブロック（Ｂ）を含有し、そして、所定の式で表さ
れる、マルチブロックコポリマー。
いられる、分子内架橋結合を有せず、改良された生分解
性を有し、そして人体に対して毒性のないマルチブロッ
クコポリマーを提供することである。 【構成】 薬物送達マトリックス用の熱可塑性および生
分解性マルチブロックコポリマーであって、親水性、非
生分解性、および膨張性を有するブロック（Ａ）、なら
びに、疎水性、生分解性、結晶性、および非膨張性を有
するブロック（Ｂ）を含有し、そして、所定の式で表さ
れる、マルチブロックコポリマー。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬物送達マトリックス
に用いられ、疎水性の両末端ブロックを含有しかつ親水
性の中間ブロックを含有する、新規な熱可塑性および生
分解性マルチブロックコポリマーに関する。特に、本発
明は、人体内で分子内エステル結合およびアミド結合の
加水分解によって容易に分解かつ排泄される、熱可塑性
および生分解性ヒドロゲルコポリマーに関する。このマ
ルチブロックコポリマーの構造は、i)ポリエチレンオキ
シド（ＰＥＯ）などからなる、親水性、非分解性、およ
び膨張性を有するブロック（Ａ）（ソフトドメイン）、
ならびに、ii)ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリ
ド（ＰＧＡ）、ポリラクチデグリコリド（ＰＬＧＡ）、
およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、およびそれらの
コポリマーなどからなる、疎水性、生分解性、結晶性、
および非膨張性を有するブロック（Ｂ）（ハードドメイ
ン）を、含有する。
に用いられ、疎水性の両末端ブロックを含有しかつ親水
性の中間ブロックを含有する、新規な熱可塑性および生
分解性マルチブロックコポリマーに関する。特に、本発
明は、人体内で分子内エステル結合およびアミド結合の
加水分解によって容易に分解かつ排泄される、熱可塑性
および生分解性ヒドロゲルコポリマーに関する。このマ
ルチブロックコポリマーの構造は、i)ポリエチレンオキ
シド（ＰＥＯ）などからなる、親水性、非分解性、およ
び膨張性を有するブロック（Ａ）（ソフトドメイン）、
ならびに、ii)ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリ
ド（ＰＧＡ）、ポリラクチデグリコリド（ＰＬＧＡ）、
およびポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、およびそれらの
コポリマーなどからなる、疎水性、生分解性、結晶性、
および非膨張性を有するブロック（Ｂ）（ハードドメイ
ン）を、含有する。
【０００２】
【従来の技術】近年、一定の有効な量の範囲内で特定の
場所への薬物の放出を調節するための薬物送達システム
が、積極的に研究されている。この目的のために、生物
医学的ポリマーは、薬物送達マトリックスとして開発さ
れてきた。しかし、これまで開発されてきた生物医学的
ポリマーは、以下のi)〜iii)の欠点を有する。 i)大分子量を有する薬物を送達するには、生物医学的ポ
リマーの使用が困難である。 ii)非生分解性コポリマーを薬物送達マトリックスに用
いる場合には、この非生分解性コポリマーを除去するた
めの物理処理を必要とする。 iii)これまで開発されてきたヒドロゲルの場合では、こ
れらの材料は、架橋性のため、その加工性が非常に低
い。さらに、これらの材料は、人体に対して毒性を有す
るため、薬物送達マトリックスとして容易に使用するこ
とができない。
場所への薬物の放出を調節するための薬物送達システム
が、積極的に研究されている。この目的のために、生物
医学的ポリマーは、薬物送達マトリックスとして開発さ
れてきた。しかし、これまで開発されてきた生物医学的
ポリマーは、以下のi)〜iii)の欠点を有する。 i)大分子量を有する薬物を送達するには、生物医学的ポ
リマーの使用が困難である。 ii)非生分解性コポリマーを薬物送達マトリックスに用
いる場合には、この非生分解性コポリマーを除去するた
めの物理処理を必要とする。 iii)これまで開発されてきたヒドロゲルの場合では、こ
れらの材料は、架橋性のため、その加工性が非常に低
い。さらに、これらの材料は、人体に対して毒性を有す
るため、薬物送達マトリックスとして容易に使用するこ
とができない。
【０００３】上記欠点を克服するために、本発明者ら
は、以下のi)およびii)の特性を有する熱可塑性および
生分解性コポリマーを研究してきた。 i)このポリマーは、化学架橋が存在しないので、分散加
工法またはソルベントキャスティング法のような簡単な
加工方法により、適切な調製物に容易に加工され得る。 ii)このポリマーは、腎臓を通して容易に排泄されるよ
うに、簡単な加水分解まはた酵素加水分解により小さな
毒性のない分子に容易に分解され得る。
は、以下のi)およびii)の特性を有する熱可塑性および
生分解性コポリマーを研究してきた。 i)このポリマーは、化学架橋が存在しないので、分散加
工法またはソルベントキャスティング法のような簡単な
加工方法により、適切な調製物に容易に加工され得る。 ii)このポリマーは、腎臓を通して容易に排泄されるよ
うに、簡単な加水分解まはた酵素加水分解により小さな
毒性のない分子に容易に分解され得る。
【０００４】これまで開示されてきた生分解性コポリマ
ーには、脂肪族ポリエステル、ポリオルトエステル、ポ
リ無水物、ポリα-アミノ酸、ポリホスファゲン、ポリ
アルキルシアノアクリレートがある。脂肪族ポリエステ
ルの中では、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド
（ＰＧＡ）、およびポリラクチドグリコリド（ＰＬＧ
Ａ）が、ＦＤＡにより人体に無毒性のコポリマーとして
認可されている。これらのコポリマーは、小分子量の薬
物を運搬するのに薬物送達デバイスとして使用されてい
る。
ーには、脂肪族ポリエステル、ポリオルトエステル、ポ
リ無水物、ポリα-アミノ酸、ポリホスファゲン、ポリ
アルキルシアノアクリレートがある。脂肪族ポリエステ
ルの中では、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド
（ＰＧＡ）、およびポリラクチドグリコリド（ＰＬＧ
Ａ）が、ＦＤＡにより人体に無毒性のコポリマーとして
認可されている。これらのコポリマーは、小分子量の薬
物を運搬するのに薬物送達デバイスとして使用されてい
る。
【０００５】最近、細胞工学または組換えＤＮＡ技術に
よって生成されたポリペプチドまたはタンパク質が主要
な医薬品として認可されてきた。しかしながら、これら
の医薬品は、短い半減期を有する水溶性かつ非常に不安
定な高分子化合物であるため、注射でしか投与されな
い。従って、これらの化合物の他の適切な送達経路を見
い出すことが主要な研究課題となっている。
よって生成されたポリペプチドまたはタンパク質が主要
な医薬品として認可されてきた。しかしながら、これら
の医薬品は、短い半減期を有する水溶性かつ非常に不安
定な高分子化合物であるため、注射でしか投与されな
い。従って、これらの化合物の他の適切な送達経路を見
い出すことが主要な研究課題となっている。
【０００６】タンパク質薬物の送達システムとしての脂
肪族ポリエステルの使用は、装填プロセスにおける困難
性、複雑な放出メカニズム、低い分解性、およびそれら
の疎水特性のために、若干のハンディキャップがある。
従って、タンパク質薬物のための薬物送達マトリックス
に用いられる、改良された分解性材料が必要されてい
る。
肪族ポリエステルの使用は、装填プロセスにおける困難
性、複雑な放出メカニズム、低い分解性、およびそれら
の疎水特性のために、若干のハンディキャップがある。
従って、タンパク質薬物のための薬物送達マトリックス
に用いられる、改良された分解性材料が必要されてい
る。
【０００７】薬物送達マトリックスとしてのブロックコ
ポリマーが、米国特許第4,942,035号に開示されてい
る。これらのコポリマーは、親水性ブロックとしてのポ
リエチレンオキシド、および、疎水性ブロックとしての
ポリラクチド（D-、L-、またはDL-型）、ポリグリコリ
ド、ポリ-ε-カプロラクトン、またはポリ-3-ヒドロキ
シブチル酸を含有する、ＰＬＡ／ＰＥＯ／ＰＬＡまたは
ＰＧＡ／ＰＥＯ／ＰＧＡの形のブロックコポリマーであ
る。しかし、これらのコポリマーには、以下のi)および
ii)の欠点が存在する。 i)人体から排泄することが困難である。 ii)これらのコポリマーには、ペンタエリトロールのよ
うな毒性物質が含有されている。
ポリマーが、米国特許第4,942,035号に開示されてい
る。これらのコポリマーは、親水性ブロックとしてのポ
リエチレンオキシド、および、疎水性ブロックとしての
ポリラクチド（D-、L-、またはDL-型）、ポリグリコリ
ド、ポリ-ε-カプロラクトン、またはポリ-3-ヒドロキ
シブチル酸を含有する、ＰＬＡ／ＰＥＯ／ＰＬＡまたは
ＰＧＡ／ＰＥＯ／ＰＧＡの形のブロックコポリマーであ
る。しかし、これらのコポリマーには、以下のi)および
ii)の欠点が存在する。 i)人体から排泄することが困難である。 ii)これらのコポリマーには、ペンタエリトロールのよ
うな毒性物質が含有されている。
【０００８】他方、ポリアルキレンオキシドおよびトリ
メチレンカーボネートを有する、ジブロックコポリマー
ならびにトリブロックコポリマーが米国特許第4,716,20
3号に開示されている。これらのブロックコポリマー
は、コーティング材料のために発明され、そして容易に
分解されず、人体に対し毒性の疑わしい若干の物質を含
有する。
メチレンカーボネートを有する、ジブロックコポリマー
ならびにトリブロックコポリマーが米国特許第4,716,20
3号に開示されている。これらのブロックコポリマー
は、コーティング材料のために発明され、そして容易に
分解されず、人体に対し毒性の疑わしい若干の物質を含
有する。
【０００９】親水性成分としてのポリエチレングリコー
ル、および、疎水性成分としてのポリラクチドを有する
他のブロックコポリマーは、J.Pol.Sci.(A)：27巻、215
1（1989年）およびJ.Pol.Sci.(A):39巻、（1990年）に
報告されている。しかしながら、これらのコポリマー
は、薬物送達マトリックスに用いられる２種の成分の簡
単な共重合によって調製された。
ル、および、疎水性成分としてのポリラクチドを有する
他のブロックコポリマーは、J.Pol.Sci.(A)：27巻、215
1（1989年）およびJ.Pol.Sci.(A):39巻、（1990年）に
報告されている。しかしながら、これらのコポリマー
は、薬物送達マトリックスに用いられる２種の成分の簡
単な共重合によって調製された。
【００１０】
【発明の要旨】本発明の目的は、薬物送達マトリックス
に用いられる、分子内架橋結合を有せず、改良された生
分解性を有し、そして人体に対して毒性のないマルチブ
ロックコポリマーを提供することである。
に用いられる、分子内架橋結合を有せず、改良された生
分解性を有し、そして人体に対して毒性のないマルチブ
ロックコポリマーを提供することである。
【００１１】薬物送達マトリックスに用いられる本発明
のマルチブロックコポリマーは、親水性および膨張性を
有するブロック（Ａ）（ソフトドメイン）と、疎水性、
生分解性、結晶性、および非膨張性を有するブロック
（Ｂ）ハードドメインとの合成によって調製される。
のマルチブロックコポリマーは、親水性および膨張性を
有するブロック（Ａ）（ソフトドメイン）と、疎水性、
生分解性、結晶性、および非膨張性を有するブロック
（Ｂ）ハードドメインとの合成によって調製される。
【００１２】本発明のマルチブロックコポリマーは、以
下の式(I)a、(I)b、(I)c、(I)d、および(I)eで表され
る。
下の式(I)a、(I)b、(I)c、(I)d、および(I)eで表され
る。
【００１３】
【化５】
【００１４】
【化６】
【００１５】
【発明の構成】本発明のマルチブロックコポリマーは、
薬物送達マトリックス用の熱可塑性および生分解性マル
チブロックコポリマーであって、親水性、非生分解性、
および膨張性を有するブロック（Ａ）、ならびに、疎水
性、生分解性、結晶性、および非膨張性を有するブロッ
ク（Ｂ）を含有し、そして、以下の式(I)a、(I)b、(I)
c、(I)d、および(I)eからなる群より選択される式で表
される。
薬物送達マトリックス用の熱可塑性および生分解性マル
チブロックコポリマーであって、親水性、非生分解性、
および膨張性を有するブロック（Ａ）、ならびに、疎水
性、生分解性、結晶性、および非膨張性を有するブロッ
ク（Ｂ）を含有し、そして、以下の式(I)a、(I)b、(I)
c、(I)d、および(I)eからなる群より選択される式で表
される。
【００１６】
【化７】
【００１７】
【化８】
【００１８】本発明のマルチブロックコポリマーにおい
ては、上記疎水性、生分解性、結晶性、および非膨張性
を有するブロック（Ｂ）の数が、２より多いことが、好
ましい。
ては、上記疎水性、生分解性、結晶性、および非膨張性
を有するブロック（Ｂ）の数が、２より多いことが、好
ましい。
【００１９】本発明のマルチブロックコポリマーにおい
ては、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリラクチド
（ＰＬＡ）、ポリグリコーリド（ＰＧＡ）、ポリラクチ
デグリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣ
Ｌ）、およびそれらのコポリマーのいずれかを含有し、
そして、以下の式(I)および(I')からなる群より選択さ
れる式で表されることが好ましい。
ては、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリラクチド
（ＰＬＡ）、ポリグリコーリド（ＰＧＡ）、ポリラクチ
デグリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣ
Ｌ）、およびそれらのコポリマーのいずれかを含有し、
そして、以下の式(I)および(I')からなる群より選択さ
れる式で表されることが好ましい。
【００２０】
【化９】
【００２１】ここで、Ａは、親水性マルチブロックコポ
リマーとしての-[-(OCH2CH2)n-X]k-(CH2CH2O)n-を示
す。Ｘは、-O(COCH2O)x-、-O[COCH(CH3)O]x-、-OCH2CON
H-、-OCH2CH2CONH-、または-OCONH-を示す。Ｙは、-CHy
NHCO-を示す。Ｙ'は、-CONHCHy-を示す。Ｒ1およびＲ2
は、それぞれ独立して、水素またはメチルを示す。ｘ
は、１〜10の整数を示す。ｚは、１〜５の整数を示す。
ｙは、０、１、または２の整数を示す。ｌは、１、２、
または３の整数を示す。ｍは、20〜500の整数を示す。
ｎは、20〜500の整数を示す。ｋは、０〜50の整数を示
す。
リマーとしての-[-(OCH2CH2)n-X]k-(CH2CH2O)n-を示
す。Ｘは、-O(COCH2O)x-、-O[COCH(CH3)O]x-、-OCH2CON
H-、-OCH2CH2CONH-、または-OCONH-を示す。Ｙは、-CHy
NHCO-を示す。Ｙ'は、-CONHCHy-を示す。Ｒ1およびＲ2
は、それぞれ独立して、水素またはメチルを示す。ｘ
は、１〜10の整数を示す。ｚは、１〜５の整数を示す。
ｙは、０、１、または２の整数を示す。ｌは、１、２、
または３の整数を示す。ｍは、20〜500の整数を示す。
ｎは、20〜500の整数を示す。ｋは、０〜50の整数を示
す。
【００２２】さらに、前記ＰＥＯを含有するブロックの
重量が、マルチブロックポリマーの５〜95重量％である
ことが好ましい。
重量が、マルチブロックポリマーの５〜95重量％である
ことが好ましい。
【００２３】親水性、非生分解性、および膨張性を有す
るポリマーとしては、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）
および／または数平均分子量(M.W)600〜30,000、好まし
くは2,000〜10,000のＰＥＯ／ポリプロピレンオキシド
（ＰＰＯ）のコポリマーが用いられ得る。数平均分子量
が2,000より少なくなると、このポリマーは柔軟性およ
び加工性が低くなり、そして数平均分子量が10,000より
大きくなると、このポリマーは腎臓を介して排泄される
ことが困難となる。
るポリマーとしては、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）
および／または数平均分子量(M.W)600〜30,000、好まし
くは2,000〜10,000のＰＥＯ／ポリプロピレンオキシド
（ＰＰＯ）のコポリマーが用いられ得る。数平均分子量
が2,000より少なくなると、このポリマーは柔軟性およ
び加工性が低くなり、そして数平均分子量が10,000より
大きくなると、このポリマーは腎臓を介して排泄される
ことが困難となる。
【００２４】生分解性化学結合（Ｘ）で結合されたＰＥ
Ｏマルチブロックを合成するために以下のような、種々
の官能基で置換された以下のポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）誘導体が用いられ得る。
Ｏマルチブロックを合成するために以下のような、種々
の官能基で置換された以下のポリエチレングリコール
（ＰＥＧ）誘導体が用いられ得る。
【００２５】
【化１０】
【００２６】上記ＰＥＧ誘導体をカップリングすること
により、生分解性ＰＥＯマルチブロックが合成され得
る。
により、生分解性ＰＥＯマルチブロックが合成され得
る。
【００２７】疎水性、生分解性、結晶性、および非膨張
性を有するポリマーとしては、好ましくは、ポリラクチ
ド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリカプロ
ラクトン（ＰＣＬ）、およびそれらのコポリマーのいず
れかが用いられ得る。
性を有するポリマーとしては、好ましくは、ポリラクチ
ド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリカプロ
ラクトン（ＰＣＬ）、およびそれらのコポリマーのいず
れかが用いられ得る。
【００２８】ブロック（Ａ）とブロック（Ｂ）との間の
化学結合（Ｙ）により、多くの分枝を有するコポリマー
が得られ得る。
化学結合（Ｙ）により、多くの分枝を有するコポリマー
が得られ得る。
【００２９】本発明のブロックコポリマーの好ましいタ
イプは、以下の式(I)および(I')からなる群より選択さ
れる式で表される。
イプは、以下の式(I)および(I')からなる群より選択さ
れる式で表される。
【００３０】
【化１１】
【００３１】ここで、Ａは、親水性マルチブロックコポ
リマーとしての-[-(OCH2CH2)n-X]k-(CH2CH2O)n-を示
す。Ｘは、-O(COCH2O)x-、-O[COCH(CH3)O]x-、-OCH2CON
H-、-OCH2CH2CONH-、または-OCONH-を示す。Ｙは、-CHy
NHCO-を示す。Ｙ'は、-CONHCHy-を示す。Ｒ1およびＲ2
は、それぞれ独立して、水素またはメチルを示す。ｘ
は、１〜10の整数を示す。ｚは、１〜５の整数を示す。
ｙは、０、１、または２の整数を示す。ｌは、１、２、
または３の整数を示す。ｍは、20〜500の整数を示す。
ｎは、20〜500の整数を示す。kは、０〜50の整数を示
す。
リマーとしての-[-(OCH2CH2)n-X]k-(CH2CH2O)n-を示
す。Ｘは、-O(COCH2O)x-、-O[COCH(CH3)O]x-、-OCH2CON
H-、-OCH2CH2CONH-、または-OCONH-を示す。Ｙは、-CHy
NHCO-を示す。Ｙ'は、-CONHCHy-を示す。Ｒ1およびＲ2
は、それぞれ独立して、水素またはメチルを示す。ｘ
は、１〜10の整数を示す。ｚは、１〜５の整数を示す。
ｙは、０、１、または２の整数を示す。ｌは、１、２、
または３の整数を示す。ｍは、20〜500の整数を示す。
ｎは、20〜500の整数を示す。kは、０〜50の整数を示
す。
【００３２】本発明のマルチブロックコポリマーの調製
方法としては、薬物送達マトリックス用の熱可塑性およ
び生分解性マルチブロックコポリマーの調製方法であっ
て、以下の工程を包含する。 i) ＰＥＧ誘導体を用いて、アミド結合、エステル結
合、カーバメート結合、および／またはカーボネート結
合のような種々の生分解性結合を有する親水性コポリマ
ー（Ａ）を形成する工程； ii) コポリマー（Ａ）の両末端にマルチヒドロキシル基
を導入する工程；および iii) ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリラクチド
（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチデ
グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣ
Ｌ）、および／またはそれらのコポリマーのような疎水
性ブロック（Ｂ）モノマーを加えて重合する工程。
方法としては、薬物送達マトリックス用の熱可塑性およ
び生分解性マルチブロックコポリマーの調製方法であっ
て、以下の工程を包含する。 i) ＰＥＧ誘導体を用いて、アミド結合、エステル結
合、カーバメート結合、および／またはカーボネート結
合のような種々の生分解性結合を有する親水性コポリマ
ー（Ａ）を形成する工程； ii) コポリマー（Ａ）の両末端にマルチヒドロキシル基
を導入する工程；および iii) ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリラクチド
（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチデ
グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣ
Ｌ）、および／またはそれらのコポリマーのような疎水
性ブロック（Ｂ）モノマーを加えて重合する工程。
【００３３】本発明の調製方法としては、前記親水性コ
ポリマー（Ａ）が、ＰＥＧ誘導体をカップリングするこ
とにより調製されることが好ましい。さらに、このＰＥ
Ｇ誘導体が、以下からなる群より選択されることが好ま
しい。
ポリマー（Ａ）が、ＰＥＧ誘導体をカップリングするこ
とにより調製されることが好ましい。さらに、このＰＥ
Ｇ誘導体が、以下からなる群より選択されることが好ま
しい。
【００３４】
【化１２】
【００３５】本発明の調製方法としては、前記親水性コ
ポリマー（Ａ）に用いられるＰＥＯの数平均分子量が、
2,000〜10,000であることが好ましい。
ポリマー（Ａ）に用いられるＰＥＯの数平均分子量が、
2,000〜10,000であることが好ましい。
【００３６】本発明の調製方法としては、前記親水性コ
ポリマー（Ａ）を疎水性ブロック（Ｂ）に結合するため
に、トリス（ヒドロキシアルキル）アミノメタンまたは
ジヒドロキシアルキルアミノメタンと反応させることが
好ましく、このアルキルが、C1-C5脂肪族化合物である
ことがさらに好ましい。
ポリマー（Ａ）を疎水性ブロック（Ｂ）に結合するため
に、トリス（ヒドロキシアルキル）アミノメタンまたは
ジヒドロキシアルキルアミノメタンと反応させることが
好ましく、このアルキルが、C1-C5脂肪族化合物である
ことがさらに好ましい。
【００３７】本発明のマルチブロックコポリマーの調製
方法は以下のように説明し得る。
方法は以下のように説明し得る。
【００３８】数平均分子量600〜30,000のカルボキシメ
チルポリエチレングリコール［HO2CCH2O(CH2HCH2O)n-CH
2CO2H］１当量、数平均分子量600〜30,000のポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）２当量、およびジシクロヘキサ
ンジアミン２当量を良く乾燥させた反応器に入れ、そし
て、適当な有機溶媒の存在下で反応させる。濾過した
後、濾過された物質を非極性溶媒に加え沈澱させる。最
終的に、エステル結合（Ｘ）を有する親水性マルチブロ
ックコポリマー（Ａ）が得られる。
チルポリエチレングリコール［HO2CCH2O(CH2HCH2O)n-CH
2CO2H］１当量、数平均分子量600〜30,000のポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）２当量、およびジシクロヘキサ
ンジアミン２当量を良く乾燥させた反応器に入れ、そし
て、適当な有機溶媒の存在下で反応させる。濾過した
後、濾過された物質を非極性溶媒に加え沈澱させる。最
終的に、エステル結合（Ｘ）を有する親水性マルチブロ
ックコポリマー（Ａ）が得られる。
【００３９】数平均分子量600〜30,000のＰＥＧ１当
量、および、p-ニトロフェニルクロロホルメート（ＮＰ
Ｃ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）2.5当
量を有機溶媒に溶解し、そしてトリエチルアミンまたは
ピリジンような塩基2.5当量を加えて反応させる。反応
した物質を濾過し、そして非極性溶媒に加える。両末端
のヒドロキシル基がＮＰＣによって保護されたポリエチ
レングリコール（ＮＰＣ-ＰＥＧ-ＮＰＣ）が沈澱する。
乾燥したＮＰＣ-ＰＥＧ-ＮＰＣ １当量およびα-アミノ
-ω-ヒドロキシポリエチレングリコール（Ｈ2Ｎ-ＰＥＧ
-ＯＨ）２当量を反応させ、そして濾過する。非極性溶
媒中で沈澱させた後、カーバメート結合（Ｘ）を有する
疎水性マルチブロックコポリマー（Ａ）が得られる。
量、および、p-ニトロフェニルクロロホルメート（ＮＰ
Ｃ）またはカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）2.5当
量を有機溶媒に溶解し、そしてトリエチルアミンまたは
ピリジンような塩基2.5当量を加えて反応させる。反応
した物質を濾過し、そして非極性溶媒に加える。両末端
のヒドロキシル基がＮＰＣによって保護されたポリエチ
レングリコール（ＮＰＣ-ＰＥＧ-ＮＰＣ）が沈澱する。
乾燥したＮＰＣ-ＰＥＧ-ＮＰＣ １当量およびα-アミノ
-ω-ヒドロキシポリエチレングリコール（Ｈ2Ｎ-ＰＥＧ
-ＯＨ）２当量を反応させ、そして濾過する。非極性溶
媒中で沈澱させた後、カーバメート結合（Ｘ）を有する
疎水性マルチブロックコポリマー（Ａ）が得られる。
【００４０】両末端のヒドロキシル基が種々の官能基で
置き換えられたＰＥＧ誘導体を用いて、上記同じ工程を
繰り返す。アミド結合、エステル結合、カーボネート結
合、および／またはカーバメート結合のような種々の生
分解性結合を有する親水性マルチブロックコポリマー
（Ａ）が得られる。
置き換えられたＰＥＧ誘導体を用いて、上記同じ工程を
繰り返す。アミド結合、エステル結合、カーボネート結
合、および／またはカーバメート結合のような種々の生
分解性結合を有する親水性マルチブロックコポリマー
（Ａ）が得られる。
【００４１】上記で得られた両末端にヒドロキシル基を
有する親水性マルチブロックコポリマーを、p-ニトロフ
ェニルクロロホルメート（ＮＰＣ）またはカルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩ）で活性化させる。活性化後、得
られたコポリマーと、極性溶媒中でトリス（ヒドロキシ
アルキル）アミノメタンとを反応させ、そして反応した
物質を非極性溶媒に沈澱させる。ポリマーの両末端に３
個のヒドロキシル基が導入される。これは、ＮＭＲプロ
トンピーク(3.22ppm)により検出され得る。
有する親水性マルチブロックコポリマーを、p-ニトロフ
ェニルクロロホルメート（ＮＰＣ）またはカルボニルジ
イミダゾール（ＣＤＩ）で活性化させる。活性化後、得
られたコポリマーと、極性溶媒中でトリス（ヒドロキシ
アルキル）アミノメタンとを反応させ、そして反応した
物質を非極性溶媒に沈澱させる。ポリマーの両末端に３
個のヒドロキシル基が導入される。これは、ＮＭＲプロ
トンピーク(3.22ppm)により検出され得る。
【００４２】上記で得られた両末端にヒドロキシル基を
有するＰＥＯマルチブロックコポリマー１当量を良く乾
燥した反応器に入れ、そしてＴＨＦ溶媒に溶解する。そ
してこの反応器に、0.05N〜0.5Nのカリウムナフタレン
溶液を添加する。このコポリマーのヒドロキシル基と同
じ当量数のカリウムナフタレン溶液が添加された時点
で、この溶液のペールグリーンの色が消える。
有するＰＥＯマルチブロックコポリマー１当量を良く乾
燥した反応器に入れ、そしてＴＨＦ溶媒に溶解する。そ
してこの反応器に、0.05N〜0.5Nのカリウムナフタレン
溶液を添加する。このコポリマーのヒドロキシル基と同
じ当量数のカリウムナフタレン溶液が添加された時点
で、この溶液のペールグリーンの色が消える。
【００４３】色が消えると同時に、必要される量の疎水
性ブロックモノマーであるグリコリドまたはラクチドを
加え、そして重合させる。最終的に、本発明の熱可塑性
および生分解性マルチブロックヒドロゲルコポリマーが
得られる。
性ブロックモノマーであるグリコリドまたはラクチドを
加え、そして重合させる。最終的に、本発明の熱可塑性
および生分解性マルチブロックヒドロゲルコポリマーが
得られる。
【００４４】上述したように、本発明のマルチブロック
コポリマーは、i)ＰＥＯまたはＰＥＯ／ＰＰＯのコポリ
マーの中に生分解性結合で結合される親水性中間ブロッ
ク、およびii)ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＧＬＡ、ＰＣＬ、お
よび／またはそれらのコポリマーを含有する疎水性両末
端ブロックを含有する。
コポリマーは、i)ＰＥＯまたはＰＥＯ／ＰＰＯのコポリ
マーの中に生分解性結合で結合される親水性中間ブロッ
ク、およびii)ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＧＬＡ、ＰＣＬ、お
よび／またはそれらのコポリマーを含有する疎水性両末
端ブロックを含有する。
【００４５】各ブロックの数平均分子量または成分を変
化させることにより、種々のタイプの熱可塑性および生
分解性マルチブロックコポリマーが調製され得る。従っ
て、本発明に基づいて種々のコポリマーが容易に合成さ
れ得る。
化させることにより、種々のタイプの熱可塑性および生
分解性マルチブロックコポリマーが調製され得る。従っ
て、本発明に基づいて種々のコポリマーが容易に合成さ
れ得る。
【００４６】
【実施例】本発明は、以下の実施例によってさらに詳細
に説明され得るが、以下の実施例によって限定されな
い。
に説明され得るが、以下の実施例によって限定されな
い。
【００４７】（実施例１）数平均分子量３，４００のポ
リエチレングリコール（ＰＥＧ）１ｍｍｏｌ、ｐ−ニト
ロフェニルクロロホルメート（ＮＰＣ）２．５ｍｍｏ
ｌ、ＴＨＦ ２００ｍｌ、およびピリジン２．５ｍｍｏ
ｌを良く乾燥した反応容器に入れ、２４時間攪拌した。
これを濾過後、濾過された物質をエーテル中に沈澱させ
た。両末端のヒドロキシル基がＮＰＣによって保護され
ているポリエチレングリコール（ＮＰＣ−ＰＥＧ−ＮＰ
Ｃ）を得た。
リエチレングリコール（ＰＥＧ）１ｍｍｏｌ、ｐ−ニト
ロフェニルクロロホルメート（ＮＰＣ）２．５ｍｍｏ
ｌ、ＴＨＦ ２００ｍｌ、およびピリジン２．５ｍｍｏ
ｌを良く乾燥した反応容器に入れ、２４時間攪拌した。
これを濾過後、濾過された物質をエーテル中に沈澱させ
た。両末端のヒドロキシル基がＮＰＣによって保護され
ているポリエチレングリコール（ＮＰＣ−ＰＥＧ−ＮＰ
Ｃ）を得た。
【００４８】乾燥したＮＰＣ−ＰＥＧ−ＮＰＣ １ｍｍ
ｏｌおよびα−アミノ−ω−ヒドロキシポリエチレング
リコール（Ｈ2Ｎ−ＰＥＧ−ＯＨ）２ｍｍｏｌを良く乾
燥した反応容器に入れ、４８時間反応させた。最後に３
ブロックＰＥＯを得た。ＧＰＣで検出した変換収率は、
７９．２％である。
ｏｌおよびα−アミノ−ω−ヒドロキシポリエチレング
リコール（Ｈ2Ｎ−ＰＥＧ−ＯＨ）２ｍｍｏｌを良く乾
燥した反応容器に入れ、４８時間反応させた。最後に３
ブロックＰＥＯを得た。ＧＰＣで検出した変換収率は、
７９．２％である。
【００４９】上記で得られた３ブロックＰＥＯ １ｍｍ
ｏｌ、ＮＰＣ ３ｍｍｏｌ、および溶媒としてＴＨＦま
たはＤＭＳＯを混合し、塩基としてピリジン３ｍｍｏｌ
を攪拌しながら加えた。室温で２４時間攪拌後、反応し
た物質を濾過し、エーテル中に沈澱させた。両末端のヒ
ドロキシル基がＮＰＣによって保護されている３ブロッ
クＰＥＯ（ＮＰＣ−ＰＥＯ−ＰＥＯ−ＰＥＯ−ＮＰＣ）
を得た。
ｏｌ、ＮＰＣ ３ｍｍｏｌ、および溶媒としてＴＨＦま
たはＤＭＳＯを混合し、塩基としてピリジン３ｍｍｏｌ
を攪拌しながら加えた。室温で２４時間攪拌後、反応し
た物質を濾過し、エーテル中に沈澱させた。両末端のヒ
ドロキシル基がＮＰＣによって保護されている３ブロッ
クＰＥＯ（ＮＰＣ−ＰＥＯ−ＰＥＯ−ＰＥＯ−ＮＰＣ）
を得た。
【００５０】乾燥したＮＰＣ−マルチブロックＰＥＯ
０．１ｍｍｏｌ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン０．２ｍｍｏｌ、および溶媒としてＤＭＳＯを混合
して２４時間反応させた。反応した物質をエーテル中に
沈澱させ、得られたポリマーを過剰の水で洗浄し、未反
応のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを取り除
いた。
０．１ｍｍｏｌ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン０．２ｍｍｏｌ、および溶媒としてＤＭＳＯを混合
して２４時間反応させた。反応した物質をエーテル中に
沈澱させ、得られたポリマーを過剰の水で洗浄し、未反
応のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを取り除
いた。
【００５１】得られたコポリマーは、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）分析で３．２２ｐｐｍにヒドロキシル基のプロ
トンのピークを示した。そして、中和法によって測定し
たヒドロキシル末端基の量は、４．８〜５．２ｍＥｑ．
／ｇであり、得られたコポリマーの数平均分子量は１
０，６００であった。
−ｄ6）分析で３．２２ｐｐｍにヒドロキシル基のプロ
トンのピークを示した。そして、中和法によって測定し
たヒドロキシル末端基の量は、４．８〜５．２ｍＥｑ．
／ｇであり、得られたコポリマーの数平均分子量は１
０，６００であった。
【００５２】（実施例２）数平均分子量２，０００のＰ
ＥＧ １ｍｍｏｌおよびα−アミノ−ω−ヒドロキシポ
リエチレングリコール（Ｈ2Ｎ−ＰＥＧ−ＯＨ）２ｍｍ
ｏｌを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法によっ
てトリス−マルチブロックＰＥＯを得た。得られたコポ
リマーは、ＮＭＲ分析で３．２２ｐｐｍにヒドロキシル
基のプロトンのピークを示し、そしてヒドロキシル末端
基の量は５．０〜５．５ｍＥｑ．／ｇ（数平均分子量＝
６，５００）であった。
ＥＧ １ｍｍｏｌおよびα−アミノ−ω−ヒドロキシポ
リエチレングリコール（Ｈ2Ｎ−ＰＥＧ−ＯＨ）２ｍｍ
ｏｌを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法によっ
てトリス−マルチブロックＰＥＯを得た。得られたコポ
リマーは、ＮＭＲ分析で３．２２ｐｐｍにヒドロキシル
基のプロトンのピークを示し、そしてヒドロキシル末端
基の量は５．０〜５．５ｍＥｑ．／ｇ（数平均分子量＝
６，５００）であった。
【００５３】（実施例３）数平均分子量３，０００のＰ
ＥＧ １ｍｍｏｌおよびα−アミノ−ω−ヒドロキシポ
リエチレングリコール（Ｈ2Ｎ−ＰＥＧ−ＯＨ）２ｍｍ
ｏｌを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法によっ
てトリス−マルチブロックＰＥＯを得た。得られたコポ
リマーは、ＮＭＲ分析で３．２２ｐｐｍにヒドロキシル
基のプロトンのピークを示し、そしてヒドロキシル末端
基の量は５．０〜５．５ｍＥｑ．／ｇ（数平均分子量＝
９，５００）であった。
ＥＧ １ｍｍｏｌおよびα−アミノ−ω−ヒドロキシポ
リエチレングリコール（Ｈ2Ｎ−ＰＥＧ−ＯＨ）２ｍｍ
ｏｌを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法によっ
てトリス−マルチブロックＰＥＯを得た。得られたコポ
リマーは、ＮＭＲ分析で３．２２ｐｐｍにヒドロキシル
基のプロトンのピークを示し、そしてヒドロキシル末端
基の量は５．０〜５．５ｍＥｑ．／ｇ（数平均分子量＝
９，５００）であった。
【００５４】（実施例４）数平均分子量５，０００のＰ
ＥＧ １ｍｍｏｌおよびα−アミノ−ω−ヒドロキシポ
リエチレングリコール（Ｈ2Ｎ−ＰＥＧ−ＯＨ）２ｍｍ
ｏｌを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法によっ
てトリス−マルチブロックＰＥＯを得た。得られたコポ
リマーは、ＮＭＲ分析で３．２２ｐｐｍにヒドロキシル
基のプロトンのピークを示し、そしてヒドロキシル末端
基の量は４．０〜４．５ｍＥｑ．／ｇ（数平均分子量＝
１５，６００）であった。
ＥＧ １ｍｍｏｌおよびα−アミノ−ω−ヒドロキシポ
リエチレングリコール（Ｈ2Ｎ−ＰＥＧ−ＯＨ）２ｍｍ
ｏｌを用いたこと以外は、実施例１と同様の方法によっ
てトリス−マルチブロックＰＥＯを得た。得られたコポ
リマーは、ＮＭＲ分析で３．２２ｐｐｍにヒドロキシル
基のプロトンのピークを示し、そしてヒドロキシル末端
基の量は４．０〜４．５ｍＥｑ．／ｇ（数平均分子量＝
１５，６００）であった。
【００５５】（実施例５）実施例１で得られたトリス−
マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝１０，６００）
０．１ｍｍｏｌを、良く乾燥した反応容器に入れ、ＴＨ
Ｆ溶媒に溶解した。そして、０．１Ｎ−カリウムナフタ
レン溶液０．６ｍｍｏｌを加えた。溶液の薄緑色が消え
たとき、トリス−マルチブロックＰＥＯと同重量のＬ−
ラクチドを加えた。３０分の反応の後、エーテルに溶解
した少量の酢酸を加えて反応を終了させた。冷メタノー
ル中で沈澱させた後、沈澱した物質を冷蔵装置中に１日
置き、得られた物質を濾過して真空乾燥した。
マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝１０，６００）
０．１ｍｍｏｌを、良く乾燥した反応容器に入れ、ＴＨ
Ｆ溶媒に溶解した。そして、０．１Ｎ−カリウムナフタ
レン溶液０．６ｍｍｏｌを加えた。溶液の薄緑色が消え
たとき、トリス−マルチブロックＰＥＯと同重量のＬ−
ラクチドを加えた。３０分の反応の後、エーテルに溶解
した少量の酢酸を加えて反応を終了させた。冷メタノー
ル中で沈澱させた後、沈澱した物質を冷蔵装置中に１日
置き、得られた物質を濾過して真空乾燥した。
【００５６】上記で得られたコポリマーの組成は、トリ
ス−マルチブロックＰＥＯ：ＰＬＡ＝１：１．０６であ
った。ＮＭＲでは、ラクチドプロトンのピークは、５．
１６および１．５６ｐｐｍに示され、オキシエチレン
（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）のプロトンのピークは、３．６４
ｐｐｍに示された。数平均分子量は２２，０００であっ
た。
ス−マルチブロックＰＥＯ：ＰＬＡ＝１：１．０６であ
った。ＮＭＲでは、ラクチドプロトンのピークは、５．
１６および１．５６ｐｐｍに示され、オキシエチレン
（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）のプロトンのピークは、３．６４
ｐｐｍに示された。数平均分子量は２２，０００であっ
た。
【００５７】（実施例６）実施例２で得られたトリス−
マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝６，５００）お
よびＬ−ラクチドを重量比１：１．７で用いたこと以外
は、実施例５と同様の方法によって、コポリマーを得
た。得られたコポリマーの数平均分子量は１８，０００
であった。
マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝６，５００）お
よびＬ−ラクチドを重量比１：１．７で用いたこと以外
は、実施例５と同様の方法によって、コポリマーを得
た。得られたコポリマーの数平均分子量は１８，０００
であった。
【００５８】（実施例７）実施例３で得られたトリス−
マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝９，５００）お
よびＬ−ラクチドを重量比１：１．２で用いたこと以外
は、実施例５と同様の方法によって、コポリマーを得
た。得られたコポリマーの数平均分子量は２２，０００
であった。
マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝９，５００）お
よびＬ−ラクチドを重量比１：１．２で用いたこと以外
は、実施例５と同様の方法によって、コポリマーを得
た。得られたコポリマーの数平均分子量は２２，０００
であった。
【００５９】（実施例８）実施例４で得られたトリス−
マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝１５，６００）
およびＬ−ラクチドを重量比１：０．７で用いたこと以
外は、実施例５と同様の方法によって、コポリマーを得
た。得られたコポリマーの数平均分子量は１７，０００
であった。
マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝１５，６００）
およびＬ−ラクチドを重量比１：０．７で用いたこと以
外は、実施例５と同様の方法によって、コポリマーを得
た。得られたコポリマーの数平均分子量は１７，０００
であった。
【００６０】（実施例９）数平均分子量が３，４００の
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３ｍｍｏｌ、α，ω
−カルボキシメチルＰＥＧ［ＨＯ2ＣＣＨ2Ｏ（ＣＨ2
ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ］１．５ｍｍｏｌ、および溶
媒としてＴＨＦを、良く乾燥した反応容器に入れ、室温
で２４時間攪拌した。濾過後、濾過された物質をエーテ
ル中で沈澱させた。エステル結合した３ブロックＰＥＯ
を得た。
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３ｍｍｏｌ、α，ω
−カルボキシメチルＰＥＧ［ＨＯ2ＣＣＨ2Ｏ（ＣＨ2
ＣＨ2Ｏ）n−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ］１．５ｍｍｏｌ、および溶
媒としてＴＨＦを、良く乾燥した反応容器に入れ、室温
で２４時間攪拌した。濾過後、濾過された物質をエーテ
ル中で沈澱させた。エステル結合した３ブロックＰＥＯ
を得た。
【００６１】乾燥した３ブロックＰＥＯ １ｍｍｏｌ、
ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（ＮＰＣ）２ｍｍ
ｏｌ、ピリジン２ｍｍｏｌ、および溶媒としてＴＨＦを
混合し、４８時間攪拌した。反応した物質を濾過し、エ
ーテル中で沈澱させた。両末端のヒドロキシル基がＮＰ
Ｃによって保護されている３ブロックＰＥＯ（ＮＰＣ−
ＰＥＯ−ＰＥＯ−ＰＥＯ−ＮＰＣ）を得た。
ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（ＮＰＣ）２ｍｍ
ｏｌ、ピリジン２ｍｍｏｌ、および溶媒としてＴＨＦを
混合し、４８時間攪拌した。反応した物質を濾過し、エ
ーテル中で沈澱させた。両末端のヒドロキシル基がＮＰ
Ｃによって保護されている３ブロックＰＥＯ（ＮＰＣ−
ＰＥＯ−ＰＥＯ−ＰＥＯ−ＮＰＣ）を得た。
【００６２】乾燥したＮＰＣ−マルチブロックＰＥＯ
０．１ｍｍｏｌ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン０．２ｍｍｏｌ、および溶媒としてＤＭＳＯを混合
して２４時間反応させた。反応混合物をエーテル中に沈
澱させ、得られたポリマーを過剰の水で洗浄して、未反
応のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを取り除
いた。
０．１ｍｍｏｌ、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タン０．２ｍｍｏｌ、および溶媒としてＤＭＳＯを混合
して２４時間反応させた。反応混合物をエーテル中に沈
澱させ、得られたポリマーを過剰の水で洗浄して、未反
応のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを取り除
いた。
【００６３】得られたコポリマーは、ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ6）分析で３．２２ｐｐｍにヒドロキシル基のプロ
トンのピークを示し、５．１９ｐｐｍに−ＯＣＨ2Ｃ−
のプロトンのピークを示した。そして、中和法によって
測定したヒドロキシル末端基の量は、４．７〜５．０ｍ
Ｅｑ．／ｇであり、得られたコポリマーの数平均分子量
は１０，５００であった。
−ｄ6）分析で３．２２ｐｐｍにヒドロキシル基のプロ
トンのピークを示し、５．１９ｐｐｍに−ＯＣＨ2Ｃ−
のプロトンのピークを示した。そして、中和法によって
測定したヒドロキシル末端基の量は、４．７〜５．０ｍ
Ｅｑ．／ｇであり、得られたコポリマーの数平均分子量
は１０，５００であった。
【００６４】（実施例１０）数平均分子量２，０００の
ＰＥＧおよび数平均分子量２，０００のα，ω−カルボ
キシメチルＰＥＧを用いたこと以外は、実施例９と同様
の方法によってトリス−マルチブロックＰＥＯを得た。
得られたコポリマーは、ＮＭＲ分析で３．２１ｐｐｍに
ヒドロキシル基のプロトンのピークを示し、５．２０ｐ
ｐｍに−ＯＣＨ2Ｃ−のプロトンのピークを示した。そ
してヒドロキシル末端基の量は、５．８〜６．２ｍＥ
ｑ．／ｇ（数平均分子量＝６，６００）であった。
ＰＥＧおよび数平均分子量２，０００のα，ω−カルボ
キシメチルＰＥＧを用いたこと以外は、実施例９と同様
の方法によってトリス−マルチブロックＰＥＯを得た。
得られたコポリマーは、ＮＭＲ分析で３．２１ｐｐｍに
ヒドロキシル基のプロトンのピークを示し、５．２０ｐ
ｐｍに−ＯＣＨ2Ｃ−のプロトンのピークを示した。そ
してヒドロキシル末端基の量は、５．８〜６．２ｍＥ
ｑ．／ｇ（数平均分子量＝６，６００）であった。
【００６５】（実施例１１）数平均分子量３，０００の
ＰＥＧおよび数平均分子量３，０００のα，ω−カルボ
キシメチルＰＥＧを用いたこと以外は、実施例９と同様
の方法によってトリス−マルチブロックＰＥＯを得た。
得られたコポリマーは、ＮＭＲ分析で３．２１ｐｐｍに
ヒドロキシル基プロトンのピークを示し、５．２１ｐｐ
ｍに−ＯＣＨ2Ｃ−のプロトンのピークを示した。そし
てヒドロキシル末端基の量は、４．６〜５．１ｍＥｑ．
／ｇ（数平均分子量＝９，３００）であった。
ＰＥＧおよび数平均分子量３，０００のα，ω−カルボ
キシメチルＰＥＧを用いたこと以外は、実施例９と同様
の方法によってトリス−マルチブロックＰＥＯを得た。
得られたコポリマーは、ＮＭＲ分析で３．２１ｐｐｍに
ヒドロキシル基プロトンのピークを示し、５．２１ｐｐ
ｍに−ＯＣＨ2Ｃ−のプロトンのピークを示した。そし
てヒドロキシル末端基の量は、４．６〜５．１ｍＥｑ．
／ｇ（数平均分子量＝９，３００）であった。
【００６６】（実施例１２）数平均分子量５，０００の
ＰＥＧおよび数平均分子量５，０００のα，ω−カルボ
キシメチルＰＥＧを用いたこと以外は、実施例９と同様
の方法によってトリス−マルチブロックＰＥＯを得た。
得られたコポリマーは、ＮＭＲ分析で３．２１ｐｐｍに
ヒドロキシル基のプロトンのピークを示し、５．２１ｐ
ｐｍに−ＯＣＨ2Ｃ−のプロトンのピークを示した。そ
してヒドロキシル末端基の量は、４．０〜４．５ｍＥ
ｑ．／ｇ（数平均分子量＝１５，４００）であった。
ＰＥＧおよび数平均分子量５，０００のα，ω−カルボ
キシメチルＰＥＧを用いたこと以外は、実施例９と同様
の方法によってトリス−マルチブロックＰＥＯを得た。
得られたコポリマーは、ＮＭＲ分析で３．２１ｐｐｍに
ヒドロキシル基のプロトンのピークを示し、５．２１ｐ
ｐｍに−ＯＣＨ2Ｃ−のプロトンのピークを示した。そ
してヒドロキシル末端基の量は、４．０〜４．５ｍＥ
ｑ．／ｇ（数平均分子量＝１５，４００）であった。
【００６７】（実施例１３）実施例９で得られたトリス
−マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝１０，５０
０）０．１ｍｍｏｌを良く乾燥した反応容器に入れ、Ｔ
ＨＦ溶媒に溶解した。そして、０．１Ｎ−カリウムナフ
タレン溶液０．６ｍｍｏｌを加えた。溶液の薄緑色が消
えたとき、トリス−マルチブロックＰＥＯの１．５倍の
重量のＬ−ラクチドを加えた。３０分の反応後、エーテ
ルに溶解した少量の酢酸を加えて反応を終了させた。冷
メタノール中で沈澱させた後、沈澱された物質を冷蔵装
置中に１日置き、得られた物質を濾過して真空乾燥し
た。
−マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝１０，５０
０）０．１ｍｍｏｌを良く乾燥した反応容器に入れ、Ｔ
ＨＦ溶媒に溶解した。そして、０．１Ｎ−カリウムナフ
タレン溶液０．６ｍｍｏｌを加えた。溶液の薄緑色が消
えたとき、トリス−マルチブロックＰＥＯの１．５倍の
重量のＬ−ラクチドを加えた。３０分の反応後、エーテ
ルに溶解した少量の酢酸を加えて反応を終了させた。冷
メタノール中で沈澱させた後、沈澱された物質を冷蔵装
置中に１日置き、得られた物質を濾過して真空乾燥し
た。
【００６８】上記で得られたコポリマーの組成は、トリ
ス−マルチブロックＰＥＯ：ＰＬＡ＝１：１．５７であ
った。ＮＭＲで、ラクチドのプロトンのピークは、５．
２０および１．５６ｐｐｍに示され、オキシエチレン
（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）のプロトンのピークは、３．６４
ｐｐｍに示された。数平均分子量は２７，０００であっ
た。
ス−マルチブロックＰＥＯ：ＰＬＡ＝１：１．５７であ
った。ＮＭＲで、ラクチドのプロトンのピークは、５．
２０および１．５６ｐｐｍに示され、オキシエチレン
（−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−）のプロトンのピークは、３．６４
ｐｐｍに示された。数平均分子量は２７，０００であっ
た。
【００６９】（実施例１４）実施例１０で得られたトリ
ス−マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝６，６０
０）およびＬ−ラクチドを重量比１：２．６で用いたこ
と以外は、実施例１３と同様の方法によって、コポリマ
ーを得た。得られたコポリマーの数平均分子量は１７，
０００であった。
ス−マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝６，６０
０）およびＬ−ラクチドを重量比１：２．６で用いたこ
と以外は、実施例１３と同様の方法によって、コポリマ
ーを得た。得られたコポリマーの数平均分子量は１７，
０００であった。
【００７０】（実施例１５）実施例１１で得られたトリ
ス−マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝９，３０
０）およびＬ−ラクチドを重量比１：１．７で用いたこ
と以外は、実施例１３と同様の方法によって、コポリマ
ーを得た。得られたコポリマーの数平均分子量は２５，
０００であった。
ス−マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝９，３０
０）およびＬ−ラクチドを重量比１：１．７で用いたこ
と以外は、実施例１３と同様の方法によって、コポリマ
ーを得た。得られたコポリマーの数平均分子量は２５，
０００であった。
【００７１】（実施例１６）実施例１２で得られたトリ
ス−マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝１５，４０
０）およびＬ−ラクチドを重量比１：１で用いたこと以
外は、実施例１３と同様の方法によって、コポリマーを
得た。得られたコポリマーの数平均分子量は３２，００
０であった。
ス−マルチブロックＰＥＯ（数平均分子量＝１５，４０
０）およびＬ−ラクチドを重量比１：１で用いたこと以
外は、実施例１３と同様の方法によって、コポリマーを
得た。得られたコポリマーの数平均分子量は３２，００
０であった。
【００７２】
【発明の効果】本発明によれば、薬物送達マトリックス
に用いられる、分子内架橋結合を有せず、改良された生
分解性を有し、そして人体に対して毒性のないマルチブ
ロックコポリマーを提供することができる。
に用いられる、分子内架橋結合を有せず、改良された生
分解性を有し、そして人体に対して毒性のないマルチブ
ロックコポリマーを提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 李 一雄 大韓民国 チョン−ジュ，パルボック−ド ン，２ ガ，455−１
Claims (10)
- 【請求項１】 薬物送達マトリックス用の熱可塑性およ
び生分解性マルチブロックコポリマーであって、 親水性、非生分解性、および膨張性を有するブロック
（Ａ）、ならびに、疎水性、生分解性、結晶性、および
非膨張性を有するブロック（Ｂ）を含有し、 そして、以下の式(I)a、(I)b、(I)c、(I)d、および(I)e
からなる群より選択される式で表される、マルチブロッ
クコポリマー： 【化１】 【化２】 - 【請求項２】 前記疎水性、生分解性、結晶性、および
非膨張性を有するブロック（Ｂ）の数が、２より多い、
請求項１に記載の薬物送達マトリックス用の熱可塑性お
よび生分解性を有するマルチブロックコポリマー。 - 【請求項３】 請求項１に記載の薬物送達マトリックス
用の熱可塑性および生分解性を有するマルチブロックコ
ポリマーであって、 ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリラクチド（ＰＬ
Ａ）、ポリグリコーリド（ＰＧＡ）、ポリラクチデグリ
コリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、
およびそれらのコポリマーのいずれかを含有し、 そして、以下の式(I)および(I')からなる群より選択さ
れる式で表される、マルチブロックコポリマー： 【化３】 ここで、 Ａは、親水性マルチブロックコポリマーとしての-[-(OC
H2CH2)n-X]k-(CH2CH2O)n-を示し；Ｘは、-O(COCH2O)
x-、-O[COCH(CH3)O]x-、-OCH2CONH-、-OCH2CH2CONH-、
または-OCONH-を示し；Ｙは、-CHyNHCO-を示し；Ｙ'
は、-CONHCHy-を示し；Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立
して、水素またはメチルを示し；ｘは、１〜10の整数を
示し；ｚは、１〜５の整数を示し；ｙは、０、１、また
は２の整数を示し；ｌは、１、２、または３の整数を示
し；ｍは、20〜500の整数を示し；ｎは、20〜500の整数
を示し；そしてｋは、０〜50の整数を示す。 - 【請求項４】 前記ＰＥＯを含有するブロックの重量
が、前記マルチブロックコポリマーの５〜95重量％であ
る、請求項３に記載の薬物送達マトリックス用の熱可塑
性および生分解性マルチブロックコポリマー。 - 【請求項５】 薬物送達マトリックス用の熱可塑性およ
び生分解性マルチブロックコポリマーの調製方法であっ
て、 以下の工程を包含する、方法： i) ＰＥＧ誘導体を用いて、アミド結合、エステル結
合、カーバメート結合、および／またはカーボネート結
合のような種々の生分解性結合を有する親水性コポリマ
ー（Ａ）を形成する工程； ii) コポリマー（Ａ）の両末端にマルチヒドロキシル基
を導入する工程；および iii) ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリラクチド
（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリラクチデ
グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリカプロラクトン（ＰＣ
Ｌ）、および／またはそれらのコポリマーのような疎水
性ブロック（Ｂ）モノマーを加えて重合する工程。 - 【請求項６】 前記親水性コポリマー（Ａ）が、ＰＥＧ
誘導体をカップリングすることにより調製される、請求
項５に記載の薬物送達マトリックス用の熱可塑性および
生分解性マルチブロックコポリマーの調製方法。 - 【請求項７】 前記ＰＥＧ誘導体が、以下からなる群よ
り選択される、請求項６に記載の薬物送達マトリックス
用の熱可塑性および生分解性マルチブロックコポリマー
の調製方法： 【化４】 - 【請求項８】 前記親水性コポリマー（Ａ）に用いられ
るＰＥＯの数平均分子量が、2,000〜10,000である、請
求項５に記載の薬物送達マトリックス用の熱可塑性およ
び生分解性マルチブロックコポリマーの調製方法。 - 【請求項９】 前記親水性コポリマー（Ａ）を、疎水性
ブロック（Ｂ）に結合するために、トリス（ヒドロキシ
アルキル）アミノメタンまたはジヒドロキシアルキルア
ミノメタンと反応させる、請求項５に記載の薬物送達マ
トリックス用の熱可塑性および生分解性マルチブロック
コポリマーの調製方法。 - 【請求項１０】 アルキルが、C1-C5脂肪族化合物であ
る、請求項９に記載の薬物送達マトリックス用の熱可塑
性および生分解性マルチブロックコポリマーの調製方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019940000270A KR0148704B1 (ko) | 1994-01-10 | 1994-01-10 | 생체분해성 약물전달용 고분자 |
| KR1994-270 | 1994-01-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07216095A true JPH07216095A (ja) | 1995-08-15 |
| JP2642869B2 JP2642869B2 (ja) | 1997-08-20 |
Family
ID=19375423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6111595A Expired - Lifetime JP2642869B2 (ja) | 1994-01-10 | 1994-05-25 | 薬物送達マトリックス用の生分解性コポリマー |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5548035A (ja) |
| JP (1) | JP2642869B2 (ja) |
| KR (2) | KR0148704B1 (ja) |
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