KR102123731B1 - 하이드로젤 및 마이셀용의 기능성 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조방법 - Google Patents

하이드로젤 및 마이셀용의 기능성 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생분해능 및 물성의 조절이 가능한 양친매성 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 블록 공중합체에 있어서, 폴리에스터는 폴리카프로락톤 세그먼트, 폴리락타이드 세그먼트 및 곁사슬에 이온성 기능기가 도입된 폴리카프로락톤 세그먼트로 이루어지고, 이들의 혼합비율을 조절하여 물성 조절 및 생분해능의 조절이 가능하다. 본 발명에 따른 블록 공중합체는 하이드로젤 및/또는 마이셀 구조를 이룰 수 있어, 제약 산업에서 약물 전달을 위한 제형으로 사용하거나, 계면활성제 시장에서 이온성 작용기 도입을 통해 분해가 가능한 계면활성제 분야에서도 유용하게 사용할 수 있다.

Description

하이드로젤 및 마이셀용의 기능성 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조방법{Polyethyleneglycol/polyester block copolymers for hygrodel or micelle, and method for preparing the same}
본 발명은 하이드로젤 및 마이셀용의 기능성 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 자세하게는 폴리에스터의 세그먼트 함량비를 조절하여, 생분해능 및 물성을 조절할 수 있는 양친매성 블록 공중합체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
의료 분야에서 생분해성 소재에 대한 연구가 계속되고 있다. 이러한 생분해성 소재는 하이드로젤 또는 마이셀 등의 형태로 적용할 수 있으며, 약물 전달을 위한 제형으로 사용하였을 때 생체 내에서 분해될 수 있기 때문에 생체 적합성이 우수한 소재를 개발하여 적용하는 것을 목표로 하고 있다. 생분해성 소재를 구체적으로 나누면, 천연 생분해성 고분자 소재 및 합성 생분해성 고분자 소재로 나눌 수 있다. 천연 생분해성 고분자 소재로는 콜라겐, 젤라틴 등의 폴리펩타이드류, 폴리-L-글루탐산, 폴리-L-라이신 등의 폴리아미노산류 및 알긴산, 키틴 등의 폴리사카라이드류 등이 있다. 또한, 합성 생분해성 고분자 소재는 기존 천연물로부터 분리된 화합물에 더하여 화학적으로 합성된 소재로서, 천연 생분해성 고분자 소재에 비해 물리적 성질 및 가공성이 우수하고 생분해 속도를 보다 쉽게 조절할 수 있어, 생체분해성 소재를 사용하는 다양한 분야에서 유용하게 적용될 수 있다. 특히, 물리적 특성 및/또는 가수분해성 특성이 우수한 지방족 폴리에스테르계 화합물을 중심으로 다양한 연구가 보고되고 있다.
그러나, 합성 생분해성 고분자 소재는 생체안정성, 생체적합성, 저독성, 면역성 등의 여러 가지 필수 조건을 만족하여야만 실제 사용할 수 있어, 미국의 식품의약국(FDA)과 같은 기관으로부터 승인 받은 물질과 비교적 생체적합성이 널리 알려진 물질로 연구가 제한된다. 대표적인 합성 생분해성 고분자 소재로는 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리파라다이옥산온(PPDO) 등이 있으며 이들을 다양한 비율로 공중합시킨 폴리에스테르계가 사용되는 경우가 많다. 특히, 폴리카프로락톤의 경우 생물 호환성, 기억성, 생분해성 등이 우수하고 유연성, 가공성, 및 기능도 뛰어나 약물 전달체 및 조직공학 재생연구 등 다양한 영역에서 광범위하게 응용되고 있으나, 폴리카프로락톤을 단일 고분자 형태로 사용하였을 경우, 생분해 속도가 2~3년 정도의 매우 느린 생분해 기간을 가지고 있으며 시간 지남에 따라 물성이 떨어진다는 한계가 있다. 따라서, 상기 공중합체의 물성을 조절하기 위해서 전기방전, 플라즈마 처리, 화학적 처리 등의 과정을 통해 작용기를 도입하는 연구가 계속되고 있다.
이에, 본 발명자들은 생체 적합성이 뛰어나고 생분해능을 조절할 수 있는 생체 적합성 고분자를 개발하기 위해 노력한 결과, 양친매성의 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체를 제조함에 있어서, 폴리에스터 구조부에서 케톤 작용기를 가지는 기능성 카프로락톤을 포함하며 각 세그먼트 간의 혼합비율을 조절하는 것을 통해 생체 내 분해속도 및 물성의 조절이 가능한 블록 공중합체를 제조할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 생분해능 및 물성을 조절하여 하이드로젤 및 마이셀에 적용할 수 있는 기능성 블록 공중합체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 a) 폴리에틸렌글리콜로 구성된 친수성부; 및 b) 폴리카프로락톤 세그먼트, 폴리락타이드 세그먼트 및 곁사슬에 기능기가 도입된 폴리카프로락톤 세그먼트로 구성된 소수성부;를 포함하는, 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록공중합체를 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 기능기는 케톤기, 카르복실기 및 아민기로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 소수성부의 폴리카프로락톤 세그먼트, 폴리락타이드 세그먼트 및 곁사슬에 이온성 기능기가 도입된 폴리카프로락톤 세그먼트는 70 내지 90 : 8 내지 15 : 1 내지 15의 몰비율로 포함되는 것 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 블록 공중합체는 하기 [화학식 1]로 표시되는 것일 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112018051253559-pat00001
.
(상기 화학식 1에 있어서, R은 케톤기, 카르복실기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이며;
x : y : 2z는 70 내지 90 : 8 내지 15 : 1 내지 15이다.)
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 블록 공중합체의 분자량은 1,000 내지 50,000 g/mole인 것 일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 블록 공중합체는 0 내지 20℃에서 액상(sol phase)이며, 20 내지 50℃에서 겔상(gel phase)인 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 공중합체는 수용액 상에서 마이셀(micelle) 구조를 이룰 수 있고, 이 때 상기 마이셀 구조의 임계 마이셀 농도(CMC)는 0.5 내지 1.0×103 ㎎/mℓ인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계 i) 및 ii)를 포함하는, 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록공중합체의 제조 방법을 제공한다:
(i) 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 공비 증류를 통해 건조시키는 단계; 및
(ii) 상기 단계 i)에서 건조된 폴리에틸렌글리콜에 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락타이드(PLLA) 및 곁사슬에 기능기가 도입된 폴리카프로락톤(PfCL) 단량체를 각각 첨가하고 중합을 실시하여 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체를 제조하는 단계.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 방법은 하기 단계 iii)을 추가로 포함할 수 있다:
iii) 상기 단계 ii)에서 제조한 블록 공중합체를 이온성 작용기를 갖는 화합물과 반응시켜 상기 단계 ii)의 PfCL의 기능기를 이온성 작용기로 치환해, 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체를 제조하는 단계.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락타이드(PLLA) 및 곁사슬에 기능기가 도입된 폴리카프로락톤(PfCL) 단량체는 70 내지 90 : 8 내지 15 : 1 내지 15의 몰비율로 첨가되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일실시예에서, 상기 이온성 작용기가 양이온성 작용기인 경우, 상기 양이온성 작용기는 1차 아민기, 2차 아민기, 3차 아민기 및 4차 암모늄기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 일 수 있고, 상기 이온성 작용기가 음이온성 작용기인 경우, 상기 음이온성 작용기는 카르복실기인 것일 수 있다.
따라서, 본 발명은 생분해능 및 물성의 조절이 가능한 양친매성 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 블록 공중합체에 있어서, 폴리에스터는 폴리카프로락톤 세그먼트, 폴리락타이드 세그먼트 및 곁사슬에 이온성 기능기가 도입된 폴리카프로락톤 세그먼트로 이루어지고, 이들의 혼합비율을 조절하여 물성 조절 및 생분해능의 조절이 가능하다. 본 발명에 따른 블록 공중합체는 하이드로젤 및/또는 마이셀 구조를 이룰 수 있어, 제약 산업에서 약물 전달을 위한 제형으로 사용하거나, 계면활성제 시장에서 이온성 작용기 도입을 통해 분해가 가능한 계면활성제 분야에서도 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 제조예 1을 통해 제조된 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL=O) 블록 공중합체의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 2는 제조예 2을 통해 제조된 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL-COOH) 블록 공중합체의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 3은 제조예 3을 통해 제조된 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL-NH2) 블록 공중합체의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 4는 블록 공중합체에 있어서, 구성 세그먼트의 조성을 달리함에 따른 온도 감응성 거동 변화 결과를 나타낸 도이다:
도 4a는 제조예 1을 통해 제조된 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL=O) 블록 공중합체의 온도 감응성 거동 변화 결과를 나타내고; 및
도 4b는 제조예 2를 통해 제조된 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL-COOH) 블록 공중합체의 온도 감응성 거동 변화 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명에서 제조한 블록 공중합체에 있어서, 구성 세그먼트의 조성을 달리함에 따른 마이셀 거동 변화를 확인한 NMR 결과이다:
도 5a는 제조예 1을 통해 제조된 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL=O) 블록 공중합체의 마이셀 거동 변화 결과를 나타내고;
도 5b는 제조예 2를 통해 제조된 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL-COOH) 블록 공중합체의 마이셀 거동 변화 결과를 나타내며; 및
도 5c는 제조예 3을 통해 제조된 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL-NH2) 블록 공중합체의 마이셀 거동 변화 결과를 나타낸다.
도 6은 본 발명에서 제조한 블록 공중합체에 있어서, 구성 세그먼트의 조성을 달리함에 따른 마이셀 거동 변화를 확인한 바이알의 사진이다.
도 7는 본 발명에 의해 블록 공중합체에 있어서, 구성 세그먼트의 조성을 달리함에 따른 마이셀의 특성 변화를 확인하기 위한 임계 마이셀 농도 측정 결과를 나타낸다.
도 8은 본 발명에 의해 블록 공중합체에 있어서, 구성 세그먼트의 조성을 달리함에 따른 마이셀의 형태 변화를 확인하기 위한 AFM 측정 결과를 나타낸다.
도 9는 본 발명에서 제조한 블록 공중합체에 있어서, 구성 세그먼트의 조성을 달리함에 따른 생분해 변화 정도를 확인하기 위한 GPC 측정 결과(in vitro 상)이다:
도 9a는 제조예 1을 통해 제조된 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL=O) 블록 공중합체의 GPC 측정 결과를 나타내고;
도 9b는 제조예 2를 통해 제조된 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL-COOH) 블록 공중합체의 GPC 측정 결과를 나타내며; 및
도 9c는 제조예 3을 통해 제조된 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL-NH2) 블록 공중합체의 GPC 측정 결과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 a) 폴리에틸렌글리콜로 구성된 친수성부; 및 b) 폴리카프로락톤 세그먼트, 폴리락타이드 세그먼트 및 곁사슬에 기능기가 도입된 폴리카프로락톤 세그먼트로 구성된 소수성부;를 포함하는, 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록공중합체를 제공한다.
본 발명의 블록 공중합체에 있어서, 상기 “폴리에틸렌글리콜”은 친수성의 특징을 부여하기 위해 포함된 구조로서, 구체적으로 메틸폴리에틸렌글리콜(methylpolyethyleneglycol, MPGE)과 같이 추가 기능기를 포함하는 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 블록 공중합체에 있어서, 상기 “폴리카프로락톤 세그먼트, 폴리락타이드 세그먼트 및 곁사슬에 기능기가 도입된 폴리카프로락톤 세그먼트”는 소수성의 특징을 부여하기 위해 포함된 구조이다. 이 때, 이들 세그먼트는 각각 70 내지 90 : 8 내지 15 : 1 내지 15의 몰비율로 포함되는 것이 바람직하며, 이러한 몰비율의 변화를 통해 블록 공중합체의 물성이 변화될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 블록 공중합체를 구성하는 “폴리카프로락톤 세그먼트, 폴리락타이드 세그먼트 및 곁사슬에 기능기가 도입된 폴리카프로락톤 세그먼트”는, 75 내지 87 : 10 내지 11 : 3 내지 15의 몰비율로 혼합되는 것이 보다 바람직하며, 더욱 구체적으로, 87:10:3, 84:10:6, 79:11:10 또는 75:10:15의 몰비율로 혼합되는 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 블록 공중합체에 있어서, 상기 “기능기”는 폴리카프로락톤 세그먼트의 곁사슬에 도입되는 것으로서, 케톤기 또는 이온성 기능기인 것이 바람직하다.
구체적으로, 상기 이온성 기능기가 양이온성 작용기인 경우, 상기 양이온성 작용기는 1차 아민기, 2차 아민기, 3차 아민기 및 4차 암모늄기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이때, 1차 아민기(-NH2), 2차 아민기(-NHR1), 3차 아민기(-NR1R2) 또는 4차 암모늄기(-NR1R2R3+)에서, R1, R2 또는 R3는 서로 동일하거나 서로 상이할 수 있고, 보다 구체적으로, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30의 알킬렌기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C7 내지 C30의 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 헤테로알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C10의 알콕시기일 수 있다.
또한, 상기 이온성 기능기가 음이온성 작용기인 경우, 상기 음이온성 작용기는 카르복실기일 수 있다.
본 발명의 블록 공중합체에 있어서, 상기 “블록 공중합체”는 하기 [화학식 1]로 표시되며, 1,000 내지 50,000 g/mole의 분자량을 가지는 것이 바람직하다:
[화학식 1]
Figure 112018051253559-pat00002
.
(상기 화학식 1에 있어서, R은 케톤기, 카르복실기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이며;
x : y : 2z는 70 내지 90 : 8 내지 15 : 1 내지 15이다.)
본 발명의 블록 공중합체에 있어서, 상기 “블록 공중합체”는 0 내지 20℃에서 액상(sol phase)이며, 20 내지 50℃에서 겔상(gel phase)인 하이드로젤의 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서 내 “하이드로겔”이라 함은 물을 분산매로 하는 겔을 말하는 것으로, 하이드로졸이 냉각으로 인하여 유동성을 상실하거나 3차원 망목구조와 미결정 구조를 갖는 친수성 고분자가 물을 함유하여 팽창한 상태를 말한다. 상기 하이드로겔은 다공성 구조를 가짐으로써, 줄기세포를 포함하여 지지체로 사용하는 경우, 세포에 충분한 산소 및 양분의 공급을 원활하게 하여 세포의 생존율을 높일 수 있는 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 블록 공중합체에 있어서, 상기 “블록 공중합체”는 양친매성의 특징에 따라 수용액 상에서 마이셀(micelle) 구조를 이룰 수 있다. 이 때 상기 마이셀 구조의 임계 마이셀 농도(CMC)는 0.5 내지 1.0×103 ㎎/mℓ인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 단계 i) 및 ii)를 포함하는, 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록공중합체의 제조 방법을 제공한다:
(i) 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 공비 증류를 통해 건조시키는 단계; 및
(ii) 상기 단계 i)에서 건조된 폴리에틸렌글리콜에 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락타이드(PLLA) 및 곁사슬에 기능기가 도입된 폴리카프로락톤(PfCL) 단량체를 각각 첨가하고 중합을 실시하여 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체를 제조하는 단계.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 단계 ii)에서 상기 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락타이드(PLLA) 및 곁사슬에 기능기가 도입된 폴리카프로락톤(PfCL) 단량체는 70 내지 90 : 8 내지 15 : 1 내지 15의 몰비율로 첨가되는 것이 바람직하다. 구체적으로, 상기 단량체는 각각 75 내지 87 : 10 내지 11 : 3 내지 15의 몰비율로 혼합되는 것이 보다 바람직하며, 더욱 구체적으로, 87:10:3, 84:10:6, 79:11:10 또는 75:10:15의 몰비율로 혼합되는 것이 가장 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 방법은 하기 단계 iii)을 추가로 포함할 수 있다:
iii) 상기 단계 ii)에서 제조한 블록 공중합체를 이온성 작용기를 갖는 화합물과 반응시켜 상기 단계 ii)의 PfCL의 기능기를 이온성 작용기로 치환해, 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체를 제조하는 단계.
이 때, 상기 이온성 작용기가 양이온성 작용기인 경우, 상기 양이온성 작용기는 1차 아민기, 2차 아민기, 3차 아민기 및 4차 암모늄기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 상기 이온성 작용기가 음이온성 작용기인 경우, 상기 음이온성 작용기는 카르복실기인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다
제조예 1: 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드-co-곁사슬에 작용기(케톤기)가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 제조[MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL=O)]
<1-1> 몰비율 카프로락톤 : 락타이드 : F카프로락톤 = 87 : 10 : 3의 공중합체 제조
분자량 3,150 g/mole의 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL=O) 블록 공중합체를 합성하기 위하여 개시제인 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG) 1.88 g(2.50 mmol) 및 톨루엔(toluene) 65 ㎖을 건조된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간 동안 140 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 그 후 톨루엔을 30 ㎖ 제거한 후 실온에서 냉각시킨 다음, 정제된 카프로락톤(CL) 5.05 g(44.24 mmol), 곁사슬에 작용기가 도입된 카프로락톤(fCL) 0.2 g(1.56 mmol) 및 락타이드 0.75 g(5.2 mmol)을 넣고, 중합 촉매로서 Sn(Oct)2을 3 ㎖ 투여하였다. 그 후 130 ℃에서 24시간 동안 교반하여 주었다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후, 미 반응의 단량체 또는 개시제를 제거하기 위하여, 800 ㎖의 헥산 및 200 ㎖의 에틸 에테르에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켰다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)로 녹여 여과지로 거른 다음 0℃ 내지 4℃로 냉각한 400 ㎖ 메탄올(cold methanol)에 서서히 떨어뜨리면서 다시 한번 침전시켰다. 그런 다음, 침전물을 메틸렌클로라이드(MC)로 녹여 수득하고, 다시 여과지로 거른 후 회전 증발기를 이용해 용매를 제거한 후, 감압 하에서 건조하여 최종 산물로서 제조된 공중합체를 수득하였다.
상기 제조된 공중합체의 구성성분의 몰 비에 대한 분자량은 1H-NMR을 이용하여 측정한 결과, 도 1에서 나타난 바와 같이 이론적인 예상 값과 유사한 분자량 2470 g/mole을 얻을 수 있었고, 다분산도의 측정을 위해 GPC를 이용하여 확인한 결과 1.53의 다분산도를 가짐을 확인 하였다(도 1 참조).
<1-2> 다양한 몰비율의 공중합체 제조
상기 제조예 <1-1>과 동일한 방식으로 카프로락톤, F 카프로락톤 및 락타이드의 몰비율이 84 : 10 : 6, 79 : 11 : 10, 75 : 10 : 15가 되도록 합성된 공중합체를 제조하였다.
제조예 2: 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드-co-곁사슬에 작용기(케톤기)가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 카복실기의 도입[MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL-COOH)]
상기 [제조예 1]에서 제조한 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL=O) 공중합체 4 g과 무수 테트라하이드로퓨란(anhydrous THF) 40 ㎖을 건조된 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣어 교반을 시작하여 녹인 후 O-(카복시메틸) 하이드록시 아민 헤미하이드로클로라이드(O-(carboxymethyl) hydroxyamine hemihydrochloride) 0.01 g과 ρ-톨루엔설포닉 액시드(p-Toluenesulfonic acid) 5 ㎎을 넣어 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후 800 ㎖의 헥산과 200 ㎖의 에틸 에테르에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)로 녹인 다음, 여과지로 거르고 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거한 후, 감압 하에서 건조하여, 최종 산물로서 제조된 고분자를 수득하였다.
상기 제조된 고분자의 작용기 구조를 1H-NMR을 이용해 분석한 결과, MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL=O) 공중합체의 곁사슬에 카복실기가 도입됨을 확인하였다(도 2참조).
제조예 3: 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드-co-곁사슬에 작용기(카복실기)가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 아민기의 도입[MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL-NH 2 )]
상기 [제조예 2]에서 제조한 MPEG-(PCL-co-PLLA-co-PfCL-COOH) 공중합체 3 g과 정제된 메틸렌 클로라이드 (MC) 25 ㎖을 건조된 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 교반하여 녹인 다음, N,N’다이사이클로헥실카보다이이미드 (N,N’0.02 g(0.07 mmol)과 N-하이드록시서씬이미드 (N-hydroxysuccinimide) 0.01 g(0.07 mmol)을 넣어 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 교반 후, 수득한 교반물은 여과지를 통해 여과하고, 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하였다. 건조된 반응물은 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 옮기고, 메틸렌 클로라이드 (MC) 25 ㎖을 가해 녹인 후, 다이아미노부탄 (Diaminobutane) 0.02 g(0.15 mmol)을 넣고 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 교반된 반응물은 800 ㎖의 헥산과 150 ㎖의 에틸 에테르, 50 ㎖의 메탄올에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켰다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹이고 소량의 3차 증류수와 같이 분별 깔대기(separation funnel)를 이용하여 유기층만 분리하였다. 유기층에 분리된 용액은 마그네슘 설페이트 (Magnesium sulfate)를 통해 물기를 제거한 후 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조하여, 최종 산물로서 제조된 고분자를 수득하였다.
상기 제조된 고분자의 기능기 구조를 1H-NMR 분석을 통해 확인한 결과, 곁사슬에 아민기가 도입됨을 확인하였다(도 3참조).
비교예 1 : 분자량 2400g/mole의 메톡시폴리에틸렌글리콜-폴리카프로락톤-폴리락타이드 [MPEG-(PCL-co-PLLA)](카프로락톤 : 락타이드 = 90 : 10)
분자량 3,150 g/mole의 MPEG-(PCL-co-PLLA) 공중합체를 합성하기 위하여, 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG) 1 g(1.33 mmol) 및 톨루엔 65 ㎖을 건조된 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 넣고 딘 스탁 트랩을 사용하여 3시간 동안 140 ℃에서 공비 증류를 실시하였다. 그 후 30 ㎖의 톨루엔을 제거하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 미리 정제된 카프로락톤(CL) 2.81 g(24.59 mmol), 락타이드(LA) 0.39 g(2.71 mmol)을 넣은 다음 중합 촉매로서 Sn(Oct)2을 1.6 ㎖ 투여하였다. 그 후 130 oC에서 24시간 동안 반응을 진행하였다. 모든 과정은 고순도 질소 하에서 실시하였다. 반응 후, 미 반응의 단량체나 개시제를 제거하기 위하여 800 ㎖의 헥산과 200 ㎖의 에틸 에테르에 반응물을 서서히 떨어뜨리면서 침전시켜 주었다. 침전물은 메틸렌클로라이드(MC)에 녹여 여과지로 거른 후 회전 증발기를 이용하여 용매를 제거하고 감압 하에서 건조하여 공중합체를 얻었다.
실험예 1 : 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드-co-곁사슬에 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 온도감응성 확인
본 발명의 제조예를 통해 제조한 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드-co-곁사슬에 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 온도감응성 솔-젤 거동을 관찰하기 위하여 각각의 합성된 공중합체를 20 wt%의 농도로 증류수에 용해시킨 후 균일 분산된 고분자의 평형을 유지하기 위해 하루 동안 4 ℃에서 냉장 보관 하였다. 제조된 고분자 용액을 점도 측정기를 이용하여 10 ℃부터 60 ℃의 범위로 2분당 1 ℃씩 증가시키고 스핀 속도는 0.2 rpm으로 고정하여 각각의 온도에서 졸-젤 상전이 거동을 측정하였다. 곁사슬에 도입된 이온성 작용기의 함량에 따라서 온도감응성의 정도가 변화되는 것을 관측하였다(도 4참조).
실험예 2 : 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드-co-곁사슬에 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 마이셀 특성 확인
<2-1> NMR 측정 및 마이셀 사진 관측
본 발명의 제조예를 통해 제조한 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드-co-곁사슬에 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 마이셀 특성을 관찰하기 위하여 NMR 용매 D2O에 1 wt %에 녹여서 측정을 하고, NMR 용매 CDCl3에 동일하게 녹여서 비교하고 이를 도 5에 나타내었다.
그 결과, NMR 용매 CDCl3에 녹였을 경우, 모든 peak들이 뚜렷하게 나오는 반면, D2O에 녹였을 경우, 소수성 세그먼트인 폴리에스터 peak들이 완만하게 보이는 것을 관측하였다. 이를 통해, 각각의 공중합체가 물에 녹았을 때, 마이셀 형태를 형성하여 코어의 역할로서 안쪽으로 폴리에스터 부분이 들어가는 것을 확인하였다.
또한 고분자 용액의 마이셀 특성을 육안으로 관찰하기 위하여 건조된 바이알에 각각의 공중합체를 3차 증류수에 1 wt%로 녹여 관측하고 이를 도 6에 나타내었다. 그 결과, 이온성 작용기의 종류와 함량에 따라서 탁도의 변화를 보이는 것을 확인할 수 있었다.
<2-2> 임계 마이셀 농도(Critical micelle concentration) 측정
본 발명의 제조예를 통해 제조한 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드-co-곁사슬에 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체 수용액의 임계 마이셀 농도(Critical micelle concentration)를 측정하여 각 공중합체의 마이셀 특성을 확인하였다. 파이렌(Pyrene) 0.01214 g을 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) 50 ㎖에 녹인 후 그 중 1 ㎖을 취하여 3차 증류수(DW)에 섞고 2 시간 동안 30 oC에서 회전 증발기를 통해 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran)을 제거하여 1.2 x 10-6 M의 파이렌 용액을 제조하였다. 또한 각각의 고분자 4 ㎎을 3차 증류수 2 ㎖에 녹여서 2.0 ㎎/mL의 고분자 용액을 만든 후 1.0 x 10-7 ㎎/mL의 농도까지 다양한 농도로 희석시켰다. 그리고 희석된 각 고분자 용액의 양만큼 파이렌 용액을 섞어주었다. 균일 분산된 고분자 용액과 파이렌 용액의 평형을 유지하기 위해 4 oC에서 하루 동안 냉장 보관하였다. 마이셀 내부에 파이렌이 포접된 다양한 농도의 고분자 수용액을 형광 측정기를 이용하여 측정하였다. 방사와 여기의 슬릿 간격은 2.5 nm로 하고 200 nm/min의 속도로 여기 파장 200~400 nm의 범위에서 파이렌의 형광 강도를 측정하였다. 임계 마이셀 농도 값의 계산은 파이렌의 335 nm와 338 nm 파장에서 형광 강도의 비율 대비 다양한 농도 값을 로그 값으로 변환하여 관측하였다(도 7 참조). 그리고 수치에 대한 계산 결과를 하기 [표 1]에 나타내었다. 하기 [표 1]에 나타낸 바와 같이, 이온성 작용기의 종류와 함량에 따라서 CMC와 Kv 값의 변화가 일어난다는 것을 관측하였다.
Figure 112018051253559-pat00003
<2-3> 사이즈 및 제타 전위, AFM 측정
본 발명의 제조예를 통해 제조한 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드-co-곁사슬에 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 마이셀 사이즈 및 제타 전위를 측정하고 하기 [표 2]로 나타내었다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 이온성 작용기의 종류와 함량에 영향으로 마이셀의 사이즈와 제타 전위의 변화가 생기는 것을 확인하였다. 또한 음이온 작용기가 도입된 세그먼트의 함량이 증가할수록(-) 전위의 방향으로 커지는 것을 확인할 수 있으며, 반대로 양이온 작용기가 도입된 세그먼트의 함량이 증가할수록(+) 전위의 값이 커지는 것을 확인할 수 있다.
Figure 112018051253559-pat00004
또한, 각 공중합체의 수용액 상에서 형성된 미셀의 형태를 원자 현미경을 통해 관찰하였다(도 8참조). 그 결과 앞선 사이즈를 측정한 실험 결과와 유사한 사이즈를 확인할 수 있었고, 구형의 마이셀을 형성하는 것을 확인하였다.
실험예 3 : 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드-co-곁사슬에 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 in vitro 생분해 측정
본 발명의 제조예를 통해 제조한 메톡시폴리에틸렌글리콜-(폴리카프로락톤-co-폴리락타이드-co-곁사슬에 작용기가 도입된 폴리카프로락톤) 공중합체의 생분해 정도를 확인하기 위하여 in vitro 상에서 생분해 실험을 진행하였다. 건조된 바이알에 본 발명의 제조예를 통해 제조한 고분자(공중합체)들을 넣고 1 wt% 농도로 3차 증류수를 넣어 80 oC에서 10분 두고 voltexing을 통하여 녹였다. 녹은 고분자들은 각각 건조된 바이알에 2 ㎖씩 분주하여 인큐베이터에 37 oC, 100 rpm을 돌려서 시간 경과에 따른 생분해 거동을 확인하였다(도 9참조). 도 9에 나타낸 바와 같이 이온성 작용기의 종류와 함량에 따라서 생분해가 다르게 나타나는 것을 확인할 수 있으며, 이를 프로그램을 통하여 생분해 정도를 계산하였다(도 10 참조). 도 10에 나타낸 바와 같이, 이온성 작용기의 종류에 따라서 같은 비율에서도 생분해 정도에 대한 결과가 다르게 나타났다.

Claims (12)

  1. a) 폴리에틸렌글리콜 세그먼트로 구성된 친수성부; 및
    b) 폴리카프로락톤 세그먼트, 폴리락타이드 세그먼트 및 곁사슬에 기능기가 도입된 폴리카프로락톤 세그먼트로 구성된 소수성부를 포함하고,
    상기 친수성부 및 상기 소수성부의 몰비는 5:102 이며,
    수용액 상에서 마이셀(micelle) 구조를 이루는 것을 특징으로 하는,
    하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체:
    [화학식 1]
    Figure 112020013547231-pat00020
    ,
    [화학식 2]
    Figure 112020013547231-pat00021

    (상기 식에 있어서, n은 16 또는 17이고, x : y : 2z는 79 내지 87 : 3 내지 10 : 10 내지 11이다).
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 상기 블록 공중합체는 0 내지 20℃에서 액상(sol phase)이며, 20 내지 50℃에서 겔상(gel phase)인 것을 특징으로 하는, 블록 공중합체.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 마이셀 구조의 임계 마이셀 농도(CMC)는 0.5 내지 1.0×103 ㎎/mℓ인 것을 특징으로 하는, 블록 공중합체.
  8. 제 1항에 따른 블록 공중합체를 포함하는 마이셀(micelle).
  9. (i) 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)을 공비 증류를 통해 건조시키는 단계; 및
    (ii) 상기 단계 (i)에서 건조된 메톡시폴리에틸렌글리콜(MPEG)에 폴리카프로락톤(PCL), 폴리락타이드(PLLA) 및 곁사슬에 기능기가 도입된 폴리카프로락톤(PfCL) 단량체를 각각 첨가하고 중합을 실시하는 단계를 포함하는
    제1항에 따른 폴리에틸렌글리콜/폴리에스터 블록 공중합체의 제조방법.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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