CN106432699A - 注射用plga的工业化生产工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种注射用PLGA的工业化生产工艺，生产过程处于洁净区内，由除水除氧、熔融缩合、沉淀提纯、离心烘干等工艺步骤构成，除水除氧是将乙交酯和丙交酯在反应罐中混合均匀，乙交酯和丙交酯的摩尔比为18~100:100，并在40~60℃下抽真空5~30 min，再充入氮气至常压。本发明合成工艺反应条件温和，使用的有机溶剂危害性较小，聚合产物分子量大且分子量分布较为均匀，粗品溶解后通过多层滤膜过滤清除内毒素后能达到注射品标准，产品质量较为稳定，生产成本低，对环境较友好，拥有良好的经济利用价值。

Description

注射用PLGA的工业化生产工艺
技术领域
本发明涉及一种丙交酯-乙交酯共聚物的大规模合成工艺，特别是一种注射级丙交酯-乙交酯共聚物的工业生产工艺，属于医药用高分子合成领域。
背景技术
聚丙交酯-乙交酯亦称聚乳酸-乙醇酸，英文简称PLGA，是一种合成高分子聚酯材料，无毒无害、生物相容性好、生物体内降解率高且降解产物能参加生物体新陈代谢循环，因而其在生物医药和其他材料领域有良好的发展潜力。目前，PLGA主要用于体内支架材料、组织修复工程、以及药物缓释微球，且已经有商业化制剂产品面市，如曲谱瑞林、亮丙瑞林、利培酮等。因此，这对PLGA的大规模工业化生产以及微生物和内毒素含量限定有着严格的要求。
PLGA的主流合成方法一般有三种：乙交酯和丙交酯开环共聚、乳酸和乙醇酸溶液聚合、以及乳酸和乙醇酸熔融聚合三种方式。其中乙交酯和丙交酯开环聚合研究最为广泛，由于交酯开环聚合非缩聚不产生水，故而没有反应平衡的问题，也不会生成水，因此分子量可以达到很高，不用添加失水剂等高毒性物质且反应速度较快。然而，该方法一般只能用于实验室小规模制备，大多采用真空封管方式，如放大生产，真空封管的反应罐不仅成本昂贵，且有很大的安全隐患，不利于工业化生产。此外，PLGA中的内毒素也没有进行有效的清除，难以直接用于注射用载药微球。
根据上述生产需求，本发明研究了一种可供注射用PLGA的工业化生产工艺，以乙交酯、D，L-丙交酯为单体，在熔融状态下采用常压氮气保护，以辛酸亚锡为催化剂、十二醇为引发剂，引发单体开环聚合成端羧基PLGA的合成工艺，并对粗品溶液使用滤膜多次滤过除去内毒素已达到注射级标准。该合成工艺可用于大规模工业化生产高品质的PLGA，且进行了相关质量研究。
发明内容
本发明旨在研究一种可用于工业化大规模生产注射用PLGA的生产工艺，以解决常规合成方法直接扩大生产后成本过高、安全隐患太大、以及难以除去内毒素的问题。本法原料安全、工艺简单、易模式化、可操作性强且安全性好，产品质量稳定，能满足药用辅料PLGA的相关标准。
本发明的生产工艺是通过以下技术方案实现的：
1.除水除氧：将乙交酯和丙交酯在反应罐中混合均匀，乙交酯和丙交酯的摩尔比为18～100:100，并在40～60℃下抽真空5～30min，再充入氮气至常压，并反复抽换1～3次氮气；
2.熔融聚合：将催化剂和引发剂用甲苯稀释，加入到反应罐内，加热到120～200℃反应3～10h，然后冷却至室温；
3.沉淀提纯：向反应罐中加入适量溶剂并搅拌溶解，通过多层滤膜过滤后滴加沉淀剂至无沉淀析出；
4.离心烘干：将固体沉淀离心脱液，并置于真空干燥机内烘干，包装入库。
上述工艺步骤1中真空度为-0.095～-0.080MPa。
上述工艺步骤2中，催化剂为亚锡类催化剂，优选为辛酸亚锡；引发剂为脂肪醇类引发剂，优选为十二醇；催化剂优选用量为单体质量的0.03％，引发剂优选用量为单体质量的0.02％。
上述工艺步骤3中，优选溶剂为二氯甲烷、丙酮、三氯甲烷，优选沉淀剂为甲醇、乙醇、乙醚，滤膜孔径为0.01～0.2μm，采用多级过滤的方式。
本发明研究了一种可用于工业化大规模生产注射用PLGA的生产工艺，该生产工艺采用熔融状态下开环聚合法，分子量大且分子量分布较好；聚合过程采用常压氮气保护，避免了真空封管聚合时存在的安全隐患；步骤简单、可操作性强，所选原料和溶剂安全经济，能够用于注射级PLGA的工业大规模生产。
附图说明
图1为PLGA的合成工艺路线图；
图2为PLGA5050的GPC图谱；
图3为PLGA5050的H1核磁共振图谱。
具体实施方式
实施例1：
1.除水除氧：将摩尔比为45：55的乙交酯509g和丙交酯741g在反应罐中混合均匀，并在50℃下抽真空15min，真空度控制在-0.09～-0.08MPa，再充入氮气至常压，并反复抽换3次氮气；
2.熔融聚合：将0.375g的辛酸亚锡和0.25g的十二醇用12ml甲苯稀释，加入到反应罐内，加热到150℃反应8h，然后冷却至室温；
3.沉淀提纯：向反应罐中加入6L二氯甲烷并搅拌溶解，先后通过0.2μm、0.1μm和0.05μm的滤膜过滤后，滴加10L左右的甲醇至无沉淀析出；
4.离心烘干：将固体沉淀离心脱液，并置于真空干燥机内于40℃烘干8h，得PLGA5050，包装入库。
实施例2：
1.除水除氧：将摩尔比为23：77的乙交酯242g和丙交酯1008g在反应罐中混合均匀，并在50℃下抽真空15min，真空度控制在-0.09～-0.08MPa，再充入氮气至常压，并反复抽换3次氮气；
2.熔融聚合：将0.375g的辛酸亚锡和0.25g的十二醇用12ml甲苯稀释，加入到反应罐内，加热到150℃反应8h，然后冷却至室温；
3.沉淀提纯：向反应罐中加入6L二氯甲烷并搅拌溶解，先后通过0.2μm、0.1μm和0.05μm的滤膜过滤后，滴加10L左右的甲醇至无沉淀析出；
4.离心烘干：将固体沉淀离心脱液，并置于真空干燥机内于40℃烘干8h，得PLGA7525，包装入库。
实施例3：
1.除水除氧：将摩尔比为14：86的乙交酯1105g和丙交酯145g在反应罐中混合均匀，并在50℃下抽真空15min，真空度控制在-0.09～-0.08MPa，再充入氮气至常压，并反复抽换3次氮气；
2.熔融聚合：将0.375g的辛酸亚锡和0.25g的十二醇用12ml甲苯稀释，加入到反应罐内，加热到150℃反应8h，然后冷却至室温；
3.沉淀提纯：向反应罐中加入6L二氯甲烷并搅拌溶解，先后通过0.2μm、0.1μm和0.05μm的滤膜过滤后，滴加10L左右的甲醇至无沉淀析出；
4.离心烘干：将固体沉淀离心脱液，并置于真空干燥机内于40℃烘干8h，得PLGA8515，包装入库。
试验例1：
1.精密称取实施例1～3中0.5g的PLGA5050、0.5g的PLGA7525、0.5g的PLGA8515，分别置于3个100ml量瓶中，各自加氯仿70ml，超声至完全溶解；
2.溶液冷却至室温后，加氯仿稀释至刻度，摇匀；
3.照黏度测定法，在30℃时PLGA5050、PLGA7525、PLGA8515的特性黏度见表1。
表1 PLGA5050、PLGA7525、PLGA8515的特性粘度测定结果
样品 PLGA5050 PLGA7525 PLGA8515
特性黏度(ml/g) 41 39 42
试验例2：
1.取实施例1中PLGA5050样品适量，精密称定，加流动相溶解并制成每1ml中约含3mg的溶液，振摇，室温放置过夜，作为供试品溶液；
2.另取5个聚苯乙烯分子量对照品适量，加流动相溶解并制成每1ml中约含3mg的溶液，作为对照品溶液；
3.取上述对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，由GPC软件计算回归方程。取供试品溶液20μl，同法测定，用GPC软件算出供试品的重均分子量、数均分子量及分子量分布，部分结果见表2，图谱见图2。
表2 PLGA5050的GPC测定结果
试验例3：
1.取实施例1中PLGA5050样品约10mg，加入0.5ml含有四甲基硅烷(TMS)的氘代氯仿中，溶解，放入核磁共振仪中测定。
2.记录乙交酯单元中的亚甲基质子(4.4～5.0ppm)及丙交酯单元中次甲基质子(5.1～5.5ppm)的积分面积，计算样品中丙交酯与乙交酯的摩尔百分含量。实施例1中PLGA5050中丙交酯摩尔百分含量应为50％，乙交酯摩尔百分含量应为50％，图谱见图3。
试验例4：
1.取乙酸丁酯适量，精密称定，加二氯甲烷溶解，并制成每1ml约含0.825mg的溶液，做内标溶液；
2.取实施例1中PLGA5050约0.1g，精密称定，置10ml量瓶中，加二氯甲烷溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
3.分别取乙交酯、丙交酯适量，精密加入内标溶液适量，用二氯甲烷溶解并制成每1ml中约含乙交酯50μg、丙交酯100μg、乙酸丁酯25μg的溶液，作为对照溶液。
4.取供试品溶液与对照溶液各3μl分别进样，记录色谱图，按内标法以峰面积计算乙交酯、丙交酯单体残留量见表3。
表3 PLGA5050中残留单体含量的测定结果
试验例5：
1.取实施例1中PLGA5050约0.1g，精密称定，置10ml量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
2.取甲醇、丙酮适量，精密称定，用N,N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中含约甲醇30μg、丙酮50μg的溶液，作为对照溶液1；
3.取二氯甲烷与甲苯适量，精密称定，用N,N-二甲基甲酰胺溶解并定量稀释制成每1ml中含约二氯甲烷6μg、甲苯8.9μg的溶液，作为对照溶液2；
4.取供试品溶液与对照溶液各3μl分别进样，记录色谱图，按外标法以峰面积计算甲醇、丙酮、二氯甲烷和甲苯残留量见表4。
表4 PLGA5050中残留溶剂含量的测定结果

Claims (4)

1.一种注射用PLGA的工业化生产工艺，其特征在于包含以下工艺步骤：
a）除水除氧：将乙交酯和丙交酯在反应罐中混合均匀，乙交酯和丙交酯的摩尔比为18~100:100，并在40~60℃下抽真空5~30 min，再充入氮气至常压，并反复抽换1~3次氮气；
b）熔融聚合：将催化剂和引发剂用甲苯稀释，加入到反应罐内，加热到120~200℃反应3~10h，然后冷却至室温；
c）沉淀提纯：向反应罐中加入溶剂并搅拌至完全溶解，通过多层滤膜过滤后滴加沉淀剂至无沉淀析出；
d）离心烘干：将固体沉淀离心脱液，并置于真空干燥机内烘干，包装入库。
2.如权利要求1所述的注射级聚丙交酯-乙交酯的工业化生产工艺，其特征在于：步骤a）中，真空度为-0.095~-0.080MPa。
3.如权利要求1所述注射级聚丙交酯-乙交酯的工业化生产工艺，其特征在于：步骤b）中，催化剂为亚锡类催化剂，优选为辛酸亚锡；引发剂为脂肪醇类引发剂，优选为十二醇；催化剂用量为乙交酯和丙交酯总质量的0.03%，引发剂用量为乙交酯和丙交酯总质量的0.02%。
4.如权利要求1所述的注射级聚丙交酯-乙交酯的工业化生产工艺，其特征在于:步骤c）中，优选溶剂为二氯甲烷、丙酮或三氯甲烷，优选沉淀剂为甲醇、乙醇或乙醚，滤膜孔径为0.01~0.2μm，采用多级过滤的方式。
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