KR20090059880A - 고리상 에스터 모노머의 개환 중합에 의한 블록 공중합체의제조방법 - Google Patents

고리상 에스터 모노머의 개환 중합에 의한 블록 공중합체의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고리상 에스터 모노머의 개환 중합에 의한 블록 공중합체의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 사슬 말단부에 하이드록시기를 포함하는 폴리알킬렌글리콜을 개시제로 하고, 에스터계열의 락타이드(LA) 세그먼트, 카프로락톤(CL) 세그먼트 및 글리콜라이드(GA) 세그먼트 중에서 선택된 고리형 모노머 1종 또는 2종 이상을 중합촉매로 pKa가 1 미만인 강산 촉매를 사용하여, -70 ~ 25 ℃에서 12 ~ 24시간동안 중합함으로써 유기금속촉매의 독성 잔류성 문제와 기존에 알려진 산 촉매로 개환 중합이 불가능한 문제점을 해결한 폴리에스터 블록 공중합체의 제조방법에 관한 것이다.
고리상 에스터 모노머. 개환 중합, 블록 공중합체, 강산 촉매

Description

고리상 에스터 모노머의 개환 중합에 의한 블록 공중합체의 제조방법{Preparation of copolymer containing polyesters segment via ring-opening polymerization of cyclic ester monomer in the presence of activated agent}
본 발명은 고리상 에스터 모노머의 개환 중합에 의한 블록 공중합체의 제조방법에 관한 것이다.
최근 의료용 소재에 대한 관심이 높아짐에 따라 생분해성 고분자에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 이러한 소재로는 천연 생분해성 고분자와 합성 생분해성 고분자가 있으며, 천연 생분해성 고분자 소재로는 콜라겐, 젤라틴 등의 폴리펩타이드류와 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-라이신 등의 폴리아미노산류 및 알긴산, 키틴 등을 포함한 폴리사카라이드류 등이 있다. 그러나, 이러한 천연 생분해성 고분자 소재는 제한된 물성을 지닐 뿐 아니라 가공성 및 대량 생산성 등의 문제에 있어 여러 가지 제약이 따른다.
따라서, 최근에는 합성 고분자에 대한 연구가 활발히 진행되고 있으며 물리적 특성과 가수분해 특성이 우수한 지방족 폴리에스테르를 중심으로 많은 연구가 진행되고 있다. 그러나, 이러한 합성 고분자 물질은 생체를 대상으로 사용되는 물질이므로 반드시 생체안정성, 생체적합성, 저독성, 면역성 등의 여러 가지 조건을 만족하여야만 한다. 그러므로 미국 식품 의약 안정청과 같은 기관으로부터 승인을 받은 물질과 비교적 생체적합성이 널리 알려진 물질로 제한되어 연구가 진행 중에 있다. 현재 널리 상용되고 있는 생분해성 합성 고분자로는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리락타이드(PLA) 및 이들의 유도체인 락타이드/글리콜라이드 공중합체, 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체 등이 있다[미국특허 제4,057,537호]. 특히, 생체분해성 고분자 중 가장 많이 연구되고 사용되는 폴리글리콜라이드, 폴리락타이드, 락타이드/글리콜라이드 공중합체 등의 생분해성 고분자 재료는 매우 딱딱한 물성을 지니고 있어 유연하고 탄성이 요구되는 생분해성 소재를 확보하려는 연구에서 매우 중요하다.
친환경적인 화학공정의 개발은 현대에 있어서 가장 중요한 과제이며, 그린케미스트리(Green Chemistry)의 관점에서도 국제사회가 공인하고 있는 바이다. 개환중합은 유기합성의 가장 기본적이며 중요한 반응이다. 종래에 사용하였던 염산(HCl)으로는 락타이드(LA)와 같은 6각 고리형 모노머를 개환 중합하기 어려워 Sn, 아연, 망간, 알루미늄 등의 유기금속 촉매를 사용하여 열을 가하여 합성하였다. Sn과 같은 유기금속 촉매를 사용하여 합성을 하면 개시제(OH)와 Sn이 공유 결합상태로 중합이 진행되어 중합 후 Sn이 고분자 말단에 남는다. 그러므로 제조된 후에도 촉매 성분은 공중합체에 잔류한다. Sn을 함유한 촉매는 독성적인 위험이 있으며, 세포독성 물질로 작용한다는 것도 알려져 있는 사실이다[Tanzi M.C., et al., J. Mat. Sci.; Materials in Medicine, 5, 393-396(1994)].
이에, 본 발명자들은 상기 선행 기술들의 문제점을 해결하기 위하여 노력한 결과, 강산 촉매를 이용하여 6각 고리형 모노머의 개환 중합이 가능함을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 사슬 말단부에 하이드록시기를 포함하는 폴리알킬렌글리콜(PAG)을 개시제로 하고, 에스터계열의 락타이드(LA) 세그먼트, 카프로락톤(CL) 세그먼트 및 글리콜라이드(GA) 세그먼트 중에서 선택된 고리형 모노머 1종 또는 2종 이상을 일정 비율로 함유하여 중합촉매로 pKa가 1 미만인 강산 촉매를 사용하여 열을 주지 않아도 개환 중합되고 반응이 종결된 후에도 모노머를 첨가하여 리빙 중합이 가능한 폴리알킬렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체를 제조하는 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은
사슬 말단부에 하이드록시기를 포함하는 폴리알킬렌글리콜(PAG)을 개시제와,
에스터계열의 락타이드(LA) 세그먼트, 카프로락톤(CL) 세그먼트 및 글리콜라이드(GA) 세그먼트 중에서 선택된 고리형 모노머 1종 또는 2종 이상을
중합촉매로 pKa가 1 미만인 강산 촉매를 사용하여, -70 ~ 25 ℃에서 12 ~24 시간동안 중합하여 전체 분자량이 1,000 ∼ 100,000 g/mole의 폴리알킬렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체를 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
기존에 사용되었던 HCl, HBr, CF3COOH, CCl3COOH, BrCH2COOH, CH3COOH, BCl3, BBr3 및 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid) 중에서 선택된 1종과 같은 일반적인 산 촉매를 사용할 경우 촉매 활성이 낮거나 혹은 활성을 전혀 보이지 않아, 고리가 안정한 6각 고리형 모노머 락타이드(LA), 글리콜라이드(GA)는 개환 중합되지 않기 때문에 Sn, 알루미늄 등의 유기금속 촉매를 사용하여 개시제와 모노머를 공유 결합시켜 중합을 하였던 고리형 모노머의 합성법을 제시하였으나, 이 경우 용매로 톨루엔을 사용하여 120 ℃의 열을 가하여 합성을 실시해야 하는 문제점이 있고, 또한 유기금속 촉매를 사용하여 합성을 하면 개시제 (OH) 말단과 모노머 말단에 공유 결합하여 반응 종결 후에도 공중합체 사슬 사이에 남게 되어 제거가 되지 않아서 생체 재료로서 적용하기에 적합하지 않다.
따라서, 기존과 같은 중합 방법과는 달리 본 발명에서는 pKa가 1 미만인 강산 촉매, 예를 들어 CF3SO3H, CH3SO3H, FSO3H, CH3C6H4SO3H, CF3CF2COOH, H3O+, HNO3, H2SO4, HClO3, HClO4, HBrO4, HIO4 및 HI 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 경우 모노머를 활성화 시키고 반응 종결 후에 공중합체 사슬 내부에 촉매 성분은 존재하지 않고, 반응이 종결된 후에도 모노머를 새로 첨가하여 주면 리빙 중합이 가능하며, 고리형 모노머(LA, GA)를 상온에서 중합이 가능하며 분자량 조절이 기존 유기금속 촉매를 사용 하였을 때 보다 용이하고 정확하며 또한 설계한 분자량과 실 제 중합된 고분자의 분자량은 매우 근접하게 나타났다는 사실을 알 수 있었다.
또한 대량 생산성에 장점이 있으며, 분자량 조절에도 용이한 이점을 가지고 있으며, 생분해성 생체 재료(DDS, Scaffold, et al.)로 다양한 응용이 예상된다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 사슬 말단부에 하이드록시기를 포함하는 폴리알킬렌글리콜(PAG)을 개시제로 하고, 에스터계열의 락타이드(LA) 세그먼트, 카프로락톤(CL) 세그먼트 및 글리콜라이드(GA) 세그먼트 중에서 선택된 고리형 모노머 1종 또는 2종 이상을 일정 비율로 함유하여, 기존에 보고된 락타이드(LA) 모노머 또는 글리콜라이드(GA) 모노머를 사용하여 중합하는 방법으로는 촉매로 유기금속 촉매만을 사용하였지만, 중합 촉매로 pKa가 1 미만인 강산 촉매를 사용하여, -70 ~ 25 ℃에서 12 ~24 시간동안 중합함으로써, 기존의 유기금속계 촉매를 이용하여 락타이드(LA) 모노머 또는 글리콜라이드(GA) 모노머를 중합 시 열을 필요로 하며, 상온에서 pKa 1 이상의 산 촉매를 이용할 경우에는 촉매 활성이 낮거나 혹은 활성을 전혀 보이지 않는 이유로 락타이드(LA)의 개환 중합이 불가능하며, 일부 개환 중합이 일어나도 리빙 중합으로 되지 않는 문제점을 해결한 폴리알킬렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 폴리알킬렌글리콜/폴리에스터 합성고분자는 분자량을 조절하기가 쉬우며, 다양한 작용기를 도입한 공중합체를 통해 여러 그룹 등에서 다양한 약물들의 약물 전달 시스템을 실현할 수 있다는 장점이 있다[K. M. Huh, and Y. H. Bae, Polymer, 40, 6147 (1999); H. Qian, J. Bei, and S. Wang, Polymer Degrad. Stab, 68, 423 (2000); J. K. Kim, D. Park, M. Lee, and K. J. Ihn, Polymer, 42, 7429 (2001); H. Tsuji, and K. Ikarashi, Biomaterials, 25, 5449 (2004)]. 그러나, 락타이드와 글리콜라이드(고리형 모노머)는 구조상 고리의 안정성에 기인하여 HCl, HBr, CF3COOH, CCl3COOH, BrCH2COOH, CH3COOH, BCl3, BBr3 및 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid) 중에서 선택된 1종과 같은 일반적인 촉매를 사용할 경우에 촉매 활성이 낮거나 혹은 활성을 전혀 보이지 않는 이유로 쉽게 개환 중합을 실시할 수가 없어 유기금속 촉매인 Sn(Oct)2를 사용하여 반응 시 열을 주어 중합을 실시하였다. 하지만 pKa가 1 미만인 강산 촉매, 예를 들어 CF3SO3H, CH3SO3H, FSO3H, CH3C6H4SO3H, CF3CF2COOH, H3O+, HNO3, H2SO4, HClO3, HClO4, HBrO4, HIO4 및 HI 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 경우에는 상기 고리형 모노머의 개환 중합이 가능함을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 폴리알킬렌글리콜/생분해성 폴리에스터 블록 공중합체의 중합 개시제로 사용한 폴리에틸렌글리콜은 약물 전달 분야 및 조직공학에서 많은 장점을 가지고 있어 약물 전달체로서 약물을 쉽게 포접, 방출할 수 있으며 물과 유기 용매에 높은 용해도를 가지며 비독성이고 면역 작용에 거부반응이 없어 뛰어난 생체적합성을 나타내며 인체 내 사용에 있어서 미국 식품 의약 안전청에서 사용이 승인된 재료로서 제약 제제 산업에서 사용되고 있다. 또한, 폴리에틸렌글리콜은 친수성 고분자들 중에서 단백질 흡착 억제 효과가 가장 크고 혈액 접촉 물질의 생체적합성을 향상시키기 때문에 생체 재료로서 많은 응용이 이루어지고 있다[J. H. Lee, J. Kopecek, and J. D. Andrade, J. Biomed. Mater. Res., 23, 351 (1989)]. 그러나, 폴리에틸렌글리콜을 함유한 생체 재료들을 사용하는 동안 생분해가 일어나지 않는 문제점이 야기되었다. 폴리에틸렌글리콜은 비분해성이고 신체에서 축적되기 때문에 복강 내에 주사 후 혈장 콜레스테롤과 중성지방의 독성 증가를 유도하는 것으로 보고되고 있다. 본 발명에서 개시제로 사용되는 폴리알킬렌글리콜은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,4-부탄디올, 헥사메틸렌글리콜, 카비톨, 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 1,3-프로판디올, 네오펜틸글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세롤, 펜타에리트리톨 또는 헥사-글리세린인 것이 바람직하다.
따라서, 이러한 문제점을 해결하기 위하여 신장의 여과작용에 의해 신체로부터 제거가 용이한 분자량 5,000 g/mole 이하의 저분자량 폴리알킬렌글리콜과 인체의 신진대사에 의해 생체적합성 산물로 분해될 수 있는 생분해성 에스터계열의 단량체들과 공중합하여 본 발명인 폴리알킬렌글리콜/생분해성 폴리에스터 블록 공중합체를 합성하게 되었다.
에스터계열의 생분해성 고분자는 분자량과 화학적 구성성분을 조절함으로써 분해기간을 조절할 수 있는 장점을 가지고 있다.
상기 에스터계열의 락타이드(LA) 세그먼트, 카프로락톤(CL) 세그먼트 및 글리콜라이드(GA) 세그먼트 중에서 선택된 고리형 모노머 1종 또는 2종 이상을 개시제와 고리형 모노머가 1 : 0.1 ~ 10000의 몰비로 함유하여 중합된 것이 바람직하 다.
본 발명에 있어 기본 모델이 된 폴리알킬렌글리콜과 상기 에스터계열의 6각 고리형 모노머는 고리의 안정성에 기인하여 HCl, HBr, CF3COOH, CCl3COOH, BrCH2COOH, CH3COOH, BCl3, BBr3 및 캄포설폰산(Camphorsulfonic acid) 중에서 선택된 1종과 같은 일반적인 산 촉매를 사용할 경우에는 촉매 활성이 낮거나 혹은 활성을 전혀 보이지 않는 이유로 개환 중합이 어려워서 Sn과 같은 유기금속 촉매로 중합시 열을 가하여 합성하였다.
이에, 본 발명에서는 폴리알킬렌글리콜(개시제)에 고리가 안정한 6각 고리형 모노머를 개환 중합하기 위하여 CF3SO3H, CH3SO3H, FSO3H, CH3C6H4SO3H, CF3CF2COOH, H3O+, HNO3, H2SO4, HClO3, HClO4, HBrO4, HIO4 및 HI 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 pKa가 1 미만인 강산 촉매를 사용하여 합성하였다. 즉, 개환 중합 반응의 한 구현예로서 다음 반응식 1로 표시되며, 고분자 공중합체를 이루고 있다.
Figure 112007088280861-PAT00001
본 발명은 저분자량(Mn=350 ~ 5000 g/mole)의 폴리알킬렌글리콜을 친수성부로 하여 에스터계열의 락타이드(LA) 세그먼트, 카프로락톤(CL) 세그먼트 및 글리콜라이드(GA) 세그먼트 중에서 선택된 고리형 모노머 1종 또는 2종 이상이 동시에 개환 공중합을 통하여 합성한다. 합성 방법은 폴리알킬렌글리콜(개시제)을 공비 증류를 실시하여 건조시킨 후 에스터계의 단량체를 첨가하고 반응 용매로 메틸렌클로라이드(MC)를 넣고 단량체의 활성화제로서 pKa가 1 미만인 강산 촉매를 사용하여 반응 온도를 -70 ~ 25 ℃에서 중합을 실시한다. 기존에는 폴리알킬렌글리콜(PAG)을 개시제로 하고, 에스터계열의 락타이드(LA) 세그먼트, 카프로락톤(CL) 세그먼트 및 글리콜라이드(GA) 세그먼트 중에서 선택된 고리형 모노머 1종 또는 2종 이상을 일정 비율로 함유하여 용매로 톨루엔(Toluen)을 사용하여 유기금속 촉매(Sn(Oct)2)를 사용하여 중합온도를 120 ℃로 가열하여 중합을 실시하였다. HCl과 같은 일반적인 촉매를 사용할 경우에 촉매 활성이 낮거나 혹은 활성을 전혀 보이지 않는 이유로 에스터계열의 고리형 모노머가 개환이 되지 않아서 유기금속 촉매(Sn(Oct)2)를 사용하여 중합을 실시하였다. 그러나, Sn과 같은 유기금속 촉매를 사용하여 중합을 하면 개시제 (OH) 말단에 Sn이 공유 결합된 상태로 중합이 진행되어 반응 종결 후에도 공중합체 사슬 사이에 남게 되어 제거가 되지 않는다. Sn을 함유한 촉매는 독성적인 위험이 있으며, 세포독성 물질로 작용한다고 알려져 있어 생체 재료로서 적용하기에 적합하지 않다. 따라서, 기존과 같은 중합 방법과는 달리 본 발명에서는 pKa가 1 미만인 강산 촉매, 예를 들어 CF3SO3H, CH3SO3H, FSO3H, CH3C6H4SO3H, CF3CF2COOH, H3O+, HNO3, H2SO4, HClO3, HClO4, HBrO4, HIO4 및 HI 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상을 사용할 경우 열을 가하지 않아도 모노머를 활성화 시키고, 반응 종결 후에도 공중합체 사슬 내부에 촉매 성분은 존재하지 않고 반응이 종결된 후에도 모노머를 새로 첨가하여 주면 리빙 중합이 가능하다. 본 발명을 통해 중합된 공중합체는 비독성이고 인체 내 사용에 있어서 미국 식품 의약 안전청에서 사용이 승인된 재료로서 제약 제제 산업에서 다양한 응용으로 사용이 예상된다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세히 기술할 것이나 본 발명의 범위를 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 메톡시폴리에틸렌글리콜 - 폴리락타이드 블록 공중합체의 합성[ MPEG -PLLA](촉매: CF 3 SO 3 H ).
분자량 3150 g/mole의 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리락타이드(PLLA) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(1 g, 1.3 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 모두 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 락타이드(LA)(3.12 g, 21.6 mmol)를 넣고 반응용매로서 미리 정제된 메틸렌클로라이 드(MC) 15 ㎖을 넣은 다음 중합 촉매로서 CF3SO3H를 232 ㎕ 투여하여 24시간동안 25 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 강산촉매인 CF3SO3H를 사용하였으므로, 반응이 끝나면(12h, 24h) 알루미늄 옥사이드로 중화를 시킨 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 600 ㎖의 에테르와 200 ㎖의 헥산에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다.
상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과[도 2], 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 3170 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.19의 매우 좁은 다분산도를 가짐을 확인하였다.
비교예 1: 메톡시폴리에틸렌글리콜 - 폴리락타이드 블록 공중합체의 합성[ MPEG -PLLA](촉매: Sn ( Oct ) 2 ) .
분자량 3150 g/mole의 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리락타이드(PLLA) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(1 g, 1.3 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 65 ㎖ 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 락타이 드(LA)(3.12 g, 21.6 mmol)를 넣고 반응용매로서 미리 정제된 톨루엔 15 ㎖을 사용하였다. 중합 촉매로서 Sn(Oct)2를 1.56 ㎖ 투여하여 24시간동안 120 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 600 mL의 에테르와 200 ㎖의 헥산에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다.
상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 3200 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.21의 매우 좁은 다분산도를 가짐을 확인하였다.
실시예 2 : 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리락타이드-co-폴리글리콜라이드) 블록 공중합체의 합성[ MPEG -( PLLA - co - PGA )](촉매: CF 3 SO 3 H ).
분자량 3150 g/mole의 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리락타이드(PLLA)-co-폴리글리콜라이드(PGA) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(0.75 g, 1 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 모두 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25 ℃로 냉각 시킨 후 미리 정제된 락타이드(LA)(1.8 g, 12.5 mmol)와 글리콜라이드(GA)(0.6 g, 5.17 mmol)를 넣고 반응용매로서 미리 정제된 메틸렌클로라이드(MC) 15 ㎖을 넣은 다음 중합 촉매로서 CF3SO3H를 179 ㎕ 투여하여 24시간동안 25 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 강산촉매인 CF3SO3H를 사용하였으므로, 반응이 끝나면(12h, 24h) 알루미늄 옥사이드로 중화를 시킨 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 600 ㎖의 에테르와 200 ㎖의 헥산에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다.
상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과[도 3], 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 3180 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.22의 매우 좁은 다분산도를 가짐을 확인하였다.
비교예 2: 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리락타이드-co-폴리글리콜라이드) 블록 공중합체의 합성 [MPEG-(PLLA-co-PGA)](촉매: Sn(Oct)2).
분자량 3150 g/mole의 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리락타이드(PLLA)-co-폴리글리콜라이드(PGA) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(0.75 g, 1 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크 에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 65 ㎖ 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 락타이드(LA)(1.8 g, 12.5 mmol)와 글리콜라이드(GA)(0.6 g, 5.17 mmol)을 넣고 반응용매로서 미리 정제된 톨루엔 15 ㎖을 사용하였다. 중합 촉매로서 Sn(Oct)2를 1.2 ㎖ 투여하여 24시간동안 120 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 600 ㎖의 에테르와 200 ㎖의 헥산에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다.
상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 3180 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.23의 매우 좁은 다분산도를 가짐을 확인하였다.
실시예 3 : 폴리락타이드 - 폴리에틸렌글리콜 - 폴리락타이드 블록 공중합체의 합성[ PLLA - PEG - PLLA ](촉매: CF 3 SO 3 H ).
분자량 5800 g/mole의 PLLA-PEG-PLLA 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 폴리에틸렌글리콜(PEG)(0.5 g, 0.5 mmol) 및 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증 류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 모두 제거하고 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 락타이드(LA)(2.4 g, 16.7 mmol)를 넣고 반응용매로서 미리 정제된 메틸렌클로라이드(MC) 7 ㎖을 넣은 다음 중합 촉매로서 CF3SO3H를 89 ㎕ 투여하여 24시간동안 25 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 강산촉매인 CF3SO3H를 사용하였으므로, 반응이 끝나면(12h, 24h) 알루미늄 옥사이드로 중화를 시킨 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 600 ㎖의 에테르와 200 ㎖의 헥산에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다.
상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과[도 4], 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 5830 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.12의 매우 좁은 다분산도를 가짐을 확인하였다.
비교예 3: 폴리락타이드-폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 블록 공중합체의 합성 [PLLA-PEG-PLLA](촉매: Sn(Oct)2).
분자량 5800 g/mole의 PLLA-PEG-PLLA 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 폴리에틸렌글리콜(PEG)(0.5 g, 0.5 mmol) 및 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증 류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔 70 ㎖을 제거하고 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 락타이드(LA)(2.4 g, 16.7 mmol)를 넣고 반응용매로서 미리 정제된 톨루엔 10 ㎖을 사용하였다. 다음 중합 촉매로서 Sn(Oct)2를 0.6 ㎖ 투여하여 24시간동안 120 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 800 ㎖의 에테르와 200 ㎖의 헥산에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다.
상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 5850 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.17의 매우 좁은 다분산도를 가짐을 확인하였다.
실시예 4 : 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리락타이드-co-폴리카프로락톤) 블록 공중합체의 합성[ MPEG -( PLLA - co - PCL )](촉매; CF 3 SO 3 H ).
분자량 3150 g/mole의 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리락타이드(PLLA)-co-폴리카프로락톤(PCL) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(0.6 g, 0.8 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 모두 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 락타이드(LA)(0.3848 g, 2.67 mmol)와 카프로락톤(CL)(1.43 mL, 13.5 mmol)을 넣고 반응용매로서 미리 정제된 메틸렌클로라이드(MC) 10 ㎖을 넣은 다음 중합 촉매로서 CF3SO3H를 143 ㎕ 투여하여 24시간동안 25 ℃에서 교반시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 강산촉매인 CF3SO3H를 사용하였으므로, 반응이 끝나면(12h, 24h) 알루미늄 옥사이드로 중화를 시킨 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 600 ㎖의 에테르와 200 ㎖의 헥산에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다.
상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과[도 5], 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 3170 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.16의 매우 좁은 다분산도를 가짐을 확인하였다.
비교예 4: 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리락타이드-co-폴리카프로락톤) 블록 공중합체의 합성[ MPEG -( PLLA - co - PCL )](촉매: Sn ( Oct ) 2 ).
분자량 3150 g/mole의 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리락타이드(PLLA)-co-폴리카프로락톤(PCL) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에 틸렌글리콜(0.6 g, 0.8 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 70 ㎖ 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 25 ℃로 냉각시킨 후 미리 정제된 락타이드(LA)(0.384 g, 2.67 mmol)와 카프로락톤(CL)(1.43 mL, 13.5 mmol)을 넣고 반응용매로서 미리 정제된 톨루엔 10 ㎖을 사용하였다. 중합 촉매로서 Sn(Oct)2를 0.96 ㎖ 투여하여 24시간동안 120 ℃에서 교반시켜 주었다. HCl과 같은 산 촉매를 사용할 경우 카프로락톤은 활성화 되어 개환되지만 락타이드는 활성화 되지 않아서 중합이 이루어지지 않는다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 600 ㎖의 에테르와 200 ㎖의 헥산에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다.
상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 3200 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.24의 매우 좁은 다분산도를 가짐을 확인하였다.
실시예 5 : 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 블록 공중합체의 모노머 재 첨가에 의한 리빙 중합성 (촉매: CF 3 SO 3 H ).
분자량 1950 g/mole의 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)-폴리락타이드(PLLA) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(0.75 g, 1.0 mmol)과 톨루엔 80 ㎖을 잘 건조된 100 ㎖ 둥근 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간동안 130 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 증류 후 톨루엔을 모두 제거하고 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 실온으로 냉각시킨 후 미리 정제된 락타이드(LA)(1.2 g, 8.33 mmol)를 넣고 반응용매로서 미리 정제된 메틸렌클로라이드(MC) 15 ㎖을 넣은 다음 중합 촉매로서 CF3SO3H를 179 ㎕ 투여하여 24시간동안 실온에서 교반시켜 주었다.
상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 1970 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과 1.17의 매우 좁은 다분산도를 가짐을 확인하였다. 25 ℃에서 24시간동안 교반 후 말단의 활성종이 살아있는지 확인하기 위해 정제된 락타이드(LA)(1.2 g, 8.33 mmol)를 넣고 다시 25 ℃에서 24시간동안 반응시켜 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 강산촉매인 CF3SO3H를 사용하였으므로, 반응이 끝나면(12h, 24h) 알루미늄 옥사이드로 중화를 시킨 후 미 반응 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 600 ㎖의 에테르와 200 ㎖의 헥산에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 거름종이로 거른 후 회전 증발기를 통하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조시켰다.
상기에서 합성된 공중합체의 구성성분의 몰비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 3160 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 젤 투과 크로마토그래피(GPC)를 이용하여 확인한 결과[도 6], 1.18의 매우 좁은 다분산도를 가짐을 확인하였다.
상기 비교예 1 ~ 4와 같이 유기금속 촉매를 사용할 경우에 고리상 모노머의 개환 중합 반응은 일어나 공중합체를 얻을 수는 있으나, 고온에서 중합반응을 해야 되며, 제조된 공중합체에 독성이 있는 유기금속이 제거되지 않아 생체재료에 적합하지 않다.
참고예: 폴리알킬렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체 제조
동일하게 실험을 수행하되, 다음 표 1의 개시제와 모노머를 적용하여 폴리알킬렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체를 제조하였다.
다음 표 1은 본 발명에 따라 다양한 개시제와 모노머들의 공중합을 위해 단량체 활성화제로서 CF3SO3H(Trifluoromethanesulfonic acid)를 사용하여 제조하여 얻어진 블록 공중합체의 분자량 및 분자량 분포를 나타낸 표이다.
개시제 모노머 Mn, calcd Mn, NMR
Carbitol Lactide 134-2000 134-1900
Poly(propylene glycol) Lactide 2000-2000 2000-2200
Methoxy Poly(ethylene glycol) Lactide 330-1670 550-2400 750-1500 750-2400 750-3000 750-5000 750-8000 750-10000 750-70000 1000-2400 2000-1750 5000-2400 330-1700 550-2300 750-1680 750-2500 750-3150 750-6000 750-7800 750-10300 750-79000 1000-2700 2000-1720 5000-2700
Poly(ethylene glycol) Lactide 500-1000-500 1000-2000-1000 2400-1000-2400 2400-2000-2400 600-1000-600 1150-2000-1150 2415-1000-2415 2450-2000-2450
Tetra-Poly(ethylene glycol) (Pentaerythritol) Lactide 2000-2000 2000-2200
Octa-Poly(ethylene glycol) (Hexa-glycerine) Lactide 2000-1000 2000-2000 2000-950 2000-1900
Methoxy Poly(ethylene glycol) Lactide, Glycolide 750-(1800-600) 750-(1820-610)
Methoxy Poly(ethylene glycol) Lactide, Caprolactone 750-120-2280 750-240-2160 750-480-1920 750-130-2280 750-250-2200 750-480-1940
도 1은 본 발명에 따라 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 다이블록 공중합체의 반응 메카니즘을 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따라 실시예 1에서 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 다이블록 공중합체의 1H-NMR을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에 따라 실시예 2에서 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리락타이드-co-폴리글리콜라이드) 다이블록 공중합체의 1H-NMR을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따라 실시예 3에서 제조된 폴리락타이드-폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 트리블록 공중합체의 1H-NMR을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명에 따라 실시예 4에서 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리락타이드-co-폴리카프로락톤) 다이블록 공중합체의 1H-NMR을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따라 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리락타이드 다이블록 공중합체(E7L8)에 대해서 실시예 5와 같이 모노머 재 첨가에 따른 다이블록 공중합체(E7L16)의 GPC 차트를 나타낸 것이다.

Claims (4)

  1. 사슬 말단부에 하이드록시기를 포함하는 폴리알킬렌글리콜(PAG)을 개시제와,
    에스터계열의 락타이드(LA) 세그먼트, 카프로락톤(CL) 세그먼트 및 글리콜라이드(GA) 세그먼트 중에서 선택된 고리형 모노머 1종 또는 2종 이상을
    중합촉매로 pKa가 1 미만인 강산 촉매를 사용하여, -70 ~ 25 ℃에서 12 ~24 시간동안 중합하여 전체 분자량이 1,000 ∼ 100,000 g/mole의 폴리알킬렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체를 제조하는 것을 특징으로 하는 폴리알킬렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 강산 촉매로는 CF3SO3H, CH3SO3H, FSO3H, CH3C6H4SO3H, CF3CF2COOH, H3O+, HNO3, H2SO4, HClO3, HClO4, HBrO4, HIO4 및 HI 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 폴리알킬렌글리콜은 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,4-부탄디올, 헥사메틸렌글리콜, 카비톨, 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 1,3-프로판디올, 네오펜틸글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세롤, 펜타에리트리톨 또는 헥사-글리세린인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 고리형 모노머로는 β-프로피오락톤, β-부티로락톤, α,α-비스클로로메틸 프로피오락톤, α,α-디메틸-β-프로피오락톤, δ-발레로락톤, β-에틸-δ-발레로락톤, 3,4,5-트리메톡시-δ-발레로락톤, 1,4-디옥산-2-온, 글라이콜라이드, 락타이드, 1,4-디티안-2,5-디온, 트리메틸렌카보네이트, 네오펜틸렌카보네이트, 에틸렌옥살레이트, 프로필렌옥살레이트, ε-카프로락톤, α-메틸-ε-카프로락톤, β-메틸-ε-카프로락톤, γ-메틸-ε-카프로락톤, 4-메틸-7-이소프로필-ε-카프로락톤, 3,3,5-트리메틸-ε-카프로락톤, 시스-디살리실리드, 트리살리실리드 또는 디-O-크레소티드인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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