JP3526856B2 - 生分解性ポリラクチド、ポリグリコリドまたはラクチド・グリコリド共重合体／ポリε−カプロラクトンマルチブロック共重合体およびその製造方法 - Google Patents
生分解性ポリラクチド、ポリグリコリドまたはラクチド・グリコリド共重合体／ポリε−カプロラクトンマルチブロック共重合体およびその製造方法Info
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- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
- C08G63/08—Lactones or lactides
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた柔軟性と、
弾性などの機械的性質、および適切な加水分解性を有
し、ブロックの長さが規則的に配列された、生分解性の
ポリラクチド、ポリグリコリドまたはラクチド・グリコ
リド共重合体／ε−カプロラクトンの各セグメントを含
むマルチブロック共重合体およびその製造方法に関す
る。また、本発明は、前記マルチブロック共重合体から
なる、優れた機械的性質および適切な加水分解性を有す
る生分解性材料を提供する。
弾性などの機械的性質、および適切な加水分解性を有
し、ブロックの長さが規則的に配列された、生分解性の
ポリラクチド、ポリグリコリドまたはラクチド・グリコ
リド共重合体／ε−カプロラクトンの各セグメントを含
むマルチブロック共重合体およびその製造方法に関す
る。また、本発明は、前記マルチブロック共重合体から
なる、優れた機械的性質および適切な加水分解性を有す
る生分解性材料を提供する。
【０００２】
【従来の技術】最近、医療用材料に対する関心が高まる
につれて、生分解性高分子に対する研究が盛んに進めら
れている。このような材料としては、天然の生分解性高
分子と、合成された生分解性高分子とがある。天然の生
分解性高分子材料には、コラーゲン、ゼラチンなどのポ
リペプチド類；ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−リ
シンのようなポリアミノ酸類；およびアルギン酸、キチ
ンのような多糖類などが挙げられる。しかし、このよう
な天然の生分解性高分子材料は、その物性の範囲が限定
されているのみならず、加工性および大量生産性が不充
分で、種々の制約を伴う。
につれて、生分解性高分子に対する研究が盛んに進めら
れている。このような材料としては、天然の生分解性高
分子と、合成された生分解性高分子とがある。天然の生
分解性高分子材料には、コラーゲン、ゼラチンなどのポ
リペプチド類；ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−リ
シンのようなポリアミノ酸類；およびアルギン酸、キチ
ンのような多糖類などが挙げられる。しかし、このよう
な天然の生分解性高分子材料は、その物性の範囲が限定
されているのみならず、加工性および大量生産性が不充
分で、種々の制約を伴う。
【０００３】したがって、最近は、生分解性の合成高分
子に対する研究が盛んであり、物理的特性と加水分解特
性に優れた脂肪族ポリエステルを中心に、多くの研究が
進められている。しかしながら、このような合成高分子
物質は、生体を対象として使用する場合、生体内におけ
る安定性、生体適合性、低毒性、免疫性などの種々の条
件を必ず満たさなければならない。それ故に、米国のＦ
ＤＡのような機関から承認を受けた物質と、比較的生体
適合性が広く知られた物質に限定された範囲で、研究が
進められている。現在広く常用されている生分解性の合
成高分子には、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグ
リコリド（ＰＧ）、ポリラクチド（ＰＬ）およびそれら
の誘導体であるラクチド・グリコリド共重合体、ラクチ
ド・ε−カプロラクトン共重合体などがある。
子に対する研究が盛んであり、物理的特性と加水分解特
性に優れた脂肪族ポリエステルを中心に、多くの研究が
進められている。しかしながら、このような合成高分子
物質は、生体を対象として使用する場合、生体内におけ
る安定性、生体適合性、低毒性、免疫性などの種々の条
件を必ず満たさなければならない。それ故に、米国のＦ
ＤＡのような機関から承認を受けた物質と、比較的生体
適合性が広く知られた物質に限定された範囲で、研究が
進められている。現在広く常用されている生分解性の合
成高分子には、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリグ
リコリド（ＰＧ）、ポリラクチド（ＰＬ）およびそれら
の誘導体であるラクチド・グリコリド共重合体、ラクチ
ド・ε−カプロラクトン共重合体などがある。
【０００４】生体分解性高分子中、最も多く研究され、
使用されるポリグリコリド、ポリラクチド、ラクチド・
グリコリド共重合体などの生分解性高分子材料は、非常
に硬い性質を有している。そのため、柔軟性と弾性が要
求される用途に適する生分解性材料を得るための研究
は、非常に重要である。ポリカプロラクトンの非常に柔
軟な性質を利用し、ラクチド、グリコリドなどをε−カ
プロラクトンと共重合させることにより、柔軟で、かつ
弾性を有する共重合体を製造する研究が盛んに進められ
ており、このような共重合体は、特許文献１に記載され
ているように、ランダムまたはブロック共重合体の形態
を有する。しかしながら、このような共重合体は、その
分子構造に制限された物性を有するため、多様な物性が
要求される生分解性材料において、特に人体組織臓器を
再生するための材料に使用される場合、多くの限界を有
する。
使用されるポリグリコリド、ポリラクチド、ラクチド・
グリコリド共重合体などの生分解性高分子材料は、非常
に硬い性質を有している。そのため、柔軟性と弾性が要
求される用途に適する生分解性材料を得るための研究
は、非常に重要である。ポリカプロラクトンの非常に柔
軟な性質を利用し、ラクチド、グリコリドなどをε−カ
プロラクトンと共重合させることにより、柔軟で、かつ
弾性を有する共重合体を製造する研究が盛んに進められ
ており、このような共重合体は、特許文献１に記載され
ているように、ランダムまたはブロック共重合体の形態
を有する。しかしながら、このような共重合体は、その
分子構造に制限された物性を有するため、多様な物性が
要求される生分解性材料において、特に人体組織臓器を
再生するための材料に使用される場合、多くの限界を有
する。
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，０５７，５３７号明細書
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、柔軟性や弾性などの機械的性質に優れ、生分解
期間が適切に調節できる生分解性共重合体、およびその
製造方法を提供することである。本発明の他の目的は、
前記生分解性共重合体から、医療用マトリックスおよび
傷被覆材などの医療用素材を提供することである。
目的は、柔軟性や弾性などの機械的性質に優れ、生分解
期間が適切に調節できる生分解性共重合体、およびその
製造方法を提供することである。本発明の他の目的は、
前記生分解性共重合体から、医療用マトリックスおよび
傷被覆材などの医療用素材を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記目的
を達成するために研究を重ねた結果、ポリラクチド、ポ
リグリコリドまたはラクチド・グリコリド共重合体とε
−カプロラクトンとの、ブロックの長さが一定なマルチ
ブロック共重合体が、柔軟性と弾性をはじめとする機械
的性質に優れ、各種の用途に適合した生分解性を有する
ことを見出して、本発明を完成するに至った。
を達成するために研究を重ねた結果、ポリラクチド、ポ
リグリコリドまたはラクチド・グリコリド共重合体とε
−カプロラクトンとの、ブロックの長さが一定なマルチ
ブロック共重合体が、柔軟性と弾性をはじめとする機械
的性質に優れ、各種の用途に適合した生分解性を有する
ことを見出して、本発明を完成するに至った。
【０００８】より詳細には、本発明者らは、分子配列が
規則的な生分解性マルチブロック共重合体を合成し、該
共重合体が既存の材料では得られない種々の新たな物性
を示すことを見出し、特に共重合体内のε−カプロラク
トンブロックが、ポリラクチドの硬い性質を柔軟にする
のみならず、ソフトセグメントとして作用し、材料に弾
性を与えることを見出した。
規則的な生分解性マルチブロック共重合体を合成し、該
共重合体が既存の材料では得られない種々の新たな物性
を示すことを見出し、特に共重合体内のε−カプロラク
トンブロックが、ポリラクチドの硬い性質を柔軟にする
のみならず、ソフトセグメントとして作用し、材料に弾
性を与えることを見出した。
【０００９】すなわち、本発明は、下記一般式（１）：
【００１０】
【化３】
【００１１】（式中、Ａは、ポリラクチド（ＰＬ）、ポ
リグリコリド（ＰＧ）またはラクチド・グリコリド共重
合体（ＰＬ／ＰＧ）であり；ＰＣＬは、ポリε−カプロ
ラクトンであり；ｎは、２〜２，０００の整数である）
で示されるの生分解性マルチブロック共重合体に関す
る。
リグリコリド（ＰＧ）またはラクチド・グリコリド共重
合体（ＰＬ／ＰＧ）であり；ＰＣＬは、ポリε−カプロ
ラクトンであり；ｎは、２〜２，０００の整数である）
で示されるの生分解性マルチブロック共重合体に関す
る。
【００１２】更に、本発明は、このようなマルチブロッ
ク共重合体の製造方法に関する。
ク共重合体の製造方法に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】具体的に、本発明のポリラクチ
ド、ポリグリコリドまたはラクチド・グリコリド共重合
体と、ε−カプロラクトンからなるセグメントのマルチ
ブロック共重合体は、組織工学原材料および医療用原材
料として使用可能であり、下記一般式（１）の構造を有
する。
ド、ポリグリコリドまたはラクチド・グリコリド共重合
体と、ε−カプロラクトンからなるセグメントのマルチ
ブロック共重合体は、組織工学原材料および医療用原材
料として使用可能であり、下記一般式（１）の構造を有
する。
【００１４】
【化４】
【００１５】（式中、Ａ、ＰＣＬおよびｎは、前述のと
おりである）
おりである）
【００１６】更に、本発明は、ポリラクチド、ポリグリ
コリドもしくはラクチド・グリコリド共重合体またはポ
リε−カプロラクトンの末端に、反応性が大きい官能
基、例えばハロホルミル基を導入する段階、および前記
ポリラクチド、ポリグリコリドもしくはラクチド・グリ
コリド共重合体またはポリε−カプロラクトン末端の官
能基を、対応するポリε−カプロラクトンまたはポリラ
クチド、ポリグリコリドもしくはラクチド・グリコリド
共重合体の末端のヒドロキシル基とカップリングさせる
段階とを含む、前記一般式（１）の生分解性マルチブロ
ック共重合体の製造方法を提供する。本発明に用いられ
る前記ポリラクチド、ポリグリコリドまたはラクチド・
グリコリド共重合体、およびポリε−カプロラクトン
は、それぞれの単量体から合成することができる。
コリドもしくはラクチド・グリコリド共重合体またはポ
リε−カプロラクトンの末端に、反応性が大きい官能
基、例えばハロホルミル基を導入する段階、および前記
ポリラクチド、ポリグリコリドもしくはラクチド・グリ
コリド共重合体またはポリε−カプロラクトン末端の官
能基を、対応するポリε−カプロラクトンまたはポリラ
クチド、ポリグリコリドもしくはラクチド・グリコリド
共重合体の末端のヒドロキシル基とカップリングさせる
段階とを含む、前記一般式（１）の生分解性マルチブロ
ック共重合体の製造方法を提供する。本発明に用いられ
る前記ポリラクチド、ポリグリコリドまたはラクチド・
グリコリド共重合体、およびポリε−カプロラクトン
は、それぞれの単量体から合成することができる。
【００１７】本発明の生分解性マルチブロック共重合体
は、必要な柔軟性、弾性およびその他の機械的性質を有
し、かつ適切な加水分解性を有することから、その重合
平均分子量が、２，０００〜５００，０００であること
が好ましい。また、マルチブロック共重合体に柔軟性を
与え、かつ完全な生分解性を与えるために、該マルチブ
ロック共重合体を構成する個々のポリラクチドセグメン
ト、ポリグリコリドセグメントまたはラクチド・グリコ
リド共重合体セグメント、およびポリε−カプロラクト
ンセグメントの重量平均分子量が、それぞれ５００〜３
０，０００であることが好ましい。ｎは、２〜２，００
０であり、マルチブロック共重合体に優れた柔軟性を与
えるために、８以上であることが好ましい。
は、必要な柔軟性、弾性およびその他の機械的性質を有
し、かつ適切な加水分解性を有することから、その重合
平均分子量が、２，０００〜５００，０００であること
が好ましい。また、マルチブロック共重合体に柔軟性を
与え、かつ完全な生分解性を与えるために、該マルチブ
ロック共重合体を構成する個々のポリラクチドセグメン
ト、ポリグリコリドセグメントまたはラクチド・グリコ
リド共重合体セグメント、およびポリε−カプロラクト
ンセグメントの重量平均分子量が、それぞれ５００〜３
０，０００であることが好ましい。ｎは、２〜２，００
０であり、マルチブロック共重合体に優れた柔軟性を与
えるために、８以上であることが好ましい。
【００１８】更に、ポリラクチド、ポリグリコリドまた
はラクチド・グリコリド共重合体とポリε−カプロラク
トンとの組成比は、マルチブロック形成の効果をより有
効に発揮するために、それぞれのセグメントを構成する
繰返し単位の、共重合体中のモル比で１／９〜９／１が
好ましく、３／７〜７／３がより好ましい。特に、ポリ
ラクチドとポリε−カプロラクトンとの組成比が、同様
に繰返し単位のモル比で１／９〜９／１であることが好
ましく、同様に３／７〜７／３がより好ましい。
はラクチド・グリコリド共重合体とポリε−カプロラク
トンとの組成比は、マルチブロック形成の効果をより有
効に発揮するために、それぞれのセグメントを構成する
繰返し単位の、共重合体中のモル比で１／９〜９／１が
好ましく、３／７〜７／３がより好ましい。特に、ポリ
ラクチドとポリε−カプロラクトンとの組成比が、同様
に繰返し単位のモル比で１／９〜９／１であることが好
ましく、同様に３／７〜７／３がより好ましい。
【００１９】ポリラクチドを使用した製造例により、本
発明を更に詳細に説明すると、以下のとおりである。な
お、ポリグリコリドまたはラクチド・グリコリド共重合
体も、本発明のマルチブロック共重合体の合成に、同様
に用いることができる。ラクチド・グリコリド共重合体
は、ランダム共重合体でもブロック共重合体でもよく、
部分的にブロック共重合部分があってもよい。これらの
ポリラクチド、ポリグリコリドおよびラクチド・グリコ
リド共重合体は、２種以上を併用することもできる。
発明を更に詳細に説明すると、以下のとおりである。な
お、ポリグリコリドまたはラクチド・グリコリド共重合
体も、本発明のマルチブロック共重合体の合成に、同様
に用いることができる。ラクチド・グリコリド共重合体
は、ランダム共重合体でもブロック共重合体でもよく、
部分的にブロック共重合部分があってもよい。これらの
ポリラクチド、ポリグリコリドおよびラクチド・グリコ
リド共重合体は、２種以上を併用することもできる。
【００２０】本発明のマルチブロック共重合体は、ラク
チドを開環重合してポリラクチドを製造した後、得られ
たポリマーから未反応の単量体および開始剤を除去する
ために、クロロホルムまたはジクロロメタンに溶解した
後、メタノール中で沈殿させて精製し、精製されたポリ
ラクチドの末端に、ハロホルミル基のような反応性が大
きい基を導入した後、ポリε−カプロラクトンとカップ
リング反応させることにより製造することができる。
チドを開環重合してポリラクチドを製造した後、得られ
たポリマーから未反応の単量体および開始剤を除去する
ために、クロロホルムまたはジクロロメタンに溶解した
後、メタノール中で沈殿させて精製し、精製されたポリ
ラクチドの末端に、ハロホルミル基のような反応性が大
きい基を導入した後、ポリε−カプロラクトンとカップ
リング反応させることにより製造することができる。
【００２１】本発明による共重合体の製造方法におい
て、第１段階の工程は、ポリラクチドの合成工程であ
る。たとえば、Ｌ−ラクチドとグリコール類を、オクタ
ン酸スズのような金属塩または金属酸化物と共にガラス
アンプルに入れた後、高真空（例えば１．３３Pa｛０．
０１Torr｝）下で密封し、例えば１３０℃のオイルバス
で５時間反応を行う。グリコール類としては、エチレン
グリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンジ
オール、１，６−ヘキサンジオールのようなアルキレン
グリコール；およびジエチレングリコール、ジプロピレ
ングリコールのようなエーテルグリコールを用いること
ができる。なお、本発明のマルチブロック共重合体を医
療用の目的に使用する場合には、１，６−ヘキサンジオ
ールのような、生体内で安定なものを用いることが好ま
しい。反応後、ガラスアンプルを破壊し、試料をクロロ
ホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素に
溶解した後、不純物をメタノールで抽出し、両末端にヒ
ドロキシル基を有するポリラクチド（ＯＨ−ＰＬ−Ｏ
Ｈ）を合成することができる（反応式１参照）。
て、第１段階の工程は、ポリラクチドの合成工程であ
る。たとえば、Ｌ−ラクチドとグリコール類を、オクタ
ン酸スズのような金属塩または金属酸化物と共にガラス
アンプルに入れた後、高真空（例えば１．３３Pa｛０．
０１Torr｝）下で密封し、例えば１３０℃のオイルバス
で５時間反応を行う。グリコール類としては、エチレン
グリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンジ
オール、１，６−ヘキサンジオールのようなアルキレン
グリコール；およびジエチレングリコール、ジプロピレ
ングリコールのようなエーテルグリコールを用いること
ができる。なお、本発明のマルチブロック共重合体を医
療用の目的に使用する場合には、１，６−ヘキサンジオ
ールのような、生体内で安定なものを用いることが好ま
しい。反応後、ガラスアンプルを破壊し、試料をクロロ
ホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素に
溶解した後、不純物をメタノールで抽出し、両末端にヒ
ドロキシル基を有するポリラクチド（ＯＨ−ＰＬ−Ｏ
Ｈ）を合成することができる（反応式１参照）。
【００２２】
【化５】
【００２３】ラクチドには、異性体としてＬ−ラクチ
ド、Ｄ−ラクチドおよびＤ，Ｌ−ラクチドが存在し、こ
のようなラクチドの開環重合の際に、塩化スズ、オクタ
ン酸スズ、酸化スズ、塩化亜鉛、酸化亜鉛などの触媒の
使用が効果的であるが、このうち、生体適合性を有する
Ｌ−ラクチドと、米国ＦＤＡの承認を受けたオクタン酸
スズが、生分解性高分子材料の合成には好ましい。
ド、Ｄ−ラクチドおよびＤ，Ｌ−ラクチドが存在し、こ
のようなラクチドの開環重合の際に、塩化スズ、オクタ
ン酸スズ、酸化スズ、塩化亜鉛、酸化亜鉛などの触媒の
使用が効果的であるが、このうち、生体適合性を有する
Ｌ−ラクチドと、米国ＦＤＡの承認を受けたオクタン酸
スズが、生分解性高分子材料の合成には好ましい。
【００２４】本発明においては、例えばラクチドとして
生体適合性を有するＬ−ラクチド、ならびに触媒として
オクタン酸スズを使用し、開始剤として１，６−ヘキサ
ンジオールのようなグリコール類を使用して、例えば数
平均分子量が約６，０００のポリラクチドを製造するこ
とができる。更に、反応工程において、単量体であるＬ
−ラクチドと、開始剤であるグリコール類との比率を調
節することにより、多様な分子量を有するポリラクチ
ド、および更に高分子量のポリラクチドの製造が可能で
ある。
生体適合性を有するＬ−ラクチド、ならびに触媒として
オクタン酸スズを使用し、開始剤として１，６−ヘキサ
ンジオールのようなグリコール類を使用して、例えば数
平均分子量が約６，０００のポリラクチドを製造するこ
とができる。更に、反応工程において、単量体であるＬ
−ラクチドと、開始剤であるグリコール類との比率を調
節することにより、多様な分子量を有するポリラクチ
ド、および更に高分子量のポリラクチドの製造が可能で
ある。
【００２５】ラクチドを用いる開環重合反応は、乳酸を
用いる縮合重合反応に比べて、得られるポリラクチドの
分子量の調節が可能なだけでなく、分子量分布もより均
一であり、また高分子量のポリラクチドを合成するにも
非常に有利である。
用いる縮合重合反応に比べて、得られるポリラクチドの
分子量の調節が可能なだけでなく、分子量分布もより均
一であり、また高分子量のポリラクチドを合成するにも
非常に有利である。
【００２６】ラクチドの開環重合反応としては、塊状重
合法、溶液重合法、懸濁重合法などが使用可能である
が、有機溶媒、懸濁安定剤などの混入の防止を考慮すれ
ば、溶融状態で実施する塊状重合法による開環重合反応
が好ましい。ラクチドおよびグリコリドのような脂肪族
ポリエステルの反応温度は、１３０〜１８０℃程度が最
適であり、２００℃以上ではエステル交換反応が生じ
て、所望の構造の高分子が形成できない。
合法、溶液重合法、懸濁重合法などが使用可能である
が、有機溶媒、懸濁安定剤などの混入の防止を考慮すれ
ば、溶融状態で実施する塊状重合法による開環重合反応
が好ましい。ラクチドおよびグリコリドのような脂肪族
ポリエステルの反応温度は、１３０〜１８０℃程度が最
適であり、２００℃以上ではエステル交換反応が生じ
て、所望の構造の高分子が形成できない。
【００２７】このように合成されたポリラクチドは、ク
ロロホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水
素などの溶媒に対する溶解性が非常に優れているので、
このような溶媒に溶解したポリラクチド溶液から、未反
応単量体、開始剤、オリゴラクチド、触媒などをメタノ
ールで抽出することにより、これらの不純物を効果的に
除去できる。
ロロホルム、ジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水
素などの溶媒に対する溶解性が非常に優れているので、
このような溶媒に溶解したポリラクチド溶液から、未反
応単量体、開始剤、オリゴラクチド、触媒などをメタノ
ールで抽出することにより、これらの不純物を効果的に
除去できる。
【００２８】このようにして得られるポリラクチド（Ｏ
Ｈ−ＰＬ−ＯＨ）末端の官能基は、ヒドロキシル基であ
る。このような官能基は、合成時に使用される開始剤の
種類により、その数を調節できる。本発明で使用される
グリコール類は、２個のヒドロキシル基を有する２価の
アルコールであって、反応後生成されるポリラクチドの
両末端を、すべてヒドロキシル基にすることができる。
Ｈ−ＰＬ−ＯＨ）末端の官能基は、ヒドロキシル基であ
る。このような官能基は、合成時に使用される開始剤の
種類により、その数を調節できる。本発明で使用される
グリコール類は、２個のヒドロキシル基を有する２価の
アルコールであって、反応後生成されるポリラクチドの
両末端を、すべてヒドロキシル基にすることができる。
【００２９】次の第２段階の工程は、ポリラクチドの末
端を、反応性が大きい官能基に転換する工程である。こ
の工程は、二段階の合成反応を経て行われる。第一は、
前記のポリラクチドの末端基にカルボキシル基（ＣＯＯ
Ｈ）を導入する反応であり、第二は、末端のカルボキシ
ル基をハロホルミル基に転換する反応である（反応式２
参照）。
端を、反応性が大きい官能基に転換する工程である。こ
の工程は、二段階の合成反応を経て行われる。第一は、
前記のポリラクチドの末端基にカルボキシル基（ＣＯＯ
Ｈ）を導入する反応であり、第二は、末端のカルボキシ
ル基をハロホルミル基に転換する反応である（反応式２
参照）。
【００３０】
【化６】
【００３１】第１段階で合成されたポリラクチドの末端
には、ヒドロキシル基が存在し、このようなヒドロキシ
ル基で無水コハク酸を開環させることにより、カルボキ
シル基を導入することができる。この工程の触媒として
は、ピリジン、ｔ−ブチルピリジン、２−ジメチルアミ
ノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリ
ジノピリジンのようなピリジン類；トリエチルアミン、
プロピルアミン、ピペリジンのような脂肪族アミン類；
イミダゾール、２−メチルイミダゾール、２−エチル−
４−メチルイミダゾールのようなイミダゾール類などが
使用できるが、複数段階の工程を通してトリエチルアミ
ン（ＴＥＡ）とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を
同時に使用した場合、最高の反応率を示す。また、反応
溶媒として１，４−ジオキサンを用いると、クロロホル
ムに比べていくぶん高い反応率を示す。
には、ヒドロキシル基が存在し、このようなヒドロキシ
ル基で無水コハク酸を開環させることにより、カルボキ
シル基を導入することができる。この工程の触媒として
は、ピリジン、ｔ−ブチルピリジン、２−ジメチルアミ
ノピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、４−ピロリ
ジノピリジンのようなピリジン類；トリエチルアミン、
プロピルアミン、ピペリジンのような脂肪族アミン類；
イミダゾール、２−メチルイミダゾール、２−エチル−
４−メチルイミダゾールのようなイミダゾール類などが
使用できるが、複数段階の工程を通してトリエチルアミ
ン（ＴＥＡ）とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を
同時に使用した場合、最高の反応率を示す。また、反応
溶媒として１，４−ジオキサンを用いると、クロロホル
ムに比べていくぶん高い反応率を示す。
【００３２】末端がカルボキシル基であるポリラクチド
（ＨＯＯＣ−ＰＬ−ＣＯＯＨ）は、塩化スルフィニル
（ＳＯＣｌ2）のようなハロゲン化剤と反応して、末端
に反応性が大きいハロホルミル基（−ＣＯＸ、ここでＸ
はハロゲン原子を示す）を有するポリラクチドに転換さ
れる。Ｘとしては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素
が例示され、適度の反応性を与えることから、塩素が好
ましい。反応は、例えば、溶媒として無水のジクロロメ
タンを使用し、触媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）を使用して、６０℃で３〜４時間反応させる。この
ようにして合成したポリラクチド両末端のハロホルミル
官能基、例えばクロロホルミル基は、高い反応性により
非常に不安定で、長期間の保存の間に空気中の水分と反
応して、再びカルボキシル基に転換される。したがっ
て、合成したハロホルミル基を有するポリラクチド（Ｘ
ＣＯ−ＰＬ−ＣＯＸ、例えばＣｌＣＯ−ＰＬ−ＣＯＣ
ｌ）を、反応後、ただちにカップリング反応に使用する
か、湿密状態に保存することが望ましい。
（ＨＯＯＣ−ＰＬ−ＣＯＯＨ）は、塩化スルフィニル
（ＳＯＣｌ2）のようなハロゲン化剤と反応して、末端
に反応性が大きいハロホルミル基（−ＣＯＸ、ここでＸ
はハロゲン原子を示す）を有するポリラクチドに転換さ
れる。Ｘとしては、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素
が例示され、適度の反応性を与えることから、塩素が好
ましい。反応は、例えば、溶媒として無水のジクロロメ
タンを使用し、触媒としてジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）を使用して、６０℃で３〜４時間反応させる。この
ようにして合成したポリラクチド両末端のハロホルミル
官能基、例えばクロロホルミル基は、高い反応性により
非常に不安定で、長期間の保存の間に空気中の水分と反
応して、再びカルボキシル基に転換される。したがっ
て、合成したハロホルミル基を有するポリラクチド（Ｘ
ＣＯ−ＰＬ−ＣＯＸ、例えばＣｌＣＯ−ＰＬ−ＣＯＣ
ｌ）を、反応後、ただちにカップリング反応に使用する
か、湿密状態に保存することが望ましい。
【００３３】また、第１段階として、グリコール類の代
わりに、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、テト
ラメチレンジアミンのようなジアミン類を用いて、両末
端にアミノ基を有するポリラクチド（ＮＨ2−ＰＬ−Ｎ
Ｈ2）を合成し、この末端を上記と同様にカルボキシル
化し、次いでハロホルミル化することもできる。
わりに、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、テト
ラメチレンジアミンのようなジアミン類を用いて、両末
端にアミノ基を有するポリラクチド（ＮＨ2−ＰＬ−Ｎ
Ｈ2）を合成し、この末端を上記と同様にカルボキシル
化し、次いでハロホルミル化することもできる。
【００３４】最終段階の工程は、上記のように２段階反
応で合成された、末端にハロホルミル官能基を有するポ
リラクチド（ＸＣＯ−ＰＬ−ＣＯＸ）と、両末端基がヒ
ドロキシル基であるポリε−カプロラクトン（ＨＯ−Ｐ
ＣＬ−ＯＨ）とのカップリング反応である。このような
反応により、ポリラクチド／ポリε−カプロラクトンマ
ルチブロック共重合体を製造することができる。反応に
は、通常、溶媒と、反応剤としてピリジンを使用する。
ピリジンは、反応中に発生する塩酸ガスを除去して、カ
ップリング反応を進行させる役割を果たす。なお、ピリ
ジンは、添加の際に発熱反応を生じるため、例えば０℃
で少量ずつ添加しつつ反応させることが好ましい。
応で合成された、末端にハロホルミル官能基を有するポ
リラクチド（ＸＣＯ−ＰＬ−ＣＯＸ）と、両末端基がヒ
ドロキシル基であるポリε−カプロラクトン（ＨＯ−Ｐ
ＣＬ−ＯＨ）とのカップリング反応である。このような
反応により、ポリラクチド／ポリε−カプロラクトンマ
ルチブロック共重合体を製造することができる。反応に
は、通常、溶媒と、反応剤としてピリジンを使用する。
ピリジンは、反応中に発生する塩酸ガスを除去して、カ
ップリング反応を進行させる役割を果たす。なお、ピリ
ジンは、添加の際に発熱反応を生じるため、例えば０℃
で少量ずつ添加しつつ反応させることが好ましい。
【００３５】また、同様の末端基の転換によって、ポリ
ε−カプロラクトンの末端基にハロホルミル基のような
反応性の大きい基を導入し、末端にヒドロキシル基を有
するポリラクチドとのカップリングによって、同様のマ
ルチブロック共重合体を合成することもできる。
ε−カプロラクトンの末端基にハロホルミル基のような
反応性の大きい基を導入し、末端にヒドロキシル基を有
するポリラクチドとのカップリングによって、同様のマ
ルチブロック共重合体を合成することもできる。
【００３６】
【化７】
【００３７】このような方法によって、ポリラクチド／
ポリε−カプロラクトンマルチブロック共重合体が、９
０％以上の定量的な収率で得られる。1Ｈ−ＮＭＲおよ
びＧＰＣによりそれぞれの官能基の反応および分子量の
増加から、末端基のカップリング反応によるマルチブロ
ック共重合体の形成を確認することができる。
ポリε−カプロラクトンマルチブロック共重合体が、９
０％以上の定量的な収率で得られる。1Ｈ−ＮＭＲおよ
びＧＰＣによりそれぞれの官能基の反応および分子量の
増加から、末端基のカップリング反応によるマルチブロ
ック共重合体の形成を確認することができる。
【００３８】
【実施例】以下、実施例によって、本発明をより具体的
に説明する。本発明は、実施例によって限定されるもの
ではない。
に説明する。本発明は、実施例によって限定されるもの
ではない。
【００３９】なお、比較例においては、ラクチド／ε−
カプロラクトンのランダム共重合体と、ラクチド／ε−
カプロラクトン／ラクチドのターブロック共重合体を製
造して、本発明のマルチブロック共重合体と比較した。
カプロラクトンのランダム共重合体と、ラクチド／ε−
カプロラクトン／ラクチドのターブロック共重合体を製
造して、本発明のマルチブロック共重合体と比較した。
【００４０】＜実施例１＞乾燥した５００mLのガラスア
ンプルに、単量体であるＬ−ラクチド２００ｇ（１．３
８８９モル）を仕込み、触媒としてオクタン酸スズ２．
８００７ｇ（０．００６９モル）、および開始剤として
１，６−ヘキサンジオール１２．５４３４ｇ（０．１０
６３モル）を添加した。ポリテトラフルオロエチレンで
コーティングされたマグネチックバーをアンプルに挿入
し、アンプルを１．３３Pa｛０．０１mmHg｝の真空状態
を２時間維持して水分を除去し、乾燥窒素を注入した。
この操作を５回繰り返した後、アンプルを真空下にトー
チランプで加熱して密封した。
ンプルに、単量体であるＬ−ラクチド２００ｇ（１．３
８８９モル）を仕込み、触媒としてオクタン酸スズ２．
８００７ｇ（０．００６９モル）、および開始剤として
１，６−ヘキサンジオール１２．５４３４ｇ（０．１０
６３モル）を添加した。ポリテトラフルオロエチレンで
コーティングされたマグネチックバーをアンプルに挿入
し、アンプルを１．３３Pa｛０．０１mmHg｝の真空状態
を２時間維持して水分を除去し、乾燥窒素を注入した。
この操作を５回繰り返した後、アンプルを真空下にトー
チランプで加熱して密封した。
【００４１】密封したアンプルを１３０℃のオイルバス
に入れ、撹拌して重合を５時間行った。重合が進むにつ
れて系の粘度が高くなり、撹拌が不可能になった。反応
を終結した後、アンプルを液体窒素で冷却してから、ア
ンプルを破壊して重合体を回収した。回収した試料をク
ロロホルムに溶解した後、メタノール中で沈殿させて、
触媒と未反応単量体および低分子量のポリマーを除去し
た。得られた試料を、常温で２４時間以上真空乾燥し
た。
に入れ、撹拌して重合を５時間行った。重合が進むにつ
れて系の粘度が高くなり、撹拌が不可能になった。反応
を終結した後、アンプルを液体窒素で冷却してから、ア
ンプルを破壊して重合体を回収した。回収した試料をク
ロロホルムに溶解した後、メタノール中で沈殿させて、
触媒と未反応単量体および低分子量のポリマーを除去し
た。得られた試料を、常温で２４時間以上真空乾燥し
た。
【００４２】重合体は、９５％以上の定量的な収率で得
られ、白色を帯びていた。水素（1Ｈ）核磁気共鳴分析
から、開始剤によりラクチドが開環し、両末端基にヒド
ロキシル基が導入されていることを確認した。末端基と
単量体の積分比により、分子量が約２，８００であるこ
とを確認した。時差走査熱分析により測定したガラス転
移温度および溶融温度は、それぞれ４７．８５℃および
１４４．５３℃であった。
られ、白色を帯びていた。水素（1Ｈ）核磁気共鳴分析
から、開始剤によりラクチドが開環し、両末端基にヒド
ロキシル基が導入されていることを確認した。末端基と
単量体の積分比により、分子量が約２，８００であるこ
とを確認した。時差走査熱分析により測定したガラス転
移温度および溶融温度は、それぞれ４７．８５℃および
１４４．５３℃であった。
【００４３】前記と同様な方法を使用し、開始剤である
１，６−ヘキサンジオールと単量体であるラクチドのモ
ル比率を調節して、分子量が１，０００〜１０，０００
のポリラクチドを合成した。
１，６−ヘキサンジオールと単量体であるラクチドのモ
ル比率を調節して、分子量が１，０００〜１０，０００
のポリラクチドを合成した。
【００４４】＜実施例２＞５００mLのフラスコに、溶媒
としては１，４−ジオキサン２００mLを仕込み、実施例
１で得られた重合体１０．００ｇ（０．００３６モ
ル）、および無水コハク酸０．９０２３ｇ（０．００９
０モル）を添加し、次いで、触媒としてＤＭＡＰ０．９
３１９ｇ（０．００７６モル）とトリエチルアミン０．
７９６１ｇ（０．００７６モル）を添加し、常温で２４
時間反応させた。反応後、メタノール中で沈殿させて、
未反応の無水コハク酸と触媒を除去した。得られた試料
を、常温で２４時間以上真空乾燥した。反応後、水素（
1Ｈ）核磁気共鳴分析から、ヒドロキシル基により無水
コハク酸が開環され、末端にカルボキシル基が導入され
ていることを確認した。
としては１，４−ジオキサン２００mLを仕込み、実施例
１で得られた重合体１０．００ｇ（０．００３６モ
ル）、および無水コハク酸０．９０２３ｇ（０．００９
０モル）を添加し、次いで、触媒としてＤＭＡＰ０．９
３１９ｇ（０．００７６モル）とトリエチルアミン０．
７９６１ｇ（０．００７６モル）を添加し、常温で２４
時間反応させた。反応後、メタノール中で沈殿させて、
未反応の無水コハク酸と触媒を除去した。得られた試料
を、常温で２４時間以上真空乾燥した。反応後、水素（
1Ｈ）核磁気共鳴分析から、ヒドロキシル基により無水
コハク酸が開環され、末端にカルボキシル基が導入され
ていることを確認した。
【００４５】このようにして、実施例１で合成した、分
子量がそれぞれ１，０００〜１０，０００であるポリラ
クチドを使用して、それぞれの生成物（ＨＯＯＣ−ＰＬ
−ＣＯＯＨ）を得た。
子量がそれぞれ１，０００〜１０，０００であるポリラ
クチドを使用して、それぞれの生成物（ＨＯＯＣ−ＰＬ
−ＣＯＯＨ）を得た。
【００４６】＜実施例３＞２５０mLフラスコに、実施例
２で合成した物質（ＨＯＯＣ−ＰＬ−ＣＯＯＨ）５．０
０ｇ（０．００１７モル）を仕込み、１２５mLの精製ジ
クロロメタンに完全に溶解させた。塩化スルフィニル
０．８０８６ｇ（０．００６８モル）とジメチルホルム
アミド２〜３滴を触媒として添加した後、６０℃で約３
時間反応させた。反応後、真空蒸留して溶媒と未反応塩
化スルフィニルを除去し、精製工程なしに、水素
（1Ｈ）核磁気共鳴分析により、末端にハロホルミル基
が導入されていることを確認した。確認された試料を、
直ちにカップリング反応に使用した。
２で合成した物質（ＨＯＯＣ−ＰＬ−ＣＯＯＨ）５．０
０ｇ（０．００１７モル）を仕込み、１２５mLの精製ジ
クロロメタンに完全に溶解させた。塩化スルフィニル
０．８０８６ｇ（０．００６８モル）とジメチルホルム
アミド２〜３滴を触媒として添加した後、６０℃で約３
時間反応させた。反応後、真空蒸留して溶媒と未反応塩
化スルフィニルを除去し、精製工程なしに、水素
（1Ｈ）核磁気共鳴分析により、末端にハロホルミル基
が導入されていることを確認した。確認された試料を、
直ちにカップリング反応に使用した。
【００４７】このようにして、実施例２で合成した、重
量平均分子量がそれぞれ１，０００〜１０，０００のポ
リラクチド（ＨＯＯＣ−ＰＬ−ＣＯＯＨ）を使用して、
それぞれの生成物（ＣｌＯＣ−ＰＬ−ＣＯＣｌ）を合成
した。
量平均分子量がそれぞれ１，０００〜１０，０００のポ
リラクチド（ＨＯＯＣ−ＰＬ−ＣＯＯＨ）を使用して、
それぞれの生成物（ＣｌＯＣ−ＰＬ−ＣＯＣｌ）を合成
した。
【００４８】＜実施例４＞米国ポリサイエンシズ社（Po
lysciences, Inc.）の、重量平均分子量が５３０、１，
２５０、２，０００および３，０００のポリカプロラク
トンジオール１０．００ｇ（０．００８０モル）を、そ
れぞれクロロホルムに溶解させた後、エチルエーテル中
で沈殿させて精製した。得られた精製ポリカプロラクト
ンジオールを、常温で２４時間以上真空乾燥した。
lysciences, Inc.）の、重量平均分子量が５３０、１，
２５０、２，０００および３，０００のポリカプロラク
トンジオール１０．００ｇ（０．００８０モル）を、そ
れぞれクロロホルムに溶解させた後、エチルエーテル中
で沈殿させて精製した。得られた精製ポリカプロラクト
ンジオールを、常温で２４時間以上真空乾燥した。
【００４９】＜実施例５＞２５０mLフラスコに、実施例
３で合成した、重量平均分子量３，０００のポリラクチ
ド５．００ｇ（０．００１７モル）と、実施例４で得ら
れた重量平均分子量１，２５０のポリカプロラクトンジ
オール２．１２５ｇ（０．００１７モル）を仕込んだ
後、反応容器を完全に窒素雰囲気に置換した。精製ジク
ロロメタン７５mLを加えて完全に溶解させた後、０℃の
氷槽により、反応容器の温度を充分低く維持した後、精
製したピリジン１mLを少量ずつ添加した。ピリジンを添
加した後、反応容器の温度を常温に維持して、２４時間
反応させた。反応溶液をメタノール中で沈殿させて重合
体を得、得られた試料を、常温で２４時間以上真空乾燥
した。
３で合成した、重量平均分子量３，０００のポリラクチ
ド５．００ｇ（０．００１７モル）と、実施例４で得ら
れた重量平均分子量１，２５０のポリカプロラクトンジ
オール２．１２５ｇ（０．００１７モル）を仕込んだ
後、反応容器を完全に窒素雰囲気に置換した。精製ジク
ロロメタン７５mLを加えて完全に溶解させた後、０℃の
氷槽により、反応容器の温度を充分低く維持した後、精
製したピリジン１mLを少量ずつ添加した。ピリジンを添
加した後、反応容器の温度を常温に維持して、２４時間
反応させた。反応溶液をメタノール中で沈殿させて重合
体を得、得られた試料を、常温で２４時間以上真空乾燥
した。
【００５０】反応後、水素（1Ｈ）核磁気共鳴分析か
ら、末端のヒドロキシル基とハロホルミル基が定量的に
カップリングされていることを確認した。更に、ＧＰＣ
分析の結果、製造されたマルチブロック共重合体は、原
料ポリカプロラクトンとポリラクチドのそれぞれの分子
量より大きく、単峰性（unimodal）分散の分子量分布を
示した。このことにより、完全な構造のマルチブロック
共重合体が製造されたことを確認した。
ら、末端のヒドロキシル基とハロホルミル基が定量的に
カップリングされていることを確認した。更に、ＧＰＣ
分析の結果、製造されたマルチブロック共重合体は、原
料ポリカプロラクトンとポリラクチドのそれぞれの分子
量より大きく、単峰性（unimodal）分散の分子量分布を
示した。このことにより、完全な構造のマルチブロック
共重合体が製造されたことを確認した。
【００５１】更に、実施例３と実施例４によって得られ
た、各種の重量平均分子量のポリラクチド（ＣｌＯＣ−
ＰＬ−ＣＯＣｌ）とポリカプロラクトンジオールを使用
し、前記と同様な方法により合成・精製してそれぞれの
生成物を製造し、同様な分析を行ってマルチブロックの
形成を確認した。
た、各種の重量平均分子量のポリラクチド（ＣｌＯＣ−
ＰＬ−ＣＯＣｌ）とポリカプロラクトンジオールを使用
し、前記と同様な方法により合成・精製してそれぞれの
生成物を製造し、同様な分析を行ってマルチブロックの
形成を確認した。
【００５２】＜実施例６＞出発物質として分子量１，０
００のポリグリコリド１．７ｇ（０．００１７モル）を
使用した以外は、実施例５と同様な方法により、ポリグ
リコリドとポリカプロラクトンのマルチブロック共重合
体を製造した。
００のポリグリコリド１．７ｇ（０．００１７モル）を
使用した以外は、実施例５と同様な方法により、ポリグ
リコリドとポリカプロラクトンのマルチブロック共重合
体を製造した。
【００５３】＜実施例７＞出発物質として分子量３，０
００のラクチド／グリコリド共重合体５ｇ（０．００１
７モル）を使用した以外は、実施例５と同様な方法によ
り、ラクチド・グリコリド共重合体とポリカプロラクト
ンのマルチブロック共重合体を製造した。
００のラクチド／グリコリド共重合体５ｇ（０．００１
７モル）を使用した以外は、実施例５と同様な方法によ
り、ラクチド・グリコリド共重合体とポリカプロラクト
ンのマルチブロック共重合体を製造した。
【００５４】＜実施例８＞実施例５、６および７で合成
したポリε−カプロラクトン／ポリＬ−ラクチドマルチ
ブロック共重合体、ポリε−カプロラクトン／ポリグリ
コリドマルチブロック共重合体およびε−カプロラクト
ン／ラクチド・グリコリド共重合体マルチブロック共重
合体を、それぞれ５ｇずつ取り、ホットプレスを用い
て、厚さ１mmのシート状フィルムを作製した。作製した
フィルムを、横１０mm、縦７０mmに切断し、インストロ
ン（Instron社製, Model 5567, Canton MA, USA)を用い
て機械的特性と弾性を測定した。
したポリε−カプロラクトン／ポリＬ−ラクチドマルチ
ブロック共重合体、ポリε−カプロラクトン／ポリグリ
コリドマルチブロック共重合体およびε−カプロラクト
ン／ラクチド・グリコリド共重合体マルチブロック共重
合体を、それぞれ５ｇずつ取り、ホットプレスを用い
て、厚さ１mmのシート状フィルムを作製した。作製した
フィルムを、横１０mm、縦７０mmに切断し、インストロ
ン（Instron社製, Model 5567, Canton MA, USA)を用い
て機械的特性と弾性を測定した。
【００５５】＜比較例１＞乾燥した１００mLのガラスア
ンプルに、Ｌ−ラクチド１４．４ｇ（０．１モル）およ
びε−カプロラクトン１１．４ｇ（０．１モル）、触媒
としてオクタン酸スズ０．４０６ｇ（０．００１モ
ル）、および開始剤として１，６−ヘキサンジオール
０．０５９ｇ（０．０００５モル）を添加した。アンプ
ルに、ポリテトラフルオロエチレンでコーティングされ
たマグネチックバーを入れ、１．３３Pa｛０．０１mmH
g｝の真空状態を約２時間維持して水分を除去し、アン
プルをトーチランプで加熱して密封した。密封したアン
プルを１５０℃のオイルバスに入れ、撹拌して重合を２
４時間行った。重合が進むにつれて系の粘度が高くな
り、撹拌が不可能になった。反応を終結した後、アンプ
ルを液体窒素で冷却してから、アンプルを破壊して重合
体を回収した。回収した試料をクロロホルムに溶解した
後、メタノール中で沈殿させて、触媒と未反応単量体お
よび低分子量のポリマーを除去した。得られた試料を、
常温で２４時間以上真空乾燥した。
ンプルに、Ｌ−ラクチド１４．４ｇ（０．１モル）およ
びε−カプロラクトン１１．４ｇ（０．１モル）、触媒
としてオクタン酸スズ０．４０６ｇ（０．００１モ
ル）、および開始剤として１，６−ヘキサンジオール
０．０５９ｇ（０．０００５モル）を添加した。アンプ
ルに、ポリテトラフルオロエチレンでコーティングされ
たマグネチックバーを入れ、１．３３Pa｛０．０１mmH
g｝の真空状態を約２時間維持して水分を除去し、アン
プルをトーチランプで加熱して密封した。密封したアン
プルを１５０℃のオイルバスに入れ、撹拌して重合を２
４時間行った。重合が進むにつれて系の粘度が高くな
り、撹拌が不可能になった。反応を終結した後、アンプ
ルを液体窒素で冷却してから、アンプルを破壊して重合
体を回収した。回収した試料をクロロホルムに溶解した
後、メタノール中で沈殿させて、触媒と未反応単量体お
よび低分子量のポリマーを除去した。得られた試料を、
常温で２４時間以上真空乾燥した。
【００５６】移動相溶媒としてクロロホルムを使用し、
流速１mL/minにより、３０℃でゲル浸透クロマトグラフ
ィーにかけて分子量を測定した結果、重量平均分子量と
分子量分布係数は、それぞれ４６，０００および１．７
０であった。時差走査熱分析で測定したガラス転移温度
は、８．３６℃であった。
流速１mL/minにより、３０℃でゲル浸透クロマトグラフ
ィーにかけて分子量を測定した結果、重量平均分子量と
分子量分布係数は、それぞれ４６，０００および１．７
０であった。時差走査熱分析で測定したガラス転移温度
は、８．３６℃であった。
【００５７】＜比較例２＞乾燥した１００mL三つ口フラ
スコに、ε−カプロラクトン１１．４ｇ（０．１モ
ル）、触媒としてオクタン酸スズ０．２０３ｇ（０．０
００５モル）、および開始剤として１，６−ヘキサンジ
オール０．０５９ｇ（０．０００５モル）を添加した。
この三つ口フラスコに撹拌機を設置し、１．３３Pa
｛０．０１mmHg｝の真空状態を２時間維持して水分を除
去し、続いて乾燥窒素を注入した。
スコに、ε−カプロラクトン１１．４ｇ（０．１モ
ル）、触媒としてオクタン酸スズ０．２０３ｇ（０．０
００５モル）、および開始剤として１，６−ヘキサンジ
オール０．０５９ｇ（０．０００５モル）を添加した。
この三つ口フラスコに撹拌機を設置し、１．３３Pa
｛０．０１mmHg｝の真空状態を２時間維持して水分を除
去し、続いて乾燥窒素を注入した。
【００５８】三つ口フラスコを１１０℃のオイルバスに
入れて撹拌し、重合を４０時間行った。反応が進むにつ
れて、系の粘度が高くなった。更にＬ−ラクチド１４．
４ｇ（０．１モル）とオクタン酸スズ０．２０３ｇ
（０．０００５モル）を添加した後、１２０℃のオイル
バスに入れて撹拌し、重合を１５０時間進行した。反応
が進むにつれて粘度が高くなり、撹拌が不可能になっ
た。反応を終結した後、アンプルを液体窒素で冷却して
から、アンプルを破壊して重合体を回収した。回収した
試料をクロロホルムに溶解した後、メタノール中で沈殿
させて、触媒と未反応単量体および低分子量のポリマー
を除去した。得られた試料を、常温で２４時間以上真空
乾燥した。
入れて撹拌し、重合を４０時間行った。反応が進むにつ
れて、系の粘度が高くなった。更にＬ−ラクチド１４．
４ｇ（０．１モル）とオクタン酸スズ０．２０３ｇ
（０．０００５モル）を添加した後、１２０℃のオイル
バスに入れて撹拌し、重合を１５０時間進行した。反応
が進むにつれて粘度が高くなり、撹拌が不可能になっ
た。反応を終結した後、アンプルを液体窒素で冷却して
から、アンプルを破壊して重合体を回収した。回収した
試料をクロロホルムに溶解した後、メタノール中で沈殿
させて、触媒と未反応単量体および低分子量のポリマー
を除去した。得られた試料を、常温で２４時間以上真空
乾燥した。
【００５９】重合体は、９５％以上の定量的な収率で得
られ、白色を帯びていた。水素（1Ｈ）核磁気共鳴分析
から、開始剤によりε−カプロラクトンとラクチドが開
環して、ターブロック共重合体が形成されていることを
確認した。時差走査熱分析により測定された溶融温度
は、５４．００℃および１６５．３１℃であった。
られ、白色を帯びていた。水素（1Ｈ）核磁気共鳴分析
から、開始剤によりε−カプロラクトンとラクチドが開
環して、ターブロック共重合体が形成されていることを
確認した。時差走査熱分析により測定された溶融温度
は、５４．００℃および１６５．３１℃であった。
【００６０】ＤＳＣによる熱分析の結果、比較例１で得
られたランダム共重合体は、低いガラス転移温度を示
し、非結晶性のため溶融温度は存在しなかった。比較例
２で得られたターブロック共重合体は、ポリマーセグメ
ントによるそれぞれ固有の溶融温度を示した。一方、実
施例５〜７で得られたマルチブロック共重合体は、単一
の溶融温度を示し、それは、ターブロック共重合体の高
い方の溶融温度に比べて、約１５Ｋ｛１５℃｝低い温度
であった。
られたランダム共重合体は、低いガラス転移温度を示
し、非結晶性のため溶融温度は存在しなかった。比較例
２で得られたターブロック共重合体は、ポリマーセグメ
ントによるそれぞれ固有の溶融温度を示した。一方、実
施例５〜７で得られたマルチブロック共重合体は、単一
の溶融温度を示し、それは、ターブロック共重合体の高
い方の溶融温度に比べて、約１５Ｋ｛１５℃｝低い温度
であった。
【００６１】測定結果を表１に示す。なお、実施例５に
おいては、前述のように各種の重量平均分子量を有する
ポリラクチドとポリカプロラクトンからマルチブロック
共重合体を得ているが、表１にはその代表例を示す。
おいては、前述のように各種の重量平均分子量を有する
ポリラクチドとポリカプロラクトンからマルチブロック
共重合体を得ているが、表１にはその代表例を示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】機械的物性の測定結果、製造された全ての
共重合体が４５０％以上の比較的高い延伸率を示した。
引張強さは、マルチブロック共重合体が１１〜１７MPa
であるのに対して、ターブロック共重合体は２０MPaで
あるがそのモジュラスは高く、ランダム共重合体は０．
００１MPaと極端に低かった。
共重合体が４５０％以上の比較的高い延伸率を示した。
引張強さは、マルチブロック共重合体が１１〜１７MPa
であるのに対して、ターブロック共重合体は２０MPaで
あるがそのモジュラスは高く、ランダム共重合体は０．
００１MPaと極端に低かった。
【００６４】表１に記載されているとおり、本発明のマ
ルチブロック共重合体は、適切な引張強度およびモジュ
ラスを有するため、加工が容易であり、延伸率も既存の
共重合体に比べて大きい値を表している。
ルチブロック共重合体は、適切な引張強度およびモジュ
ラスを有するため、加工が容易であり、延伸率も既存の
共重合体に比べて大きい値を表している。
【００６５】更に、実施例５〜７で合成したマルチブロ
ック共重合体の弾性を、比較例１のランダム共重合体お
よび比較例２のターブロック共重合体と比較した。評価
は、変形率をそれぞれ１０％ずつ変化させながら、共重
合体の復元率を測定することによって行った。すなわ
ち、実施例８で作製した試料、ならびに比較例１および
比較例２で得られた共重合体から、実施例８と同様にし
て作製した試料を、それぞれインストロンを使用して、
２５℃で１cm/minの速度で所定の変形率まで伸張させ、
１０秒間伸張状態を維持した後、５分後に長さを測定し
て、復元率を求めた。
ック共重合体の弾性を、比較例１のランダム共重合体お
よび比較例２のターブロック共重合体と比較した。評価
は、変形率をそれぞれ１０％ずつ変化させながら、共重
合体の復元率を測定することによって行った。すなわ
ち、実施例８で作製した試料、ならびに比較例１および
比較例２で得られた共重合体から、実施例８と同様にし
て作製した試料を、それぞれインストロンを使用して、
２５℃で１cm/minの速度で所定の変形率まで伸張させ、
１０秒間伸張状態を維持した後、５分後に長さを測定し
て、復元率を求めた。
【００６６】その結果を表２および図１に示す。なお、
実施例５については、表１と同様の代表例を示す。
実施例５については、表１と同様の代表例を示す。
【００６７】
【表２】
【００６８】表２および図１から明らかなように、弾性
特性の評価のための測定の結果、ターブロック共重合体
とランダム共重合体の場合、それぞれ１０％の変形率に
おいて５７％と１７％、５０％の変形率において４２％
および４％の低い復元率を示したのに対し、ポリラクチ
ド／ポリε−カプロラクトンマルチブロック共重合体
は、５０％の変形率に対しても９０％前後の非常に高い
復元率を示した。
特性の評価のための測定の結果、ターブロック共重合体
とランダム共重合体の場合、それぞれ１０％の変形率に
おいて５７％と１７％、５０％の変形率において４２％
および４％の低い復元率を示したのに対し、ポリラクチ
ド／ポリε−カプロラクトンマルチブロック共重合体
は、５０％の変形率に対しても９０％前後の非常に高い
復元率を示した。
【００６９】
【発明の効果】本発明によって提供されたラクチド／ε
−カプロラクトンマルチブロック共重合体の製造方法
は、従来のカップリング反応に比べて非常に高い反応収
率で、構造の配列が規則的な高分子量の重合体が得られ
る。更に、分子鎖の形態がエステル結合で連結され、適
切な生分解期間を有し、体内の代謝過程で人体に無害な
形態で消滅する。
−カプロラクトンマルチブロック共重合体の製造方法
は、従来のカップリング反応に比べて非常に高い反応収
率で、構造の配列が規則的な高分子量の重合体が得られ
る。更に、分子鎖の形態がエステル結合で連結され、適
切な生分解期間を有し、体内の代謝過程で人体に無害な
形態で消滅する。
【００７０】このようなマルチブロック共重合体は、既
存の共重合体に比べてより柔軟で、かつ弾性が大きいの
で、既存の重合体が有する機械的性質の制約を克服し
て、特に、生体適合性に優れた生分解性材料であり、医
療用マトリックス、特に歯科用マトリックス、傷被覆
材、人工皮膚、人工血管などの組織細胞の培養、および
組織再生のような組織工学用材料などの医療用材料とし
て、有用である。
存の共重合体に比べてより柔軟で、かつ弾性が大きいの
で、既存の重合体が有する機械的性質の制約を克服し
て、特に、生体適合性に優れた生分解性材料であり、医
療用マトリックス、特に歯科用マトリックス、傷被覆
材、人工皮膚、人工血管などの組織細胞の培養、および
組織再生のような組織工学用材料などの医療用材料とし
て、有用である。
【００７１】特に、骨格筋、平滑筋、心筋などを構成す
る筋肉組織は、弾性的性質が非常に重要に要求されるの
であるが、本発明の弾性を有する材料は、このような弾
性組織の再生に非常に優れた効果を示すことが見出され
た。
る筋肉組織は、弾性的性質が非常に重要に要求されるの
であるが、本発明の弾性を有する材料は、このような弾
性組織の再生に非常に優れた効果を示すことが見出され
た。
【図１】実施例および比較例で作製した試料の、一定の
変形率に対する復元率を示した図面である。
変形率に対する復元率を示した図面である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 李 秀洪
大韓民国ソウル市恩平区大棗洞14−138
21／２
(72)発明者 田 梧住
大韓民国ソウル市城東区下往十里２洞
991−45
(56)参考文献 国際公開94／19384（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C08G 63/00 - 63/91
ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (10)
- 【請求項１】 下記一般式（１）： 【化１】 （式中、 Ａは、ポリラクチド（ＰＬ）、ポリグリコリド（ＰＧ）
またはラクチド・グリコリド共重合体（ＰＬ／ＰＧ）で
あり；ＰＣＬは、ポリε−カプロラクトンであり；ｎ
は、２〜２，０００の整数である）で示される生分解性
マルチブロック共重合体。 - 【請求項２】 重量平均分子量が、２，０００〜５０
０，０００である、請求項１に記載の生分解性マルチブ
ロック共重合体。 - 【請求項３】 ポリラクチドセグメント、ポリグリコリ
ドセグメントまたはラクチド・グリコリド共重合体セグ
メント、およびポリε−カプロラクトンセグメントの重
量平均分子量が、それぞれ５００〜３０，０００であ
る、請求項１に記載の生分解性マルチブロック共重合
体。 - 【請求項４】 ポリラクチド部分、ポリグリコリド部分
またはラクチド・グリコリド共重合体部分と、ε−カプ
ロラクトン部分との組成モル比が、１／９〜９／１であ
る、請求項１に記載の生分解性マルチブロック共重合
体。 - 【請求項５】 ポリラクチド部分と、ポリε−カプロラ
クトン部分との組成モル比が、１／９〜９／１である、
請求項１に記載の生分解性マルチブロック共重合体。 - 【請求項６】 ポリラクチド、ポリグリコリドもしくは
ラクチド・グリコリド共重合体、またはポリε−カプロ
ラクトンの末端にハロホルミル基を導入する段階；およ
びポリラクチド、ポリグリコリドもしくはラクチド・グ
リコリド共重合体、またはポリε−カプロラクトン末端
のハロホルミル基を、対応するポリε−カプロラクトン
またはポリラクチド、ポリグリコリドもしくはラクチド
・グリコリド共重合体の末端のヒドロキシル基とカップ
リングさせる段階を含む、下記一般式（１） 【化２】 （式中、 Ａは、ポリラクチド（ＰＬ）、ポリグリコリド（ＰＧ）
またはラクチド・グリコリド共重合体（ＰＬ／ＰＧ）で
あり；ＰＣＬは、ポリε−カプロラクトンであり；ｎ
は、２〜２，０００の整数である）で示される生分解性
マルチブロック共重合体の製造方法。 - 【請求項７】 生分解性マルチブロック共重合体の重合
平均分子量が、２，０００〜５００，０００である、請
求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 ポリラクチドセグメント、ポリグリコリ
ドセグメントまたはラクチド・グリコリド共重合体セグ
メント、およびポリε−カプロラクトンセグメントの重
合平均分子量が、それぞれ５００〜３０，０００であ
る、請求項６に記載の方法。 - 【請求項９】 ポリラクチド部分、ポリグリコリド部分
またはラクチド・グリコリド共重合体部分と、ポリε−
カプロラクトン部分との組成モル比が、１／９〜９／１
である、請求項６に記載の方法。 - 【請求項１０】 ポリラクチド部分とポリε−カプロラ
クトン部分との組成モル比が、１／９〜９／１である、
請求項６に記載の方法。
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| EP1555278A1 (en) | 2004-01-15 | 2005-07-20 | Innocore Technologies B.V. | Biodegradable multi-block co-polymers |
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| US8357391B2 (en) | 2004-07-30 | 2013-01-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages |
| US8980300B2 (en) | 2004-08-05 | 2015-03-17 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Plasticizers for coating compositions |
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| US7736293B2 (en) | 2005-07-22 | 2010-06-15 | Biocompatibles Uk Limited | Implants for use in brachytherapy and other radiation therapy that resist migration and rotation |
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| US7691402B2 (en) * | 2006-11-06 | 2010-04-06 | Medtronic Vascular, Inc. | Block biodegradable copolymers for medical devices |
| US8871242B2 (en) * | 2006-11-17 | 2014-10-28 | National Cerebral And Cardiovascular Center | Blood anticoagulant material, coating material and indwelling device comprising the same, and treatment using blood anticoagulant material |
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