JPH04210928A - コポリマーを含有する製薬または獣医薬組成物 - Google Patents
コポリマーを含有する製薬または獣医薬組成物Info
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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-
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- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１１
【産業上の利用分野］本発明は、水性、生理的タイプの
環境に置かれた際に長期間にわたってのポリペプチドの
連続的放出を与える薬理学的に活性のポリペプチドの製
薬組成物に関する。 ［０００２］ 【従来の技術】特定の薬剤は１度の投与径長期間にわた
って連続的に放出させるのが臨床実地で重要な実用上の
利点を有することは以前から認められており、かつ多数
の臨床上有用な薬剤の長期放出を経口投与後に［例えば
“°レミングトンズ・ファーマシューチカル・サイエン
シーズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ Ｒｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ）”、第１５版（
１９７５年）、第１６１８頁〜第１６３１頁。Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｆｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ発行（米国
ペンシルバニア州イーストン在）］、腸管外投与後に（
前掲書、第１６３１頁〜第１６４３頁）および局所適用
後に（例えば英国特許第１３５１４０９号明細書）与え
る組成物が既に開発された。腸管外投与の好適な方法は
皮下注射または薬剤を含む固体形、例えばペレットまた
はフィルムの植込みであり、多数のかかる植込み可能な
デバイスが記載されている。特に多くの薬剤に関して長
期間の薬剤放出を与える好適な植込み可能なデバイスが
薬剤を生物分解性ポリマーで包囲することにより、また
は薬剤をかかるポリマーのマトリクス中に分散させるこ
とにより得られ、したがって薬剤はポリマーマトリクス
の分解が進むにつれて放出されることが知られている。 ［０００３］かかる持続的な放出組成物に使用される好
適な生物分解性ポリマーは周知であり、かつ水性、生理
的タイプの環境に置かれた際に加水分解によって徐々に
分解されるポリエステルを包含する。使用された詳細な
ポリエステルはヒドロキシカルボン酸から誘導されるも
のであり、かつ公知技術はα−ヒドロキシカルボン酸、
特にラセミ形および光学活性形両方の形の乳酸およびグ
リコール酸から誘導されるポリマーおよびコポリマーに
向けられてきた［米国特許第３７７３９１９号および同
第３８８７６９９号明細書；ジャッカニッツ他共著、′
“コントラセプション（Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉ。 ｎ） ｕ、第８巻（１９７３年）、第２２７頁〜第２３
４頁；アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）他共著、同第
１１巻（１９７６年）、第３７５頁〜第３８４頁；ワイ
ズ（Ｗｉｓｅ）他共著、“ライフ・サイエンシーズ（Ｌ
ｉｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅｓ）”、第１９巻（１９７
６年）、第８６７頁〜第８７４頁；ウッドランド（Ｗｏ
。 ｄｌａｎｄ）他共著、“ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａ ｌ Ｃｈｅｍｉ ｓ ｔ ｒｙ） ” 、第
１６巻（１９７３年）、第８９７頁〜第９０１頁；ヨー
ルズ（ＹｏｌｌｅＳ）他共著、“ブリティン・オブ・ザ
・バレンチラル・ドラッグ・アソシエーション（Ｂｕｌ
ｌｅｔｉｎ ｏｆｔｈｅ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ
Ｄｒｕｇ Ａｓｓ。 ｃｉａｔｉｏｎ）”、第３０巻（１９７６年）、第３０
６頁〜第３１２頁；ワイズ（Ｗｉｓｅ）他共著、“ジャ
ーナル・オブ・ファーマシ−・アンド・ファーマコロジ
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａ
ｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）”、第３０巻（１９７
８年）、第６８６頁〜第６８９頁および第３１巻（１９
７９年）、第２２７頁〜第２３４頁］。 ［０００４］英国特許第１３２５２０９号（相当米国特
許第３７７３９１９号）明細書および米国特許第３８８
７６６９号明細書はポリペプチドの長期間のまたは持続
的放出に関する。後者はインシュリンのみを挙げている
が、かかる処方の詳細な例を含んでいす、かつポリペプ
チドに関する記載はまったく推論的であり、かつ該明細
書に記載された種類の組成物に混入し得るとされている
多数の種類の薬剤の広範な記載の中でのみ現われるにす
ぎない。事実該明細書で言及された、ポリペプチドを除
く他のタイプの薬剤は実質的にすべて相対的に疎水性で
あり、かつ相対的に低い分子量を有しており、かつ該明
細書には、その多くが相対的に親水性であり、かつ相対
的に高い分子量を有するポリペプチドの十分に接続的な
放出組成物を得るべく探求している際に遭遇した困難を
認める記載はない。 ［０００５］薬剤の“持続的な”′または“延長された
”放出が連続的ないしは非連続的であってよいことは認
められよう。 ［０００６］ところで実際に公知技術、詳細には、英国
特許第１３２５２０９号明細書の知識をポリペプチドの
組成物の製造に適用する際多くの場合組成物からのポリ
ペプチドの放出は長期間にわたって起るが非連続的であ
ることが判明した。例えば該明細書に記載されているよ
うなポリラクチドポリマーからのポリペプチドの放出は
しばしば有意の誘導期が先行し、その期間中はポリペプ
チドは放出されず、または多相であり、かつ若干のポリ
ペプチドが放出される第１期、少量にすぎないポリペプ
チドが放出されるかまたはポリペプチドは放出されない
第２期および残りのポリペプチドの殆どが放出される第
３期から成る。それとは異なりあり得る相対的に短かい
当初の誘導期を別としてポリペプチドが連続的に放出さ
れ、少量のポリペプチドが放出される、ないしはポリペ
プチドが放出されない期間を持たない、ポリペプチドの
組成物を提供するのが本発明の目的である。本明細書に
おいて“連続的放出パなる言葉は単に実質的に単相であ
り、変曲点を有していてもよいが、おそらくは“プラト
ー相を持たない放出プロフィールを表わすのに使用され
る。 ［０００７］英国特許第１３８８５８０号明細書にはイ
ンシュリンを含有する持続的放出組成物が記載され、該
組成物は、水溶性ポリマーをキレート剤と反応させ、次
いでポリマー−キレート鎖を水溶液中で多価金属イオン
と反応させることにより架橋させて形成されたヒドロゲ
ルをベースとする。インシュリンは予備形成された水溶
液中のヒドロゲル中に混入され、かつ全体を均質にし、
かつ皮下または筋肉的注射される。 ［０００８］
環境に置かれた際に長期間にわたってのポリペプチドの
連続的放出を与える薬理学的に活性のポリペプチドの製
薬組成物に関する。 ［０００２］ 【従来の技術】特定の薬剤は１度の投与径長期間にわた
って連続的に放出させるのが臨床実地で重要な実用上の
利点を有することは以前から認められており、かつ多数
の臨床上有用な薬剤の長期放出を経口投与後に［例えば
“°レミングトンズ・ファーマシューチカル・サイエン
シーズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ ｓ Ｒｈａｒｍａｃ
ｅｕｔｉｃａｌ ５ｃｉｅｎｃｅｓ）”、第１５版（
１９７５年）、第１６１８頁〜第１６３１頁。Ｍａｃｋ
Ｐｕｂｆｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ発行（米国
ペンシルバニア州イーストン在）］、腸管外投与後に（
前掲書、第１６３１頁〜第１６４３頁）および局所適用
後に（例えば英国特許第１３５１４０９号明細書）与え
る組成物が既に開発された。腸管外投与の好適な方法は
皮下注射または薬剤を含む固体形、例えばペレットまた
はフィルムの植込みであり、多数のかかる植込み可能な
デバイスが記載されている。特に多くの薬剤に関して長
期間の薬剤放出を与える好適な植込み可能なデバイスが
薬剤を生物分解性ポリマーで包囲することにより、また
は薬剤をかかるポリマーのマトリクス中に分散させるこ
とにより得られ、したがって薬剤はポリマーマトリクス
の分解が進むにつれて放出されることが知られている。 ［０００３］かかる持続的な放出組成物に使用される好
適な生物分解性ポリマーは周知であり、かつ水性、生理
的タイプの環境に置かれた際に加水分解によって徐々に
分解されるポリエステルを包含する。使用された詳細な
ポリエステルはヒドロキシカルボン酸から誘導されるも
のであり、かつ公知技術はα−ヒドロキシカルボン酸、
特にラセミ形および光学活性形両方の形の乳酸およびグ
リコール酸から誘導されるポリマーおよびコポリマーに
向けられてきた［米国特許第３７７３９１９号および同
第３８８７６９９号明細書；ジャッカニッツ他共著、′
“コントラセプション（Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉ。 ｎ） ｕ、第８巻（１９７３年）、第２２７頁〜第２３
４頁；アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）他共著、同第
１１巻（１９７６年）、第３７５頁〜第３８４頁；ワイ
ズ（Ｗｉｓｅ）他共著、“ライフ・サイエンシーズ（Ｌ
ｉｆｅ ５ｃｉｅｎｃｅｓ）”、第１９巻（１９７
６年）、第８６７頁〜第８７４頁；ウッドランド（Ｗｏ
。 ｄｌａｎｄ）他共著、“ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａ ｌ Ｃｈｅｍｉ ｓ ｔ ｒｙ） ” 、第
１６巻（１９７３年）、第８９７頁〜第９０１頁；ヨー
ルズ（ＹｏｌｌｅＳ）他共著、“ブリティン・オブ・ザ
・バレンチラル・ドラッグ・アソシエーション（Ｂｕｌ
ｌｅｔｉｎ ｏｆｔｈｅ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ
Ｄｒｕｇ Ａｓｓ。 ｃｉａｔｉｏｎ）”、第３０巻（１９７６年）、第３０
６頁〜第３１２頁；ワイズ（Ｗｉｓｅ）他共著、“ジャ
ーナル・オブ・ファーマシ−・アンド・ファーマコロジ
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ａ
ｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）”、第３０巻（１９７
８年）、第６８６頁〜第６８９頁および第３１巻（１９
７９年）、第２２７頁〜第２３４頁］。 ［０００４］英国特許第１３２５２０９号（相当米国特
許第３７７３９１９号）明細書および米国特許第３８８
７６６９号明細書はポリペプチドの長期間のまたは持続
的放出に関する。後者はインシュリンのみを挙げている
が、かかる処方の詳細な例を含んでいす、かつポリペプ
チドに関する記載はまったく推論的であり、かつ該明細
書に記載された種類の組成物に混入し得るとされている
多数の種類の薬剤の広範な記載の中でのみ現われるにす
ぎない。事実該明細書で言及された、ポリペプチドを除
く他のタイプの薬剤は実質的にすべて相対的に疎水性で
あり、かつ相対的に低い分子量を有しており、かつ該明
細書には、その多くが相対的に親水性であり、かつ相対
的に高い分子量を有するポリペプチドの十分に接続的な
放出組成物を得るべく探求している際に遭遇した困難を
認める記載はない。 ［０００５］薬剤の“持続的な”′または“延長された
”放出が連続的ないしは非連続的であってよいことは認
められよう。 ［０００６］ところで実際に公知技術、詳細には、英国
特許第１３２５２０９号明細書の知識をポリペプチドの
組成物の製造に適用する際多くの場合組成物からのポリ
ペプチドの放出は長期間にわたって起るが非連続的であ
ることが判明した。例えば該明細書に記載されているよ
うなポリラクチドポリマーからのポリペプチドの放出は
しばしば有意の誘導期が先行し、その期間中はポリペプ
チドは放出されず、または多相であり、かつ若干のポリ
ペプチドが放出される第１期、少量にすぎないポリペプ
チドが放出されるかまたはポリペプチドは放出されない
第２期および残りのポリペプチドの殆どが放出される第
３期から成る。それとは異なりあり得る相対的に短かい
当初の誘導期を別としてポリペプチドが連続的に放出さ
れ、少量のポリペプチドが放出される、ないしはポリペ
プチドが放出されない期間を持たない、ポリペプチドの
組成物を提供するのが本発明の目的である。本明細書に
おいて“連続的放出パなる言葉は単に実質的に単相であ
り、変曲点を有していてもよいが、おそらくは“プラト
ー相を持たない放出プロフィールを表わすのに使用され
る。 ［０００７］英国特許第１３８８５８０号明細書にはイ
ンシュリンを含有する持続的放出組成物が記載され、該
組成物は、水溶性ポリマーをキレート剤と反応させ、次
いでポリマー−キレート鎖を水溶液中で多価金属イオン
と反応させることにより架橋させて形成されたヒドロゲ
ルをベースとする。インシュリンは予備形成された水溶
液中のヒドロゲル中に混入され、かつ全体を均質にし、
かつ皮下または筋肉的注射される。 ［０００８］
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、薬理
学的に有用なポリペプチドの植込み可能な、または注射
可能な製薬または獣医薬組成物であって、固体形であり
、かつ植込み後動物の身体から水を吸収してヒドロゲル
を形成し、これからポリペプチドが長期間にわたって連
続的に放出される組成物を提供することである。 ［０００９］
学的に有用なポリペプチドの植込み可能な、または注射
可能な製薬または獣医薬組成物であって、固体形であり
、かつ植込み後動物の身体から水を吸収してヒドロゲル
を形成し、これからポリペプチドが長期間にわたって連
続的に放出される組成物を提供することである。 ［０００９］
【課題を解決するための手段】本発明により、薬理的に
有用なポリペプチドと、製薬的または獣医薬的に認容性
で、両親媒性の架橋されていない線状、分枝状またはグ
ラフトブロックコポリマーとから成り、この際にコポリ
マーが最小平均分子量５０００を有し、コポリマーが式
：Ａ （ＢＡ） またはＢ （ＡＢ） ［式中
ｍはＯまたは１であり、ｎは整数であり、Ａは製薬的に
または獣医薬的に認容性の疎水性ポリマーであり、かつ
Ｂは製薬的にまたは獣医薬的に認容性の親水性ポリマー
である］の線状ブロックコポリマーであるかまたは式：
％式％ ［式中Ａ、Ｂおよびｎは前記のものを表わし、かつＡま
たはＢはこれにそれぞれグラフトされたＢまたはＡをｎ
単位有する主鎖ポリマーである］のグラフトまたは分校
状ブロックコポリマーであり、かつ疎水性ポリマーＡが
生物分解性であるかまたは通常の生理的条件下で加水分
解不安定であり、かつ式： ％式％］ のポリ（Ｄ−１Ｌ−又はＤＬ−乳酸）およびポリ（Ｄ、
Ｌ−又はＤＬ−ラクチド）、式： ％式％］ のポリグリコール酸およびポリグリコリド並びに前記ポ
リマーが誘導されるモノマー２種以上から誘導されるコ
ポリマーから選択され、かつ製薬的または獣医薬的に認
容性の親水性ポリマーＢが生物分解性であってもなくて
もよく、水中または動物の体内の水性、生理的タイプの
環境内に置かれた際に水を吸収してヒドロゲルを形成す
ることができ、かつ式： ％式％）］ のポリビニルアルコール、式： ［００１０１
有用なポリペプチドと、製薬的または獣医薬的に認容性
で、両親媒性の架橋されていない線状、分枝状またはグ
ラフトブロックコポリマーとから成り、この際にコポリ
マーが最小平均分子量５０００を有し、コポリマーが式
：Ａ （ＢＡ） またはＢ （ＡＢ） ［式中
ｍはＯまたは１であり、ｎは整数であり、Ａは製薬的に
または獣医薬的に認容性の疎水性ポリマーであり、かつ
Ｂは製薬的にまたは獣医薬的に認容性の親水性ポリマー
である］の線状ブロックコポリマーであるかまたは式：
％式％ ［式中Ａ、Ｂおよびｎは前記のものを表わし、かつＡま
たはＢはこれにそれぞれグラフトされたＢまたはＡをｎ
単位有する主鎖ポリマーである］のグラフトまたは分校
状ブロックコポリマーであり、かつ疎水性ポリマーＡが
生物分解性であるかまたは通常の生理的条件下で加水分
解不安定であり、かつ式： ％式％］ のポリ（Ｄ−１Ｌ−又はＤＬ−乳酸）およびポリ（Ｄ、
Ｌ−又はＤＬ−ラクチド）、式： ％式％］ のポリグリコール酸およびポリグリコリド並びに前記ポ
リマーが誘導されるモノマー２種以上から誘導されるコ
ポリマーから選択され、かつ製薬的または獣医薬的に認
容性の親水性ポリマーＢが生物分解性であってもなくて
もよく、水中または動物の体内の水性、生理的タイプの
環境内に置かれた際に水を吸収してヒドロゲルを形成す
ることができ、かつ式： ％式％）］ のポリビニルアルコール、式： ［００１０１
【化４］
［００１１］のポリビニルピロリドン及び式：％式％］
のポリエチレンオキシド又はポリエチレングリコール並
びに前記のポリマーが誘導されるモノマー２種以上から
誘導されるコポリマーから選択されるコポリマーであり
、水または水性、生理的タイプの環境中に置かれた際に
水を吸収してヒドロゲルを形成し得る製薬組成物が得ら
れる。 ［００１２１本発明はポリペプチドに対してまったく一
般的に、構造または分子量に関して何の制限もなしに適
用できるが、相対的に親水性であるポリペプチドに対し
てきわめて有用であり、かつ次のリストは網羅し尽した
ものではないが、本発明の組成物中で使用することので
きるポリペプチドを示すニ オキシドシン、パップレシン、副腎皮質刺激ホルモン（
ＡＣＴＨ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、プロラクチン、
ルリベリン（ｌｕｌｉｂｅｒｉｎ）または黄体形成ホル
モン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ） 、成長ホルモン、成
長ホルモン放出因子、インシュリン、ソマトスタチン、
グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガ
ストリン、ペンタガストリン、ウロガストリン、セクレ
チン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン
、アンギオテンシン、レニン、ブラジキニン、バシトラ
シン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミ
ジン、およびこれらの合成類縁体および変性体および製
薬学的に活性のフラグメント、モノクローナル抗体およ
び可溶性ワクチン。 ［００１３］本発明を適用可能である詳細なＬＨ−ＲＨ
類縁体は ［００１４］ 【化５】 ’Ｇ ｌ ｕ−旧ｓ−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−８
ｅｒ（０−ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇ
ｌｙ−Ｎｎ２ ［００１５］ （ＩＣ１，１１８６３０）である。 ［００１６］ “水性、生理的タイプの環境″とは温
血動物の身体、特に筋肉系または循環系を意味する。し
かし実験研究でかかる環境を温度３５〜４０℃の、場合
により生理的ｐＨ値に緩衝させた水性液体で模すことが
できる。 ［００１７］本発明の連続的放出組成物は、常用の臨床
的または獣医学的方法で例えば筋肉内または皮下注射に
よってまたは皮下への外科的植込みによってポリペプチ
ドで治療することが望ましい動物の体内に置くことがで
きる。 ［００１８］親水性ポリマーＢはそれ自体コポリマー、
例えば“プルロニクス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ；ｕ録商標
）″またはｔ＋シンペロニクス（Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ
ｓ；登録商標）パとして知られているようなタイプのポ
リオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポ
リマーであってよい。 ［００１９］薬剤がビオクロデイプル（ｂｉｏｃｒｏｄ
ｉ ｂ ｌ ｅ）なポリマーから放出される種々の機構
は、′“コンドロールド・リリーズ・オブ・ビアクチイ
ブ・マテリアルズ（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅ１ｅ
ａｓｅｏｆ Ｂｉａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌ
ｓ）”に記載されている［特に第１章、第１頁〜第１７
頁、ヘラ−（Ｊ、 Ｈｅ １１ ｅ ｒ）およびベイカ
ー（Ｒ，Ｗ、 Ｂａｋｅｒ）共著、Ｒ，ペイカー発行。 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８０年］。 ［００２０１本発明においてポリペプチドを含有する無
水の両親媒性コポリマーを水中に浸漬するかまたは動物
の体内の水性生理的環境に置く場合、水の吸収はコポリ
マーの親水性または水との相互作用性部分の機能であり
、かつ物質は膨潤する。しかしこの水の吸収がコポリマ
ーの水に不溶性の部分を不相溶性にし、次いでコポリマ
ーのこれら疎水性部分が架橋点として働き、これがその
後の水吸収を制限する働きをする。この膨潤し、水和し
た状態でマトリクスはマトリクス内に混入された水溶性
ポリペプチドに対して浸透性であり、したがってかかる
ポリペプチドは徐々にマトリクスから脱着される。 ［００２１１膨潤過程で、かつ膨潤して一定の平衡状態
に達した時にコポリマーの疎水性部分の加水分解が起り
始める。部分的に分解されたコポリマーはより大きな膨
潤性を有し、そのために加水分解による減成の継続がこ
の後の水吸収の漸進、マトリクスの水透過性の増加かつ
ポリペプチド脱着の進行をもたらし、これはポリペプチ
ドの濃度減少を補償し、かつその連続放出を維持する。 コポリマー材料の好適な設定によりヒドロゲルになる最
初の膨潤、引続く活性物質の脱着および引続く、その後
の活性物質の脱着を進行させてマトリクス中の濃度減少
を補償するための加水分解による減成の速度を制御する
ことができ、その結果前記のように長期間にわたっての
連続的放出が得られる。 ［００２２］活性物質のかかる理想的な放出プロフィー
ルはまたそれぞれ自身の規定された性質（例えば分子量
、分子量分布、ブロック構造、親水性、減成性、拡散性
）を有する種々のコポリマーを配合することによっても
得られ、かつかかる種々の材料の好適な組合せによって
活性物質の放出速度、放出の期間を所望によって変える
ことができる。 ［００２３］前記のパラメータの好適な選択および／ま
たは好適な配合により相対的に低い温度、おそらくは１
００℃を下回る温度および若干の例では室温において植
込み剤中への加工を可能にし、したがって熱敏感性また
は溶剤敏感性ポリペプチド活性物質を混入する植込み剤
の製造に好適である、コポリマー材料を得ることができ
る。例えば３７℃を上回るガラス転移点を有する、ポリ
エチレングリコールと無定形の疎水性ポリマーのブロッ
クポリマーが特に有用である、それというのもポリエチ
レングリコールブロックは疎水性ブロックを可塑化して
相対的に低温で、室温でも加工容易である材料を与え、
他方引続き放置するとポリエチレングリコールブロック
は結晶化して容易に取扱い可能な靭性の硬質生成物を与
えるからである。 ［００２４］上記で定義されたブロックコポリマーはそ
れ自体新規な有用な物質である。 ［００２５］かかるコポリマーの詳細なものは上記で定
義されたものである。 ［００２６１本発明により前記のコポリマー２種以上の
配合物が得られる。 ［００２７］ これらのコポリマーおよびコポリマー配
合物はまたより一般的に前胃内を含む経口、腸管外、眼
、直腸または膣投与による非ペプチド系薬剤の連続放出
に有用である。
びに前記のポリマーが誘導されるモノマー２種以上から
誘導されるコポリマーから選択されるコポリマーであり
、水または水性、生理的タイプの環境中に置かれた際に
水を吸収してヒドロゲルを形成し得る製薬組成物が得ら
れる。 ［００１２１本発明はポリペプチドに対してまったく一
般的に、構造または分子量に関して何の制限もなしに適
用できるが、相対的に親水性であるポリペプチドに対し
てきわめて有用であり、かつ次のリストは網羅し尽した
ものではないが、本発明の組成物中で使用することので
きるポリペプチドを示すニ オキシドシン、パップレシン、副腎皮質刺激ホルモン（
ＡＣＴＨ）、表皮成長因子（ＥＧＦ）、プロラクチン、
ルリベリン（ｌｕｌｉｂｅｒｉｎ）または黄体形成ホル
モン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ） 、成長ホルモン、成
長ホルモン放出因子、インシュリン、ソマトスタチン、
グルカゴン、インターフェロン、ガストリン、テトラガ
ストリン、ペンタガストリン、ウロガストリン、セクレ
チン、カルシトニン、エンケファリン、エンドルフィン
、アンギオテンシン、レニン、ブラジキニン、バシトラ
シン、ポリミキシン、コリスチン、チロシジン、グラミ
ジン、およびこれらの合成類縁体および変性体および製
薬学的に活性のフラグメント、モノクローナル抗体およ
び可溶性ワクチン。 ［００１３］本発明を適用可能である詳細なＬＨ−ＲＨ
類縁体は ［００１４］ 【化５】 ’Ｇ ｌ ｕ−旧ｓ−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−８
ｅｒ（０−ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇ
ｌｙ−Ｎｎ２ ［００１５］ （ＩＣ１，１１８６３０）である。 ［００１６］ “水性、生理的タイプの環境″とは温
血動物の身体、特に筋肉系または循環系を意味する。し
かし実験研究でかかる環境を温度３５〜４０℃の、場合
により生理的ｐＨ値に緩衝させた水性液体で模すことが
できる。 ［００１７］本発明の連続的放出組成物は、常用の臨床
的または獣医学的方法で例えば筋肉内または皮下注射に
よってまたは皮下への外科的植込みによってポリペプチ
ドで治療することが望ましい動物の体内に置くことがで
きる。 ［００１８］親水性ポリマーＢはそれ自体コポリマー、
例えば“プルロニクス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ；ｕ録商標
）″またはｔ＋シンペロニクス（Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ
ｓ；登録商標）パとして知られているようなタイプのポ
リオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポ
リマーであってよい。 ［００１９］薬剤がビオクロデイプル（ｂｉｏｃｒｏｄ
ｉ ｂ ｌ ｅ）なポリマーから放出される種々の機構
は、′“コンドロールド・リリーズ・オブ・ビアクチイ
ブ・マテリアルズ（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅ１ｅ
ａｓｅｏｆ Ｂｉａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌ
ｓ）”に記載されている［特に第１章、第１頁〜第１７
頁、ヘラ−（Ｊ、 Ｈｅ １１ ｅ ｒ）およびベイカ
ー（Ｒ，Ｗ、 Ｂａｋｅｒ）共著、Ｒ，ペイカー発行。 Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８０年］。 ［００２０１本発明においてポリペプチドを含有する無
水の両親媒性コポリマーを水中に浸漬するかまたは動物
の体内の水性生理的環境に置く場合、水の吸収はコポリ
マーの親水性または水との相互作用性部分の機能であり
、かつ物質は膨潤する。しかしこの水の吸収がコポリマ
ーの水に不溶性の部分を不相溶性にし、次いでコポリマ
ーのこれら疎水性部分が架橋点として働き、これがその
後の水吸収を制限する働きをする。この膨潤し、水和し
た状態でマトリクスはマトリクス内に混入された水溶性
ポリペプチドに対して浸透性であり、したがってかかる
ポリペプチドは徐々にマトリクスから脱着される。 ［００２１１膨潤過程で、かつ膨潤して一定の平衡状態
に達した時にコポリマーの疎水性部分の加水分解が起り
始める。部分的に分解されたコポリマーはより大きな膨
潤性を有し、そのために加水分解による減成の継続がこ
の後の水吸収の漸進、マトリクスの水透過性の増加かつ
ポリペプチド脱着の進行をもたらし、これはポリペプチ
ドの濃度減少を補償し、かつその連続放出を維持する。 コポリマー材料の好適な設定によりヒドロゲルになる最
初の膨潤、引続く活性物質の脱着および引続く、その後
の活性物質の脱着を進行させてマトリクス中の濃度減少
を補償するための加水分解による減成の速度を制御する
ことができ、その結果前記のように長期間にわたっての
連続的放出が得られる。 ［００２２］活性物質のかかる理想的な放出プロフィー
ルはまたそれぞれ自身の規定された性質（例えば分子量
、分子量分布、ブロック構造、親水性、減成性、拡散性
）を有する種々のコポリマーを配合することによっても
得られ、かつかかる種々の材料の好適な組合せによって
活性物質の放出速度、放出の期間を所望によって変える
ことができる。 ［００２３］前記のパラメータの好適な選択および／ま
たは好適な配合により相対的に低い温度、おそらくは１
００℃を下回る温度および若干の例では室温において植
込み剤中への加工を可能にし、したがって熱敏感性また
は溶剤敏感性ポリペプチド活性物質を混入する植込み剤
の製造に好適である、コポリマー材料を得ることができ
る。例えば３７℃を上回るガラス転移点を有する、ポリ
エチレングリコールと無定形の疎水性ポリマーのブロッ
クポリマーが特に有用である、それというのもポリエチ
レングリコールブロックは疎水性ブロックを可塑化して
相対的に低温で、室温でも加工容易である材料を与え、
他方引続き放置するとポリエチレングリコールブロック
は結晶化して容易に取扱い可能な靭性の硬質生成物を与
えるからである。 ［００２４］上記で定義されたブロックコポリマーはそ
れ自体新規な有用な物質である。 ［００２５］かかるコポリマーの詳細なものは上記で定
義されたものである。 ［００２６１本発明により前記のコポリマー２種以上の
配合物が得られる。 ［００２７］ これらのコポリマーおよびコポリマー配
合物はまたより一般的に前胃内を含む経口、腸管外、眼
、直腸または膣投与による非ペプチド系薬剤の連続放出
に有用である。
【００２８】したがって本発明のもう１つの特徴によれ
ば非ペプチド系の薬理学的に活性な化合物および前記の
ブロックコポリマーを有する製薬または獣医薬組成物が
得られ、かつブロックコポリマーはかかる非ペプチド系
薬理学的に活性な化合物の連続放出に使用される。 ［００２９］前記で定義された、製薬的または獣医薬的
に認容性、両親媒性の線状、分枝状またはグラフトブロ
ックコポリマーの製法は、モノマー又はポリマーＡをポ
リマーＢともしくはポリマーＡをモノマーＢと、酸化亜
鉛、炭酸亜鉛、塩基性炭酸亜鉛、ジエチル亜鉛、有機錫
化合物、トリブチルアルミニウム、チタン、マグネシウ
ム、バリウム化合物、重縮合反応用のりサージおよび重
合付加反応用のアルキルペルオキシドから選択される好
適な触媒の存在において温度約７５〜約２１０℃で、場
合により不活性な溶剤又は稀釈剤の存在においてかつ場
合により減圧で、約２〜２４時間重縮合又は重合付加に
より共重合することを包含する。 ［００３０１
ば非ペプチド系の薬理学的に活性な化合物および前記の
ブロックコポリマーを有する製薬または獣医薬組成物が
得られ、かつブロックコポリマーはかかる非ペプチド系
薬理学的に活性な化合物の連続放出に使用される。 ［００２９］前記で定義された、製薬的または獣医薬的
に認容性、両親媒性の線状、分枝状またはグラフトブロ
ックコポリマーの製法は、モノマー又はポリマーＡをポ
リマーＢともしくはポリマーＡをモノマーＢと、酸化亜
鉛、炭酸亜鉛、塩基性炭酸亜鉛、ジエチル亜鉛、有機錫
化合物、トリブチルアルミニウム、チタン、マグネシウ
ム、バリウム化合物、重縮合反応用のりサージおよび重
合付加反応用のアルキルペルオキシドから選択される好
適な触媒の存在において温度約７５〜約２１０℃で、場
合により不活性な溶剤又は稀釈剤の存在においてかつ場
合により減圧で、約２〜２４時間重縮合又は重合付加に
より共重合することを包含する。 ［００３０１
【実施例］次に実施例につき本発明を詳説するが、本発
明はこれに限定されるものではない。 ［００３１］ 例１ 分子量２００００のポリエチレングリコール３０ｇを撹
拌し、かつ真空（水銀＜ ０ 、 １ ｍｍ）下に１２
０℃で３時間加熱した。Ｄ、 Ｌ−ラクチド１５ｇおよ
びグリコリド１５ｇを添加し、かつ混合物を窒素雰囲下
に固体が溶融するまで撹拌した。温度を１６０℃に上昇
させ、かつオクトエ酸第−錫（２−エチルヘキサン酸第
−錫）０゜１ｍｌを添加した。混合物を１６０℃で３時
間維持した、その時までに混合物はきわめて粘稠になっ
ていて、次いで冷却し、アセトン２００ｍ１中に溶かし
た。このアセトン溶液を強力に撹拌されたエタノール１
５００ｍｌに徐々に添加し、こうして製造された沈澱物
を濾取し、かつ真空炉内で室温で３時間、次いで４０℃
で一夜乾かした。 ［００３２］ このコポリマーのｎ、 ｍ、 ｒ、ス
ペクトルはジューテロクロロホルム中でこれがオキシエ
チレン基：乳酸基ニゲリコール酸基−２：１：１の組成
を有することが示された。 ［００３３］ このコポリマーを約６０℃で成形して軟
質、プラスチック透明フィルムにした。試料３９ｍｇを
水中に置いた際４時間にわたって水１３５ｍｇを吸収し
て急速に膨潤し、透明なヒロドゲルを与え、これは引続
き３７℃で２週間にわたって崩壊した。 ［００３４］ 例２ 例１に記載のポリマー２０．２ｍｇおよびウシの成長ホ
ルモン（ＢＧＨ）５．１ｍｇを約４０℃で一緒に配合し
て不透明な配合物が得られた。これを成形して厚さ１ｍ
ｍのスラブにした。このスラブをｐＨ８，６の緩衝溶液
（Ｍ／１５緩衝剤、ｐＨ８，６、アジ化ナトリウムを含
有）中に浸漬した。これは高圧液体クロマトグラフィー
でＢＧＨと同じ保持時間を有する分子景約２２０００の
物質も少なくとも１２日間にわたって放出した。 ［００３５］ 例３ 例２に記載の方法を用いてコポリマー／ＢＧＨ配合物を
成形して重さ約４５ｍｇのＢＧＨ約２０％を含むディス
クにした。かかるディスクをそれぞれ下垂体除去された
ラット中に植込んだ際に動物の体重は７日間にわたって
平均２５％増加し、それに対してそれぞれブラシーボー
植込み剤を与えられた対照動物の体重は重質的に不変で
あった。 ［００３６］ 例４ 例１に記載のコポリマー１３．５ｍｇ、および特定の抗
原特異性および７８００００を上回る分子量を有するモ
ノクロンのマウス免疫グロブリンＡ （ＩｇＡ）１．５
ｍｇを５０℃で配合してコポリマー中のＩｇＡの均質混
合物にし、かつこのタンパク質／コポリマー混合物を成
形して直径的２ｍｍの球にした。ＩｇＡの試験内放出を
タンパク質コポリマーを３７℃の緩衝剤（ホスフェート
で緩衝させた塩水、ｐＨ７，２）中に浸漬することによ
り評価した。酵素結合免疫検定法を用いて水性媒体を活
性■ｇＡについて検定した。生物学的に活性なタンパク
質の放出は２日後に開始し、かつ少なくとも９日間続い
たことが示された。 ［００３７］ 例５ 分子量２００００を有するポリエチレングリコールをク
ロロホルム１５０ｍｇに溶かし、かつ蒸溜水約３００ｍ
１で７度洗浄し、水性洗液を棄てた。クロロホルムを減
圧下に蒸発し、かつ精製したポリエチレングリコールを
１６０℃１０．Ｏ５ｍｍＨｇで１時間乾かした。 ［００３８］オクトエ酸第−錫（２−エチルヘキサン酸
第−錫）約５ｇを１４０℃１０．０５５ｍｍＨｇで加熱
することにより精製して不純物を除去した。精製したポ
リエチレングリコール１４．３ｇを真空（０，０５ｍｍ
Ｈｇ）下に１００ｍ１−丸底フラスコ中で１時間１６０
℃に加熱した。製造されたばかりの純粋なり、 Ｌ−ラ
クチド４２．９ｇを窒素下に添加し、かつ混合物をもは
や撹拌し続けることができなくなる粘度になるまで撹拌
した。３時間後高度に粘稠な生成物が得られた。混合物
を冷却させ、フラスコをこわし、フラスコの内容物をア
セトン約３００ｍ１に溶かし、かつ溶液を濾過した。濾
液を強力に撹拌しながら徐々にエタノール約１０１００
Ｏに加えると繊維状の沈澱物が得られ、これを集め、か
つ真空源内で一夜３０℃で乾かした。ｎ、 ｍ、 ｒ
、による生成物の分析は生成物がオキシエチレン基：乳
酸基−１：３の組成を有することを示し、かつクロロホ
ルム中での極限粘度数は１．０５５であった。 （００３９］生成物を成形して薄い（０，２ｍｍ） 、
軟質のプラスチック透明フィルムにした。水中に浸漬す
るとフィルム０．５４ｇは３７℃で１日で重量が０．９
５ｇに増加した。水和した透明フィルムは当初の乾燥コ
ポリマーよりも優れた剛性および強度を有していた。３
５日径径ィルムは無傷であり、かつ良好な機械的性質を
保持し、このコポリマーがｎ、 ｍ、 ｒ、による組
成の変化によって示される通り緩慢にのみ減成されるこ
とを示す。 【００４０】ウシの成長ホルモンを６０℃で乾燥コポリ
マー中に混入する際に得られるポリペプチド／ポリマー
配合物は分子量２２０００の生成物を緩衝剤（Ｍ／１５
ホスフェート緩衝剤、ｐＨ８，６）中に少なくとも７日
間にわたって放出する。 ［００４１］ 例６ 分子Ｊｉ６０００のポリエチレングリコール５０ｇを例
５に記載の方法を用いて精製した。 ［００４２］精製した乾燥ポリエチレングリコール７゜
５ｇおよび塩化第−錫二水和物１５ｍｇを室温で混合し
、次いで高真空（０，１〜０．０１ｍｍＨｇ）下で撹拌
しながら１５５℃に加熱し、かつこの温度で２時間維持
し、その間新しく製造した無水のり、 Ｌ−ラクチド２
２．５ｇをこの混合物に窒素下に添加し、かつ溶融させ
た。反応温度を１５５〜１６０℃で３時間維持して粘稠
な生成物にする。これをポリテトラフルオルエチレンフ
ィルム上に注ぎ、かつ冷却させた。ポリマーの生成物を
加温しながらアセトン７０ｍ１に溶かし、かつポリマー
を、アセトン溶液をエタノール６００ｍ１中に注ぐこと
によって単離した。沈澱物を６０℃で真空炉中で一夜乾
燥した。ポリマーはクロロホルム中で極限粘度数０．４
１を有していた。圧縮して薄いフィルム（０，２ｍｍ）
とし、かつ水中に浸漬した際にポリマーは３７℃で２４
時間にわたってそれ自体の重量の水を吸収して強靭なヒ
ドロゲルを与える。 ［００４３］ 例７ 例６で製造されたような、ポリエチレングリコール（分
子量６０００）２５部およびポリ（Ｄ、 Ｌ−ラクチド
）７５部を含有するブロックコポリマー９９ｍｇを無水
物不合の氷酢酸４．５ｍｌおよび蒸溜水０．５ｍｌ中に
溶かした。このポリマー溶液にマウスの表皮成長因子（
ＥＧＦ）１．１ｍｇを含有する溶液２００μｍを添加し
、かつ混合物を均質にした。この均質溶液を凍結し、次
いで１８時間凍結乾燥し、生成物を５０℃で成形して重
量４０ｍｇ（約８ ｍｍ Ｘ ４ ｍｍ Ｘ １ ｍｍ
）の植込み剤にした。植込み剤を３７℃のヒト血清１ｍ
ｌ中に置き、かつＥＧＦの放出を血清のアリコート上で
放射線免疫検定法により測定した。結果は少なくとも３
日間にわたるペプチドの連続放出を示した。 ［００４４］ 例８ 当モルの割合のり、 Ｌ−ラクチドとグリコリドを含有
し、かつクロロホルム中の限界粘度０．２０を有するコ
ポリマー２５ｇを無水の酢酸エチル５０ｍ１に溶かし、
かつ溶液を窒素下に撹拌しながら還流加熱した。ラウロ
イルペルオキシド０．２５ｇを新しく蒸溜したビニルピ
ロリドン２５ｍ１に溶かした。混合物を還流ポリマーに
２時間にわたって少量ずつ添加し、かつ混合物を更に６
時間還流加熱した。冷却した際混合物はゲル化した。沈
澱はしばしばコロイド懸濁液を与えるので、沈澱法を用
いてのポリビニルピロリドンのホモポリマーの除去によ
る両親媒性ブロックグラフトコポリマーの精製は困難で
あり、かつラクチド／グリコリドコポリマーへのポリビ
ニルピロリドンのグラフトが起ったことを示した。 ［００４５］酢酸工チル混合物を７０℃に加熱し、かつ
エタノール５０ｍ１を添加してコロイド懸濁液が得られ
、これからｎ−ヘキサン２１中で沈澱させてポリマーを
単離した。こうして得られたポリマーを真空下に９０℃
で一夜にわたって乾燥して冷却した際にグラフトコポリ
マーとホモポリビニルピロリドンから成る脆い生成物が
得られた。生成物はクロロホルム中で極限粘度数０゜２
９および約５０％のホモコポリマーとしてのポリビニル
ピロリドンおよびグラフトブロックコポリマーを有して
いた。 ［００４６］ こうして得られたポリマー０．４５ｇお
よびＩＣ１１１８６３０（０，０５ｇ）を無水物不含の
氷酢酸５ｍｌに溶かし、かつ水銀０．０１ｍｍで２２時
間凍結乾燥した。 ［００４７１生成物を１１０℃で２０秒間成形してスラ
ブ（約０．８ｃｍＸ１．２ｍｍＸ２ｍｍ１重さ３０ｍｇ
）にし、これは３７℃のｐＨ７，４の水性緩衝剤中に浸
漬すると数日間にわたってペプチドを放出した。 ［００４８］ 例９ 分子量１４０００を有するポリビニルアルコール５０ｇ
を市販のり、 Ｌ−乳酸（本釣１２％含有）５００ｇ中
に窒素下に撹拌しながら溶かした。混合物を１４０℃に
加熱し、かつ水を８時間にわたって溜去し、その間に混
合物は次第により粘稠になり、かつ温度は１９０℃に上
った。もはや水が溜去されなくなったら、圧力を水銀的
２５ｃｍに下げ、かつ混合物を更に８時間加熱した。最
後に圧力を水銀０．１ｍｍに下げ、かつ混合物を２００
℃で８時間加熱してきわめて粘稠なこはく色の生成物が
得られた。 ［００４９］ポリマーを冷却させ、かつフラスコを破壊
した。生成物を小片に割り、かつメタノール１．５１に
溶かし、かつ生成物を蒸溜水１０１中で沈澱させること
により単離した。沈澱物を更に水５１で洗い、かつ真空
下で室温で８時間、最後に１００℃で１６時間乾燥して
こはく色のガラス様生成物を与え、これは低分子量のポ
リ乳酸側鎖を含むポリビニルアルコール主鎖から成り、
クロロホルム中の極限粘度数は０．６５である。生成物
はポリ乳酸的８５％を含有し、かつ側鎖のポリ乳酸平均
鎖長は約３．５であった。 ［００５０］ポリマーを１００℃で成形し、スラブ（１
ｃｍＸｏ、２ｃｍＸ０．２ｃｍ）にした、これを３７℃
で水中で浸漬した。生成物は水を吸収し、かつ可撓性に
なり、かつ腐蝕して２ケ月にわたって可溶性生成物を与
えた。 ［００５１］ 例１０ マウス表皮成長因子（蒸溜水中の２１ｍｇ／ｍｌ−溶液
２８５μｌ）を９０％−水性酢酸２．５ｍｌ中の８０／
２０ポリ（Ｄ、 Ｌ−ラクチド）／ＰＥＧ６０００コポ
リマー（クロロホルム中で極限粘度数０．３６ （４５
ｍｇ）の溶液に添加した。ペプチドとポリマーの溶液を
凍結し、次いで０．０１ｍｍＨｇで２４時間凍結乾燥し
て乾燥生成物が得られた。凍結乾燥物質を６０℃で成形
してペプチドそれぞれ０．３ｍｇおよび１．５ｍｇを含
む重量１３．５ｍｇと１５．３ｍｇの植込み剤にした。 ［００５２］ これらをそれぞれ胃ろうを備えた２匹の
ネコに皮下に植込んだ。血液試料を取出し、かつヒスタ
ミン刺激に応答する胃酸発生量を測定した。ペプチドは
植込み後の最小でも３日間放射線免疫検定により血液中
で検出され、かつ胃酸の発生量は植込み後の３〜６日間
の抑制を示した。 ［００５３］ 例１１ マウス表皮成長因子（蒸溜水３２０１中ペプチド１０゜
５ｍｇの溶液１２０μｌ）を９０％−水性酢酸１．８ｍ
ｌ中の、クロロホルム中で０．３９の極限粘度数を有す
る８ ５／１５ポリ（Ｄ、 Ｌ−ラクチド’） ／ＰＥ
Ｇ６０００コポリマ一３６ｍｇの溶液に添加した。得ら
れた溶液を凍結し、かつ−夜にわたって凍結乾燥した。 凍結乾燥物質を７０℃で成形して重量１６．９ｍｇの植
込み剤（寸法：約Ｉ Ｘ Ｉ Ｘ ５ｍｍ）にした。 ［００５４］ この植込み剤からペプチドは連続的に少
なくとも１５日間にわたってアジ化ナトリウム０． １
％を含有する水中の１０％−ヒト血清中に放出された。 ［００５５］ 例１２ ポリペプチドの植込み剤からの放出に対する組成物およ
びブロックコポリマーの親水性の効果を示すために次の
比較を行なった。 ［００５６］別個の実験で次のものを用いて植込み剤を
製造した： （ａ） 分子−Ｊｉ６０００を有するポリエチレング
リコール２５ｗ／ｗ％およびポリ（Ｄ、 Ｌ−ラクチド
）７５ｗ／Ｗ％を含む、クロロホルム中で極限粘度数０
．３９のブロックコポリマー ［００５７］ （ｂ） 分子量６０００を有するポリエチレングリコ
ール５ｗ／ｗ％およびポリ（Ｄ、 Ｌ−ラクチド）９５
ｗ／Ｗ％を含む、クロロホルム中で極限粘度数０．７９
のブロックコポリマー ［００５８］ポリマー７６．２ｍｇおよびＩＣ１１１８
６３０（酢酸塩として２３．８ｍｇ、純粋なペプチド２
０ｍｇに相当）を無水物不含の氷酢酸１．５ｍｌに溶か
した。溶液を凍結し、かつ１８時間凍結し、かつ凍結乾
燥生成物を約７０℃で成形して重量的４５〜５０ｍｇの
植込み剤にした（寸法：約０．２ｃｍＸ０．２ｃｍＸ１
ｃｍ）。 ［００５９］植込み剤を３７℃のマツキルベインの緩衝
剤（ｐＨ７，４）１ｍｌ中に浸漬し、かつ水性媒体の試
料１ｍｌを所定の時点で取出し、かつ高圧液体クロマト
グラフィーにより薬物含量を検定した。取出された水性
媒体の代わりにその都度新しい緩衝剤１ｍｌを入れた。 ［００６０］ これらの放出実験はポリエチレングリコ
ール２５％を含むより親水性のポリマーを用いて製造さ
れた植込み剤は化合物を約１８日間にわたって放出する
ことを示した。 ［００６１］対照的にポリエチレングリコール５％を含
有する、より親水性ではコポリマーを用いて製造された
植込み剤は連続的に少なくとも２５０日間放出すること
を示した。 ［００６２］ 例１３ 分子量５０００を有するポリ（エチレングリコールメチ
ルエーテル）を例５のようにして精製した。 ［００６３］精製したポリ（エチレングリコールメチル
エーテル）２０ｇを１６０℃１０．０１ｍｍＨｇで１時
間乾燥した。無水の新しく製造されたり、 Ｌ−ラクチ
ド８０ｇを添加し、かつ混合物を窒素雰囲気下で１６０
℃で撹拌した。すべてのり、 Ｌ−ラクチドが溶けた後
オクトエ酸第−錫（２−エチルヘキサン酸第−錫）０．
１５ｍ１を添加し、かつ混合物を１６０℃で６時間維持
し、その間にきわめて粘稠な生成物が形成された。混合
物を冷却させ、フラスコを割り、かつ内容物をアセトン
２００ｍ１に溶かした。ポリマーのアセトン溶液を強力
な撹拌下にヘキサン２０００ｍ１に添加し、ポリマーを
沈澱させた。沈澱ポリマーは減圧下に２４時間７０℃で
乾燥してＡＢ槽構造有するブロックコポリマーが得られ
、ここでＡはポリラクチドであり、かつＢはポリ（エチ
レングリコールメチルエーテル）である。 ［００６４］ このコポリマーは油中水分散液を製造す
るのに特に有用であり、これはマイクロカプセルを製造
するために、またはマイクロカプセル包封法で使用する
ことができる。 ［００６５］例えばコポリマー５ｇを塩化メチレン２０
０ｍ１に溶かし、かつ化合物２０ｍｇを含むＩＣ１，１
１８６３０の水溶液１ｍｌを強力に撹拌しながら添加し
て安定な油中水分散液を製造した。 ［００６６］油中水エマルジヨンを強力に撹拌し、かつ
非溶剤、例えばヘキサン２０００ｍ１を徐々に添加して
マイクロカプセルを製造し、これを濾過により単離し、
かつ乾燥して薬物／ポリマー混合物が得られ、これはこ
のマイクロカプセルまたはマイクロカプセル化された形
においても数日間にわたって持続された放出を与える。 ［００６７］前記の方法で使用されたポリ（エチレング
リコールメチルエーテル）の代わりにポリ（エチレング
リコール）の他の誘導体を使用して同様のブロックコポ
リマーを製造した。好適な例はモノセチルエーテル（セ
トマクロゴールズ）およびステアリン酸エステスである
。 フロントページの続き
明はこれに限定されるものではない。 ［００３１］ 例１ 分子量２００００のポリエチレングリコール３０ｇを撹
拌し、かつ真空（水銀＜ ０ 、 １ ｍｍ）下に１２
０℃で３時間加熱した。Ｄ、 Ｌ−ラクチド１５ｇおよ
びグリコリド１５ｇを添加し、かつ混合物を窒素雰囲下
に固体が溶融するまで撹拌した。温度を１６０℃に上昇
させ、かつオクトエ酸第−錫（２−エチルヘキサン酸第
−錫）０゜１ｍｌを添加した。混合物を１６０℃で３時
間維持した、その時までに混合物はきわめて粘稠になっ
ていて、次いで冷却し、アセトン２００ｍ１中に溶かし
た。このアセトン溶液を強力に撹拌されたエタノール１
５００ｍｌに徐々に添加し、こうして製造された沈澱物
を濾取し、かつ真空炉内で室温で３時間、次いで４０℃
で一夜乾かした。 ［００３２］ このコポリマーのｎ、 ｍ、 ｒ、ス
ペクトルはジューテロクロロホルム中でこれがオキシエ
チレン基：乳酸基ニゲリコール酸基−２：１：１の組成
を有することが示された。 ［００３３］ このコポリマーを約６０℃で成形して軟
質、プラスチック透明フィルムにした。試料３９ｍｇを
水中に置いた際４時間にわたって水１３５ｍｇを吸収し
て急速に膨潤し、透明なヒロドゲルを与え、これは引続
き３７℃で２週間にわたって崩壊した。 ［００３４］ 例２ 例１に記載のポリマー２０．２ｍｇおよびウシの成長ホ
ルモン（ＢＧＨ）５．１ｍｇを約４０℃で一緒に配合し
て不透明な配合物が得られた。これを成形して厚さ１ｍ
ｍのスラブにした。このスラブをｐＨ８，６の緩衝溶液
（Ｍ／１５緩衝剤、ｐＨ８，６、アジ化ナトリウムを含
有）中に浸漬した。これは高圧液体クロマトグラフィー
でＢＧＨと同じ保持時間を有する分子景約２２０００の
物質も少なくとも１２日間にわたって放出した。 ［００３５］ 例３ 例２に記載の方法を用いてコポリマー／ＢＧＨ配合物を
成形して重さ約４５ｍｇのＢＧＨ約２０％を含むディス
クにした。かかるディスクをそれぞれ下垂体除去された
ラット中に植込んだ際に動物の体重は７日間にわたって
平均２５％増加し、それに対してそれぞれブラシーボー
植込み剤を与えられた対照動物の体重は重質的に不変で
あった。 ［００３６］ 例４ 例１に記載のコポリマー１３．５ｍｇ、および特定の抗
原特異性および７８００００を上回る分子量を有するモ
ノクロンのマウス免疫グロブリンＡ （ＩｇＡ）１．５
ｍｇを５０℃で配合してコポリマー中のＩｇＡの均質混
合物にし、かつこのタンパク質／コポリマー混合物を成
形して直径的２ｍｍの球にした。ＩｇＡの試験内放出を
タンパク質コポリマーを３７℃の緩衝剤（ホスフェート
で緩衝させた塩水、ｐＨ７，２）中に浸漬することによ
り評価した。酵素結合免疫検定法を用いて水性媒体を活
性■ｇＡについて検定した。生物学的に活性なタンパク
質の放出は２日後に開始し、かつ少なくとも９日間続い
たことが示された。 ［００３７］ 例５ 分子量２００００を有するポリエチレングリコールをク
ロロホルム１５０ｍｇに溶かし、かつ蒸溜水約３００ｍ
１で７度洗浄し、水性洗液を棄てた。クロロホルムを減
圧下に蒸発し、かつ精製したポリエチレングリコールを
１６０℃１０．Ｏ５ｍｍＨｇで１時間乾かした。 ［００３８］オクトエ酸第−錫（２−エチルヘキサン酸
第−錫）約５ｇを１４０℃１０．０５５ｍｍＨｇで加熱
することにより精製して不純物を除去した。精製したポ
リエチレングリコール１４．３ｇを真空（０，０５ｍｍ
Ｈｇ）下に１００ｍ１−丸底フラスコ中で１時間１６０
℃に加熱した。製造されたばかりの純粋なり、 Ｌ−ラ
クチド４２．９ｇを窒素下に添加し、かつ混合物をもは
や撹拌し続けることができなくなる粘度になるまで撹拌
した。３時間後高度に粘稠な生成物が得られた。混合物
を冷却させ、フラスコをこわし、フラスコの内容物をア
セトン約３００ｍ１に溶かし、かつ溶液を濾過した。濾
液を強力に撹拌しながら徐々にエタノール約１０１００
Ｏに加えると繊維状の沈澱物が得られ、これを集め、か
つ真空源内で一夜３０℃で乾かした。ｎ、 ｍ、 ｒ
、による生成物の分析は生成物がオキシエチレン基：乳
酸基−１：３の組成を有することを示し、かつクロロホ
ルム中での極限粘度数は１．０５５であった。 （００３９］生成物を成形して薄い（０，２ｍｍ） 、
軟質のプラスチック透明フィルムにした。水中に浸漬す
るとフィルム０．５４ｇは３７℃で１日で重量が０．９
５ｇに増加した。水和した透明フィルムは当初の乾燥コ
ポリマーよりも優れた剛性および強度を有していた。３
５日径径ィルムは無傷であり、かつ良好な機械的性質を
保持し、このコポリマーがｎ、 ｍ、 ｒ、による組
成の変化によって示される通り緩慢にのみ減成されるこ
とを示す。 【００４０】ウシの成長ホルモンを６０℃で乾燥コポリ
マー中に混入する際に得られるポリペプチド／ポリマー
配合物は分子量２２０００の生成物を緩衝剤（Ｍ／１５
ホスフェート緩衝剤、ｐＨ８，６）中に少なくとも７日
間にわたって放出する。 ［００４１］ 例６ 分子Ｊｉ６０００のポリエチレングリコール５０ｇを例
５に記載の方法を用いて精製した。 ［００４２］精製した乾燥ポリエチレングリコール７゜
５ｇおよび塩化第−錫二水和物１５ｍｇを室温で混合し
、次いで高真空（０，１〜０．０１ｍｍＨｇ）下で撹拌
しながら１５５℃に加熱し、かつこの温度で２時間維持
し、その間新しく製造した無水のり、 Ｌ−ラクチド２
２．５ｇをこの混合物に窒素下に添加し、かつ溶融させ
た。反応温度を１５５〜１６０℃で３時間維持して粘稠
な生成物にする。これをポリテトラフルオルエチレンフ
ィルム上に注ぎ、かつ冷却させた。ポリマーの生成物を
加温しながらアセトン７０ｍ１に溶かし、かつポリマー
を、アセトン溶液をエタノール６００ｍ１中に注ぐこと
によって単離した。沈澱物を６０℃で真空炉中で一夜乾
燥した。ポリマーはクロロホルム中で極限粘度数０．４
１を有していた。圧縮して薄いフィルム（０，２ｍｍ）
とし、かつ水中に浸漬した際にポリマーは３７℃で２４
時間にわたってそれ自体の重量の水を吸収して強靭なヒ
ドロゲルを与える。 ［００４３］ 例７ 例６で製造されたような、ポリエチレングリコール（分
子量６０００）２５部およびポリ（Ｄ、 Ｌ−ラクチド
）７５部を含有するブロックコポリマー９９ｍｇを無水
物不合の氷酢酸４．５ｍｌおよび蒸溜水０．５ｍｌ中に
溶かした。このポリマー溶液にマウスの表皮成長因子（
ＥＧＦ）１．１ｍｇを含有する溶液２００μｍを添加し
、かつ混合物を均質にした。この均質溶液を凍結し、次
いで１８時間凍結乾燥し、生成物を５０℃で成形して重
量４０ｍｇ（約８ ｍｍ Ｘ ４ ｍｍ Ｘ １ ｍｍ
）の植込み剤にした。植込み剤を３７℃のヒト血清１ｍ
ｌ中に置き、かつＥＧＦの放出を血清のアリコート上で
放射線免疫検定法により測定した。結果は少なくとも３
日間にわたるペプチドの連続放出を示した。 ［００４４］ 例８ 当モルの割合のり、 Ｌ−ラクチドとグリコリドを含有
し、かつクロロホルム中の限界粘度０．２０を有するコ
ポリマー２５ｇを無水の酢酸エチル５０ｍ１に溶かし、
かつ溶液を窒素下に撹拌しながら還流加熱した。ラウロ
イルペルオキシド０．２５ｇを新しく蒸溜したビニルピ
ロリドン２５ｍ１に溶かした。混合物を還流ポリマーに
２時間にわたって少量ずつ添加し、かつ混合物を更に６
時間還流加熱した。冷却した際混合物はゲル化した。沈
澱はしばしばコロイド懸濁液を与えるので、沈澱法を用
いてのポリビニルピロリドンのホモポリマーの除去によ
る両親媒性ブロックグラフトコポリマーの精製は困難で
あり、かつラクチド／グリコリドコポリマーへのポリビ
ニルピロリドンのグラフトが起ったことを示した。 ［００４５］酢酸工チル混合物を７０℃に加熱し、かつ
エタノール５０ｍ１を添加してコロイド懸濁液が得られ
、これからｎ−ヘキサン２１中で沈澱させてポリマーを
単離した。こうして得られたポリマーを真空下に９０℃
で一夜にわたって乾燥して冷却した際にグラフトコポリ
マーとホモポリビニルピロリドンから成る脆い生成物が
得られた。生成物はクロロホルム中で極限粘度数０゜２
９および約５０％のホモコポリマーとしてのポリビニル
ピロリドンおよびグラフトブロックコポリマーを有して
いた。 ［００４６］ こうして得られたポリマー０．４５ｇお
よびＩＣ１１１８６３０（０，０５ｇ）を無水物不含の
氷酢酸５ｍｌに溶かし、かつ水銀０．０１ｍｍで２２時
間凍結乾燥した。 ［００４７１生成物を１１０℃で２０秒間成形してスラ
ブ（約０．８ｃｍＸ１．２ｍｍＸ２ｍｍ１重さ３０ｍｇ
）にし、これは３７℃のｐＨ７，４の水性緩衝剤中に浸
漬すると数日間にわたってペプチドを放出した。 ［００４８］ 例９ 分子量１４０００を有するポリビニルアルコール５０ｇ
を市販のり、 Ｌ−乳酸（本釣１２％含有）５００ｇ中
に窒素下に撹拌しながら溶かした。混合物を１４０℃に
加熱し、かつ水を８時間にわたって溜去し、その間に混
合物は次第により粘稠になり、かつ温度は１９０℃に上
った。もはや水が溜去されなくなったら、圧力を水銀的
２５ｃｍに下げ、かつ混合物を更に８時間加熱した。最
後に圧力を水銀０．１ｍｍに下げ、かつ混合物を２００
℃で８時間加熱してきわめて粘稠なこはく色の生成物が
得られた。 ［００４９］ポリマーを冷却させ、かつフラスコを破壊
した。生成物を小片に割り、かつメタノール１．５１に
溶かし、かつ生成物を蒸溜水１０１中で沈澱させること
により単離した。沈澱物を更に水５１で洗い、かつ真空
下で室温で８時間、最後に１００℃で１６時間乾燥して
こはく色のガラス様生成物を与え、これは低分子量のポ
リ乳酸側鎖を含むポリビニルアルコール主鎖から成り、
クロロホルム中の極限粘度数は０．６５である。生成物
はポリ乳酸的８５％を含有し、かつ側鎖のポリ乳酸平均
鎖長は約３．５であった。 ［００５０］ポリマーを１００℃で成形し、スラブ（１
ｃｍＸｏ、２ｃｍＸ０．２ｃｍ）にした、これを３７℃
で水中で浸漬した。生成物は水を吸収し、かつ可撓性に
なり、かつ腐蝕して２ケ月にわたって可溶性生成物を与
えた。 ［００５１］ 例１０ マウス表皮成長因子（蒸溜水中の２１ｍｇ／ｍｌ−溶液
２８５μｌ）を９０％−水性酢酸２．５ｍｌ中の８０／
２０ポリ（Ｄ、 Ｌ−ラクチド）／ＰＥＧ６０００コポ
リマー（クロロホルム中で極限粘度数０．３６ （４５
ｍｇ）の溶液に添加した。ペプチドとポリマーの溶液を
凍結し、次いで０．０１ｍｍＨｇで２４時間凍結乾燥し
て乾燥生成物が得られた。凍結乾燥物質を６０℃で成形
してペプチドそれぞれ０．３ｍｇおよび１．５ｍｇを含
む重量１３．５ｍｇと１５．３ｍｇの植込み剤にした。 ［００５２］ これらをそれぞれ胃ろうを備えた２匹の
ネコに皮下に植込んだ。血液試料を取出し、かつヒスタ
ミン刺激に応答する胃酸発生量を測定した。ペプチドは
植込み後の最小でも３日間放射線免疫検定により血液中
で検出され、かつ胃酸の発生量は植込み後の３〜６日間
の抑制を示した。 ［００５３］ 例１１ マウス表皮成長因子（蒸溜水３２０１中ペプチド１０゜
５ｍｇの溶液１２０μｌ）を９０％−水性酢酸１．８ｍ
ｌ中の、クロロホルム中で０．３９の極限粘度数を有す
る８ ５／１５ポリ（Ｄ、 Ｌ−ラクチド’） ／ＰＥ
Ｇ６０００コポリマ一３６ｍｇの溶液に添加した。得ら
れた溶液を凍結し、かつ−夜にわたって凍結乾燥した。 凍結乾燥物質を７０℃で成形して重量１６．９ｍｇの植
込み剤（寸法：約Ｉ Ｘ Ｉ Ｘ ５ｍｍ）にした。 ［００５４］ この植込み剤からペプチドは連続的に少
なくとも１５日間にわたってアジ化ナトリウム０． １
％を含有する水中の１０％−ヒト血清中に放出された。 ［００５５］ 例１２ ポリペプチドの植込み剤からの放出に対する組成物およ
びブロックコポリマーの親水性の効果を示すために次の
比較を行なった。 ［００５６］別個の実験で次のものを用いて植込み剤を
製造した： （ａ） 分子−Ｊｉ６０００を有するポリエチレング
リコール２５ｗ／ｗ％およびポリ（Ｄ、 Ｌ−ラクチド
）７５ｗ／Ｗ％を含む、クロロホルム中で極限粘度数０
．３９のブロックコポリマー ［００５７］ （ｂ） 分子量６０００を有するポリエチレングリコ
ール５ｗ／ｗ％およびポリ（Ｄ、 Ｌ−ラクチド）９５
ｗ／Ｗ％を含む、クロロホルム中で極限粘度数０．７９
のブロックコポリマー ［００５８］ポリマー７６．２ｍｇおよびＩＣ１１１８
６３０（酢酸塩として２３．８ｍｇ、純粋なペプチド２
０ｍｇに相当）を無水物不含の氷酢酸１．５ｍｌに溶か
した。溶液を凍結し、かつ１８時間凍結し、かつ凍結乾
燥生成物を約７０℃で成形して重量的４５〜５０ｍｇの
植込み剤にした（寸法：約０．２ｃｍＸ０．２ｃｍＸ１
ｃｍ）。 ［００５９］植込み剤を３７℃のマツキルベインの緩衝
剤（ｐＨ７，４）１ｍｌ中に浸漬し、かつ水性媒体の試
料１ｍｌを所定の時点で取出し、かつ高圧液体クロマト
グラフィーにより薬物含量を検定した。取出された水性
媒体の代わりにその都度新しい緩衝剤１ｍｌを入れた。 ［００６０］ これらの放出実験はポリエチレングリコ
ール２５％を含むより親水性のポリマーを用いて製造さ
れた植込み剤は化合物を約１８日間にわたって放出する
ことを示した。 ［００６１］対照的にポリエチレングリコール５％を含
有する、より親水性ではコポリマーを用いて製造された
植込み剤は連続的に少なくとも２５０日間放出すること
を示した。 ［００６２］ 例１３ 分子量５０００を有するポリ（エチレングリコールメチ
ルエーテル）を例５のようにして精製した。 ［００６３］精製したポリ（エチレングリコールメチル
エーテル）２０ｇを１６０℃１０．０１ｍｍＨｇで１時
間乾燥した。無水の新しく製造されたり、 Ｌ−ラクチ
ド８０ｇを添加し、かつ混合物を窒素雰囲気下で１６０
℃で撹拌した。すべてのり、 Ｌ−ラクチドが溶けた後
オクトエ酸第−錫（２−エチルヘキサン酸第−錫）０．
１５ｍ１を添加し、かつ混合物を１６０℃で６時間維持
し、その間にきわめて粘稠な生成物が形成された。混合
物を冷却させ、フラスコを割り、かつ内容物をアセトン
２００ｍ１に溶かした。ポリマーのアセトン溶液を強力
な撹拌下にヘキサン２０００ｍ１に添加し、ポリマーを
沈澱させた。沈澱ポリマーは減圧下に２４時間７０℃で
乾燥してＡＢ槽構造有するブロックコポリマーが得られ
、ここでＡはポリラクチドであり、かつＢはポリ（エチ
レングリコールメチルエーテル）である。 ［００６４］ このコポリマーは油中水分散液を製造す
るのに特に有用であり、これはマイクロカプセルを製造
するために、またはマイクロカプセル包封法で使用する
ことができる。 ［００６５］例えばコポリマー５ｇを塩化メチレン２０
０ｍ１に溶かし、かつ化合物２０ｍｇを含むＩＣ１，１
１８６３０の水溶液１ｍｌを強力に撹拌しながら添加し
て安定な油中水分散液を製造した。 ［００６６］油中水エマルジヨンを強力に撹拌し、かつ
非溶剤、例えばヘキサン２０００ｍ１を徐々に添加して
マイクロカプセルを製造し、これを濾過により単離し、
かつ乾燥して薬物／ポリマー混合物が得られ、これはこ
のマイクロカプセルまたはマイクロカプセル化された形
においても数日間にわたって持続された放出を与える。 ［００６７］前記の方法で使用されたポリ（エチレング
リコールメチルエーテル）の代わりにポリ（エチレング
リコール）の他の誘導体を使用して同様のブロックコポ
リマーを製造した。好適な例はモノセチルエーテル（セ
トマクロゴールズ）およびステアリン酸エステスである
。 フロントページの続き
Claims (4)
- 【請求項１】 薬理的に有用なポリペプチドと、製薬的
または獣医薬的に認容性で、両親媒性の架橋されていな
い線状、分枝状またはグラフトブロックコポリマーとか
ら成り、その際にコポリマーが最小平均分子量５０００
を有し、コポリマーが式：Ａ （ＢＡ） またはＢ
（ＡＢ） ［式中ｍは０または１であり、ｎは整
数であり、Ａは製薬的にまたは獣医薬的に認容性の疎水
性ポリマーであり、かつＢは製薬的にまたは獣医薬的に
認容性の親水性ポリマーである］の線状ブロックコポリ
マーであるかまたは式： ％式％ ［式中Ａ、Ｂおよびｎは前記のものを表わし、かつＡま
たはＢはこれにそれぞれグラフトされたＢまたはＡをｎ
単位有する主鎖ポリマーである］のグラフトまたは分枝
状ブロックコポリマーであり、かつ疎水性ポリマーＡが
生物分解性であるかまたは通常の生理的条件下で加水分
解不安定であり、かつ式： ％式％］ のポリ（Ｄ−１Ｌ−又はＤＬ−乳酸）およびポリ（Ｄ、
Ｌ−又はＤＬ−ラクチド）、式： ％式％］ のポリグリコール酸およびポリグリコリド並びに前記ポ
リマーが誘導されるモノマー２種以上から誘導されるコ
ポリマーから選択され、かつ製薬的または獣医薬的に認
容性の親水性ポリマーＢが生物分解性であってもなくて
もよく、水中または動物の体内の水性、生理的タイプの
環境内に置かれた際に水を吸収してヒドロゲルを形成す
ることができ、かつ式： ％式％）］ のポリビニルアルコール、式： 【化１】 のポリビニルピロリドン及び式： ％式％］ のポリエチレンオキシド又はポリエチレングリコール並
びに前記のポリマーが誘導されるモノマー２種以上から
誘導されるコポリマーから選択されるコポリマーであり
、水または水性、生理的タイプの環境中に置かれた際に
水を吸収してヒドロゲルを形成し得ることを特徴とする
、製薬組成物。 - 【請求項２】 薬理学的に有用なポリペプチドがオキシ
トシン、パップレシン、副腎皮質刺激ホルモン、表皮成
長因子、プロラクチン、ルリベリンまたは黄体形成ホル
モン放出ホルモン、成長ホルモン、成長ホルモン放出因
子、インシュリン、ソマトスタチン、グルカゴン、イン
ターフェロン、ガストリン、テトラガストリン、ペンタ
ガストリン、ウロガストリン、セクレチン、カルシトニ
ン、エンケファリン、エンドルフィン、アンギオテンシ
ン、レニン、ブラジキニン、バシトラシン、ポリミキシ
ン、コリスチン、チロシジン、グラミジンおよびこれら
の合成類縁体および変性体および製薬学的に活性のフラ
グメント、モノクローナル抗体および可溶性ワクチンか
ら選択される、請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 ポリペプチドが 【化２】 ’Ｇ ｌ ｕ−旧ｓ−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−８
ｅｒ（０−ｔＢｕ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇ
ｌｙ−Ｎｎ２ である、請求項２記載の組成物。 - 【請求項４】 非ペプチド系の薬理学的に活性な化合物
と、製薬的または獣医薬的に認容性で、両親媒性の架橋
されていない線状、分枝状またはグラフトブロックコポ
リマーとから成り、この際にコポリマーが式：Ａ（ＢＡ
） またはＢ （ＡＢ） ［式中ｍは０または１で
あり、ｎは整数であり、Ａは製薬的にまたは獣医薬的に
認容性の疎水性ポリマーであり、かつＢは製薬的にまた
は獣医薬的に認容性の親水性ポリマーである］の線状ブ
ロックコポリマーであるかまたは式： ％式％ ［式中Ａ、Ｂおよびｎは前記のものを表わし、かつＡま
たはＢはこれにそれぞれグラフトされたＢまたはＡをｎ
単位有する主鎖ポリマーである］のグラフトまたは分枝
状ブロックコポリマーであり、かつ疎水性ポリマーＡが
生物分解性であるかまたは通常の生理的条件下で加水分
解不安定であり、かつ式： ％式％］ のポリ（Ｄ−１Ｌ−又はＤＬ−乳酸）およびポリ（Ｄ、
Ｌ−又はＤＬ−ラクチド）、式： ％式％］ のポリグリコール酸およびポリグリコリド並びに前記ポ
リマーが誘導されるモノマー２種以上から誘導されるコ
ポリマーから選択され、かつ製薬的または獣医薬的に認
容性の親水性ポリマーＢが生物分解性であってもなくて
もよく、水中または動物の体内の水性、生理的タイプの
環境内に置かれた際に水を吸収してヒドロゲルを形成す
ることができ、かつ式： ％式％）］ のポリビニルアルコール、式： 【化３】 のポリビニルピロリドン及び式： ［ＣＨ２ＣＨ２Ｏ］ のポリエチレンオキシド又はポリエチレングリコール並
びに前記のポリマーが誘導されるモノマー２種以上から
誘導されるコポリマーから選択されるコポリマーであり
、水または水性、生理的タイプの環境中に置かれた際に
水を吸収してヒドロゲルを形成し得ることを特徴とする
、製薬組成物。
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