JP2002234934A - 反応性置換基を有する生分解性重合体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、成形性が良好で各種の利用形態
に応じた機能性を有し、生分解性に優れた生分解性重合
体を提供することを目的とする。 【解決手段】 発明者らは側鎖に水酸基等の置換基を
有するポリラクチド系高分子の研究を行なった結果、こ
のような反応性に富む置換基（官能基）を持つ生分解性
重合体が高い生分解性を示すことを見出し、このような
反応性に富む置換基（官能基）を持つ生分解性重合体を
安定に製造する方法を見出すことにより、本発明を完成
するに至った。即ち、本発明は、ラクチドと水酸基、ア
ミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少
なくとも1種の反応性置換基を有するε−カプロラクト
ンとを開環重合して得られる生分解性共重合体、及びラ
クチドとフェノール性水酸基を有するデプシペプチドと
を開環重合して得られる生分解性共重合体を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は反応性置換基を有
する生分解性共重合体に関し、より詳細にはラクチド、
特にＬ−ラクチドと反応性置換基を有するε−カプロラ
クトン等の環状化合物とを開環重合させて得られる生分
解性共重合体に関する。

【０００２】

【従来の技術】生分解性重合体は、手術用の糸などの医
療用材料や、除草剤などの農薬組織体として利用されて
いる。また近年、自然環境中に放置された時に酵素や微
生物によって分解される点が環境保全面から注目され、
研究が進められている。生分解性重合体は、種々の製品
形状に加工するための成形性が良好である必要がある。
また環境放置型重合体の場合は、生分解速度も速いこと
も求められている。従来の代表的な生分解性重合体に脂
肪族ポリエステルがある。脂肪族ポリエステルは生体適
合性があり、分解物が無害である点において優れてい
る。代表的な脂肪族ポリエステルであるポリカプロラク
トンは、比較的早い生分解速度をもっており、さらに柔
軟性（耐衝撃性）に優れているが、機械的強度に劣り、
また融点が約６０℃と低く成形性に劣るという課題があ
る。

【０００３】また、同じく脂肪族ポリエステルであるポ
リラクチドは、機械的性質が優れている反面、生分解速
度が緩慢であり、固くて脆い、成形加工が困難などとい
う課題がある。ポリラクチドの成形性を改良するための
技術としては、例えば特開平７−５３６８５号には、Ｌ
−ラクチドをアゼライン酸・エチレングリコールとの共
重合体とすることによって、Ｌ−ラクチドの重合体（融
点１８１℃）に比べて融点が１４０℃に下がり、押し出
し加工における粘度が低下して成形性が改良される技術
が開示されている。しかし、この公報には、生分解速度
についての記載はなく、改善の余地があると考えられ
る。また、ポリラクチドの生分解速度を改良するための
技術としては、例えば特開平７−３０４８３５号には、
ε−カプロラクトンとオキセタンないしジメチルトリメ
チレンカーボネートからなるブロック共重合体が汚泥中
ないし酵素を使った分解実験において易生分解性（分解
速度に優れる特性）であることが示されている。しか
し、この共重合体は、側鎖に官能基をもっていない。

【０００４】また、デプシペプチドを用いて生分解速度
を改良するための技術として、特許登録第２５５９２０
８号には、側鎖にアルキル基等の各種の基を持ったデプ
シペプチド重合体が示されている。しかし、この重合体
は、既存の医療材料よりも分解速度を遅くしようとする
ものであり、側鎖に官能基をもっていない。一方、リシ
ンやアスパラギン酸に基づくデプシペプチドとＬ−ラク
チドとの共重合体が生分解性を示す報告もなされてお
り、ラクチド共重合体の側鎖にアミノ基やカルボキシル
基を導入すると生分解性を有することが示されており、
更にこのような官能基を導入するために重合時にベンジ
ル基等で保護し、重合後に脱保護する方法も開示されて
いる（T. Ouchi, et. al. J. Polym. Sci.: Part A: Po
lym. Chem. 1997 35, 377-383）。また、セリンに基づ
くデプシペプチドとＬ−ラクチド又はε−カプロラクト
ンとの共重合体が生分解性を示す報告もなされており、
側鎖に水酸基を導入すると生分解性を有することが示さ
れている（G. John, et. al. J. Polym. Sci.: Part A:
Polym. Chem. 1997 35, 1901-1907）。

【０００５】生分解性重合体が側鎖に官能基を持ってい
ると、その官能基を用いた種々の修飾が可能なので、生
分解生重合体としての利用範囲を広げることができる。
即ち機能性の高い生分解性重合体が得られる。発明者ら
は、この視点から、側鎖に置換基を有する高分子の研究
を行なっているが、従来の置換基は反応性が乏しく、反
応性に富む置換基（官能基）を持つ生分解性重合体はま
だ知られていなかった。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記課題を
解決して、成形性が良好で各種の利用形態に応じた機能
性を有し、生分解性に優れた生分解性重合体を提供する
ことを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】発明者らは側鎖に水酸基
等の置換基を有するポリラクチド系高分子の研究を行な
った結果、このような反応性に富む置換基（官能基）を
持つ生分解性重合体が高い生分解性を示すことを見出
し、このような反応性に富む置換基（官能基）を持つ生
分解性重合体を安定に製造する方法を見出すことによ
り、本発明を完成するに至った。

【０００８】即ち、本発明の目的は、ラクチドと水酸
基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択さ
れる少なくとも1種の反応性置換基を有するε−カプロ
ラクトンとを開環重合して得られる生分解性共重合体を
提供することにある。前記ラクチドがＬ−ラクチドであ
り、前記反応性置換基が水酸基であってもよい。本発明
の別の目的は、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基か
ら成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基
を有するε−カプロラクトンを開環重合して得られる生
分解性重合体を提供することにある。また、本発明の生
分解性重合体は、下記一般式 で表されてもよい。式中、ｎは正数を表し、ｍは０以上
の正数を表すが、これらは単に量的関係を示すものであ
り共重合物としてブロックやランダムの何れをも含むこ
とを意味する。本発明のまた別の目的は、水酸基、アミ
ノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少な
くとも1種の反応性置換基を有し、かつ該反応性置換基
が保護されたε−カプロラクトンとラクチドとを開環重
合させ、該反応性置換基を脱保護することにより生分解
性共重合体を製造する方法を提供することである。前記
生分解性共重合体は下記一般式 （式中、ｎ及びｍは正数を表す。）で表されてもよい。
本発明の更に別の目的は、水酸基、アミノ基及びカルボ
キシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反
応性置換基を有し、かつ該反応性置換基が保護されたε
−カプロラクトンを開環重合させ、該反応性置換基を脱
保護することにより生分解性共重合体を製造する方法を
提供することである。

【０００９】本発明のまた別の目的は、ラクチドとフェ
ノール性水酸基を有するデプシペプチドとを開環重合し
て得られる生分解性共重合体を提供することである。前
記ラクチドがＬ−ラクチドであってもよい。本発明の生
分解性共重合体は、下記化学式 で表されてもよい。式中、ｎ及びｍは正数を表すが、こ
れらは単に量的関係を示すものであり共重合物としてブ
ロックやランダムの何れをも含むことを意味する。この
ようなフェノール性水酸基を含有する生分解性共重合体
をポリイソシアネートで架橋させることにより、分解性
や薬剤等の含浸性等を改善することも可能である。ポリ
イソシアネートとしてはＮＣＯ基を複数含む通常のいか
なるポリイソシアネートを使用することができ、架橋反
応においては適宜公知の触媒を使用してもよい。この発
明の更に別の目的は、保護されたフェノール性水酸基を
有するデプシペプチドとラクチドとを開環重合させ、該
フェノール性水酸基を脱保護することにより生分解性共
重合体を製造する方法を提供することである。前記生分
解性共重合体が下記化学式 （式中、ｎ及びｍは上記と同様である。）で表されても
よい。

【００１０】発明者らは、予め反応性置換基を保護した
カプロラクトンを元にして共重合体を作り、その後脱保
護する方法によって、反応性置換基をもつカプロラクト
ン共重合体を合成することに成功した。反応性置換基を
もつカプロラクトン単量体、保護された反応性置換基を
もつカプロラクトン単量体、及びそれらの重合体・共重
合体は従来知られていなかった新物質である。また、こ
の共重合体は、実験によって、置換基を持たない従来の
カプロラクトン重合体よりも早い生分解速度を示し、置
換基の部分に各種の化学修飾を施すことが容易であるか
ら、高機能をもつ生分解性共重合体として利用できる。
このような置換基の中で反応性に優れているものの一つ
として親水性の水酸基があり、この反応性置換基をもつ
ε−カプロラクトンと、Ｌ−ラクチドとの共重合体とす
ることにより、海水中で良好な生分解速度が得られる。
反応性置換基を保護したカプロラクトン共重合体は１６
０℃程度の融点を持ち、熱的特性に優れている。カプロ
ラクトンとラクチドとの割合を変えて製造することによ
って、生分解速度の異なる種々の共重合体が同じ成分か
ら合成できる。保護された反応性置換基を有するカプロ
ラクトンは、本発明の共重合体を製造する原料として有
用である。また、上記カプロラクトンを脱保護して得ら
れる、反応性置換基を有するカプロラクトン単量体は、
生分解性塗料への応用が可能である。

【００１１】また、発明者らは、予めフェノール性水酸
基を保護したデプシペプチドで重合体を作り、その後脱
保護する方法によって、フェノール性水酸基をもち高分
子量のデプシペプチド重合体を合成することに成功し
た。このデプシペプチドと、Ｌ−ラクチドとの共重合体
とすることにより、反応性の高い共重合体を得ることが
できる。フェノール性水酸基をもつデプシペブチド共重
合体は従来知られていなかった新物質である。この新物
質は、海水中でラクチド重合体よりも早い生分解速度を
示し、置換基の部分に各種の化学修飾を施すことが容易
であるから、高機能をもつ生分解性共重合体として利用
できる。また、上記共重合体は、イソシアネートなどの
架橋剤と反応させることにより水酸基同士が架橋した架
橋構造をもつ共重合体とすることができる。反応性置換
基を保護したデプシペプチド共重合体は１３０〜１５０
℃程度の融点を持ち、成形性に優れている。デプシペプ
チドとラクチドとの割合を変えて製造することによっ
て、生分解速度の異なる種々の共重合体が同じ成分から
合成できる。

【００１２】

【発明の実施の形態】以下、カプロラクトンを用いた生
分解性共重合体について説明する。本発明において、反
応性置換基を有するカプロラクトンとは、ε−カプロラ
クトンの環状部の水素をイオン性又は親水性の官能基で
置換したものをいう。また、反応性置換基を有するカプ
ロラクトンが開環重合した生分解性共重合体には、反応
性置換基を有するカプロラクトンのみの重合体（単独重
合体）も合まれる。同様に水酸基をもつε−カプロラク
トンとより成る生分解性共重合体には、水酸基をもつε
−カプロラクトンの単独重合体も合まれる。本発明にお
いてラクチドとはα‐ヒドロキシ酸を２分子脱水して生
ずる環状ジエステル化合物の総称であり、Ｌ−ラクチド
とはＬ−乳酸を一般に減圧下で加熱して得られる化合物
（Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_４）をいう。また、デプシペプチドとはペ
プチド結合以外にエステル結合やチオエステル結合を含
むペプチドのことをいう。本発明において反応性置換基
とは例えば、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等をい
う。保護とは、上記反応性置換基をベンジル基等と結合
させて不活性にする処理をいい、保護された反応性置換
基とは、イオン性及び親水性を持たない置換基をいう。

【００１３】１．保護された反応性置換基をもつカプロ
ラクトン単量体の合成 機能性や生分解性を高めるために導入する反応性置換基
は、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、などがある。
本発明の共重合体を得るための出発原料としてのカプロ
ラクトンの単量体は、反応性置換基がある状態では重合
反応が困難なので、単量体の反応性置換基は、反応性を
低くしておくことが好ましい。このために、まず、ベン
ジル基（以下、「Ｂｚｌ」と略す。）で保護された反応
性置換基を有するカプロラクトンの単量体を合成する。
ベンジル基で保護された反応性置換基を持つ物質として
は、水酸基をもつものとして、４−ベンジルオキシカプ
ロラクトン（以下、「４ＢＯＣＬ」と略し、ベンジル基
を脱保護したものを「ＨＣＬ」と略す。）（ａ）が、カ
ルボキシル基をもつものとしては、２−ベンジルオキシ
カルボニルカプロラクトン（ｂ）、及び２−ベンジルオ
キシカルボニルメチルカプロラクトン（ｃ）がある。

【００１４】

【００１５】（ａ）の合成は、ケトン基を一つ保護した
１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールを
還元し、ベンジルブロミドを反応させ、酸素原子挿入反
応で環状ケトンをラクトンに変換する方法が適用でき、
（ｂ）の合成は、ピメリン酸ジエチルを環状化させてベ
ンジルアルコールとエステル交換反応を行ない、同様に
ラクトンに変換する方法が、（ｃ）の合成は、ε−カプ
ロラクトンにブロモ酢酸ベンジルを反応させる方法が適
用できる。

【００１６】２．単独及び共重合体の合成 本発明の中間物質であるところの保護された反応性置換
基を有するカプロラクトンの単独及び共重合体は、保護
された反応性置換基をもつカプロラクトンの単量体を開
環重合させて得る。共重合させる相手物質は、カプロラ
クトンの機械的強度や熱的特性が劣る点を改善でき、共
重合可能な有機物から選択する。このような物質の代表
的なものとしては、Ｌ−ラクチド（以下、「Ｌ−ＬＡ」
と略す。）が好ましい。重合反応の触媒としては、有機
スズ化合物、有機アルミニウムと水、有機ランタノイド
化合物の単体及びそれらの化合物より選ぶことが好まし
い。

【００１７】本発明の生分解性共重合体において、保護
された状態における（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）の組成
比、すなわち脱保護された状態における（Ｌ−ＬＡ／４
ＨＣＬ）の組成比は、用途・環境に応じて任意モル比
（１００／０）〜（０／１００）である。好ましくは
（８０／２０）〜（２０／８０）である。４ＢＯＣＬ及
び４ＨＣＬのモル比が８０％を超えると極端に熱成形性
が低下する。４ＢＯＣＬ及び４ＨＣＬが２０％未満であ
ると、４ＢＯＣＬ及び４ＨＣＬを共重合した効果が現わ
れにくい。組成比は共重合体の仕込み割合で変更でき
る。本発明の生分解性共重合体において、分子量（Ｍ
ｎ）は、用途に応じて数千〜数十万の範囲が適切であ
る。好ましくは１万〜２０万である。分子量が１万未満
であると粉末体としては使えるが強度のあるフィルム状
には成形し難く、２０万を超えると粘度が高くなりすぎ
て成形性が低下する。分子量の調整には、温度条件、触
媒量などの合成条件を変更して行なう。

【００１８】３．脱保護反応 反応性置換基を保護しているベンジル基の脱保護には、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させてパラジウム
／活性炭触媒を使う方法、チオアニソール／トリフルオ
ロ酢酸を用いる方法、トリフルオロメタンスルホン酸−
チオアニソール／トリフルオロ酢酸を用いる方法、など
が適用できる。重合体にした後の脱保護は、温度条件・
触媒量などを調節して、主鎖の開裂を極力減らし、脱保
護が十分に行なえるようにする。保護された単量体の場
合は、強酸の開裂による脱保護が可能であり、上記重合
体の方法でも脱保護が可能である。

【００１９】４．ミクロスフィアの合成 本発明の共重合体は、機能性高分子：例えばドラッグデ
リバリーシステム（ＤＤＳ）等への応用が考えられる。
この場合、細かな粒子の形状が好都合である。微粒子形
状の一つであるミクロスフィアにするには、脱保護して
得られた共重合体を有機溶媒に溶解し、超音波によって
水に分散する方法（Ｏ／Ｗエマルジョン法）によって得
ることができる。本発明の共重合体は、親水性をもって
いるので、水への分散が良好となり、サブミクロン単位
の微粒子が製造可能である。水への分散時に界面活性剤
を用いるとさらに分散が良好となる。

【００２０】次に、デプシペプチドを用いた生分解性共
重合体について説明する。本発明の生分解性共重合体に
おいて、反応性置換基を有するデプシペプチドとは、開
環した炭化水素側鎖にイオン性又は親水性の置換基を持
つものをいう。また本発明において高分子量とは数平均
分子量で２万以上の高分子化合物をいう。また、デプシ
ペプチドを開環重合させた生分解性共重合体には、デプ
シペプチドのみの重合体（単独重合体）も合まれる。

【００２１】１．保護された反応性置換基をもつデプシ
ペプチドの合成 機能性や生分解性を高めるために導入する反応性置換基
は、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、などがある。
本発明の共重合体を得るための出発原料としてのデプシ
ペプチドの単量体は、反応性置換基がある状態では重合
反応が困難なので、まずベンジル基で保護された反応性
置換基を持つデプシペプチドの単量体を合成する。この
反応の一例を下式に示す。

【００２２】

【００２３】α−アミノ酸であるＬ−チロシンのフェノ
ール性水酸基をベンジル基で保護し、得られたＯ−ベン
ジル−Ｌチロシン［Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）］とＤ，Ｌ−２ブ
ロモプロピオニルブロミド（ヒドロキシ酸誘導体）との
Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ反応によって直鎖状
のＤ，Ｌ−２ブロモプロピオニルチロシン（Ｂｚｌ）
（ベンジル基で保護されたＤ，Ｌ−２ブロモプロピオニ
ルチロシン）を合成する。続いて、このものの分子内脱
塩環化反応を行ない、環状デプシペプチド単量体Ｌ−３
−（Ｏ−ベンジル）−チロシル−Ｄ，Ｌ−６−メチル−
２，５−モルホリンジオン（以下、「Ｌ−ＢＴＭＯ」と
略し、ベンジル基を脱保護したものを「Ｌ−ＴＭＯ」と
略す。）を得る。デプシペプチドを構成するアミノ酸と
しては、上記のチロシンのほかにセリン、システインと
することもできる。

【００２４】２．共重合体の合成 共重合体は、反応性置換基をもつデプシペプチドを開環
重合させて得る。共重合させる相手物質には、分解によ
っても無害である脂肪族ポリエステルがあり、ラクチド
やε−カプロラクトンが好ましい。重合反応の触媒とし
ては、有機スズ化合物、有機アルミニウムと水、有機ラ
ンタノイド化合物の少なくとも一つ、又はこれらの組合
わせが適用できる。本発明の生分解性共重合体におい
て、（Ｌ−ＬＡ／Ｌ−ＢＴＭＯ）の組成比、すなわち後
述する（Ｌ−ＬＡ／Ｌ−ＴＭＯ）の組成比は、用途・環
境に応じて任意（１００／０）〜（０／１００）であ
る。好ましくは（９６／４）〜（７０／３０）である。
Ｌ−ＢＴＭＯが３０モル％を超えると組成物が固くて脆
くなりシート・フィルムなど有形の成形品が得られ難く
なる。Ｌ−ＢＴＭＯが４モル％未満であると、融点の低
下が小さくなり、成形条件に制約を受けることがある。
組成比は共重合体の仕込み割合で変更できる。本発明の
生分解性共重合体において、分子量（Ｍｎ）は、用途に
応じて数千〜数十万の範囲が適切である。好ましくは２
万〜２０万である。分子量が２万未満であると粘度が小
さくなり、２０万を超えると粘度が高くなりすぎて、い
ずれも成形性が低下する。分子量の調整には、温度条件
などを変更して行なう。

【００２５】３．脱保護反応 フェノール性水酸基を保護しているベンジル基は、トリ
フルオロ酢酸（ＴＦＡ）にチオアニソールを共存させて
おくことにより、脱保護することができる。トリフルオ
ロメタンスルホン酸（ＴＦＭＳＡ）−チオアニソール／
ＴＦＡ系でも脱保護が可能である。 ４．ミクロスフイアの合成 アミノ酸ユニット含有重合体は、機能性高分子の一つで
あるドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）等への応用
が考えれる。この場合、細かな粒子形状が好都合であ
る。一つの微粒子形状であるミクロスフィアは、脱保護
して得られた重合体を有機溶媒に溶解し、超音波によっ
て水に分散する（Ｏ／Ｗエマルジョン法）ことによって
得ることができる。本発明の共重合体は、親水性基を有
しているので、水中への分散が良好となり、サブミクロ
ン単位の微粒子が製造可能である。

【００２６】

【実施例】実施例１〜３、比較例１〜３ ４−ベンジルオキシカプロラクトンの合成 ケトン基を一つ保護した１，４−シクロヘキサンジオン
モノエチレンケタールをＴＨＦ中で水素化アルミニウム
リチウムにより還元し、８−ヒドロキシ−１，４−ジオ
キサスピロ［４．５］デカンを収率６９％で得た。反応
の進行はＩＲスペクトルの変化［１７１２ｃｍ^−１（Ｃ
Ｏ）→３４１１ｃｍ^−１（ＯＨ）］によって確認した。
得られたアルコールをＴＨＦ中で水素化ナトリウムによ
ってアルコキシドイオンを生成させ、ベンジルブロミド
を４当量加え、室温で２４時間反応させることによっ
て、８−ベンジルオキシ−１，４−ジオキサスピロ
［４．５］デカンを収率９３％で得た。この反応は二分
子求核置換反応（Ｓ_Ｎ２）機構であるため、反応基質で
あるベンジルブロミドを過剰量加えることによって反応
性を向上させた。次に保護されたケトンすなわちケター
ルを酸で一晩処理することによってケトンに戻した。４
−ベンジルオキシシクロヘキサノンが収率８３％で得ら
れた。反応の進行はＩＲスペクトルのＣＯ伸縮ピーク
（１７１２ｃｍ^−１）の出現により確認した。最後に、
ジクロロメタン中、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢ
Ａ）によって室温で１６時間、酸素原子挿入反応（Ｂａ
ｅｙｅｒ−Ｖｉ１１ｉｇｅｒ反応）を行ない、環状ケト
ンをラクトンに変換し、目的物質である４−ベンジルオ
キシカプロラクトン（４ＢＯＣＬ）を収率８３％で得
た。反応の進行はＩＲスペクトルのＣＯ伸縮ピークのシ
フト［１７１２ｃｍ^−１（ＣＯ）→１７３７ｃｍ
^−１（ＣＯＯ）］により確認した。

【００２７】４ＢＯＣＬ単独及び共重合体の合成 次に、上記で得られた４−ベンジルオキシカプロラクト
ン（４ＢＯＣＬ）の単独重合体（実施例３）及び４ＢＯ
ＣＬとＬ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）との共重合体［Ｐ（Ｌ
−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）］を合成し、共重合体の仕込み比
率は、４ＢＯＣＬが６０％と５０％の２水準で行なった
（実施例１及び２）。合成条件は、アルゴン雰囲気下、
触媒にはオクチル酸スズ［Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２］を全モノ
マー量に対して０．２モル％用い、オイルバス中１２０
℃で１５時間反応とした。比較例として、Ｌ−ラクチド
（Ｌ−ＬＡ）と、ε−カプロラクトン（ＣＬ）とを合成
して共重合体［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）］を得た（比較例
１及び２）。合成条件は、上記と同じ条件とした。他の
比較例として、市販の２種類の単独重合体：ポリラクチ
ド［Ｐ（Ｌ−ＬＡ）］、及びポリカプロラクトン［Ｐ
（ＣＬ）］も準備した（比較例３）。

【００２８】物性値の測定 重合体の物性値の測定は、数平均分子量Ｍｎ、分子量分
布の指標（重量平均分子量Ｍｗ／数平均分子量Ｍｎ）は
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で行ない、ガラ
ス転移点（Ｔｇ）及び融点（Ｔｍ）は、示差走査熱量測
定法（ＤＳＣ）で行なった。上記の共重合体及び比較例
の重合体の物性値を測定した結果を表１に示す。

【００２９】

【表１】 実施例１及び２の共重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）
は、比較例１の重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ）にくらべ、融点が
低下している。これは、熱加工における粘度が低下して
押し出し加工が容易になることを示している。また、比
較例３の重合体Ｐ（ＣＬ）よりも高い融点を持ち、成形
性が改善されている。

【００３０】生分解性の測定 次に、実施例１〜２及び比較例１〜３で得られた共重合
体及び単独重合体の１０ｍｍ×１０ｍｍ×０．５ｍｍの
フィルムを、沖合い約３０ｍにある海面網生簀内の水深
１．５ｍに沈め、水温１３℃〜２８℃での海水による分
解性を評価した。なお実施例１〜２の共重合体Ｐ（Ｌ−
ＬＡ／４ＢＯＣＬ）_６４、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）
_４８は、下式で示す脱保護反応を行なって供試した。

【００３１】

【００３２】Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）重合体３ｇを
１００ｍＬのＴＨＦに溶解させ、水素雰囲気下で活性炭
にパラジウム（Ｐｄ １０重量％）を担持した触媒（Ｐ
ｄ／Ｃ触媒）１．２５ｇをこれに加えた。反応混合物を
３日間室温で攪拌することにより、ベンジル基の脱保護
を行ない、水酸基へと変換した。脱保護反応後、Ｐｄ／
Ｃ触媒をろ過により除去し、ろ液（重合体溶液）の中に
１０倍量のジエチルエーテルを添加すると、目的の水酸
基を有し、脱保護された共重合体［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４Ｈ
ＣＬ）］が収率９０％で沈殿物として得られた。脱保護
反応の進行は^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを測定することに
よって確認した。

【００３３】図１に実施例１〜２及び比較例１〜３の各
種重合体の分解速度を示す。図１に見られるように、実
施例１の脱保護された共重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ
＝３６／６４）の海水による分解性は、市販のポリラク
チドやポリラクトン（比較例１，３）よりもかなり優れ
ており、比較例２のラクチドとカプロラクトンの共重合
体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ：３６／６４）よりも優れている
ことがわかる。また、実施例１〜２の脱保護された共重
合体のＰ（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ＝３６／６４）とＰ（Ｌ
−ＬＡ／４ＨＣＬ＝５２／４８）との生分解速度の差に
見られるように、単量体のモル比を変えることにより共
重合体の分解性を自由に変えることができる。従って、
目的とする分解環境に合わせた分解速度を持つ共重合体
が得られる。さらに、実施例の脱保護された共重合体
は、水酸基（官能性反応基）を有するため、官能性反応
基を利用して薬剤などの化学修飾も簡便に行なうことも
でき、新規な機能を持つ共重合体を容易に得ることがで
きる。

【００３４】実施例４〜６ （１）デプシペプチド単量体の合成 初めにチロシンの水酸基の保護を行なう。Ｌ−チロシン
（Ｌ−Ｔｙｒ）３６ｇ（０．２モル）と、硫酸銅（Ｃｕ
Ｓ０_４・５Ｈ_２０）２５ｇ（０．１モル）を１Ｍ Ｎａ
ＯＨ水溶液２００ｍＬに懸濁して２時間攪拌した。メタ
ノール１．２Ｌを加えた後、ベンジルブロミド（Ｂｚｌ
−Ｂｒ）２５ｍＬと２Ｍ ＮａＯＨ １００ｍＬを数回
に分けて加え、さらに３時間攪拌した。得られた沈殿を
濾取し、メタノール：水（１：１）で洗う。これを乳鉢
内で１Ｍ ＨＣ１で何度もこねて脱銅する。生成物を濾
取し、水、希ＮＨ_４ＯＨ、アセトン、次いでエーテルで
洗って真空乾燥した。精製は、８０％酢酸から再結晶す
るとＯ−ベンジル−Ｌ−チロシン［Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）］
が針状晶として得られた。

【００３５】次にＴｙｒ（Ｂｚｌ）１７．５ｇ（０．０
６４モル）を０．５Ｍ ＮａＯＨ１２８ｍＬ（０．０６
４モル）水溶液中で攪拌し、約５℃に冷却する。Ｔｙｒ
（Ｂｚｌ）が完全に溶解するまで１Ｍ ＮａＯＨを加え
た後、Ｄ，Ｌ−ブロモプロピオニルブロミド７．３７ｍ
Ｌ（０．０７１モル）と１Ｍ ＮａＯＨ ９０ｍＬ
（０．０９０モル）を交互に約３０分かけて滴下した。
反応溶液が常にアルカリ性であることを確認しながら、
１０時間反応を行なった。反応終了後に５Ｎ ＨＣ１を
加え、薄い黄色の生成物を沈殿させた（ｐＨ３）。この
生成物を吸引濾取し、真空乾燥後、エーテルを溶媒に用
いてソックスレー抽出により精製した。ソックスレー抽
出後も溶液が黄色であったため、溶液と生成物を遠心分
離機にかけデカンテーションを行なった。ＮＭＲにより
Ｄ，Ｌ−ブロモプロピオニルブロミドＴｙｒ（Ｂｚｌ）
の生成を確認した。続いて、上記生成物２８．１ｇ
（０．０６９モル）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
１５０ｍＬに溶解し、ＮａＨＣＯ_３４．９９ｇ（０．０
５９モル）を加えて、６０℃で２４時間還流して分子内
脱塩環化反応させ、デプシペプチド単量体（Ｌ−ＢＴＭ
Ｏ）を得た。ＤＭＦを完全に減圧留去した後、過剰量の
クロロホルムを加え脱塩した。得られた黄色の生成物を
酢酸エチル／トルエン混合溶媒で３回再結晶して、白色
の環状デプシペプチド単量体（Ｌ−ＢＴＭＯ）を得た。
生成はＮＭＲで確認した。

【００３６】（２）デプシペプチド単量体の単独重合体
の合成 Ｌ−ＢＴＭＯの単独重合は、アルゴン雰囲気下、触媒に
はオクチル酸スズ（ＩＩ）［Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２］を全単
量体量に対して０．２モル％用いた。Ｌ−ＢＴＭＯ及び
Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２（乾燥トルエン溶液）をシュレンクチ
ューブ（重合容器）に加えた後、系内を真空にしてトル
エンを留去、容器を封管し、オイルバス中１６０℃で４
８時間反応させた。生成物をクロロホルムに溶解し、メ
タノールで再沈して精製した。生成はＮＭＲで確認し
た。

【００３７】（３）Ｌ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）／Ｌ−Ｂ
ＴＭＯ共重合体の合成と熱特性 実施例として、色々に組成比を変えたＬ−ＬＡ／Ｌ−Ｂ
ＴＭＯ共重合体の合成を、アルゴン雰囲気下、触媒には
オクチル酸スズ（ＩＩ）［Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２］を全単量
体量に対して０．２モル％用いて行なった（実施例４〜
６）。Ｌ−ＢＴＭＯ及びＳｎ（Ｏｃｔ）_２（乾燥トルエ
ン溶液）をシュレンクチューブに加えた後、系内を真空
にしてトルエンを留去、容器を封管し、オイルバル中１
３０℃で８時間反応させた。得られた共重合体の^１Ｈ
ＮＭＲにより解析した共重合体の単量体モル比、収率、
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）測定結果［数平
均分子量（Ｍｎ）、分子量分布の指標：重量平均分子量
（Ｍｗ）／数平均分子量（Ｍｎ）］、示差走査熱量計を
用いて測定したガラス転位点（Ｔｇ）及び融点（Ｔｍ）
を表２に示す。また、比較例として、市販のポリラクチ
ド［Ｐ（Ｌ−ＬＡ）］及びポリカブロラクトン［Ｐ（Ｃ
Ｌ）］の特性も併せて表２に記載した（比較例１，
３）。

【００３８】

【表２】 表２に見られるように、実施例４〜６は比較例１のＰ
（Ｌ−ＬＡ）の融点とさほど変わらず、比較例３のＰ
（ＣＬ）の融点よりもかなり高く、熱加工性が優れてい
る。

【００３９】（４）Ｌ−ＬＡ／Ｌ−ＢＴＭＯの脱保護 副反応を抑制するために導入しておいたベンジル保護基
の除去を行った。０．５Ｍ チオアニソール／ＴＦＡを
用いて、氷水中で１時間、室温で３０分脱保護反応を行
ない、目的のＬ−３−チロシル−Ｄ，Ｌ−６−メチル−
２，５−モルホリンジオン共重合体［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／Ｌ
−ＴＭＯ）］を得た。保護基の除去の確認はＮＭＲによ
り行なった。脱保護反応によって、幾分分子量は低下
し、分子量分布が広がるが、融点、融解熱、ガラス転位
点などの熱特性には殆ど変化が見られなかった。

【００４０】（５）Ｌ−ＬＡ／Ｌ−ＴＭＯ共重合体の酵
素分解性 生分解の速度を評価するために、タンパク質加水分解酵
素として知られているプロティナーゼＫ（Tritirachium
album由来、活性２０ＩＵ和光純薬工業（株）製）を用
いて酵素分解性を調べた。分解液作成用の水は蒸留後、
さらにイオン交換した純水を使用した。酵素をＧｏｏｄ
の緩衝液（Tricine［Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）
メチルグリシン］；ｐＨ８．０）にサンプル管瓶内で溶
解し、分解試験温度（３７℃）に達するまで恒温槽中に
放置した。各重合体サンプル（フィルム状）をポリエチ
レンシートメッシュ（網目約１×１ｍｍ）内に入れ、上
記酵素分解液中で分解試験を開始した。分解はサンプル
管瓶を往復振とう（１００回／秒）しながら行った。分
解性は所定の時間浸漬した重合体をイオン交換水でよく
洗浄し、乾燥させた後、重量減少により評価した。評価
結果を図２に示す。図２に見られるように、実施例４、
６のＬ−ＬＡ／Ｌ−ＴＭＯ共重合体の酵素分解性も比較
例１のＰ（Ｌ−ＬＡ）よりかなり優れている。また、実
施例４〜６のようにＬ−ＬＡ／Ｌ−ＴＭＯ共重合体の組
成比を変えることで、酵素分解性を変化させることも可
能である。

【００４１】実施例７ イソシアネートによる架橋構造体の生成 実施例４で用意した共重合体［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／Ｌ−ＢＴ
ＭＯ）_３．７］０．１ｇをクロロホルムに溶解後、ヘキ
サメチレンジイソシアネート（ＯＣＮ（ＣＨ_２）_６ＮＣ
Ｏ）０．０１ｍＬを加え、徐々に昇温・減圧操作を行な
い７０℃、５０ｍｍＨｇで１時間反応させた。得られた
共重合体はクロロホルムに可溶であったが^１Ｈ ＮＭＲ
測定の結果、ウレタン結合由来のピークの出現や、ベン
ゼン環ピークのシフトから図３に示すような３次元的な
架橋構造ができていることが考えられる。この架橋構造
を持つ生分解性共重合体は、直鎖状の架橋剤を用いてい
るため、追加のベンゼン環をもつ架橋構造にくらべてよ
り分解性に優れ、薬剤等の含浸性に優れた機能性共重合
体とすることができる。

【００４２】

【発明の効果】（１）反応性置換基を有するので、薬剤
などの化学修飾が容易に行なえる生分解性重合体であ
る。 （２）土壌・水中の微生物や酵素によって迅速に分解さ
れるので、環境を汚染しないクリーンプラスチックとし
て利用できる。生体適合性に優れているので、体内で分
解代謝されるバイオマテリアルとして利用できる。 （３）熱可塑性をもち、熱押しによる成形が容易であ
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】各種重合体（実施例１〜２及び比較例１〜３）
の海水による分解速度を示す図である。

【図２】各種共重合体（実施例４、６及び比較例１）の
酵素分解性を示す図である。

【図３】ＨＤＩによる［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／Ｌ−ＢＴＭ
Ｏ）］の架橋構造を示す図である。

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【手続補正書】

【提出日】平成１３年３月６日（２００１．３．６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２７

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２７】４ＢＯＣＬ単独及び共重合体の合成 次に、上記で得られた４−ベンジルオキシカプロラクト
ン（４ＢＯＣＬ）の単独重合体（実施例３）及び４ＢＯ
ＣＬとＬ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）との共重合体［Ｐ（Ｌ
−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）］を合成し、共重合体の仕込み比
率は、４ＢＯＣＬが６０％と５０％の２水準で行なった
（実施例１及び２）。合成条件は、アルゴン雰囲気下、
触媒にはオクチル酸スズ［Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２］を全モノ
マー量に対して０．２モル％用い、オイルバス中１２０
℃で１５時間反応とした。比較例として、Ｌ−ラクチド
（Ｌ−ＬＡ）とε−カプロラクトン（ＣＬ）とを共重合
して共重合体［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）］を得た（比較例
２）。合成条件は、上記と同じ条件とした。他の比較例
として、市販の２種類の単独重合体：ポリラクチド［Ｐ
（Ｌ−ＬＡ）］、及びポリカプロラクトン［Ｐ（Ｃ
Ｌ）］も準備した（比較例１及び３）。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３３】図１に実施例１〜２及び比較例１〜３の各
種重合体の分解速度を示す。図１に見られるように、実
施例１の脱保護された共重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ
＝３６／６４）の海水による分解性は、市販のポリラク
チドやポリラクトン（比較例１，３）よりもかなり優れ
ており、比較例２のラクチドとカプロラクトンの共重合
体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ＝３６／６４）よりも優れている
ことがわかる。また、実施例１〜２の脱保護された共重
合体のＰ（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ＝３６／６４）とＰ（Ｌ
−ＬＡ／４ＨＣＬ＝５２／４８）との生分解速度の差に
見られるように、単量体のモル比を変えることにより共
重合体の分解性を自由に変えることができる。従って、
目的とする分解環境に合わせた分解速度を持つ共重合体
が得られる。さらに、実施例の脱保護された共重合体
は、水酸基（官能性反応基）を有するため、官能性反応
基を利用して薬剤などの化学修飾も簡便に行なうことも
でき、新規な機能を持つ共重合体を容易に得ることがで
きる。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３８

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３８】

【表２】 表２に見られるように、実施例４〜６は比較例１のＰ
（Ｌ−ＬＡ）の融点とさほど変わらず、比較例３のＰ
（ＣＬ）の融点よりもかなり高く、熱加工性が優れてい
る。

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００４１

【補正方法】変更

【補正内容】

【００４１】実施例７ イソシアネートによる架橋構造体の生成 実施例４の脱保護反応で得られた共重合体［Ｐ（Ｌ−Ｌ
Ａ／Ｌ−ＴＭＯ）_{３． ７}］０．１ｇをクロロホルムに溶
解後、ヘキサメチレンジイソシアネート（ＯＣＮ（ＣＨ
_２）_６ＮＣＯ）０．０１ｍＬを加え、徐々に昇温・減圧
操作を行ない７０℃、５０ｍｍＨｇで１時間反応させ
た。得られた共重合体はクロロホルムに可溶であったが
^１Ｈ ＮＭＲ測定の結果、ウレタン結合由来のピークの
出現や、ベンゼン環ピークのシフトから図３に示すよう
な３次元的な架橋構造ができていることが考えられる。
この架橋構造を持つ生分解性共重合体は、直鎖状の架橋
剤を用いているため、追加のベンゼン環をもつ架橋構造
にくらべてより分解性に優れ、薬剤等の含浸性に優れた
機能性共重合体とすることができる。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】図３

【補正方法】変更

【補正内容】

【図３】ＨＤＩによる［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／Ｌ−ＴＭＯ）］
の架橋構造を示す図である。

【手続補正６】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】図２

【補正方法】変更

【補正内容】

【図２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4J029 AA02 AB01 AC03 AE06 AE18 EG09 EG11 EH03 JB171 JF221 JF271 JF371 KD02 KD07 KE05 KH01

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ラクチドと水酸基、アミノ基及びカルボ
   キシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反
   応性置換基を有するε−カプロラクトンとを開環重合し
   て得られる生分解性共重合体。
2. 【請求項２】 前記ラクチドがＬ−ラクチドであり、前
   記反応性置換基が水酸基である請求項１に記載の生分解
   性共重合体。
3. 【請求項３】 水酸基、アミノ基及びカルボキシル基か
   ら成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基
   を有するε−カプロラクトンを開環重合して得られる生
   分解性重合体。
4. 【請求項４】 下記一般式 （式中、ｎは正数を表し、ｍは０以上の正数を表す。）
   で表される生分解性重合体。
5. 【請求項５】 水酸基、アミノ基及びカルボキシル基か
   ら成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基
   を有し、かつ該反応性置換基が保護されたε−カプロラ
   クトンとラクチドとを開環重合させ、該反応性置換基を
   脱保護することにより生分解性共重合体を製造する方
   法。
6. 【請求項６】 前記生分解性共重合体が下記一般式 （式中、ｎ及びｍは正数を表す。）で表される請求項５
   に記載の生分解性共重合体の製法。
7. 【請求項７】 水酸基、アミノ基及びカルボキシル基か
   ら成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基
   を有し、かつ該反応性置換基が保護されたε−カプロラ
   クトンを開環重合させ、該反応性置換基を脱保護するこ
   とにより生分解性重合体を製造する方法。
8. 【請求項８】 ラクチドとフェノール性水酸基を有する
   デプシペプチドとを開環重合して得られる生分解性共重
   合体。
9. 【請求項９】 前記ラクチドがＬ−ラクチドである請求
   項８に記載の生分解性共重合体。
10. 【請求項１０】 下記化学式 （式中、ｎ及びｍは正数を表す。）で表される生分解性
    共重合体。
11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の生分解性共重合体
    をポリイソシアネートで架橋させた重合物。
12. 【請求項１２】 保護されたフェノール性水酸基を有す
    るデプシペプチドとラクチドとを開環重合させ、該フェ
    ノール性水酸基を脱保護することにより生分解性共重合
    体を製造する方法。
13. 【請求項１３】 前記生分解性共重合体が下記化学式 （式中、ｎ及びｍは正数を表す。）で表される請求項１
    ２に記載の生分解性共重合体の製法。