CN112798693B - 一种在微球制备过程中准确监控plg分子量变化的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物分析领域，公开了一种在微球制备过程中准确监控PLG分子量变化的方法，包括：1）第一油相溶液的制备；2）第二油相溶液的制备；3）在搅拌及水浴加热条件下，将第二油相溶液快速加入到第一油相溶液中，得到混合溶液；4）设置取样时间点，从溶液混合之后开始计时，在各个设置的时间点取混合溶液作为样品，直接进行凝胶渗透色谱法分析，检测PLG重均分子量。本发明操作简便，样品随取随测，无需甲醇水体系进行沉淀，也无需经过干燥步骤，不仅效率高，而且将PLG再次降解的风险彻底化解。采用本发明方法可以快速高效地得出结论，指导下一步工艺；同时由于降低了甲醇这一毒性物质的使用量，对环境及操作人员也更友好。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析领域，尤其涉及一种在微球制备过程中准确监控PLG分子量变化的方法。
背景技术
缓释制剂微球在制备过程中经常采用高分子化合物PLG(乙交酯丙交酯共聚物)作为辅料，通过PLG的化学反应比如酯键水解以及酶促降解断链，实现活性药物的缓释控释。研究证实，微球中PLG的分子量大小对药物在体内的缓释效应具有显著的影响。然而微球的整个制备过程复杂且漫长，PLG经常会在制备过程中发生降解，导致微球终产品中PLG的分子量达不到预期，从而影响微球在体内的释放效果。如何在微球的制备过程中严格控制PLG的分子量，并使得终产物微球中PLG的分子量保持在理想大小，这是微球制剂研发人员始终面临的技术难题。
专利文献EP1925297A1中披露了通过在PLG中加入亲核化合物并控制两者的反应时间和反应温度，可以获得不同分子量PLG的微球。而当我们以亲核化合物利培酮作为原料，重复该专利文献的技术内容时，却发现并不能获得具有理想PLG分子量的利培酮微球终产品。事实上，我们发现在微球的制备过程中，PLG分子量的降解非常快速，往往在几分钟之内就会发生大幅度降解。因此，为了获得具有理想释放曲线的微球制剂，研发人员必须要找到PLG在整个微球制备过程中降解的规律，这样才有望通过选择具有合适起始分子量的PLG，并严格控制PLG与活性药物(亲核试剂)的混合反应时间，达到控制PLG分子量的目的，而上述专利文献显然并没有完全揭示PLG在这个过程中的降解规律。
目前，对于微球制备过程中PLG分子量的监控和分析，主要是采用大量的甲醇水溶液使PLG从反应混合溶液中沉淀出来，再将沉淀物进行长时间的冻干去除残留溶剂，最后对沉淀物进行凝胶渗透色谱法(gel permeation chromatography，以下简称GPC)分析，专利文献EP1925297A1采用的也是这种分析方法。但可能由于涉及到核心工艺和厂家的商业秘密，目前已经披露的相关分析方法，对于分析方法的具体参数和样品处理的关键技术，并没有充分的公开，或者即使公开了实践中也无法重复出与所报道相一致的结果。并且所报道的这些方法都要经历长时间的干燥和等待过程，在这期间利培酮与苯甲醇分子仍被包裹在PLG中，存在PLG再次降解的风险，这种风险会造成检测结果不能真实反映取样点时PLGA的实际分子量。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种在微球制备过程中准确监控PLG分子量变化的方法，采用本发明方法对微球制备过程中的PLG分子量进行检测分析，可实现实时进行检测，并且快速得到高准确性的实验结果。
本发明的具体技术方案为：一种在微球制备过程中准确监控PLG分子量变化的方法，包括以下步骤：
1)第一油相溶液即PLG溶液的制备.
2)第二油相溶液即原料药溶液的制备.
3)在搅拌及水浴加热条件下，将第二油相溶液快速加入到第一油相溶液中，得到两者的混合溶液.
4)设置取样时间点，从溶液混合之后开始计时，在各个设置的时间点取混合溶液作为样品，直接进行凝胶渗透色谱法分析，检测PLG重均分子量。
在现有技术中普遍认为，PLG必须经过一系列复杂的沉淀、干燥等操作(例如EP1925297A1)后才能够准确测得其分子量，因此该系列操作是必不可少的。而本发明人在研究的过程中意外地发现，改变用于GPC分析的样品处理方式，可以快速且精准地监控到PLG分子量在微球制备过程中的变化规律。具体而言，即以反应混合溶液直接作为样品进行GPC分析。
经检测，本发明方法检测获得的PLG分子量降解规律更接近客观实际。以利培酮微球为例，由于在利培酮微球的制备过程中会用到苯甲醇、乙酸乙酯等化学试剂，而利培酮与苯甲醇作为亲核试剂，一旦与PLG混合接触，会不可避免地发生化学反应，诱发PLG分子降解，从而导致PLG的分子量降低。而及时地取样检测使得样品中的PLG可以快速脱离亲核环境，同时也减少了不可控的外界环境干扰，避免了可能发生的大规模降解现象。
作为优选，所述微球为利培酮微球。
作为优选，步骤1)具体过程为：称取PLG及乙酸乙酯，混合，避光条件下20-30℃水浴加热，搅拌2-4h至溶解，得到PLG浓度为15％～18.5％的第一油相溶液。
作为优选，步骤1)中，PLG的型号为7525，重均分子量为7000～170000Da。
作为优选，步骤2)具体过程为：称取利培酮和苯甲醇并混合，20-30℃水浴加热，搅拌溶解，得到浓度为21.5％～26.5％第二油相溶液。
作为优选，步骤3)中，水浴加热温度为20-30℃。
作为优选，步骤4)中设置在0min取一次样，并在不长于30min的时间内再次设置取样时间点。
步骤4)中：凝胶渗透色谱法分析按如下方法进行：在样品中加入氯仿-甲醇溶液，其中氯仿和甲醇的体积比为(93-97)∶(7-3)，轻微振摇至溶解，取溶解液上样按以下的色谱条件进行分析：
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明的整个过程操作简便，样品随取随测，无需甲醇水体系进行沉淀，也无需经过干燥步骤，不仅效率高，而且将PLG再次降解的风险彻底化解。采用本发明方法可以快速高效的得出结论，指导下一步工艺；同时由于降低了甲醇这一毒性物质的使用量，对环境及操作人员也更友好。
附图说明
图1为实施例1方法所得的PLG分子量变化趋势；
图2为对比例1方法所得的PLG分子量变化趋势。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种在微球制备过程中准确监控PLG分子量变化的方法，包括以下步骤：
1)第一油相溶液即PLG溶液的制备.
2)第二油相溶液即原料药溶液的制备.
3)在搅拌及水浴加热条件下，将第二油相溶液快速加入到第一油相溶液中，得到两者的混合溶液.
4)设置取样时间点，从溶液混合之后开始计时，在各个设置的时间点取混合溶液作为样品，直接进行凝胶渗透色谱法分析，检测PLG重均分子量。
作为优选，所述微球为利培酮微球。
作为优选，步骤1)具体过程为：称取PLG及乙酸乙酯，混合，避光条件下20-30℃水浴加热，搅拌2-4h至溶解，得到PLG浓度为15％～18.5％的第一油相溶液。
作为优选，步骤1)中，PLG的型号为7525，重均分子量为7000～170000Da。
作为优选，步骤2)具体过程为：称取利培酮和苯甲醇并混合，20-30℃水浴加热，搅拌溶解，得到浓度为21.5％～26.5％第二油相溶液。
作为优选，步骤3)中，水浴加热温度为20-30℃。
作为优选，步骤4)中设置在0min取一次样，并在不长于30min的时间内再次设置取样时间点。
步骤4)中：凝胶渗透色谱法分析按如下方法进行：在样品中加入氯仿-甲醇溶液，其中氯仿和甲醇的体积比为(93-97)：(7-3)，轻微振摇至溶解，取溶解液上样按以下的色谱条件进行分析：
实施例1利培酮微球制备过程中PLG分子量的监测
(1)第一油相溶液制备(PLG溶液)
称取约12.07gPLG(7525，8E，特性黏数为0.70-0.90dl/g)于200mL试剂瓶中，加入约60.00g乙酸乙酯，用锡纸包裹避光，水浴加热控制温度为25度，磁力(型号：RH B1S25，厂家：IKA)搅拌溶解约3h，得到第一相溶液。
(2)第二油相制备(原料药溶液)
称取约8.03g利培酮于100mL烧杯中，加入约25.41g苯甲醇，水浴控制温度为25度，搅拌溶解，得到第二相溶液。
(3)取样分析
将获得的样品置于10mL容量瓶中，加入8ml的氯仿/甲醇浴液(体积比为95∶5)轻微振摇至溶解，定容摇匀后取样进行GPC分析检测PLG重均分子量。
对比例1
(1)第一油相溶液制备(PLG溶液)，与实施例1相同。
(2)第二油相制备(原料药溶液)，与实施例1相同。
(3)不同时间点取样处理
(3.1)3h取样点样品制备
称取10.03g第二油相溶液于60ml西林瓶中，在搅拌条件下加入4.61g第一油相溶液，水浴加热控制温度为25度，于混合之后的3h取样，用注射器缓慢加入到200ml甲醇中，过滤得到沉淀物。
(3.2)2h取样点样品制备
称取10.00g第二油相溶液于60ml西林瓶中，在搅拌条件下加入4.64g第一油相溶液，水浴加热控制温度为25度，于混合之后的2h取样，用注射器缓慢加入到200ml甲醇中，过滤得到沉淀物。
(3.3)1h取样点样品制备
称取10.02g第二油相溶液于60ml西林瓶中，在搅拌条件下加入4.60g第一油相溶液，水浴加热控制温度为25度，于混合之后的1h取样，用注射器缓慢加入到200ml甲醇中，过滤得到沉淀物。
(3.4)15min取样点样品制备
称取10.09g第二油相溶液于60ml西林瓶中，在搅拌条件下加入4.63g第一油相溶液，水浴加热控制温度为25度，用注射器缓慢加入到200ml甲醇中，过滤得到沉淀物。
(3.5)0min取样点样品制备
称取10.04g第二油相溶液于60ml西林瓶中，在搅拌条件下加入4.59g第一油相溶液，水浴加热控制温度为25度，用注射器缓慢加入到200ml甲醇中，过滤得到沉淀物。
(4)样品干燥
取上述第(3)步骤中各时间点下取样处理获得的沉淀物统一进行25℃真空干燥约24h。称取各时间点下的干燥品重量如下：
| 取样时间(混合后开始计时，单位：小时) | 干燥品重量(单位：mg) |
| 0 | 28.95 |
| 0.25 | 28.52 |
| 1 | 27.12 |
| 2 | 29.72 |
| 3 | 27.09 |
将上述干燥品分别置于10mL容量瓶中，加入8ml氯仿/甲醇溶液(体积比为95：5)溶液轻微振摇至溶解，室温下避光保存24h后，定容摇匀后取样进行GPC分析检测PLG重均分子量。
上述实施例1和对比例1的GPC分析条件参数如均下表所示：
检测结果如下表所示：
图1为根据实施例1的检测结果显示的PLG分子量变化曲线；图2为根据对比例1的检测结果显示的PLG分子量变化曲线。
实施例1的检测结果显示，随着混合时间的增加，PLG发生缓慢的降解，经过3小时后，PLG重均分子量大约降低30000Da，这种降解速度符合理论预期，也与实际情况一致。
对比例1中的检测结果显示PLG在整个微球制备过程中重均分子量变化忽高忽低，不持续降解，与理论相悖。试验中PLG(75258E)的初始重均分子量应为129853Da，而对比例1中0min的监测数值就已经降低到76582Da，与实际数值已相去甚远。可见，对比例1中的检测方法无法提供PLG在微球制备过程中的分子量实际变化规律。
据此，由于成品利培酮微球中PLGA的分子量约为111142Da(参见“A protocol forassay of poly(lactide-co-glycolide)in clinical product”，Garner J，et al.，Int JPharm.495(1)：87-92，Aug 28，2015)，我们可以根据实施例1所监测到的PLG分子量变化规律(如图1)，预估PLG与苯甲醇及利培酮等试剂混合的时间需要控制在30min以内。研发人员可以以15min为中间值进行试验摸索以获得最理想的混合时间。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (7)
1.一种在利培酮微球制备过程中准确监控PLG分子量变化的方法，其特征在于包括以下步骤：
1)第一油相溶液即PLG溶液的制备；
2)第二油相溶液即原料药溶液的制备；
3)在搅拌及水浴加热条件下，将第二油相溶液快速加入到第一油相溶液中，得到两者的混合溶液；
4)设置取样时间点，从溶液混合之后开始计时，在各个设置的时间点取混合溶液作为样品，直接进行凝胶渗透色谱法分析，检测PLG重均分子量；
凝胶渗透色谱法分析按如下方法进行：在样品中加入氯仿-甲醇溶液，其中氯仿和甲醇的体积比为(93-97)：(7-3)，轻微振摇至溶解，取溶解液上样按以下的色谱条件进行分析：
所述PLG为乙交酯丙交酯共聚物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)具体过程为：称取PLG及乙酸乙酯，混合，避光条件下20-30℃水浴加热，搅拌2-4h至溶解，得到PLG浓度为15％～18.5％的第一油相溶液。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)中，PLG的型号为7525，重均分子量为7000～170000Da。
4.如权利要求2或3所述的方法，其特征在于，步骤2)具体过程为：称取利培酮和苯甲醇并混合，20-30℃水浴加热，搅拌溶解，得到浓度为21.5％～26.5％第二油相溶液。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)中，水浴加热温度为20-30℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4)中设置在0min取一次样，并在不长于30min的时间内再次设置取样时间点。
7.如权利要求1-6之一所述的方法在确定利培酮微球制备过程中第一油相溶液与第二油相溶液混合时间中的应用。
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