KR101544788B1

KR101544788B1 - 곁사슬 또는 말단에 다양한 관능기가 도입된 생체적합성 폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR101544788B1
Application number: KR1020140028385A
Authority: KR
Inventors: 이보근; 박지훈; 권진선; 김문석
Original assignee: 아주대학교산학협력단
Priority date: 2014-03-11
Filing date: 2014-03-11
Publication date: 2015-08-17

Abstract

본 발명은 일 양태로서, 반복단위(repeating unit)가 하기 화학식 1로 표시되는, 기계적 물성 및 생분해 기간이 조절 가능하고 R의 위치에 존재하는 다양한 작용기의 추가적 화학 반응을 통해 생체작용기가 도입 가능한 폴리에스터 블록 공중합체를 제공한다:
[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R은 메톡시기, 벤질 에테르기, 나이트로 페닐기, 실리 에테르기, 수산화기, 아민기, 카복실기, 펩타이드기 또는 생체활성화 작용기이고; a, a', b, b', c, 및 c'는 단량체의 몰 비율이며, a + a' + b + b' + c + c' = 1이다.
본 발명에 따른 생체적합성 공중합체는 약물 전달체, 의료용 매트릭스, 차폐막용 필름, 상처피복재 및 조직 공학용 소재 등의 의료용 소재로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

곁사슬 또는 말단에 다양한 관능기가 도입된 생체적합성 폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조 방법{BIOCOMPATIBLE POLYESTER BLOCK COPOLYMER WITH SIDE/END FUNCTIONAL GROUP AND METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME}

본 발명은 곁사슬 또는 말단에 다양한 관능기를 도입하여 기계적 물성과 생분해 기간 조절이 가능하고, 또한 다양한 생체 작용기를 폴리에스터 곁사슬 또는 말단에 도입하여 생체적합성 및 생분해성을 가지고 다양한 조성의 폴리에스터 블록 공중합체의 제조 및 응용에 관한 것으로, 구체적으로는 락타이드(LA), 글리콜라이드(GA), 다이옥사논(DO), 카프로락톤(CL)과 보호 작용기를 가지는 락타이드(fLA), 보호 작용기를 가지는 다이옥사논(fDO)와 보호 작용기를 가지는 카프로락톤(fCL)등이 에스터 모노머를 이용한 폴리에스터 블록 공중합체에 관한 것이다.

최근 의료계는 사고와 질병으로 인해, 본래의 기능을 하지 못하는 장기에 대한 장기 이식의 수요가 급증함에 따라, 수요와 공급의 불균형이 일어났다. 적은 수요에 대처하기 위해 인간의 장기 기증을 대체하려는 연구가 진행이 되고 있다. 주로 생체재료로 제조되는 생체 이식재료는 소실된 생물학적 조직을 대체하거나 조직으로서 동작하기 위해 만들어지고 이에 대한 많은 관심이 집중되고 있는데, 과거에는 실리콘이나 금속을 이용하였지만 이 물질들은 인체에 남아 염증을 유발하거나 기타 질병을 유발하는 문제점이 있었다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 생분해성을 가지는 천연고분자 또는 합성고분자 등을 사용하게 되었으며 주로 천연고분자보다 기계적 물성이 우수하고 생분해 속도를 보다 쉽게 조절할 수 있는 합성 고분자가 많이 쓰이게 되었다. 이러한 소재로는 천연 생분해성 고분자와 합성 생분해성 고분자가 있으며, 천연 생분해성 고분자 소재로는 콜라겐, 젤라틴 등의 폴리펩타이드류와 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-라이신 등의 폴리아미노산류 및 알긴산, 키틴 등을 포함한 폴리사카라이드류 등이 있다. 그러나 이러한 천연 생분해성 고분자 소재는 제한된 물성을 지닐 뿐 아니라 가공성 및 대량 생산성 등의 문제에 있어 여러 가지 제약이 따른다.

따라서, 최근에는 합성 고분자에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며 물리적 특성과 가수분해 특성이 우수한 지방족 폴리에스터를 중심으로 많은 연구가 진행되고 있다. 그러나 이러한 합성 고분자 물질은 생체를 대상으로 사용되는 물질이므로 반드시 생체안정성, 생체적합성, 저독성, 면역성 등의 여러 가지 조건을 만족하여야만 한다. 그러므로 미국의 FDA와 같은 기관으로부터 승인을 받은 물질과 비교적 생체적합성이 널리 알려진 물질로 제한되어 연구가 진행 중에 있다. 대표적으로 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA) 등이 있으며 이들을 다양한 비율로 공중합시킨 폴리에스터가 사용되는 경우가 많았다. 특히 폴리파라다이옥사논(PPDO)의 경우, 에스테르 결합과 에테르 결합이 공존되어 있어 다른 합성 고분자에 비해, 기계적 강도 뿐만 아니라 유연성(elongation at break > 300%)과 적절한 녹는점(110℃)을 가지고 있다. 그래서 폴리파라다이옥사논은 봉합이나 뼈 재생 기기나 주사제형의 약물전달체로 이용되어왔다. 하지만 단량체의 가격이 비싸고, 비교적 낮은 결정화 속도 때문에 상업의 응용에 제한이 따르며, 특히 선상 폴리파라다이옥사논(linear PPDO)의 경우 낮은 용융강도를 가지게 되어 보통의 열가소성 플라스틱의 응용에는 어려움이 따른다.

또한 상기 언급한 폴리에스터들을 이용하여 제조한 이식 구조체의 물성을 조절하기 위해서는 폴리에스터 자체 또는 제조된 이식 구조체에 전기방전, 플라즈마처리, 화학적 처리 등의 과정을 통해 작용기를 도입하게 된다. 그러나, 이러한 작용기 도입 과정은 폴리에스터 또는 폴리에스터로 제조된 생체 이식 구조체의 기본 골격이 잘라지게 되고 그러므로 본래 가지고 있는 물성에 큰 변화를 초래하여 생체적용시 제조된 이식 구조체의 물성 조절에 어려움이 따르고 있다.

이에, 본 연구팀에서도 락타이드의 조성을 조절하여 제조된 고분자의 결정성을 낮추어 생분해기간을 조절하기 위한 연구를 진행한바 있다[Y. M. Kang, S. H. Lee, J. Y. Lee et al, Biomaterials, 31, 2453-2460 (2010)]. 또한, 락타이드의 단량체 단계에서 관능기를 도입하고 카프로락톤과의 조성을 조절하여 제조된 고분자의 생분해와 생체적합성을 측정한 논문을 보고하였다[J. I. Kim, D. Y. Kim, D. Y. Kwon et al, Biomaterials, 33, 2823-2834 (2012) ]. 또한, 보호작용기를 도입한 새로운 폴리파라다이옥사논을 합성하여, 약물전달체의 가능성을 입증한 논문을 보고하였고[M.-X. Li et al. / Reactive & Functional Polymers 55 (2003) 185195], 이는 단량체 단계에서의 관능기를 도입하여, 기능성을 부여할 수 있다는 것을 보여준다.

이에, 본 발명은 상기의 문제들을 해결하기 위하여, 폴리에스터기의 곁사슬과 말단에 관능기를 도입함으로써 기계적 물성과 생분해 기간이 조절가능한 폴리에스터 블록 공중합체를 제공하고자 하며, 특히, 단량체 단계에서 관능기를 도입하여 제조된 폴리에스터의 곁사슬 또는 말단 위치에 생체작용기의 도입을 통한 기능성 부여가 자유롭게 조절되는 것을 특징으로 한다.

본 발명은 일 양태로서, 반복단위(repeating unit)가 하기 화학식 1로 표시되는, 기계적 물성 및 생분해 기간이 조절 가능하고 R의 위치에 존재하는 다양한 작용기의 추가적 화학 반응을 통해 생체작용기가 도입 가능한 폴리에스터 블록 공중합체를 제공한다:

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R는 메톡시기, 벤질에테르기, 수산화기, 카르복실기, 아민기, 펩타이드기 또는 생체활성화 작용기이고; a, a', b, b', c 및 c'는 단량체의 몰 비율이며, a + a' + b + b' + c + c' = 1이다.

상기 폴리에스터 블록 공중합체는 락타이드(LA), 다이옥사논(DO), 카프로락톤(CL), 관능기를 가지는 락타이드(fLA), 관능기를 가지는 다이옥사논(fDO), 및 관능기를 가지는 카프로락톤(fCL) 세그먼트를 포함하는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 다른 양태로서, 하기 단계를 포함하는 반응식 1로 표시되는 폴리에스터 블록 공중합체의 제조방법을 제공할 수 있다:

(a) 알콜 개시제를 공비 증류를 통해 건조시키는 단계; 및

(b) 상기 건조된 개시제에 락타이드(LA), 글리콜라이드(GA), 다이옥사논(DO), 카프로락톤(CL)과 보호작용기를 가지는 락타이드(fLA), 보호작용기를 가지는 다이옥사논(fDO)와 보호작용기를 가지는 카프로락톤(fCL)을 첨가하고 중합을 실시하는 단계.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서, n은 친수성부를 구성하는 폴리에틸렌글리콜의 반복 단위를 나타내는 정수이고, a, a', b, b', c, c'는 각각 소수성 폴리에스터부를 구성하는 각 세그먼트로서 a + a' + b + b' + c + c' = 1이고, R‘은 보호작용기로서, 메톡시기, 벤질 에테르기, 나이트로 페닐기, 실리 에테르기 등이고, X는 생체작용기로서, 아민기, 카복실기, 펩타이드기, 또는 생체활성화 작용기일 수 있다.

상기 생체활성화 작용기는 표피생장인자(epidermal growth factor, EGF), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 신경성장인자(nerve growth factor, NGF), 형질전환성장인자(trans-forming growth factor, TGF), 혈소판유래성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 뼈유래 성장인자(bone-derived growth factor, BDF), 콜로니 자극인자(colony stimulation factor, CSF), 인슐린 유사 성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 아파타이트(apatide), 제1인산칼슘(monocalcium phosphate, MCP), 제2인산칼슘(dicalcium phosphate, DCP) 및 제3인산칼슘(tricalcium phosphate, TCP)으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.

또한, 본 발명의 또다른 양태로서, 상기 (b) 단계 이후에 (c) 상기 보호작용기를 생체작용기로 치환시키는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 화학식 1의 폴리에스터 블록 공중합체를 제조함에 있어서, 상기 반응식 1에서와 같이 보호작용기를 갖는 단량체를 공중합시킴으로써 원하는 중합체를 제조할 수도 있으며, 여기서 더 나아가 보호작용기를 생체작용기로 추가 치환시킴으로써 생체작용기를 더욱 포함하는 공중합체를 제조할 수도 있다. 추가 치환 반응에서는 생체작용기를 추가 도입하도록 하는데, 여기서 생체작용기는 아민기, 카복실기, 펩타이드기, 또는 생체활성화 작용기인 것을 특징으로 한다. 상기 생체활성화 작용기는 앞서 설명한 바와 같다.

또한, 본 발명의 다른 양태로서, 상술한 폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 조직 공학용 지지체를 제공할 수 있다.

또한, 본 발명의 또다른 양태로서, 상술한 폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 유착 방지제를 제공할 수 있다.

또한, 본 발명의 또다른 양태로서, 상술한 폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 약물 전달체를 제공할 수 있다.

또한 본 발명의 또다른 양태로서, 상술한 폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 생분해성 스텐트를 제공할 수 있다.

또한 본 발명의 또다른 양태로서, 상술한 폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 생분해성 차폐막을 제공할 수 있다.

본 발명에 따른 생분해성을 가지며 생체적합하고 다양한 관능기를 가진 기계적 물성 및 생분해 기간이 가능한 폴리에스터 블록 공중합체는 곁사슬에 다양한 관능기에 추가적 반응을 통한 생체작용기를 도입함에 따라 생체에 적합성을 조절 또는 향상시킬 수 있으며 기계적 물성과 생분해 기간을 조절 가능하게 된다. 이는 공중합체가 약물을 함유할 경우, 생분해 기간의 조절에 따른 단계적인 약물 방출이 가능하고, 재료 자체의 염증 반응을 최소화하여 별도의 제거 수술이 필요하지 않을 수 있다. 또한 기계적 물성을 조절함에 따라서 다양한 조직 공학용 구조 이식체에 응용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 폴리에스터 블록 공중합체는 생체 적합성이 뛰어난 생분해 기간을 조절할 수 있는 소재로서 의료용 매트릭스, 차폐막용 필름, 상처피복재 및 조직 공학용 소재 등의 의료용 소재로 유용하게 사용될 수 있다.

도 1은 기존의 방법을 통하여 공중합체의 곁사슬에 작용기를 도입하는 방법을 나타낸 그림이다.
도 2는 본 발명에 따라 관능기를 가지고 있는 모노머의 중합을 통하여 공중합체의 곁사슬에 관능기를 도입하는 방법을 나타낸 그림이다.
도 3 내지 5은 실시예 1의 ¹H-NMR 스펙트럼의 데이타이다.
도 7는 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리카프로락톤(PCL)-곁사슬에 보호작용기가 도입된 폴리파라다이옥사논(PfPDO)-곁사슬에 보호 작용기가 도입된 폴리벤질옥시카프로락톤(PfCL)-곁사슬에 클로라이드가 도입된 폴리클로로카프로락톤(PfCCL) 공중합체의 ¹H-NMR 스펙트럼의 데이타이다.
도 8는 실시예 2에 의하여 제조된 공중합체를 환원 반응을 실시하여 수산화기를 도입한 ¹H-NMR 스펙트럼의 데이타이다.
도 9은 실시예 3에 의하여 제조된 공중합체에 카복실기가 도입된¹H-NMR 스펙트럼의 데이타이다.
도 10은 실시예 3에 의하여 제조된 공중합체에 아민기가 도입된 ¹H-NMR 스펙트럼의 데이타이다.
도 11은 공중합체의 졸-젤 상전이 거동 조절을 확인하기 위하여 온도 변화에 따른 점도를 보여주는 그래프이다.
도 12는 실시예 4에 의하여 제조된 공중합체를 쥐의 피하에 주입하여 in vivo 생분해거동을 확인한 사진이다.
도 13은 본 발명에 의해 제조된 이식구조체를 쥐의 피하에 삽입한 후 적출하여 이를 H&E 염색한 사진이다.
도 14은 본 발명에 의해 제조된 이식구조체를 쥐의 피하에 삽입 한 후 적출하여 이를 ED1 면역 형광 염색한 사진이다.
도 15는 실시예 4에 의하여 제조된 공중합체 필름에 항혈소판 부착 정도를 확인한 사진이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명은 반복단위가 화학식 1로 표시되고, 생체작용기가 도입된 것을 특징으로 하는 폴리에스터 블록 공중합체를 제공한다. 상기 폴리에스터 블록 공중합체는 락타이드(LA), 글리콜라이드(GA), 다이옥사논(DO), 카프로락톤(CL)과 관능기를 가지는 락타이드(fLA), 관능기를 가지는 다이옥사논(fDO)와 관능기를 가지는 카프로락톤(fCL) 세그먼트로 구성된 폴리에스터 블록 공중합체를 특징으로 한다.

[화학식1]

상기 화학식 1에서, R은 메톡시기, 벤질 에테르기, 실리 에테르기, 나이트로 페닐기, 수산화기, 카복실기, 아민기, 펩타이드기 또는 생체활성화 작용기이고; a, a', b, b', c, c'는 단량체의 몰 비율이며, a + a' + b + b' + c + c' = 1이다.

본 발명의 폴리에스터 블록 공중합체는 분자량과 구성 성분비를 조절함으로써 분해 기간을 적절하게 조절할 수 있으며, 보호작용기를 갖는 락타이드, 보호 작용기를 가지는 다이옥사논, 보호 작용기를 가지는 카프로락톤의 조성을 적절히 조절하여 중합시킴으로써 폴리락타이드, 폴리다이옥사논, 폴리카프로락톤의 생분해성, 기계적 물성, 유연성 등의 상호보완 조절 가능하고, 또한 보호작용기의 추가적 반응을 통해 생체작용기를 곁사슬 또는 말단에 도입함에 따라 생체 적합성 조절 및 향상 그리고 세포 등과 같은 생체물질의 접착 조절 등이 가능하다.

또한, 본 발명에 따른 폴리에스터 블록 공중합체는 1,000~3,000,000 g/mole의 분자량을 갖는 것이 바람직하다. 폴리에스터 분자량이 1,000 g/mole 미만인 경우 이식 구조체의 제조시 부스러지기 쉽거나 또는 생체 적용이 어려운 문제점이 있으며, 3,000,000 g/mole을 초과하는 경우 고분자 유동성이 매우 커서 이식 구조체 제조가 매우 어려워지는 문제점이 있다.

또한, 상기 폴리에스터 블록 공중합체의 분자량이 증가할수록 생분해 기간이 증가하므로 사용 목적에 따라 적절히 생분해 기간을 조절할 수 있으며, 제조된 블록 공중합체의 생분해 반감기간은 통상적으로 1주-2년 내에서 조절이 가능하다. 또한, 사용되는 각 세그먼트의 비에 따라서도 생분해 기간 및 기계적 특성을 조절할 수 있으므로, 이들의 조합을 통하여 보다 적절한 분해 기간 및 기계적 특성의 조절이 가능하다.

또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 폴리에스터 블록 공중합체를 제조하는 방법을 제공한다.

구체적으로, 본 발명에 따른 폴리에스터 블록 공중합체의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다.

(a) 알콜 개시제를 공비 증류를 통해 건조시키는 단계; 및

(b) 상기 건조된 개시제에 락타이드(LA), 글리콜라이드(GA), 다이옥사논(DO), 카프로락톤(CL)과 보호 작용기를 가지는 락타이드(fLA), 보호 작용기를 가지는 다이옥사논(fDO)와 보호 작용기를 가지는 카프로락톤(fCL)을 첨가하고 중합을 실시하는 단계.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서, n은 친수성부를 구성하는 폴리에틸렌글리콜의 반복 단위를 나타내는 정수이고, a, a', b, b', c, c'는 각각 소수성 폴리에스터부를 구성하는 각 세그먼트로서 a + a' + b + b' + c + c' = 1이고, R‘은 보호작용기로서, 메톡시기, 벤질 에테르기, 나이트로 페닐기, 실리 에테르기등이 있고, X는 생체작용기로서, 아민기, 카복실기, 펩타이드기, 또는 생체활성화 작용기일 수 있다.

또한, 본 발명의 또다른 양태로서, 상기 (b) 단계 이후에 (c) 상기 보호작용기를 생체작용기로 치환시키는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명에 따르면, 폴리에스터 블록 공중합체는 저분자량(Mn=350 ~ 2000 g/mole)의 폴리에틸렌글리콜을 친수성부로 하고, 에스터 계열의 락타이드(LA), 글리콜라이드(GA), 다이옥사논(DO), 카프로락톤(CL)과 보호 작용기를 가지는 락타이드(fLA), 보호 작용기를 가지는 다이옥사논(fDO)와 보호 작용기를 가지는 카프로락톤(fCL)을 동시에 개환 공중합하여 합성한다.

본 발명에 따른 합성 방법은 폴리에틸렌글리콜을 공비 증류를 실시하여 건조시킨 후 에스터계의 단량체를 첨가하고 반응 용매로 톨루엔을 넣고 촉매로서 Sn(OCt)₂를 이용하여 50-160℃에서 중합을 실시한다.

또한, 이러한 공중합체를 주사제형의 약물 전달체나 조직공학용 다공성 지지체로 응용하기 위해서는 다양한 에스터 모노머 및 곁사슬에 작용기를 가지는 에스터 모노머를 동시에 일정한 함량 비율로 중합하였다.

또한, 상기 알콜 개시제는 물, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 카비톨 및 폴리에틸렌글리콜로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 제조방법일 수 있다.

또한, 상기 (b) 단계는 개시제와 락타이드(LA), 글리콜라이드(GA), 다이옥사논(DO), 카프로락톤(CL), 보호 작용기를 가지는 락타이드(fLA), 보호 작용기를 가지는 다이옥사논(fDO) 및 보호 작용기를 가지는 카프로락톤(fCL)을 함께 개환 중합하여 공중합체를 제조하는 단계로, 에스터계의 단량체와 반응 용매인 톨루엔을 넣고 개시제 활성화제로서 Sn(Oct)₂를 사용하여 중합을 실시한다. 상기 (b) 단계의 중합 반응은 50~160℃의 온도에서 12~48시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.

또한, 상기 (C) 단계는 폴리에스터 공중합체의 곁사슬에 존재하는 다양한 관능기에 추가적 반응을 통해 생체작용기를 도입하는 단계이다. 이러한 생체 작용기의 도입에 따라 생체에 적합성을 조절 또는 향상시킬 수 있다.

상기 제조방법에서, (C) 단계 이전에 곁사슬에 존재하는 보호작용기를 제거하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 제거 단계는 Pd/C 또는 TBAF를 첨가함으로써 수행될 수 있다.

공중합체에 작용기를 도입하는 기존의 방법은 도 1에 나타낸 바와 같이 전기방전, 플라즈마 처리, 화학적 처리 등을 이용하였으나, 본 발명은 도 2에 나타낸 바와 같이 기존의 방법과 달리 관능기를 가진 모노머를 중합하고 특별한 처리 없이도 곁사슬에 관능기를 도입하는 방법이며, 나아가 중합체의 관능기를 생체작용기로 치환함으로써 생체적합성을 부여한다.

또한, 본 발명에서 사용되는 곁사슬에 보호 작용기를 도입한 파라다이옥사논 단량체의 제조방법은 아래 반응식 2와 같다.

[반응식 2]

상기 반응식 2를 구체적으로 설명하면 다음과 같다:

(i) 1 단계: 5-하이드록시-1,3-벤질리덴글리세롤(5-hydroxy-1,3-benzylidene glycerol)에 수소화 나트륨(NaH)와 에틸 브로모아세테이트(ethyl bromoacetate)을 반응시켜, 에틸 2-[(2-페닐-1,3-다이옥산-5-일)-옥시]아세테이트(Ethyl 2-[(2-phenyl-1,3-dioxane-5-yl)-oxy]acetate)를 제조하는 단계;

(ii) 2 단계: 소듐 하이드록사이드와 HCl을 차례로 반응시켜 5-하이드록시메틸-1,4-다이옥사논(5-hydroxymethyl-1,4-dioxanone)을 제조하는 단계; 및

(iii) 3 단계: 그 후에 각각의 보호 작용기를 반응시켜 모노머에 도입시키는 단계.

상기 반응식 2의 보호 작용기에는 벤질옥시메틸기, 터트-부틸다이메틸실록시 메틸기 또는 나이트로벤질옥시 메틸기 등일 수 있다.

이렇게 제조된 생분해성 폴리에스터 블록 공중합체는 곁사슬에 다양한 보호 작용기를 도입한 폴리다이옥사논에 기존 합성고분자 혹은 다양한 보호 작용기를 도입한 합성고분자를 공중합하였다. 곁사슬에 관능기를 도입함으로써 기계적 물성 및 생분해 기간을 조절가능하며, 또한 추가적 반응을 통해서 생체작용기를 도입하여 생체적합성 및 기능성을 부여 할 수 있어 조직공학 및 약물전달시스템에 다양한 응용이 가능하다.

이하, 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.

곁사슬에 관능기가 도입된 새로운 단량체의 제조[f- monomer ]

1-1. 곁사슬에 보호 작용기가 도입된 파라다이옥사논 단량체의 제조[ fPDO ]

곁사슬에 보호 작용기가 도입된 새로운 다이옥사논 단량체를 제조하기 위해 수소화 나트륨 (NaH) 1.46 g(60.8mmol)을 넣고 교반을 시작한 후 메틸렌 클로라이드(Methylene Chloride) 15mL을 넣어 녹인 후 메틸렌 클로라이드(Methylene Chloride) 20mL에 녹인 5-하이드록시-1,3-벤질리덴글리세롤(5-hydroxy-1,3-benzylidene glycerol) 10 g(55.5mmol)을 적하관(dropping funnel)을 이용하여 O℃에서 천천히 떨어뜨려주었다. 5-하이드록시-1,3-벤질리덴글리세롤(5-hydroxy-1,3-benzylidene glycerol)을 다 떨어뜨려준 후 상온에서 2시간 동안 더 교반하여 주었다. 그 후 에틸 브로모아세테이트(Ethyl bromoacetate) 11.12 g(66.6mmol)을 적하관을 이용해 천천히 떨어뜨려주고, 25℃에서 3시간 동안 교반하여 주었다. 모든 과정은 고순도 질소하에서 반응하였다. 교반이 끝난 반응물은 분별 깔대기 (Seperate funnel)을 이용하여 3차 증류수(DW)를 이용해 세척하고 마그네슘 설페이트(Magnesium sulfate)를 이용하여 물기를 제거하고 감압하에서 건조하였다. 그 후 상온에서 노란색의 결정이 형성된다. 제조한 화합물은 ¹H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 3(a) 참조)

소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide) 1.5 g(37.5mmol)을 에탄올(Ethanol)을 이용해 녹인 후 적하관(dropping funnel)을 통해 에탄올(Ethanol) 40 ml을 통해 녹인 전 단계의 반응물5 g(18.8mmol) 을 천천히 떨어뜨려주었다. 다 떨어뜨려준 후 3시간을 더 교반시켜 주었다. 교반이 끝난 반응물은 회전증발기를 이용하여 증발시키고, 감압하에서 건조하였다. 제조된 화합물은 노란색의 고체를 얻는다. 제조된 화합물은 ¹H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 3(b) 의 참조).

전 단계의 반응물을 증류수(DW)를 이용해서 녹인 후 교반을 시작하였다. 그리고 HCl을 떨어뜨려 PH를 3으로 맞춰주었다. PH가 맞춰지고 2시간동안 더 교반하여주었다. 교반이 끝난 반응물은 분별 깔대기(Seperate funnel)를 이용하여 메틸렌 클로라이드(Methylene chloride)를 이용해 세척하여 주고, 수용액 층을 회전증발기를 통하여 증발하고 감압하에서 건조하였다. 제조된 화합물은 노란색의 고체를 가진다. 제조된 화합물은 ¹H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 3(c) 참조).

1-1-1. 곁사슬에 벤질옥시메틸기가 도입된 파라다이옥사논 단량체의 제조[BPDO]

전 단계의 반응물 5 g(37.8mmol)에 다이메틸포름아마이드(Dimethylformamide) 75 ml을 넣어 교반을 시작하였다. 그 후 다이메틸포름아마이드(Dimethylformamide) 75 ml을 이용해 녹인 포타슘 카보네이트(Potassium carbonate) 6.3 g(45.4mmol) 적하관(dropping funnel)을 통해 25℃에서 천천히 떨어뜨려주었다. 다 떨어뜨려준 후 상온에서 2시간을 더 반응하였다. 그 후 반응 플라스크를 벤질 브로마이드(Benzyl bromide) 8.41 g(49.2mmol)를 적하관(dropping funnel)에 통해 천천히 떨어뜨려주었다. 그리고 상온에서 24시간동안 교반하여 주었다. 모든 반응은 고순도 질소하에서 진행되었다. 교반이 끝난 반응물은 분별 깔대기(seperate funnel)를 이용하여 3차 증류수에 녹인 소듐 바이카보네이트(Sodium bicarbonate)을 이용해 세척을 시켜준 후 마그네슘 설페이트(Magnesium sulfate)을 통해 물기를 제거한 후 회전 증발기를 통하여 증발하고 감압하에서 건조하였다. 제조된 화합물은 무색의 액체를 얻는다. 제조된 화합물은 ¹H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 3(d) 참조).

1-2. 곁사슬에 보호 작용기가 도입된 카프로락톤의 제조 [ fCL ]

1-2-1. 곁사슬에 벤질옥시기가 도입된 새로운 카프로락톤의 제조 [ BCL ]

곁사슬에 벤질옥시기가 도입된 새로운 카프로락톤 단량체를 제조하기 위해 수소화 나트륨 (NaH) 2.31 g(96.3mmol)을 넣고 교반을 시작한 후 테트라 하이드로퓨란(THF) 20mL을 넣어 녹인 후 테트라 하이드로 퓨란(THF) 80mL에 녹인 4-하이드록시 시클로헥사논(4-hydroxy cyclohexanone) 10 g(87.6mmol)을 적하관(dropping funnel)을 이용하여 O℃에서 천천히 떨어뜨려주었다. 4-하이드록시 시클로헥사논(4-hydroxy cyclohexanone)을 다 떨어뜨려준 후 상온에서 2시간 동안 더 교반하여 주었다. 그 후 벤질 브로마이드(benzyl bromide) 13.48 g(78.8mmol)을 적하관을 이용해 천천히 떨어뜨려주고, 25℃에서 16시간 동안 교반하여 주었다. 모든 과정은 고순도 질소하에서 반응하였다. 교반이 끝난 반응물은 디에틸 에테르(diethyl ether)을 부어서 브로민화 나트륨(NaBr)을 침전시키고 여과지(filter paper)을 이용하여 여과를 시켜주었다. 여과된 반응물은 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하고 메틸렌 클로라이드(MC)에 녹여서 분별 깔대기 (Seperate funnel)을 이용하여 염화나트륨 수용액(brine)을 이용해서 세척하고 마그네슘 설페이트(Magnesium sulfate)를 이용하여 물기를 제거하고 감압하에서 건조하였다. 제조한 화합물은 노란색의 액체를 가진다. 제조한 화합물은 ¹H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 4(a) 참조).

메타-클로로퍼옥시벤조익 액시드(m-Chloroperoxybenzoic acid) 4.65 g(26.9mmol)을 메틸렌 클로라이드(Methylene Chloride) 20mL에 녹인 후 전 반응에서 제조된 4-벤질록시 시클로헥사논(4-benzyloxy cyclohexanone) 5 g(24.5mmol)을 적하관(Dropping funnel)을 이용하여 천천히 떨어뜨려주면서 교반하였다. 다 떨어진 후에 24시간을 더 교반하여 주었다. 모든 과정은 상온, 고순도 질소하에서 반응하였다. 교반된 반응물은 셀라이트를 이용하여 여과하여 주었다. 그 후에 분별 깔대기(Seperate funnel)을 이용하여 소듐바이카보네이트(Sodium bicarbonate)와 염화나트륨 수용액(Brine)을 이용해서 세척하여 주었다. 세척된 반응물은 마그네슘 설페이트(Magnesium sulfate)를 이용하여 물기를 제거하고, 감압하에서 건조하였다. 건조된 화합물은 이동상을 헥산:에틸아세테이트 (v/v) 7:3으로 하여 컬럼하여 올리고머를 제거하였다. 제조된 화합물은 무색의 액체를 얻는다. 제조된 화합물은 ¹H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 4(b) 참조).

1-2-2. 곁사슬에 터트 -부틸 다이메틸실리안이 도입된 새로운 카프로락톤의 제조[ TCL ]

곁사슬에 터트-부틸 다이메틸실리안이 도입된 카프로락톤을 제조하기 위하여 4-하이드록시 시클로헥사논(4-hydroxy cyclohexanone) 10 g(87.6mmol)을 플라스크에 넣어 교반을 시작한 후 정제된 메틸렌 클로라이드 (Methylene chloride) 20ml을 넣어주었다. 그 후 터트-부틸 다이메틸 실리안 클로라이드(Tert-butyl dimethyl siliane chloride) 14.52 g(96.3mmol)과 트리 에틸아민(Tri ethylamine) 10.64 g(105mmol), 다이메틸아미노피리딘(Dimethylaminopyridine) 0.53g (4.3mmol)을 메틸렌 클로라이드 40ml에 녹여서 적하관을 통해서 천천히 떨어뜨려 주었다. 다 떨어진 것을 확인 후 24시간 더 교반하여 주었다. 모든 과정은 상온, 고순도 질소하에서 반응하였다. 반응이 끝난 물질은 분별 깔대기(Seperate funnel)를 이용하여 소듐바이카보네이(sodiumbicarbonate)를 이용하여 3회 정도 세척하여 주었다. 그 후 마그네슘 설페이트(magnesium sulfate)를 이용하여 물기를 제거하고, 용매를 날려준 후 감압하에서 건조하였다. 제조된 화합물은 짙은 주황색의 액체를 얻는다. 제조된 화합물은 ¹H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 5(a) 참조).

메타-클로로퍼옥시벤조익 액시드(m-Chloroperoxybenzoic acid) 4.16 g(24mmol)을 메틸렌 클로라이드(Methylene Chloride) 10mL에 녹인 후 전 반응에서 제조된 터트-뷰틸 다이메틸 실리안 시클로헥사논(tert-butyl dimethyl siliane cyclohexanone) 5 g(21.9mmol)을 적하관(Dropping funnel)을 이용하여 천천히 떨어뜨려주면서 교반하였다. 다 떨어진 후에 24시간을 더 교반하여 주었다. 모든 과정은 상온, 고순도 질소하에서 반응하였다. 교반된 반응물은 분별 깔대기(Seperate funnel)을 이용하여 소듐바이카보네이트(Sodium bicarbonate)을 이용해서 세척하여 주었다. 세척된 반응물은 마그네슘 설페이트(Magnesium sulfate)를 이용하여 물기를 제거하고, 감압하에서 건조하였다. 제조된 화합물은 노란색의 액체를 얻는다. 제조된 화합물은 ¹H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 5(b) 참조).

1-2-3. 곁사슬에 클로라이드가 도입된 새로운 카프로락톤의 제조[ fCCL ]

곁사슬에 클로라이드가 도입된 카프로락톤을 제조하기 위하여 메타-클로로퍼옥시벤조익 액시드(m-Chloroperoxybenzoic acid) 26 g(150mmol)을 메틸렌 클로라이드(Methylene Chloride) 10mL에 녹인 후 2-클로로 시클로헥사논(2-Chloro cyclohexanone) 10 g(75.4mmol)을 적하관(Dropping funnel)을 이용하여 천천히 떨어뜨려주면서 교반하였다. 다 떨어진 후에 24시간을 더 교반하여 주었다. 모든 과정은 상온, 고순도 질소하에서 반응하였다. 교반된 반응물은 분별 깔대기(Seperate funnel)을 이용하여 소듐바이카보네이트(Sodium bicarbonate)을 이용해서 세척하여 주었다. 세척된 반응물은 마그네슘 설페이트(Magnesium sulfate)를 이용하여 물기를 제거하고, 감압하에서 건조하였다. 건조된 화합물은 이동상을 헥산:에틸아세테이트 (v/v) 7:3로 하여 컬럼하여 올리고머와 이성질체를 제거하였다. 제조된 화합물은 투명한 색깔의 액체를 가진다. 제조된 화합물은 ¹H-NMR을 이용하여 특정 피크를 확인하였다(도 6 참조).

메톡시폴리에틸렌글리콜 -( 폴리카프로락톤 - 곁사슬에 보호 작용기( 벤질옥시메틸기 또는 터트 - 부틸다이메틸실록시 메틸기 또는 나이트로벤질옥시 메틸기)가 도입된 폴리파라다이옥사논-곁사슬에 보호 작용기(벤질옥시메틸기 또는 터트-부틸다이메틸실록시 메틸기 또는 나이트로벤질옥시 메틸기)가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 제조[MPEG-PfDO/PCL/PfCL] (카프로락톤 : F다이옥사논 : F카프로락톤 = 90 : 5 : 5)

분자량 3150 g/mole의 MPEG-PCL-PfDO-PfCL 공중합체를 합성하기 위하여 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG) 1.15 g(1.5 mmol) 및 톨루엔 80 ml을 잘 건조된 100 ml 둥근 바닥 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간 동안 140 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 그 후 톨루엔을 30 ml 톨루엔을 제거한 후 실온으로 냉각시킨 후 미리 정제된 카프로락톤(CL) 3.14 g(27.4mmol)과 관능기가 도입된 파라다이옥사논(fPDO) 0.31 g(1.5 mmol), 곁사슬에 관능기가 도입된 카프로락톤(fCL) 0.22 g(1.5mmol)을 넣은 다음 중합 촉매로서 Sn(Oct)₂을 1.8 mL 투여한다. 그 후 130℃에서 24시간 동안 반응하여 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 800 ㎖의 헥산에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 여과지로 거른 후 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조하였다. 상기에서 제조된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 ¹H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 3300 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 GPC를 이용하여 확인한 결과 1.31의 좁은 다분산도를 가짐을 확인 하였다(도 7 참조).

메톡시폴리에틸렌글리콜 -( 폴리카프로락톤 - 곁사슬에 보호 작용기( 벤질옥시메틸기 또는 터트 - 부틸다이메틸실록시 메틸기 또는 나이트로벤질옥시 메틸기)가 도입된 폴리다이옥사논-곁사슬에 보호 작용기(벤질옥시메틸기 또는 터트-부틸다이메틸실록시 메틸기 또는 나이트로벤질옥시 메틸기)가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 수산화기의 도입[ MPEG - PCL / PfDO - OH / PfCL - OH ]

MPEG-PCL/PfDO/PfCL 공중합체 1 g과 팔라듐카본(Pd/C) 500 mg을 무수 테트라하이드로퓨란(anhydrous THF) 100 ml에 넣어 실린지 니들을 이용하여 수소 버블을 가해주며 상온에서 12시간 동안 교반하며 반응하여 주었다. 반응 후 셀라이트를 이용하여 여과하고 회전증발기를 이용하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조 하였다. 공중합체의 수산화기의 도입은 ¹H-NMR을 이용하여 7.3 ppm에서 나타나는 벤질기의 특정 피크가 없어짐을 확인 하였고 곁사슬에 수산화기가 도입됨을 확인하였다(도 8 참조).

실시예 4 : 메톡시폴리에틸렌글리콜 -( 폴리카프로락톤 - co - 곁사슬에 수산화기 가 도입된 폴리파라다이옥사논 - 곁사슬에 수산화기가 도입된 폴리카프로락톤 ) 공중합체의 곁사슬에 카복실기의 도입[ MPEG - PCL / PfDO - COOH / PfCL - COOH ]

MPEG-PCL/PfDO-OH/PfCL-OH 공중합체 1 g 및 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간 동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 30 ㎖의 톨루엔을 남기고 모두 제거한 후 실온으로 냉각시켰다. 글루타릭안하이드라이드(GA) 0.52 g을 넣은 다음 중합 촉매로서 아세트산 0.6 ㎖을 투여하여 100 ℃에서 24시간 동안 반응 하여 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 800 ㎖의 헥산과 200 ㎖의 에테르에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다. 상기에서 제조된 중합체는 ¹H-NMR을 이용하여 분자량을 측정하고 도입된 카복실기의 특정 피크를 확인 하였다(도 9 참조).

메톡시폴리에틸렌글리콜 -( 폴리카프로락톤 - co - 곁사슬에 수산화기가 도입된 폴리파라다이옥사논 - 곁사슬에 수산화기가 도입된 폴리카프로락톤 ) 공중합체의 곁사슬에 아민기의 도입[ MPEG - PCL / PfDO - NH ₂ _/ PfCL - NH ₂ ]

MPEG-PCL/PfDO-OH/PfCL-OH 공중합체 1 g 및 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖둥근 바닥 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간 동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 30 ㎖의 톨루엔을 남기고 모두 제거한 후 실온으로 냉각시켰다. 2-메틸 아지리딘(2-methyl aziridine) 0.52 g을 넣은 다음 중합 촉매로서 아세트산 0.6 ㎖을 투여하여 50 ℃에서 24 시간 동안 반응하여 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 700 ㎖의 헥산과 300 ㎖의 에테르에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다. 상기에서 제조된 중합체는 ¹H-NMR을 이용하여 분자량을 측정하고 도입된 아민기의 특정 피크를 확인 하였다(도 10 참조).

메톡시폴리에틸렌글리콜 -( 폴리카프로락톤 - co - 곁사슬에 작용기가 도입된 폴리파라다이옥사논 - co - 곁사슬에 작용기가 도입된 폴리카프로락톤 ) 공중합체 졸-젤 상전이 거동 조절

메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-곁사슬에 작용기가 도입된 폴리파라다이옥사논-co-곁사슬에 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 온도에 따른 상전이 거동을 관찰하기 위하여 각각의 합성된 공중합체를 20 wt%의 농도로 증류수에 용해시킨 후 균일 분산된 고분자의 평형을 유지하기 위해 하루 동안 4 ℃에서 냉장 보관 하였다. 제조된 고분자 용액을 점도 측정기를 이용하여 10 ℃부터 60 ℃의 범위로 2분당 1 ℃씩 증가시키고 스핀 속도는 0.2 rpm으로 고정하여 각각의 온도에서 졸-젤 상전이 거동을 측정하였다. 곁사슬에 도입된 작용기의 소수성의 정도에 따라서 상전이 거동의 온도 범위가 조절 가능한 것을 확인 하였다(도 11 참조).

메톡시폴리에틸렌글리콜 -( 폴리카프로락톤 - co - 곁사슬에 작용기가 도입된 폴리파라다이옥사논 - co - 곁사슬에 작용기가 도입된 폴리카프로락톤 ) 공중합체 in vivo 젤 형성 확인

신체온도 부근에서의 졸-젤 상전이를 확인하기 위하여 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-곁사슬에 카복실기가 도입된 폴리파라다이옥사논-곁사슬에 카복실기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체 용액을 실온에서 졸 상태로 유지시킨 후 일회용 주사기를 사용하여 1 ㎖씩 쥐의 피하에 주입하였다. 24시간 후 주사부위를 절제하여 젤 형성을 확인하였다. 따라서, 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-곁사슬에 카복실기가 도입된 폴리파라다이옥사논-곁사슬에 카복실기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체 용액이 생체 내에서 빠르게 젤을 형성하고 시간에 따라 생분해 거동을 확인할 수 있었다(도 12 참조).

관능기에 따른 고분자 필름의 조직학적 평가

상기 실시예 1 내지 4의 공중합체의 무게:메틸렌클로라이드(MC) 부피를 30:70으로 하여 녹였다. 상기 고분자 용액을 3mm 두께의 어플리케이터를 이용하여 넓게 펼쳐 저온에서 2일간 건조시킨 후 상온에서 4일간 건조하여 1×1cm²의 정사각형 모양으로 잘랐다. 제조된 필름을 에틸렌 옥사이드 가스로 멸균하여 백서 수컷 8주령 모델 피하에 삽입하였다. 1주, 2주, 4주 및 6주 경과한 시점에서 쥐의 피하로부터 제거된 제형을 10% 포르말린에 고정하였고, 고정된 제형을 파라핀 블록으로 만들어 4㎛ 두께로 자른 후 슬라이드에 고정하고 조직학적 평가를 하기 위하여 H&E, ED1 염색을 실시하였다. H&E 염색은 가장 기본적인 염색법으로 세포의 핵에 특이적으로 염색되는 헤마톡실린(hematoxylin)과 세포질에 염색되는 에오신(eosin)을 이용한 염색법이며, 핵과 세포질의 성상을 확인할 수 있는 염색법으로써 이식체의 전체적인 세포 거동과 형태를 확인하기 위하여 진행하였다. 상기 H&E 염색을 통하여 소수성부의 비 조절에 따른 분해거동을 확인하였으며, 결과를 도 13에 나타내었다.

또한 이식된 제형의 염증 반응 확인을 위하여 ED1(mouse anti rat CD68; Serotec, UK) 발현을 확인하였으며, 결과를 도 14에 나타내었다.

도 13 및 도 14에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 심혈관 이식구조체가 생체적합성을 가지며 소수성부의 비에 따라 면역 염증 반응의 정도 차이가 있으며 면역반응이 거의 없음을 확인하였다.

관능기를 가진 필름의 항혈소판 부착 실험 ( in vitro )

백서 수컷 8주령 모델으로부터 신선한 혈액을 채취한 후 응고를 막기 위해 혈액양 10%의 Na-citrate(3.2%)를 첨가하였다. 채취한 혈액을 1500rpm으로 10분간 원심분리 한 후 상층액 만을 모아서 3000rpm으로 20분간 추가로 원심분리하여 침전물을 수거하여 혈소판이 풍부한 혈장(platelet rich plasma, PRP)을 얻었다. 1 X 10⁶개의 혈소판을 실시예 4에서 만든 필름에 처리한 후 인큐베이터에서 반응 시켰다. 주사전자현미경을 이용하여 시간에 따른 부착양상을 확인하였으며, 결과를 도 15에 나타내었다.

도 15에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 심혈관 이식구조체 필름이 기본 관능기가 없는 필름에 비해서 적은 수의 혈소판이 부착되고 혈장에 생긴 불순물들이 적게 유착됨이 관찰되었다.

Claims

반복단위가 하기 화학식 1로 표시되고, 곁사슬 또는 말단에 생체작용기가 도입된 것을 특징으로 하며, 기계적 물성 및 생분해 기간이 조절 가능한 폴리에스터 블록 공중합체.
[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R은 메톡시기, 벤질 에테르기, 나이트로 페닐기, 실리 에테르기, 수산화기, 아민기, 카복실기, 펩타이드기 또는 생체활성화 작용기이고; a, a', b, b', c, 및 c'는 단량체의 몰 비율이며, a + a' + b + b' + c + c' = 1이다.
제1항에 있어서, 상기 폴리에스터 블록 공중합체는 락타이드(LA), 다이옥사논(DO), 카프로락톤(CL), 관능기를 가지는 락타이드(fLA), 관능기를 가지는 다이옥사논(fDO) 및 관능기를 가지는 카프로락톤(fCL) 세그멘트를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리에스터 블록 공중합체.
제1항에 있어서, 상기 폴리에스터 블록 공중합체의 분자량은 1,000~3,000,000 g/mole인 것을 특징으로 하는 폴리에스터 블록 공중합체.
제1항에 있어서, 상기 폴리에스터 블록 공중합체의 생분해 반감기가 1주~2년인 것을 특징으로 하는 폴리에스터 블록 공중합체.
제1항에 있어서, 상기 생체활성화 작용기는 표피생장인자(epidermal growth factor, EGF), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 신경성장인자(nerve growth factor, NGF), 형질전환성장인자(trans-forming growth factor, TGF), 혈소판유래성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 뼈유래 성장인자(bone-derived growth factor, BDF), 콜로니 자극인자(colony stimulation factor, CSF), 인슐린 유사 성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 아파타이트(apatide), 제1인산칼슘(monocalcium phosphate, MCP), 제2인산칼슘(dicalcium phosphate, DCP) 및 제3인산칼슘(tricalcium phosphate, TCP)으로 구성된 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리에스터 블록 공중합체.
(a) 알콜 개시제를 공비 증류를 통해 건조시키는 단계; 및
(b) 상기 건조된 개시제에 락타이드(LA), 글리콜라이드(GA), 다이옥사논(DO), 카프로락톤(CL)과 보호 작용기를 가지는 락타이드(fLA), 보호 작용기를 가지는 다이옥사논(fDO) 및 보호 작용기를 가지는 카프로락톤(fCL)을 첨가하고 중합시키는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 폴리에스터 블록 공중합체의 제조방법.
[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R은 메톡시기, 벤질 에테르기, 나이트로 페닐기, 실리 에테르기, 수산화기, 아민기, 카복실기, 펩타이드기 또는 생체활성화 작용기이고; a, a', b, b', c, 및 c'는 단량체의 몰 비율이며, a + a' + b + b' + c + c' = 1이다.
제6항에 있어서, 상기 (b) 단계 이후에 (c) 상기 보호작용기를 생체작용기로 치환시키는 단계를 추가적으로 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리에스터 블록 공중합체의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 (C) 단계 이전에 상기 보호작용기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리에스터 블록 공중합체의 제조방법.
제8항에 있어서, 상기 보호작용기를 제거하는 단계는 Pd/C, TBAF 또는 산/염기 처리 반응시키는 것을 특징으로 하는 폴리에스터 블록 공중합체의 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 (b) 단계의 중합은 50~160℃의 온도에서 12~48시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 폴리에스터 블록 공중합체의 제조방법.
제6항에 있어서, 상기 알콜 개시제는 물, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 카비톨 및 폴리에틸렌글리콜로 구성되는 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 폴리에스터 블록 공중합체의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 생체작용기로서, 아민기, 카복실기, 펩타이드기, 또는 생체활성화 작용기인 것을 특징으로 하는 폴리에스터 블록 공중합체의 제조 방법.
제6항 또는 제12항에 있어서, 상기 생체활성화 작용기는 표피생장인자(epidermal growth factor, EGF), 섬유아세포 성장인자(fibroblast growth factor, FGF), 신경성장인자(nerve growth factor, NGF), 형질전환성장인자(trans-forming growth factor, TGF), 혈소판유래성장인자(platelet-derived growth factor, PDGF), 뼈유래 성장인자(bone-derived growth factor, BDF), 콜로니 자극인자(colony stimulation factor, CSF), 인슐린 유사 성장인자(insulin-like growth factor, IGF), 아파타이트(apatide), 제1인산칼슘(monocalcium phosphate, MCP), 제2인산칼슘(dicalcium phosphate, DCP) 및 제3인산칼슘(tricalcium phosphate, TCP)으로 구성된 군에서 하나 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리에스터 블록 공중합체의 제조 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 조직 공학용 지지체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 유착 방지제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 약물 전달체.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 생분해성 스텐트.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 폴리에스터 블록 공중합체를 포함하는 생분해성 차폐막.