CN102883739B - 垂体腺苷酸环化酶激活多肽（pacap）的类似物和它们的应用方法 - Google Patents

垂体腺苷酸环化酶激活多肽（pacap）的类似物和它们的应用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）的新类似物，其是针对PACAP/血管活性肠肽（VIP）受体：PAC1、VPAC1和VPAC2受体的激动剂。这些PACAP类似物可用作预防/治疗剂用于广泛的医学病症，包括（但不限于）癌症和自身免疫性疾病。这些PACAP类似物可结合到适合的放射性核素上并用于播散性癌症和转移性肿瘤的定位、诊断和治疗，或结合到小分子治疗剂上并用作靶向药物递送的载体。本发明也提供单独的或与一种或多种其他预防/治疗剂相结合的一种或多种本发明的PACAP类化合物的药物组合物。

Description

垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）的类似物和它们的应用方法
技术领域
本发明涉及新的垂体腺苷酸环化酶激活多肽（pituitaryadenylatecyclase-activatingpolypeptide，PACAP）的类似物，其是PACAP/血管活性肠肽（VIP）受体：PAC1、VPAC1和VPAC2受体的激动剂。这些PACAP类似物可用作预防/治疗剂用于广泛的医学病症，其包括（但不限于）年龄相关性神经退化性疾病（例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化症）、由中风引起的中枢神经系统的损伤、心脏病发作和钝力外伤（例如脑震荡和脊髓外伤）、亨廷顿氏舞蹈症和其他CAG密码子重复扩增疾病、视网膜疾病（例如糖尿病视网膜病变、黄斑变性和青光眼）、自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、硬皮病、干燥综合症、特发性膜性肾病、肺出血-肾炎综合症、自身免疫性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、格林-巴利综合征、I型糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、寻常型天疱疮、和红斑狼疮）、由自身免疫性疾病或LASIK手术引起的角结膜干燥症、II型糖尿病、由细菌和/或病毒（包括细菌的和病毒的毒素）引起的败血症、急性或慢性心血管病（例如心肌梗塞、动脉粥样硬化和再狭窄）、急性或慢性肾病（例如缺血/再灌注外伤、肾炎和药物所致中毒性肾损害）、急性或慢性肺病（例如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、肺动脉高压）、全身高血压、血液癌症（例如白血病、淋巴癌和浆细胞病）、进食障碍、急性或慢性肝病（例如缺血/再灌注外伤、肝炎和脂肪肝）、骨质疏松症、先兆子痫、细胞和实体器官移植、认知障碍、艾滋病痴呆综合症、和中枢神经系统的老化。这些结合到适合的放射性核素上PACAP类似物可用于播散性癌症（disseminatedcancer）和转移性肿瘤的定位、诊断和治疗，和结合到小分子治疗剂上的可用作靶向药物递送的载体。本发明也提供单独的或与一个或多个其他预防/治疗剂结合的一个或多个PACAP-类化合物（PACAP-likecompounds）药物组合物。
背景技术
垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）是以其在鼠头部附近在垂体细胞培养中刺激腺苷酸环化酶活性的能力为基础从绵羊（羊）的下丘脑分离出来的（Miyataetal.,BiochemBiophysResCommun164:567-574,1989）。PACAP存在为具有38（PACAP38；SEQIDNO:1）或27（PACAP27；SEQIDNO:2）个氨基酸的α-酰胺化的肽。两种肽具有相同的N-末端27个氨基酸且都是从相同的激素原合成的。所有哺乳动物中PACAP38的序列是同一的且通过仅有的一个氨基酸不同于鸟类和两栖类同系物（orthologs）（Vaudryetal.,PharmacolRev52:269-324,2000）。PACAP是分泌素/血管活性肠肽（VIP）/生长激素释放激素（GHRH）家族的成员，且PACAP27与VIP（SEQIDNO:3）具有68%的序列同一性。在脑和睾丸中PACAP是最丰富的，但是在其他器官中具有重要的水平，包括胰腺、肾上腺、胸腺、脾、淋巴结、和十二指肠黏膜（Vaudryetal.,PharmacolRev52:269-324,2000）。PACAP是作为前激素原合成的且主要地通过激素原转化酶1、激素原转化酶2和激素原转化酶4加工（Lietal.,Neuroendocrinology69:217-226,1999;Lietal.,Endocrinology141:3723-3730,2000）。静脉注射之后在鼠（大鼠，rat）的血流中PACAP38-[125I]的半衰期是5-6分钟（Banksetal.,JPharmacolExpTher267:690-696,1993）。分泌素/VIP/GHRH家族的成员在血浆中主要地通过氨基二肽酶，特别是二肽酶IV降解（Zhuetal.,JBiolChem278:22418-2223,2003）。
从几个脊椎动物样本中克隆出指定为PAC1受体的PACAP-特异性受体（Arimura,JpnJPhysiol48:301-331,1998;Vaudryetal.,PharmacolRev52:269-324,2000）。它是具有七个公认的（推定的）跨膜结构域的G-蛋白-结合受体，且属于结合到多个信号转导途径上的糖蛋白受体家族（SegreandGoldring,TrendsEndocrinolMetab4:309-314,1993）。PACAP不仅以高亲和力结合PAC1受体，而且具有与VIP相当的或比VIP更高的亲和力结合VIP1（VPAC1）和VIP2（VPAC2）受体。另一方面，VIP结合到PAC1受体上，其亲和力小于PACAP的1000倍（Arimura,JpnJPhysiol48:301-331,1998）。克隆了鼠PAC1受体的至少10个剪接变异体，且每一个变异体结合到信号转导途径的不同组合上（Vaudryetal.,PharmacolRev52:269-324,2000）。“第二”信使包括腺苷酸环化酶、磷脂酶C、丝裂原活化蛋白（MAP）激酶、和钙。PACAP/VIP受体可结合到不同类型的细胞中的Gαs和/或Gαi上。PACAP/VIP受体在很多不同类型的正常和癌症细胞中表达，包括肾上腺髓质和交感神经节中的含有儿茶酚胺的细胞；中枢神经系统中的小神经胶质细胞、星形胶质细胞和某些类型的神经细胞；和免疫系统中的T-和B-淋巴细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、和树突细胞（Vaudryetal.,PharmacolRev52:269-324,2000）。PACAP是肾上腺髓质儿茶酚胺分泌的有效刺激物（Watanabeetal.,AmJPhysiol269:E903-E909,1995），却是从激活的巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-6和IL-12有效的抑制剂（GaneaandDelgado,CritRevOralBiolMed13:229-237,2002）。与本发明更相关的，PACAP刺激C6胶质母细胞瘤（Dufesetal.,JMolNeurosci21:91-102,2003）、AR4-2J胰腺癌细胞（Buscailetal.,Gastroenterology103:1002-1008,1992）和MCF-7乳腺癌细胞（Leytonetal.,BreastCancerResTreat56:177-186,1999）的增殖，但抑制HEL骨髓白血病细胞（Hayezetal.,JNeuroimmunol149:167-181,2004）、SW403结肠癌细胞（Lelièvreetal.,CellSignal10:13-26,1998）和多发性骨髓瘤细胞（Lietal.,RegulPept145:24-32,2008;参见图3和4）的增殖。
尽管PACAP是在筛选新的促垂体因子期间分离的，但是显然不久它将变成多效性的肽（Arimura,JpnJPhysiol48:301-331,1998;Vaudryetal.,PharmacolRev52:269-324,2000）。在它的分离之后，几个实验室短时间内研究了PACAP的非常有效的神经保护/神经营养性能。在神经系统中研究的PACAP和VIP的细胞保护作用比身体任何其他主要器官更加详尽。体外模型中由PACAP以各种方式保护的细胞类型包括小脑颗粒细胞、背根神经节细胞、交感神经节细胞、中脑多巴胺能神经元、和基底前脑胆碱能神经元（Arimura,JpnJPhysiol48:301-331,1998;Vaudryetal.,PharmacolRev52:269-324,2000）。在鼠海马神经元/神经胶质共培养中，PACAP也预防由gp120、人类免疫缺陷病毒（HIV）的包膜糖蛋白诱导的神经元的死亡。剂量反应曲线是双峰的，在10-13M和10-10M具有峰（Arimuraetal.,AnnNYAcadSci739:228-243,1994）。由Kong等人证实了本研究中的重要的结果（Neuroscience91:493-500,1999），在初级鼠皮层神经元/神经胶质共培养中他们利用脂多糖作为神经毒素。在10-12M的神经保护作用是与培养基中积聚的亚硝酸盐的显著减少相关联的。在神经元/神经胶质共培养中“低”（飞摩尔）剂量的PACAP的神经保护作用由PD98059，MAP激酶抑制剂抵消，但是“高”（纳摩尔）剂量的PACAP的神经保护作用不受PD98059的影响（Lietal.,JMolNeurosci27:91-106,2005）。然而，纳摩尔剂量的PACAP的神经保护作用由Rp-cAMP，蛋白激酶A抑制剂破坏。
利用肽对于脑中神经保护的缺点包含跨越血脑屏障它们较差的递送和在系统给予之后它们在循环中的短半衰期。然而，示出了PACAP38通过可浸透的（saturable）机制从血液运送到脑（Banksetal.,JPharmacolExpTher267:690-696,1993）。因此，在心脏病发作和中风的体内临床前的普通模型中，检验作为神经保护剂的PACAP38。鼠中四个脉管闭塞用于模拟心脏病发作对脑的结果（短暂的球形前脑局部缺血）。流向前脑的血液中断15min。15min的闭塞之后，在媒介物输注鼠7天之后，海马的CA1区域中，锥体细胞的数目显著减少。在鼠连续地静脉注射PACAP38后显著地逆转闭塞后7天锥体细胞数目的减少（Uchidaetal.,BrainRes736:280-286,1996）。鼠中脑动脉闭塞（MCAO）用于模拟中风（短暂的病灶性脑局部缺血）。利用线栓法（管内细丝技术，intraluminalfilamenttechnique）闭塞中脑动脉2小时。在短暂的MCAO开始后，在4、8或12小时开始PACAP38的连续静脉输注，开始MCAO之后48小时，分别导致梗塞体积减少约51%、22%或12%（Reglodietal.,Stroke31:1411-1417,2000）。这些观察数据表明，脑中PACAP的浓度小的变化可改变神经细胞的易损伤性。
神经系统中低浓度的PACAP的神经保护作用是间接的且可由四个截然不同的机制介导。（1）PACAP是有效的消炎肽。示出了其抑制激活的巨噬细胞中的可诱导的氧化氮合酶（iNOS）诱导，抑制激活的巨噬细胞中促炎症细胞因子TNF-α、IL-6和IL-12的生产，和刺激激活的巨噬细胞中抗炎症细胞因子IL-10的生产（GaneaandDelgado,CritRevOralBiolMed13:229-237,2002）。PACAP可在炎症级联中的多个步骤上抑制炎症，因为它是炎性过程的内生的反调节物。PACAP也是激活的小胶质细胞的非常有效的“减活化剂（失活剂）”（Kongetal.,Neuroscience91:493-500,1999;Delgadoetal.,Glia39:148-161,2002），其是神经系统中的固有的巨噬细胞类细胞。（2）在鼠神经元/神经胶质共培养中，飞摩尔（10-15M）浓度的PACAP增加活性-依赖的神经营养因子的mRNA的水平（Davidetal.,SocietyforNeuroscience[33rdAnnualMeeting],NewOrleans,Louisiana,#38.1[Abstract],2003）。此外，损伤之后，“活性的”神经胶质细胞上的PAC1受体的数目是增加的（Uchidaetal.，BrainRes736:280-286,1996）。Brenneman等人（Neuropeptides36:271-280,2002）先前示出了飞摩尔浓度的PACAP刺激星形胶质细胞培养中RANTES的释放，且RANTES的免疫中和技术减少神经元/神经胶质共培养中的PACAP的神经保护作用。（3）Yang等人（JPharmacolExpTher319:595-603,2006）示出飞摩尔浓度的PACAP抑制中脑神经元/神经胶质共培养中的小胶质细胞NADPH氧化酶活性和细胞外过氧化物（超氧化物）水平。（4）Figiel和Engele（JNeurosci20:3596-3605,2000）报导了PACAP增加了谷氨酸转运体GLT-1和GLAST的表达且增加了星形胶质细胞中的谷氨酸新陈代谢酶谷氨酸盐合成酶的活性。将期望PACAP的这些作用用于减少谷氨酸能神经传递。关于神经系统中PACAP的细胞保护性能的广泛的研究为其他器官中PACAP的细胞保护性能的研究提供了实体框架（solidframework）。
天然的PACAP已经在至少四个不同的实验室中通过研究员给予正常的人类志愿者（Chioderaetal.,Neuroendocrinology64:242-246,1996;Filipssonetal.,JClinEndocrinolMetab82:3093-3098,1997;Dobereretal.,EurJClinInvest37:665-672,2007;Murcketal.,AmJPhysiol292:E853-E857,2007）和在美国食品和药物管理（FAD）认可的协议下给予患有多发性骨髓瘤的患者（Lietal.,Peptides28:1891-1895,2007）。仅有的报导的不适作用是暂时性面红（flushing）。
PACAP是体外非常有效的肽。然而，作为药物PACAP的有效性受限于系统给予之后由于迅速的蛋白水解和肾的迅速滤过两种原因在循环中其非常短的半衰期。因此，需要对蛋白水解和/或减少肾滤过率有耐性的PACAP类似物。
此处提及的引用或讨论不应解释为承认这些参考文献是本发明的现有技术。
发明内容
发明人制得天然的人类PACAP38和天然的人类PACAP27的新型肽类似物，其中PACAP38和PACAP27是一种或多种PACAP/VIP受体的激动剂，且它们在临床前的体外和体内模型中对几个主要的医学病症具有重要的生物活性。通过肽化学方法可合成本发明的新型PACAP类似物。
第一方面中，本发明的特征为新的PACAP类似物或其药学上可接受的盐，其可用作下面更详细地描述的预防/治疗和诊断目的，所述PACAP类似物可通过通式（I）定义，
R1-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-
A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-A30-A31-A32-A33-A34-A35-A36-A37-A38-R2
其中
A1是His、D-His、Tyr、D-Tyr、Trp、D-Trp、Pal或D-Pal；
A2是Ser、D-Ser、hSer、N-Me-Ser、Thr、D-Thr、Ala、D-Ala、Ile、D-Ile、Pro、D-Pro、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；
A3是Pip；
A4是Gly、Ala、D-Ala、β-Ala、Gaba、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、或Acpr；
A5是Ile、Leu、Nle、Val、Nva、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；
A6是Phe、Tyr、Trp、Cha、Bip或Nal；
A7是Thr、Ser、hSer或Val；
A8是Asp、Asn或Glu；
A9是Ser、hSer、Thr、Asn、Asp、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；
A10是Tyr、Phe、Cha、Nal或Trp；
A11是Ser、hSer、Thr、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；
A12是Arg、Lys、Dab、Dap或Orn；
A13是Tyr、Phe、Cha、Nal或Trp；
A14是Arg、Lys、Dab、Dap或Orn；
A15是Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr;
A16是Gln、Glu、Asn、Asp；Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；
A17是Met、Nle、Leu、Ile、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、或Acpr；
A18是Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；
A19是Val、Nva、Ser、Leu、Thr、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；
A20是Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；
A21是Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；
A22是Tyr、Phe、Cha、Nal、Trp、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；
A23是Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；
A24是Ala、Asn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe或Acpr；
A25是Ala、Val、Leu、Met、Nle、Ile、Ser、hSer、Thr、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失（deleted）；
A26是Val、Nva、Leu、Met、Nle、Ile、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失;
A27是Leu、D-Leu、Met、D-Met、Nle、Ile、D-Ile、Val、D-Val、Gaba、Ala、D-Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；
A28是Gly、Ala、D-Ala、β-Ala、Gaba、Asn、D-Asn、Gln、D-Gln、Asp、D-Asp、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；
A29是Lys、D-Lys、Arg、D-Arg、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap、Orn、D-Orn或缺失；
A30是Arg、D-Arg、Lys、D-Lys、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap、Orn、D-Orn或缺失；
A31是Tyr、D-Tyr、Phe、D-Phe、Trp、D-Trp、Cha、Nal或缺失；
A32是Lys、D-Lys、Arg、D-Arg、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap、Orn、D-Orn或缺失；
A33是Gln、D-Gln、Glu、D-Glu、Asn、D-Asn、Asp；D-Asp、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；
A34是Arg、D-Arg、Lys、D-Lys、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap、Orn、D-Orn或缺失；
A35是Val、D-Val、Nva、Ser、D-Ser、Thr；D-Thr、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；
A36是Lys、D-Lys、Arg、D-Arg、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap、Orn、D-Orn或缺失；
A37是Asn、D-Asn、Gln、D-Gln、Asp、D-Asp、Ala、D-Ala、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acpr或缺失；
A38是Lys、D-Lys、Arg、D-Arg、Dab、D-Dab、Dap、D-Dap、Orn、D-Orn或缺失；
R1独立地选自H、（C1-C18）烷基和CO（C1-C18）烷基
R2独立地选自OH、NH2,（C1-C18）烷氧基和NH（C1-C18）烷基。
其它实施方式中，PACAP-类化合物是与选自SEQIDNO:4-13的序列具有至少80%、85%、90%、95%、97%、99%或100%的序列同一性的多肽，或其类似物或类肽（拟肽，peptidomimetic），和其药学上可接受的盐。还有其它实施方式中，化合物以具有药学上可接受的载体的组合物出现。还在其它实施方式中，多肽结合（conjugate）到一种或多种放射性核素上（例如，11C,13N,15O,18F,52Fe,55Co,61Cu,62Cu,64Cu,67Cu,67Ga,68Ga,62Zn,63Zn,70As,71As,74As,76Br,79Br,82Rb,86Y，89Zr,110In,111In,120I,123I,124I,125I,131I,122Xe,175Lu,154Gd,155Gd,156Gd,157Gd,158Gd,94mTc,94Tc和99mTc）或小分子上（例如，治疗或抗癌剂，例如顺铂、卡铂（carboplatin）、奥沙利铂（oxaliplatin）、争光霉素（bleomycin）、丝裂霉素C（mitomycinC）、卡奇霉素（calicheamicins）、美登醇（maytansinoids）、格尔德霉素（geldanamycin）、多柔比星（doxorubicin）、伊达比星（idarubicin）、柔红霉素（daunorubicin）、表柔比星、白消安、卡莫司汀（carmustine）（BCNU）、环己亚硝脲（lomustine）（CCNU）、甲基环己亚硝脲（semustine）、沙立度胺、来那度胺（lenalidomide）、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨（fludarabine）、5-氮胞苷（5-azacytidine）、喷司他丁（pentostatin）（2’-脱氧助间型霉素）、阿糖胞苷（cytarabine）（胞嘧啶阿糖核苷）、吉西他滨（gemcitabine）、5-氟尿嘧啶、羟基脲、伊利司莫（elesclomol）、依托泊苷（etoposide）、替尼泊甙（teniposide）、安吖啶（amsacrine）、喜树碱、托泊替康（topotecan）、伊利替康（irinotecan）、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、硼替佐米（bortezomib）、长春新碱、长春碱、长春瑞滨（vinorelbine）、紫杉醇（paclitaxel）、多烯紫杉醇（docetaxel）、环孢霉素A（cyclosporineA）、他克莫司（tacrolimus）（FK506）、西罗莫司（sirolimus）（雷帕霉素）、依维莫司（everolimus）、坦罗莫司（temsirolimus）、佐他莫司（zotarolimus）、或比奥莫司（biolimus））。
第二方面中，本发明的特征为用于治疗、处理（管理、控制，manage）或预防疾病的方法，其中疾病选自年龄相关性神经退化性疾病、中枢神经系统紊乱、亨廷顿氏舞蹈症或其他CAG密码子重复扩增疾病、视网膜疾病、自身免疫性疾病、由自身免疫性疾病或LASIK手术引起的角结膜干燥症、II型糖尿病、由细菌和/或病毒引起的败血症、急性或慢性心血管病、急性或慢性肾病、急性或慢性肺病、全身高血压、血液癌症、进食障碍、急性或慢性肝病、骨质疏松症、先兆子痫、细胞和实体器官移植、认知障碍、获得性免疫缺陷综合症（AIDS）痴呆综合症、中枢神经系统的老化、和部分地由于导致截短型非功能蛋白质合成的提前框内终止密码子（prematurein-framestopcodons）引起的疾病，所述方法包括向需要其的受试者（subject）（例如哺乳动物，例如人类）给予有效量的一种或多种PACAP-类化合物或其药学上可接受的盐。方法的几个实施方式中，年龄相关性神经退化性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化症；中枢神经系统紊乱是由中风、心脏病发作或钝力外伤引起的，其中，优选地，钝力外伤是脑震荡或脊髓外伤；视网膜疾病是糖尿病视网膜病变、黄斑变性或青光眼；自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、硬皮病、干燥综合症、特发性膜性肾病、肺出血-肾炎综合症、自身免疫性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、格林-巴利综合征、I型糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、寻常型天疱疮、和红斑狼疮；败血症是由细菌或病毒毒素引起的；急性或慢性心血管病是心肌梗塞、动脉硬化或再狭窄；急性或慢性肾病是缺血/再灌注外伤、肾炎或药物所致中毒性肾损害；急性或慢性肺病是哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、或肺动脉高压；血液癌症是淋巴的或骨髓的造血癌症（hematopoieticcancer），其中优选地所述淋巴的或骨髓的造血癌症是白血病、淋巴瘤、浆细胞病、多发性骨髓瘤、或腺癌；急性或慢性肝病是缺血/再灌注外伤、肝炎、和脂肪肝；或者部分地由于导致截短型非功能蛋白质合成的提前框内终止密码子引起的疾病选自囊性纤维化、杜氏肌营养不良、赫尔勒氏综合征、肾病型胱胺酸症、多囊肾病、色素性视网膜炎和共济失调微血管扩张症。
本发明的第二方面的其它实施方式中，受试者身体的一个或多个主要的器官具有损伤，这些损伤是由于利用除PACAP-类化合物以外的预防或治疗剂处理（治疗，treatment）、外伤、或急性或慢性疾病引起的。其他实施方式中，受试者（subject）利用选自以下一个或多个的主要治疗剂处理：顺铂、卡铂、奥沙利铂、争光霉素、丝裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格尔德霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀（BCNU）、环己亚硝脲（CCNU）、甲基环己亚硝脲、沙立度胺、来那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨、5-氮胞苷、喷司他丁（2’-脱氧助间型霉素）、阿糖胞苷（胞嘧啶阿糖核苷）、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、羟基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜树碱、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、硼替佐米、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、紫杉醇、多烯紫杉醇、环孢霉素A、G418、庆大霉素、链霉素、卡那霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、阿贝卡星（arbekacin）、新霉素、奈替米星（netilmicin）、巴龙霉素、视紫红链霉素（rhodostreptomycin）、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地贝卡星（dibekacin）、壮观霉素、潮霉素B、硫酸巴龙霉素（paraomomycinsulfate）、西索米星、异帕米星（isepamicin）、威达米星（verdamicin）、阿司米星（astromicin）、阿普拉霉素、两性霉素B、利福平、喷他脒（pentamidine）、环孢霉素A、他克莫司（FK506）、西罗莫司（雷帕霉素）、依维莫司（everolimus）、西罗莫司（temsirolimus）、佐他莫司（zotarolimus）、或比奥莫司（biolimus）（例如，利用包含利用卡莫司汀、长春新碱、紫杉醇或沙利度胺处理的主要疗法（primarytherapy）处理受试者）。另一个实施方式中，受试者患有淋巴或骨髓癌。
还有本发明的第二方面的其他实施方式中，PACAP-类化合物，或其药学上可接受的盐，结合到一个或多个PACAP/VIP受体上和/或减少受试者身体的一个或多个的主要器官的一个或多个的损伤，这些损伤是由于利用除PACAP-类化合物之外的预防或治疗剂处理、外伤、或急性或慢性疾病引起的。其他实施方式中，PACAP-类化合物是本发明第一方面的化合物，或其药学上可接受的盐。一种实施方式中，受试者对利用糖皮质激素（例如地塞米松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙或泼尼松）的处理有耐性（resistant）。另一个实施方式中，当利用COP（环磷酰胺、长春新碱和泼尼松）或VAD（长春新碱、多柔比星和地塞米松）方式处理受试者时，受试者中PACAP-类化合物的给予取代选自泼尼松或地塞米松的皮质类固醇的给予。
本发明的第二方面的其他实施方式中，PACAP-类化合物连接到具有分子量从约4千道尔顿到约4万道尔顿的聚乙二醇聚合物上。还有其他实施方式中，PACAP-类化合物是本发明的第一方面的非酰胺化（自由酸）形式的一个或多个化合物，且化合物可侧接一个或多个蛋白水解酶的氨基酸共有序列（consensussequences）。本方法也可涉及本发明的第一方面的作为类肽类似物的PACAP-类化合物的给予。
还有本发明的第一方面的其他实施方式中，PACAP-类化合物是在受试者的血液中提供浓度为10-14M到10-6M的剂量下给予的。另一个实施方式中，PACAP-类化合物是在约1pmol/kg体重/小时到约20pmol/kg体重/小时的速率下通过静脉输注给予的。其他实施方式中，化合物给予持续约1-12小时。还有其他实施方式中，PACAP-类化合物是腹膜地、皮下地、肌肉地、鼻内地注射的、或作为气雾剂，每天、每周、每月、或每年一次或多次（例如，2、3、4、5、6、7、8、9或10次）给予。其他实施方式中，PACAP-类化合物是以时间依赖或pH依赖性制剂每天、每周、每月或每年一次或多次口服地给予的；PACAP-类化合物是作为受控释放或持续释放制剂给予的；PACAP-类化合物是在脂质体或微粒中囊封（encapsulation）之后给予的；PACAP-类化合物是在枝状分子（dendrimer）中囊封以后经皮地给予的；PACAP-类化合物用于涂在金属的或生物可降解支架上；或PACAP-类化合物与一个或多个其他细胞保护佐剂（adjuvant），例如氨磷汀（amifostine）、右雷佐生（dexrazoxane）、美司钠（mesna）、帕利夫明（palifermin）或N-乙酰半胱氨酸结合给予。
本发明的第二方面的其他实施方式中，对身体的一个或多个主要器官的损伤（例如，神经系统、心脏、肺、肾、肝脏、耳朵或胃肠道）是由除了PACAP-类化合物之外的预防或治疗剂（例如，抗癌剂、类固醇或氨基糖苷（aminoglycoside））引起的。预防或治疗剂可以是以下中的一种或多种：顺铂、卡铂、奥沙利铂、争光霉素、丝裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格尔德霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀（BCNU）、环己亚硝脲（CCNU）、甲基环己亚硝脲、沙立度胺、来那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨、5-氮胞苷、喷司他丁（2’-脱氧助间型霉素）、阿糖胞苷（胞嘧啶阿糖核苷）、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、羟基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜树碱、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、硼替佐米、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、紫杉醇、多烯紫杉醇、环孢霉素A、G418（GENETICINTM）、庆大霉素、链霉素、卡那霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、阿贝卡星、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、视紫红链霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地贝卡星、壮观霉素、潮霉素B、硫酸巴龙霉素、西索米星、异帕米星、威达米星、阿司米星、阿普拉霉素、两性霉素B、利福平、喷他脒、环孢霉素A、他克莫司（FK506）、西罗莫司（雷帕霉素）、依维莫司、西罗莫司、佐他莫司、或比奥莫司。还有其他实施方式中，对身体的一个或多个主要器官的损伤是由于利用未结合的治疗或抗癌剂、结合到单克隆抗体或生物活性肽的治疗或抗癌剂、或未结合的生物活性肽处理引起的。其他实施方式中，PACAP-类化合物结合到治疗或抗癌剂上或当与一个或多个其他抗癌剂（例如，此处描述的那些）一起给予时PACAP-类化合物具有加合（加成、加性，additive）抗癌效应。一种实施方式中，利用一个或多个治疗或抗癌剂治疗受试者的血癌、骨髓或外骨髓增殖紊乱、或多发性骨髓瘤。其他实施方式中，利用氨基糖苷处理受试者且给予PACAP-类化合物以便抑制或减少由所述氨基糖苷（例如，丁胺卡那霉素、阿贝卡星、G418、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、视紫红链霉素、链霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地贝卡星、壮观霉素、潮霉素B、硫酸巴龙霉素、西索米星、异帕米星、威达米星、托普霉素、阿司米星、和阿普拉霉素）的给予产生的副作用。其他实施方式中，PACAP-类化合物抑制或减少由氨基糖苷（例如，丁胺卡那霉素、阿贝卡星、G418、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、视紫红链霉素、链霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地贝卡星、壮观霉素、潮霉素B、硫酸巴龙霉素、西索米星、异帕米星、威达米星、托普霉素、阿司米星、和阿普拉霉素），特别是庆大霉素引起的肾中毒（nephrotoxicity）或耳中毒（ototoxicity）。
本发明的第三方面的特征为在受试者（例如，哺乳动物，例如人类）中通过给予有效量的结合物对播散性癌症（disseminatedcancer）或转移性肿瘤（例如，血液癌症（hematologicalcancer），例如白血病、淋巴瘤、或骨髓瘤）进行定位、诊断或治疗的方法，其中结合物包含结合到一种或多种放射性核素（例如，11C,13N,15O,18F,52Fe,55Co,61Cu,62Cu,64Cu,67Cu,67Ga,68Ga,62Zn,63Zn,70As,71As,74As,76Br,79Br，82Rb,86Y，89Zr，110In,111In,120I,123I,124I,125I,131I,122Xe,175Lu,154Gd,155Gd,156Gd,157Gd,158Gd,94mTc,94Tc,和99mTc）上的一个或多个PACAP-类化合物或其药学上可接受的盐。一种实施方式中，PACAP-类化合物结合到播散性癌症或转移性肿瘤的一个或多个细胞的表面上的一个或多个的PACAP/VIP受体上；PACAP-类化合物包含本发明的第一方面的一个或多个那些化合物或其药学上可接受的盐（例如，与选自SEQIDNO:4-13的序列具有序列同一性为85%-100%的序列的多肽）。其他实施方式中，结合物靶向作为由一个或多个传染物（传染原、传染剂，infectiousagent）或自身免疫性疾病引起的肉芽瘤的组分（component）的细胞；利用一个或多个结合物治疗受试者的淋巴、骨髓造血癌、或多发性骨髓瘤。
本发明的第四方面的特征为通过将一种或多种放射性核素（11C，13N,15O,18F,52Fe,55Co,61Cu,62Cu,64Cu,67Cu,67Ga,68Ga,62Zn,63Zn,70As,71As,74As,76Br,79Br,82Rb,86Y，89Zr,110In,111In,120I,123I,124I,125I,131I,122Xe,175Lu,154Gd,155Gd,156Gd,157Gd,158Gd,94mTc,94Tc,和99mTc）或小分子（例如，治疗或抗癌剂，例如顺铂、卡铂、奥沙利铂、争光霉素、丝裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格尔德霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀（BCNU）、环己亚硝脲（CCNU）、甲基环己亚硝脲、沙立度胺、来那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨、5-氮胞苷、喷司他丁（2’-脱氧助间型霉素）、阿糖胞苷（胞嘧啶阿糖核苷）、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、羟基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜树碱、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、硼替佐米、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、紫杉醇、多烯紫杉醇、环孢霉素A、G418（GENETICINTM）、庆大霉素、链霉素、卡那霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、阿贝卡星、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、视紫红链霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地贝卡星、壮观霉素、潮霉素B、硫酸巴龙霉素、西索米星、异帕米星、威达米星、阿司米星、阿普拉霉素、两性霉素B、利福平、喷他脒、环孢霉素A、他克莫司（FK506）、西罗莫司（雷帕霉素）、依维莫司、西罗莫司、佐他莫司、或比奥莫司）结合到一个或多个PACAP-类化合物上从而生产结合物的方法。其他实施方式中，PACAP-类化合物包括本发明的第一方面的一个或多个那些化合物或其药学上可接受的盐（例如，与选自SEQIDNO:4-13的序列具有序列同一性为85%-100%的序列的多肽）。
本发明的第五方面的特征为通过向受试者给予有效量的结合物，将治疗或抗癌剂靶向递送到受试者（例如，哺乳动物，例如人类）特定的细胞或组织的方法，其中结合物包含一个或多个PACAP-类化合物（例如，本发明的第一方面的一个或多个那些化合物（例如，与选自SEQIDNO:4-13的序列具有序列同一性为85%-100%的序列的多肽）），或其药学上可接受的盐，其结合到一个或多个小分子上（例如，治疗剂或抗癌剂，例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂、争光霉素、丝裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格尔德霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀（BCNU）、环己亚硝脲（CCNU）、甲基环己亚硝脲、沙立度胺、来那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨、5-氮胞苷、喷司他丁（2’-脱氧助间型霉素）、阿糖胞苷（胞嘧啶阿糖核苷）、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、羟基脲、伊利司莫、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜树碱、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、硼替佐米、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、紫杉醇、多烯紫杉醇、环孢霉素A、G418（GENETICINTM）、庆大霉素、链霉素、卡那霉素、托普霉素、丁胺卡那霉素、阿贝卡星、新霉素、奈替米星、巴龙霉素、视紫红链霉素、新霉素、新霉素B、核糖霉素、卡那霉素B、地贝卡星、壮观霉素、潮霉素B、硫酸巴龙霉素、西索米星、异帕米星、威达米星、阿司米星、阿普拉霉素、两性霉素B、利福平、喷他脒、环孢霉素A、他克莫司（FK506）、西罗莫司（雷帕霉素）、依维莫司、西罗莫司、佐他莫司、或比奥莫司、或抗炎剂）。其他实施方式中，一个或多个PACAP-类化合物结合到细胞或组织的表面上的一个或多个PACAP/VIP受体上且结合物通过受体介导的胞吞作用进入细胞或组织的内部。
本发明的第五方面的其他实施方式中，受试者具有疾病（例如，年龄相关性神经退化性疾病、中枢神经系统紊乱、亨廷顿氏舞蹈症或其他CAG密码子重复扩增疾病、视网膜疾病、自身免疫性疾病、由自身免疫性疾病或LASIK手术引起的角结膜干燥症、II型糖尿病、由细菌和/或病毒引起的败血症、急性或慢性心血管病、急性或慢性肾病、急性或慢性肺病、全身高血压、血液癌症、进食障碍、急性或慢性肝病、骨质疏松症、先兆子痫、细胞和实体器官移植、认知障碍、获得性免疫缺陷综合症（AIDS）痴呆综合症、中枢神经系统的老化、和部分地由于导致截短型非功能蛋白质合成的提前框内终止密码子引起的疾病）。本发明的第五方面的方法的几个实施方式中，年龄相关性神经退化性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化症；中枢神经系统紊乱是由中风、心脏病发作或钝力外伤引起的，其中，优选地，钝力外伤是脑震荡或脊髓外伤；视网膜疾病是糖尿病视网膜病变、黄斑变性或青光眼；自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、硬皮病、干燥综合症、特发性膜性肾病、肺出血-肾炎综合症、自身免疫性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、格林-巴利综合征、I型糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、寻常型天疱疮、和红斑狼疮；败血症是由细菌或病毒毒素引起的；急性或慢性心血管病是心肌梗塞、动脉硬化或再狭窄；急性或慢性肾病是缺血/再灌注外伤、肾炎或药物所致中毒性肾损害；急性或慢性肺病是哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、或肺动脉高压；血液癌症是淋巴的或骨髓的造血癌症，其中优选地所述淋巴的或骨髓的造血癌症是白血病、淋巴瘤、浆细胞病、多发性骨髓瘤、或腺癌；急性或慢性肝病是缺血/再灌注外伤、肝炎、和脂肪肝；或者部分地由于导致截短型非功能蛋白质合成的提前框内终止密码子引起的疾病选自囊性纤维化、杜氏肌营养不良、赫尔勒氏综合征、肾病型胱胺酸症、多囊肾病、色素性视网膜炎和共济失调微血管扩张症。
其他实施方式中，受试者身体的一个或多个主要器官具有损伤，这些损伤是由于利用除了PACAP-类化合物之外的预防或治疗剂处理、外伤、或急性或慢性疾病引起的。还有其他实施方式中，PACAP-类化合物，或其药学上可接受的盐，结合到一个或多个PACAP/VIP受体上和/或减少受试者身体的一个或多个的主要器官的一个或多个的损伤，其是由于利用除了PACAP-类化合物之外的预防或治疗剂处理、外伤、或急性或慢性疾病引起的。
还有其他实施方式中，小分子是抗炎剂且治疗受试者的类风湿性关节炎；小分子是抗癌剂且治疗受试者的多发性骨髓瘤；预防或治疗剂是抗癌剂、类固醇、抗炎症、或氨基糖苷。
本发明的第六方面的特征为通过向受试者给予结合到放射性核素（例如11C,13N,15O,18F,52Fe,55Co,61Cu,62Cu,64Cu,67Cu,67Ga,68Ga,62Zn,63Zn,70As,71As,74As,76Br,79Br，82Rb,86Y，89Zr,110In,111In,120I,123I,124I,125I,131I,122Xe,175Lu,154Gd,155Gd,156Gd,157Gd,158Gd,94mTc,94Tc,或99mTc）上本发明的第一方面的有效量的多肽，或其药学上可接受的盐检测受试者的肉芽瘤的方法。其他实施方式中，受试者具有传染性或自身免疫性疾病（例如，结核病（肺结核，tuberculosis）或克罗恩病）；多肽是能够结合靶细胞的表面上的一个或多个的PACAP/VIP受体的PACAP-类化合物；治疗受试者的结核病；利用包含显像剂的本发明的一个或多个结合物治疗受试者的结核病；利用99mTc-异烟肼（INH）治疗受试者；治疗受试者的克罗恩病；利用包含显像剂的本发明的一个或多个结合物治疗受试者的克罗恩病。
这些新的PACAP类似物可用作预防/治疗剂用于人类或其他哺乳动物的广泛的医学病症（medicaldisorders），包括（但不限于）年龄相关性神经退化性疾病（例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化症）、由中风、心脏病发作和钝力外伤（例如脑震荡和脊髓外伤）引起的中枢神经系统的损伤、亨廷顿氏舞蹈症和其他CAG密码子重复扩增疾病（CAGcodonrepeatexpansiondisease）、视网膜疾病（例如糖尿病视网膜病变、黄斑变性和青光眼）、自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、硬皮病、干燥综合症、特发性膜性肾病、肺出血-肾炎综合症、自身免疫性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、格林-巴利综合征、I型糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、寻常型天疱疮、和红斑狼疮）、由自身免疫性疾病或LASIK手术引起的角结膜干燥症、II型糖尿病、由细菌和/或病毒（包括细菌的和病毒的毒素）引起的败血症、急性或慢性心血管病（例如心肌梗塞、动脉粥样硬化和再狭窄）、急性或慢性肾病（例如缺血/再灌注外伤、肾炎和药物所致中毒性肾损害）、急性或慢性肺病（例如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、肺动脉高压）、全身高血压、血液癌症（例如白血病、淋巴癌和浆细胞病）、进食障碍、急性或慢性肝病（例如缺血/再灌注外伤、肝炎和脂肪肝）、骨质疏松症、先兆子痫、细胞和实体器官移植、认知障碍、艾滋病痴呆综合症、和中枢神经系统的老化。这些不同的医学指征的基本原理和相关文献在下面描述和记录。
随着预期寿命的增加，年龄相关性神经退化疾病，例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化症，变得更加普遍且对社会造成更大的负担。发表的著作表明PACAP-类肽可保护神经元（神经上皮细胞）在体外对抗非常宽范围的损伤（Arimura,JpnJPhysiol48:301-331,1998;Vaudryetal.,PharmacolRev52:269-324,2000）。发表的利用普通的体内临床前模型的实验指示PACAP-类肽对阿尔茨海默氏病（Merceretal.,JNeurosciRes76:205-215,2004;Wuetal.,NeurobiolAging27:377-386,2006;Dogrukol-Aketal.,JCerebBloodFlowMetab29:411-422,2009）、帕金森氏症（DelgadoandGanea.,FASEBJ17:944-946,2003;etal.,BehavBrainRes151:303-312,2004;Chungetal.,HumMolGenet14:1709-1725,2005;Deguiletal.,NeurotoxRes.17:142-155,2010）和肌萎缩性侧索硬化症（Arimuraetal.,1994;Nguyenetal.,JNeurosci24:1340-1349,2004;Mardenetal.,JClinInvest117:2913-2919,2007）的治疗应该是有效的。
发表的利用普通的体内临床前模型进行的实验指示PACAP-类肽对急性神经系统疾病的治疗应该是有效的，包含（但不限于）中风（Reglodietal.,Stroke31:1411-1417,2000;Chenetal.,RegulPept137:4-19,2006）、心脏病发作的中枢神经系统后遗症（Uchidaetal.,BrainRes736:280-286,1996;Lentietal.,BrainRes1283:50-57,2009）和对脑和脊髓的钝力外伤（Farkasetal.,RegulPept123:69-75,2004;ChenandTzeng,NeurosciLett384:117-121,2005;etal.,NeurotoxRes13:71-78,2008）。
亨廷顿氏舞蹈症是致命的常染色体显性紊乱，其是以渐进认知和运动神经功能紊乱为特征的。它是由基因中编码亨廷顿蛋白（huntingtin）的CAG密码子（谷氨酸）重复的延长（扩增）引起的。神经病理学的特点是纹状体（striatum）中的神经元的恶化。对于亨廷顿氏舞蹈症或其他CAG密码子重复疾病（例如，脊髓性肌肉萎缩症（spinobulbarmuscularatrophy）和脊髓小脑共济失调症（spinocerebellarataxias））没有有效的治疗。发表的临床实验和利用普通的体内临床前模型的实验指示PACAP-类肽对亨廷顿氏舞蹈症或其他CAG密码子重复的疾病的治疗应该是有效的（Emsonetal.,BrainRes173:174-178,1979;Tamásetal.,AnnNYAcadSci1070:570-574,2006;Fahrenkrugetal.,JMolNeurosci31:139-148,2007）。
发表的利用普通的体内临床前模型的实验指示PACAP-类肽对于视网膜疾病的治疗应该是有效的，包含（但不限于）糖尿病视网膜病变（Szabadfietal.,VIP，PACAPandRelatedPeptides[NinthInternationalSymposium],Kagoshima,2009）、黄斑变性（Feretetal.,GeriatrNurs28:387-392,2007;Sekietal.,JMolNeurosci36:57-60,2008）和青光眼（Silveiraetal.,JBiolChem277:16075-16080,2002;Osborneetal.,ProgRetinEyeRes23:91-147,2004;Atlaszetal.,GenCompEndocrinol153:108-114,2007;Sekietal.,JMolNeurosci36:57-60,2008）。
发表的利用普通的体内临床前模型的实验指示PACAP-类肽对于自身免疫性疾病的治疗也应该是有效的，包含（但不限于）类风湿性关节炎（Abadetal.,JImmunol167:3182-3189,2001;Delgadoetal.,NatMed7:563-568,2001）、克罗恩病（Abadetal.,Gastroenterology124:961-971,2003;Arranzetal.,Neuroimmunomodulation15:46-53,2008）、溃疡性结肠炎（Azumaetal.,JCellPhysiol216:111-119,2008）、多发性硬化症（Katoetal.,MultScler10:651-659,2004;Tanetal.,ProcNatlAcadSciUSA106:2012-2017,2009）、格林-巴利综合征（Loddeetal.,AnnRheumDis65:195-200,2006;Nakamachietal.,VIP，PACAPandRelatedPeptides[NinthInternationalSymposium],Kagoshima,2009）、和I型糖尿病（Lietal.,RegulPept145:24-32,2008）。另外，因为造成自身免疫性疾病的发病机理的重叠机制，将期待PACAP-类肽对于硬皮病、特发性膜性肾病、干燥综合症、肺出血-肾炎综合症、自身免疫性肝炎、重症肌无力、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、寻常型天疱疮、和红斑狼疮的治疗是有效的。
角结膜干燥症（干眼）是由减少眼泪产生或增加眼泪蒸发（尽管减少眼泪产生是更加普通的）引起的眼睛紊乱。减少眼泪产生的最普通的原因是衰老。对于减少眼泪产生存在许多其他的原因，包含由于破坏、治疗剂（例如阿托品、三环抗抑郁剂和吗啡）或辐照后纤维化而造成的泪腺的分泌不足、和与系统自身免疫疾病（例如韦格纳肉芽肿（Wegener'sgranulomatosis）、红斑狼疮和特别是干燥综合症）相关的泪腺分泌不足。干眼也是LASIK外科手术的常见副作用。发表的利用普通的体外和体内临床前模型的实验指示PACAP-类肽对于由自身免疫性疾病或LASIK手术引起的角结膜干燥症（干眼）的治疗也应该是有效的（Loddeetal.,AnnRheumDis65:195-200,2006;Fukiageetal.,AmJOphthalmol143:255-262,2007;Gaaletal.,JMolNeurosci36:321-329,2008;Nakamachietal.,VIP，PACAPandRelatedPeptides(NinthInternationalSymposium),Kagoshima,2009）。
胰腺的β-细胞表达PAC1和VPAC2两种受体（Ahrén,AnnNYAcadSci1144:28-35,2008）。PAC1受体缺乏的小鼠减少了葡萄糖-刺激的胰岛素分泌且与野生型小鼠相比减少了葡萄糖耐受性（Jamenetal.,JClinInvest105:1307-1315,2000），而长期地利用PAC1受体特异性拮抗剂maxadilan处理的小鼠增加了基础血浆的胰岛素水平且与野生型小鼠相比增加了葡萄糖耐受性（Yuetal.,Peptides29:1347-1353,2008）。利用VPAC2受体选择性激动剂BAY55-9837不断地灌注小鼠增加了基础血浆的胰岛素水平且与盐处理的小鼠相比增加了葡萄糖耐受性（Tsutsumietal.,Diabetes51:1453-1460,2002）。这些发表的文章指示PACAP-类肽对于Ⅱ型糖尿病的治疗应该是有效的。
发表的利用普通的体内临床前模型的实验指示PACAP-类肽对于由细菌和/或病毒，包含细菌的和病毒毒素引起的败血症的治疗应该是有效的（Delgadoetal.,JImmunol162:1200-1205,1999;Martinezetal.,ProcNatlAcadSciUSA99:1053-1058,2002,Martinezetal.,JLeukocBiol77:729-738,2005;Chorny&Delgado,AmJPathol172:1297-1307,2008;Tangetal.,IntImmunopharmacol8:1646-1651,2008）。
发表的利用普通的体外和体内临床前模型的实验指示PACAP-类肽对于广泛的急性或慢性心血管病的治疗也应该是有效的，包含（但不限于）心肌梗塞（Sanoetal.,RegulPept109:107-113,2002;Dvoráková,DrugNewsPerspect18:387-391,2005;Gaszetal.,Peptides27:87-94,2006;Rothetal.,AnnNYAcadSci1163:512-516,2009）、动脉粥样硬化（Oisoetal.,BiochemCellBiol71:156-161,1993;Chang,ShengLiKeXueJinZhan28:132-135,1997）和再狭窄（Oisoetal.,BiochemCellBiol71:156-161,1993;Bruchetal.,JVascRes34:11-18,1997;Sunetal.,JNeuroimmunol107:88-99,2000;Fresonetal.,JClinInvest113:905-912,2004;Zhangetal.,CurrEyeRes30:1105-1111,2005;Joneretal.,ArteriosclerThrombVascBiol27:182-189,2007;Lvetal.,Shock31:185-191,2009）。
发表的利用普通的体外和体内临床前模型的实验指示PACAP-类肽对于广泛的急性肾损伤的治疗应该是有效的，包含（但不限于）由缺血/再灌注（Rieraetal.,Transplantation72:1217-1223,2001;Szakalyetal.,JMolNeurosci36:89-96,2008;参见图6和7）、轻链免疫球蛋白超载（light-chainimmunoglobulinoverload）（Lietal.,RegulPept145:24-32,2008）、和很多普遍地应用的治疗剂例如庆大霉素（Lietal.,RegulPept145:24-32,2008）、顺铂（Lietal.,Peptides31:592-602,2010;参见图5）和多柔比星（Raczetal.,JMolNeurosci42:419-427,2010;Moruetal.,CircJ74:1183-1190）引起的损伤。
发表的利用普通的体内临床前模型的实验指示PACAP-类肽对于广泛的急性或慢性肺病的治疗应该是有效的，包含（但不限于）哮喘（Lindénetal.,Thorax58:217-221,2003;Onoueetal.,Peptides28:1640-1650,2007）、慢性阻塞性肺病（Kinhultetal.,Peptides22:2151-2154,2001:Onoueetal.,EurJBiochem271:1757-1767,2004;Onoueetal.,Peptides28:1640-1650,2007）、囊性纤维化（Ameenetal.,JCellSci112:887-894,1999;Dérandetal.,BrJPharmacol141:698-708,2004;Sergejevaetal.,RegulPept117:149-154;2004;Chappeetal.,JPharmacolExpTher327:226-238,2008;Raffertyetal.,JPharmacolExpTher331:2-13,2009）、和肺动脉高压（Ottoetal.,Circulation110:3245-3251,2004;Haberletal.,EurJHumGenet15:18-22,2007;Saidetal.,Circulation115:1260-1268,2007;Szemaetal.,VIP，PACAPandRelatedPeptides[NinthInternationalSymposium],Kagoshima,2009）。
全身高血压是多基因病。PACAP基因中的多态性（polymorphism）似乎代表关于全身高血压的发生的易患病体质（Rutherfordetal.,AmJMedGenetA126:241-247,2004）。因而，本发明的特征也为确定受试者（例如，哺乳动物，例如人类）是否具有增大的全身高血压的风险的方法。具体地，本方法涉及检测受试者的PACAP基因中的一个或多个多态性，其中多态性的出现指示受试者中全身高血压风险增加。
在工业化国家中，癌症是死亡的主要原因。对于散播性癌症和转移性肿瘤，化学疗法是优选的治疗。当手术或放射疗法不可完全地根除局部化的肿瘤时也常常利用化学疗法，或跟随外科或放射疗法作为附属的治疗。发表的利用普通的体外和体内临床前模型的实验指示PACAP-类肽对于血液癌症的治疗也应该是有效的，包含(但不限于)血癌例如淋巴的和骨髓的白血病、淋巴瘤和浆细胞病(华氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、多发性骨髓瘤等等)。发表的著作暗示PACAP-类肽抑制大多数正常的造血细胞的增殖(例如，OttawayandGreenberg，JImmunol132：417-423,1984；BoudardandBastide，JNeurosciRes29：29-41，1991；Tatsunoetal.，Endocrinology128：728-734，1991；Trejteretal.，HistolHistopathol16：155-158,2001)。PACAP-类肽示出了抑制HEL骨髓白血病细胞的增殖(Hayezetal.，JNeuroimmunol149：167-181,2004)。本发明的两个发明人示出PACAP-类肽有效抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖(Lietal.，RegulPept145：24-32，2008；参见图3和4)。本发明的两个发明人示出PACAP-类肽在患有多发性骨髓瘤的患者中是有效的(Lietal.，Peptides28:1891-1895，2007）。本发明的发明人最近示出通过一般地应用抗癌剂卡莫司汀、长春新碱和沙利度胺，PACAP-类肽增强淋巴和骨髓两种造血癌细胞的致死(Lietal.，PCT/US2009/058445，2009)。因此，对于淋巴和骨髓的造血癌症PACAP-类肽作为单一的疗法和作为与普遍地应用的抗癌剂一起的附属疗法两者都应该是有效的。
相比之下，发表的著作暗示PACAP-类肽促进大多数（尽管不是所有）上皮癌细胞的增殖和存活。Oka等人(AmerJPathol155：1893-1900，1999)报导PACAP保护HP75人类垂体腺癌细胞对抗由利用转化生长因子-β1的处理引起的凋亡细胞死亡，且最近示出PACAP对保护PC-3男性荷尔蒙-独立的人类前列腺癌细胞etal.，BrJPharmacol139：1050-1058,2003）和CRL-2768鼠神经鞘细胞（schwannomacells）(Castorinaetal.，BrainRes1241：29-35,2008）对抗由血清分离引起的凋亡细胞死亡。Onoue等人(FEBSJ275：5542-5551,2008）示出PACAP保护RIN-m5F胰岛瘤细胞对抗由抗癌剂链唑霉素引起的凋亡细胞死亡。另外，PACAP（6-38)，PACAP/VIP受体拮抗药，抑制裸鼠异种移植物PC-3人类前列腺癌细胞(Leytonetal.，CancerLett125：131-139,1998)、NCI-H838人类非小细胞肺癌细胞（Ziaetal.,CancerRes55:4886-4891,1995）和MCF-7人类乳腺癌细胞（Leytonetal.,BreastCancerResTreat56:177-186,1999）的生长。因此，PACAP-类肽的肠胃外给予不可用于治疗患有大多数（尽管可能不是所有）实体上皮肿瘤的患者。然而，PACAP/VIP受体拮抗药的肠胃外给予可与抗癌剂联合用于治疗患有实体上皮肿瘤的患者，它的剂量限制毒性是骨髓抑制的（myelosuppression）。
糖皮质激素常常用于患有血癌和自身免疫性疾病的患者的治疗，以便抑制B-和T-淋巴细胞的活性。然而，利用糖皮质激素处理的患者的重要部分最后变成对类固醇有耐性（抗性）（Barnes&Adcock,Lancet373:1905-1917,2009）。本发明的发明人示出PACAP-类肽即使在B-淋巴细胞对地塞米松有耐性之后仍然可抑制患有多发性骨髓瘤的患者的B-淋巴细胞的增殖，其中患者利用含有地塞米松的方案处理（Greensteinetal.,ExpHematol31:271-282,2003）（比较图8和9）。这些实验指示PACAP-类肽即使在患者对糖皮质激素变得有耐性之后在患有血癌和自身免疫性疾病的患者中仍然是有效的。
发表的利用普通的体内临床前的模型的实验指示PACAP-类肽对于进食障碍的治疗应该是有效的（MatsudaandMaruyama,Peptides28:1761-1766,2007;Hawkeetal.,JNeurosci29:14828-14835,2009;Mounienetal.,Neuropsychopharmacology34:424-435,2009）。
发表的利用普通的体内临床前的模型的实验指示PACAP-类肽对于广泛的急性或慢性肝病的治疗应该是有效的，包含（但不限于）缺血/再灌注外伤（Leisteretal.,Digestion66:186-192,2002;Leisteretal.,IntJColorectalDis20:42-48,2005）、肝炎（Allam,Immunobiology212:603-612,2007;Luoetal.,EurJPharmacol607:226-233,2009）和脂肪肝（Konoetal.,AmJPhysiol280:G1005-G1012,2001;Thakuretal.,JGastroenterolHepatol22[Suppl1]:S53-556,2007;Cederbaumetal.,ArchToxicol83:519-548,2009）。
骨质疏松症的特点在于骨中矿物密度的减少和因此增加的骨折风险。它在女人中比在男人中更加普遍，特别是在绝经后的女人中。骨质疏松症也是很多含有糖皮质激素的抗癌治疗剂方案的常见副作用。发表的利用普通的体外临床前模型的实验指示PACAP-类肽对于骨质疏松症的治疗应该是有效的（Windingetal.,ExpPhysiol82:871-886,1997;Mukohyamaetal.,BiochemBiophysResCommun271:158-163,2000）。
先兆子痫是威胁生命的紊乱，其出现在5-10%的怀孕期间，通常在第二和第三个三个月。先兆子痫涉及对胎盘内皮、肾和肝的损伤。主要的症状是全身高血压、炎症和尿中蛋白质水平的提高。发表的临床实验和利用普通的体外和体内临床前的模型的实验指示PACAP-类肽对于先兆子痫的治疗应该是有效的（Holstetal.,BrJObstetGynaecol98:803-806,1991;Steenstrupetal.,RegulPept61:197-204,1996;Kinhultetal.,Peptides22:2151-2154,2001;Leeetal.,JHypertens21:395-402,2003;Ráczetal.,GenCompEndocrinol153:115-123,2007;Lietal.,RegulPept145:24-32,2008;Reglodietal.,JEndocrinolInvest33:443-445,2010）。
发表的利用普通的体内临床前的模型的实验指示PACAP-类肽对于细胞（Scharfetal.,JMolNeurosci36:79-88,2008;Kimetal.,Diabetes58:641-651,2009;Sakumaetal.,TransplantProc41:343-345,2009）和实体器官移植的治疗应该是有效的（Alessandrini,ActaBiomedAteneoParmense65:59-73,1994;Rieraetal.,2001;Ferenczetal.,JMolNeurosci37:168-176,2008;Jungraithmayretal.,Transplantation88:478-485,2009;Zhaietal.,Transplantation87:1140-1146,2009；参见图6）。
PACAP-类肽在节肢动物中的学习和记忆中扮演重要的角色（FeanyandQuinn,Science268:869-873,1995;DeZazzoetal.,JNeurosci19:8740-8746,1999）。发表的在哺乳动物中利用普通的体内临床前的模型的实验指示PACAP-类肽对于在正常的（Ottoetal.,JNeurosci21:5520-5527,2001;Sacchettietal.,NeurobiolLearnMem76:1-6,2001）和病理的（Deguiletal.,NeurotoxRes.17:142-155,2010）老化期间的认知障碍的治疗应该是有效的。
通过人类免疫缺陷病毒在脑中通过小胶质细胞（microglialcells）的感染引起AIDS痴呆综合症（HIV脑病）严重的认知和运动神经的紊乱。病理特征包含小胶质活化、神经元凋亡和脱髓鞘。示出VPAC2受体的刺激抑制人类免疫缺陷病毒向染色体组DNA的整合（Bokaeietal.,Virology362:38-49,2007）。另外，示出PACAP保护皮层神经元对抗人类免疫缺陷病毒gp120的囊封糖蛋白的毒性作用（Arimuraetal.,AnnNYAcadSci739:228-243,1994;Brennemanetal.,Neuropeptides36:271-280,2002）和使活性的小胶质细胞“失活”（Kongetal.,Neuroscience91:493-500,1999;Delgadoetal.,Glia39:148-161,2002）。
神经系统的正常老化伴随促炎症细胞因子和过氧化物的水平增加，和基底前脑类胆碱能神经元数目和齿状回室管膜下区域中的神经前体细胞增殖率两者的减少（YeandJohnson,Neuroimmunomodulation9:183-192,2001;Godboutetal.,FASEBJ19:1329-1331,2005;Baskervilleetl.,Neuroreport17:1819-1823,2006）。细胞外过氧化物水平的减少和齿状回室管膜下区域中的神经前体细胞增殖的刺激在老化期间改进认知性可（Sunetal.,Endocrinology146:1138-1144,2005;Huetal.,JNeurosci26:3933-3941,2006）。示出了PACAP保护基底前脑类胆碱可神经元对抗凋亡、抑制炎症、减少细胞外过氧化物水平、刺激齿状脑回的室管膜下区域中的神经前体细胞的增殖、和提高学习和记忆（Takeietal.,EurJNeurosci12:2273-2280,2000;Ottoetal.,JNeurosci21:5520-5527,2001;Sacchettietal.,NeurobiolLearnMem76:1–6;2001;Merceretal.,JNeurosciRes76:205-215,2004）。因此，本发明的PACAP-类化合物对于在正常的老化期间反转认知和运动神经下降应该是有效的。
本发明的PACAP类似物和化合物可结合到适合的放射性核素上且用于人类或其他哺乳动物播散性癌和转移性肿瘤的定位、诊断和治疗（Radereretal.,JNuclMed39:1570-1575,1998;Reubi,EndocrRev24:389–427,2003;Zhangetal.,RegulPept144:91-100,2007;Bodeietal.,JEndocrinolInvest32:360-369,2009），和/或结合到小的分子治疗上且用作递送到人类或其他哺乳动物中的靶向药物的载体（Reubi,2003;Moodyetal.,Peptides,28:1883-1890,2007）。可结合到本发明的PACAP-类化合物（例如，一个或多个具有式（I）的序列（例如，SEQIDNO:4-13的序列）的PACAP-类化合物）的适合的放射性核素的实例包含，例如，γ-射线放射性核（放射性核素）、俄歇射线放射性核、β-射线放射性核、α-射线放射性核、或正电子射线放射性核（例如，11C,13N,15O,18F,52Fe,55Co,61Cu,62Cu,64Cu,67Cu,67Ga,68Ga,62Zn,63Zn,70As,71As,74As,76Br,79Br,82Rb,86Y，89Zr，110In,111In,120I,123I,124I,125I,131I,122Xe,175Lu,154Gd,155Gd,156Gd,157Gd,158Gd,94mTc,94Tc,和99mTc）。本发明的PACAP类似物和化合物也可结合到适合的显像剂且用于患有各种传染性或自身免疫性疾病的人类或其他哺乳动物的肉芽瘤的定位（例如，Metwalietal.,JImmunol157:265-270,1996）。适合的显像剂的实例包含，例如，99mTc,51Cr,67Ga,68Ga,111In,168Yb,140La,90Y，88Y，153Sm,156Ho,165Dy,64Cu,97Ru,103Ru,186Re,188Re,203Pb,211Bi,212Bi,213Bi,和214Bi。作为可检测的标记有用的金属成分可以是来自重元素或稀土离子的金属离子，如Gd3+,Fe3+,Mn3+或Cr2+。包含顺磁性或超顺磁性金属的结合物用作MRI成像应用中的诊断试剂。可用于结合本发明的PACAP-类化合物的顺磁性金属包含，但不限于，铬（III）、锰（II）、铁（II）、铁（III）、钴（II）、镍（II）、铜（II）、镨（III）、钕（III）、钐（III）、钆（III）、铽（III）、镝（III）、钬（III）、铒（III）、和镱（III）。小分子的实例包含具有分子量小于4000g/mol的化合物，更优选地具有分子量范围在200到2000g/mol，例如，少于2000g/mol、少于1000g/mol、或甚至少于900g/mol。小分子的实例包含，但不限于喜树碱、高喜树碱、秋水仙碱、硫代秋水仙碱、考布他汀（combretastatin）、多拉司他汀（dolastatin）、多柔比星、甲氨蝶呤、足叶草霉素（podophyllotoxin）、根霉素（rhizoxin）、根霉素D、泰素（taxol）、紫杉醇、CC1065和美登醇（maytansinoid），和那些下面描述的治疗和抗癌剂。
大多数普遍地用于癌症治疗的最大可容忍剂量是由它们在人类或其他哺乳动物身体的一个或多个主要器官上的毒性作用来限制的。例如，顺铂的癌症化学疗法的剂量限制毒性是肾中毒（nephrotoxicity）（Kintzel,DrugSaf24:19-38,2001），争光霉素的癌症化学疗法的剂量限制毒性是肺部的毒性（Chandler,ClinChestMed11:21-30,1990），多柔比星的癌症化学疗法的剂量限制毒性是心脏毒性（Takemura&Fujiwara,ProgCardiovascDis49:330-352,2007）。利用了几个策略以便增加癌症治疗的最大可容忍剂量和因此增加它们的治疗效力。例如，癌症治疗结合到旨在对抗肿瘤关联的抗原的单克隆抗体上（Wu&Senter,NatBiotechnol23:1137-1146,2005）或结合到在所选肿瘤类型中它的受体高度表达的生物活性肽上（Reubi,2003）以便优先地将抗癌剂递送到肿瘤细胞的内部（例如，生长激素抑制素（somatostatin）、蛙皮素（bombesin）、胃泌激素释放肽、肠促胰酶肽/胃泌激素、神经降压肽（neurotensin）、物质P、和神经肽Y）。对于增加癌症治疗的功效的可替换的策略是优先地保护正常的组织对抗抗癌剂的细胞毒素作用（Hogle,SeminOncolNurs23:213-224,2007）。
美国FAD认可几种用作抗癌剂的细胞保护剂，包含氨磷汀（amifostine）（Ethyol）、右雷佐生（dexrazoxane）（辛卡德（Zinecard））和美司钠（mesna）（Mesenex）。这些细胞保护剂都不通过G-蛋白-结合受体发生作用。
因此，本发明也涉及对人类或其他哺乳动物由外伤、急性或慢性疾病、或一个或多个预防/治疗剂引起的身体主要器官，如脑、心脏、肺、肾、肝脏和胃肠道的损伤的治疗、处理、和预防的方法和组合物。该方法包括给予在一个或多个PACAP/VIP受体上具有活性的有效量的本发明的一个或多个新的PACAP类似物和化合物，以便抑制由外伤、慢性病、或一个或多个预防/治疗剂引起的病理学。
PACAP-类化合物以浓度依赖的方式在保护神经元、心肌细胞（cardiomyocytes）、肝细胞、和肺、肾和胃肠上皮细胞中是非常地有效的。因而，本发明涉及在PACAP-类化合物的浓度约为10-13M到10-6M的这些细胞的处理方法。当培养这些细胞时，培养基中PACAP-类化合物的浓度优选地在10-13M和10-6M之间。当这些细胞是在受试者的器官中时，胞间隙或血液中PACAP-类化合物的浓度优选地在约10-13M到10-6M之间。在本发明的结合物的通常有效浓度范围内，具有最高的效力，在该浓度以下结合物的效力下降到显著程度。优选的实施方式中，本发明的PACAP结合物的浓度在约10-13M和约10-6M之间，其允许受试者的治疗具有最小风险的治疗不利副作用（Reglodietal.,2000;Lietal.,2007）。优选的实施方式中，PACAP-类化合物的浓度约是10-9M。本发现使得这个发明的结合物以低浓度的使用成为可能，以便向神经元、心肌细胞、肝细胞、和肺、肾和胃与肠的上皮细胞提供切实的保护。具体的实施方式中，本发明的结合物保护这些细胞免受损伤或死亡。这些细胞的损伤或死亡可能是由于外伤、慢性病、或一个或多个预防/治疗剂引起的。
本发明的结合物可以是经静脉地、腹膜地、皮下地、肌肉地或其他方式给予进入血流，以便获得对人类或其他哺乳动物由利用一种或多种抗癌剂的治疗引起的身体一个或多个主要器官的损伤的治疗、处理或预防的最佳浓度。本发明的结合物的静脉给予可作为推注注射（bolusinjection），作为持续输注，或作为推注注射立刻跟随持续输注。优选的实施方式中，利用一个或多个的化学疗法处理血液系统恶性癌症（hematologicalmalignancy）的受试者，且PACAP-类佐剂是作为推注注射（以便浸透任何血清结合蛋白）立刻跟随持续输注给予的。
本发明的组合物可以是通过吸入或鼻内地给予，以便分别优先的进入肺（Dobereretal.,EurJClinInvest37:665-672,2007）或脑（Nonakaetal.,JPharmacolExpTher325:513-519,2008）。优选的实施方式中，利用一个或多个新的PACAP类似物通过吸入治疗肺动脉高压的受试者。另一个优选的实施方式中，利用一个或多个新的PACAP类似物通过鼻内地治疗脑震荡的受试者。
本发明的组合物可以是以时间依赖的（Gazzanigaetal.,ExpertOpinDrugDeliv3:583-597,2006）或pH依赖的（Gallardoetal.,PharmDevTechnol13:413-4232008）制剂口服地给予，以便分别优先的进入不同水平的肠胃道或肠胃道受外伤的区域。优选的实施方式中，利用一个或多个新的PACAP类似物处理克罗恩病或溃疡性结肠炎的受试者。
本发明的组合物可以是以受控释放（KostandLanger,AdvDrugDelivRev46:125-148,2001）或持续的释放（HutchinsonandFurr,JControlRelease13:279-294,1990）制剂给予。优选的实施方式中，利用一个或多个化学疗法处理血液恶性癌症的受试者。
本发明的组合物可以是在脂质体中（Sethietal.,MethodsEnzymol391:377-395,2005）或微粒中（AlmeidaandSouto,AdvDrugDelivRev59:478-490,2007）囊封之后给予。
本发明的组合物可以是在枝状分子中（GraysonandFréchet,ChemRev101:3819-3868,2001）囊封之后经皮地给予。优选的实施方式中，利用一个或多个化学疗法处理血液恶性癌症的受试者。
本发明的组合物可以是与具有不同的作用机理的其他细胞保护佐剂结合给予，如氨磷汀、右雷佐生、美司钠、帕利夫明（人角化细胞生长因子）、和N-乙酰半胱氨酸，以便具有加合或协同效应。
本发明的组合物可以用于治疗、处理或预防人类或其他哺乳动物身体的一个或多个主要器官的损伤，其是由未结合的抗癌剂和可逆地结合到单克隆抗体（Wu&Senter,NatBiotechnol23:1137-1146,2005）上或结合到一个或多个生物活性肽例如，生长激素抑制素、蛙皮素（bombesin）、胃泌激素释放肽、肠促胰酶肽/胃泌激素、神经降压肽（neurotensin）、物质P、和神经肽Y（Reubi,EndocrRev24:389-427,2003）上的抗癌剂两者引起的。
本发明的组合物可用于直接地增强某些抗癌剂对某些癌细胞的功效，特别是某些化学疗法对淋巴和骨髓的造血癌的抗癌活性。
本发明的组合物可结合到放射性核上以便定位、诊断和治疗播散性癌和转移性肿瘤。
本发明的组合物可结合到小分子治疗剂上以便治疗剂优先地靶向递送到特定的组织或细胞类型上。
本发明的组合物可结合到适合的显像试剂上以便在患有各种易传染性或自身免疫性疾病的人类或其他哺乳动物中定位肉芽瘤。
本发明的组合物可用于涂在金属或可生物分解的支架上以便预防冠状动脉或其他大动脉的再狭窄（Hwangetal.,Circulation104:600-605,2001;Buttetal.,FutureCardiol5:141-157,2009）。
附图说明
图1是显示PACAP38（SEQIDNO:1）、PACAP27（SEQIDNO:2）、VIP（SEQIDNO:3）、[Pip3,Aib16,28,Ala17,Lys34,D-Lys38]PACAP38（SEQIDNO:4）、[Pip3,Ala15,17,Aib16,28,Lys34,D-Lys38]PACAP38（SEQIDNO:5)、[Pip3,Ala14,17,Aib16,28,Lys34,D-Lys38]PACAP38（SEQIDNO:6）、[Pip3,Aib16,28,Ala17,21,Lys34,D-Lys38]PACAP38（SEQIDNO:7）、[Pip3,Aib16,28,Ala17,20,Lys34,D-Lys38]PACAP38（SEQIDNO:8）、[Pip3,Aib16,Ala17]PACAP27（SEQIDNO:9）、N-乙酰基[Pip3,Aib16,Ala17]PACAP27（SEQIDNO:10）、[Ala2,17,Pip3,Aib16]PACAP27（SEQIDNO:11）、和[Pip3]PACAP27（SEQIDNO:12）的初级（一级，primary）氨基酸序列的表。所有这些化合物用于下面列出的图3或图10中描述的实验。
图2是比较十种新PACAP类似物（SEQIDNO4-13）的分子量的表，PACAP类似物的分子量是利用具有以氨基酸组成为基础计算分子量的AppliedBiosystemsVoyagerDE机器进行基质辅助激光脱附/离子化（MALDI）质谱分析方法（MS）确定的。
图3是列出PACAP38、PACAP27、VIP、和八个新的PACAP类似物对于轻链免疫球蛋白分泌骨髓瘤细胞的增殖的抑制作用的EC50的表。轻链免疫球蛋白分泌性人多发性骨髓瘤细胞培养在补充有10%非灭活的胎牛血清和0.05mM2-巯基乙醇的RPMI1640培养基中。PACAP38、PACAP27、VIP、和八个新的PACAP类似物对骨髓瘤细胞增殖的作用通过在细胞分裂期间测定并入DNA的溴脱氧尿苷（bromodeoxyuridine）来评价。在缺少PACAP-类肽处理时的24-小时孵育期间骨髓瘤细胞的数目约成倍地增加。关于PACAP38、PACAP27、VIP、和八个新的PACAP类似物的每一个，检验范围从10-13M到10-5M的五个不同的浓度。从浓度反应曲线利用Prism软件包（GraphPad,SanDiego,CA）计算EC50。每一个值代表每一个实验的四-六个测定值的平均值。PACAP38的EC50是以四个单独的实验的平均值为基础，而PACAP27和[Pip3,Aib16,28,Ala17,Lys34,D-Lys38]PACAP38的EC50则是以两个单独实验的平均值为基础。
图4是显示来自PACAP38和六个PACAP38类似物对轻链免疫球蛋白分泌人类骨髓瘤细胞的抑制作用的单独实验的典型浓度反应曲线的图表。每一个值代表四-六测定值的平均正/负的标准误差。注意在新的类似物的位置3中用哌啶甲酸（nipecoticacid）或异哌啶酸（isonipecoticacid）替代哌啶2-酸（pipecolicacid）导致类似物具有超过四个数量级的较低抑制效能。
图5是显示由相当浓度的PACAP38、VIP和三种新的PACAP38类似物引起的鼠肾近端小管上皮细胞的顺铂诱导的凋亡细胞死亡的减少的图表。肾近端小管上皮细胞的原始培养（primaryculture）是由6-到8-周大的小鼠的肾制造的。从髓质中分割肾皮质，切碎并过滤。通过重复的离心和洗涤纯化小管细胞（tubulecell）。最终的球粒（沉淀，pellet）重悬在介质中，且小管细胞放置在涂上胶原质的皿中并在37℃下孵育。然后每2到3天更换介质直到细胞汇合（confluent）。检查细胞的γ-谷氨酰转肽酶和碱性磷酸酶（肾近端小管上皮细胞的标记物）的表达。在体外生物测定中，所有三个PACAP38类似物似乎至少与PACAP38具有一样的效能。VIP的效能显著地（#p<0.05）低于PACAP38。在暴露于顺铂24小时之后，通过细胞质组蛋白关联的DNA-片段（单和寡核小体）的定量测定评定PACAP38、VIP和三个PACAP38类似物在凋亡细胞死亡上的抑制作用。每一个值代表八个测定值的平均正/负标准偏差。**p<0.01和*p<0.05相比于用顺铂处理的组。#p<0.05相比于用顺铂和10-6MVIP处理的组。
图6显示在肾缺血/再灌注损伤后PACAP38和两个新的PACAP类似物在小鼠血清肌酸酐水平上的作用的图表。除了用模拟品（sham）操作的小鼠之外在所有小鼠中双边地（双侧地）夹住雄性C57BL/6小鼠的肾动脉45分钟。在再灌注开始之后腹膜内给予20微克PACAP38或一种PACAP类似物1小时，且在初始剂量之后在24和48小时给予附加的剂量。在与遭受缺血/再灌注的小鼠相同的时间表上利用PACAP38腹膜内地注射模拟品操作的组的小鼠。就PACAP38的注射来说在相同的时间表上利用相同体积的盐水腹膜内地注射对照组小鼠。在盐水、PACAP38或一种新的PACAP类似物的最终注射之后24小时使所有的小鼠安乐死。每一个值代表四个测定值的平均正/负标准误差。**p<0.01和*p<0.05相比于利用盐水处理的缺血/再灌注组。I/R，缺血/再灌注；模拟品，模拟品操作的。
图7显示在肾缺血/再灌注损伤后PACAP38和两个新的PACAP类似物在小鼠肾中的TNF-α上的作用的图表。除了模拟品操作的小鼠之外在所有小鼠中双边地夹住雄性C57BL/6小鼠的肾动脉45分钟。在再灌注开始之后腹膜内地给予20微克PACAP38或一种PACAP类似物1小时，且在初始剂量之后在24和48小时给予附加的剂量。在与遭受缺血/再灌注的小鼠相同的时间表上利用PACAP38腹膜内地注射模拟品操作的组的小鼠。就PACAP38的注射来说在相同的时间表上利用相同体积的盐水腹膜内地注射对照组小鼠。在盐水、PACAP38或一种新的PACAP类似物的最终注射之后24小时使所有的小鼠安乐死。每一个值代表四个测定值的平均正/负标准误差。**p<0.01相比于利用盐处理的缺血/再灌注组。I/R，缺血/再灌注；模拟品，模拟品操作的。
图8显示PACAP38、[Pip3,Ala14,17,Aib16,28,Lys34D-Lys38]PACAP38和地塞米松在轻链免疫球蛋白分泌人类骨髓瘤细胞系（MM.1S）的增殖上的作用的图表，其中细胞系来源于利用含有地塞米松的方案处理的多发性骨髓瘤患者。轻链免疫球蛋白分泌骨髓瘤细胞培养在补充有10%未灭活的胎牛血清和0.05mM2-巯基乙醇的RPMI1640培养基中。地塞米松、PACAP38和新的PACAP38类似物在细胞增殖上的作用通过测定在细胞分裂期间并入DNA的溴脱氧尿苷来评定。每一个值代表四-六测定值的平均正/负标准误差。图8和9中的细胞系是从同一个患者在不同的处理阶段获得（Greensteinetal.,ExpHematol31:271-282,2003）。
图9显示PACAP38、[Pip3,Ala14,17,Aib16,28,Lys34D-Lys38]PACAP38和地塞米松在轻链免疫球蛋白分泌人类骨髓瘤细胞系（MM.1S）的增殖上的作用的图表，其中细胞系来源于利用含有地塞米松的方式处理的多发性骨髓瘤患者。轻链免疫球蛋白分泌骨髓瘤细胞培养在补充有10%非灭活的胎牛血清和0.05mM2-巯基乙醇的RPMI1640培养基中。通过测定在细胞分裂期间并入DNA的溴脱氧尿苷来评定地塞米松、PACAP38和新的PACAP38类似物在细胞增殖上的作用。每一个值代表四-六测定值的平均正/负标准误差。图8和9中的细胞系是从同一个患者在不同的处理阶段获得（Greensteinetal.，ExpHematol31:271-282,2003）。
图10显示在由各种浓度的PACAP38和[Pip3]PACAP38引起的人类肾近端小管上皮细胞的庆大霉素诱导的凋亡细胞死亡的减少。在暴露在庆大霉素24小时之后通过细胞质组蛋白关联的DNA-片段（单和寡核小体）的定量测定评定PACAP38和新的PACAP类似物在凋亡细胞死亡上的抑制作用。PACAP38和[Pip3]PACAP38两者都对凋亡细胞产生剂量依赖的抑制作用，但是在这种氨基糖苷诱导的肾近端小管上皮细胞外伤的体外模型中新的类似物似乎不如PACAP38有效。每一个值代表四个测定值的平均正/负标准误差。**p<0.01和*p<0.05相比于只用庆大霉素处理的组。
序列
SEQIDNO:1-3是人类序列。SEQIDNO:4-13是相应的人类序列的修饰。下面是出现在所附序列表中的序列的简要概括，其全部包含在此以供参考：
SEQIDNO:1是PACAP38的氨基酸序列。
SEQIDNO:2是PACAP27的氨基酸序列。
SEQIDNO:3是VIP的氨基酸序列。
SEQIDNO:4是[Pip3,Aib16,28,Ala17,Lys34,D-Lys38]PACAP38的氨基酸序列，其可用于本发明描述的目的。
SEQIDNO:5是[Pip3,Ala15,17,Aib16,28,Lys34,D-Lys38]PACAP38的氨基酸序列，其可用于本发明描述的目的。
SEQIDNO:6是[Pip3,Ala14,17,Aib16,28,Lys34,D-Lys38]PACAP38的氨基酸序列，其可用于本发明描述的目的。
SEQIDNO:7是[Pip3,Aib16,28,Ala17,21,Lys34,D-Lys38]PACAP38的氨基酸序列，其可用于本发明描述的目的。
SEQIDNO:8是[Pip3,Aib16,28,Ala17,20,Lys34,D-Lys38]PACAP38的氨基酸序列，其可用于本发明描述的目的。
SEQIDNO:9是[Pip3,Aib16,Ala17]PACAP27的氨基酸序列，其可用于本发明描述的目的。
SEQIDNO:10是N-乙酰基[Pip3,Aib16,Ala17]PACAP27的氨基酸序列，其可用于本发明描述的目的。
SEQIDNO:11是[Ala2,17,Pip3,Aib16]PACAP27的氨基酸序列，其可用于本发明描述的目的。
SEQIDNO:12是[Pip3]PACAP38的氨基酸序列，其可用于本发明描述的目的。
SEQIDNO:13是N-乙酰基[Pip3]PACAP38的氨基酸序列，其可用于本发明描述的目的。
定义
下列标准的三字母缩写用于此处以便识别氨基酸残基。
Abu，α-氨基丁酸
Acb，1-氨基-1-环丁羧酸
Ach，1-氨基-1-环己羧酸
Acpe，1-氨基-1-环戊羧酸
Acpr，1-氨基-1-环丙羧酸
Aib，α-氨基异丁酸
Ala，丙氨酸
Arg，精氨酸
Asn，天冬酰胺
Asp，天冬氨酸
Bip，4-联苯丙氨酸
Cha，环己丙氨酸
Cys，半胱氨酸
Dab，二氨基丁酸
Dap，二氨基丙酸
Gaba，γ-氨基-N-丁酸
Gln，谷酰胺
Glu，谷氨酸
Gly，甘氨酸
His，组氨酸
hSer，高丝氨酸
Hyp，羟基脯氨酸
Ile，异亮氨酸
Ini，异哌啶酸
Leu，亮氨酸
Lys，赖氨酸
N-Me-Asp，N-甲基天冬氨酸
N-Me-Ser，N-甲基丝氨酸
Met，蛋氨酸
Nal，2-萘基丙氨酸
Nip，哌啶甲酸（nipecoticacid）
Nle，正亮氨酸
Nva，缬氨酸
Orn，鸟氨酸
Pal，3-吡啶基丙氨酸
Phe，苯丙氨酸
Pip，哌啶酸
Pro，脯氨酸
Sar，肌氨酸（N-甲基甘氨酸）
Ser，丝氨酸
Thr，苏氨酸
Trp，色氨酸
Tyr，酪氨酸
Val，缬氨酸
如此处应用的，术语“PACAP”涉及人类PACAP27（SEQIDNO:2）和/或人类PACAP38（SEQIDNO:1）。
如此处应用的，术语“PACAP/VIP激动剂”涉及结合到一个或多个PACAP/VIP受体上且刺激一个或多个PACAP/VIP受体的任何分子，包含蛋白质、天然地或合成地翻译后修饰的蛋白质、多肽、天然地或合成地修饰的多肽、肽、天然地或合成地修饰的肽、和大或小的非肽分子。
如此处应用的，术语“类似物”涉及构象和线性序列类似物两种。Maxadilan，一种具有两个二硫桥的61氨基酸肽，其是在食血为生的沙蝇（Lutzomyialongipalpis）的唾液腺中天然地合成的，是PACAP构象类似物的一个实例。没有与PACAP明显的线性氨基酸序列同一性但是具有高亲和力优先地结合到PAC1受体上（Tatsunoetal.,BrainRes889:138-148,2001;Lerneretal.,Peptides28:1651-1654,2007）。由来自中美和南美不同的地区的沙蝇制造的Maxadilan的氨基酸序列可有超过20%的不同。然而，在它们的生物活性的直系同源物（ortholog）中的半胱氨酸残基的相对位置是不变的且所有的这些生物活性直系同源物具有相似的预期的二级结构。某些天然地出现的Maxadilan的氨基酸序列是由Lanzaro等人描述的（InsectMolBiol8:267-275,1999）。因此，PACAP的构象类似物的线性类似物，如Maxadilan的线性类似物（Reddyetal.,JBiolChem281:16197-16201,2006），将期望其结合至且刺激PACAP/VIP受体。本领域的那些技术人员将意识到由合成组合化学或噬菌体展示技术形成的其他PACAP构象类似物（conformationalanalog）。肽类似物可包含天然地出现在哺乳动物细胞中的而不天然地出现在哺乳动物肽中的一个或多个氨基酸。例如（但不是为了限制），肽类似物可包含γ-氨基-N-丁酸（GABA）、β-丙氨酸、鸟氨酸、和瓜氨酸。肽类似物也可包含不天然地出现在哺乳动物细胞中的一个或多个非天然的氨基酸。例如（但不是为了限制），肽类似物也可包含D-丙氨酸、萘基丙氨酸、吡啶基丙氨酸和正亮氨酸。类似物可具有在它的氨基末端和/或羧基末端天然地出现和/或非天然的一个或多个氨基酸的延伸。在氨基末端/或羧基末端的延伸可包含相同的肽和/或其他生物活性肽（例如，胃泌激素释放肽、肠促胰酶肽/胃泌激素、神经降压肽（neurotensin）、物质P、和神经肽Y）的一个或多个附加的拷贝。氨基末端和/或羧基末端上的延伸可包含一个或多个蛋白水解加工的位点，以便产生作为生物活性肽的前体（前药）的延伸的肽功能。例如，PACAP-类化合物在氨基末端和/或羧基末端可包含一个或多个下列蛋白水解酶的断裂位点：胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、激素原转化酶（例如，激素原转化酶1、2、4、5或7）、前体蛋白加工酶（furin）、胃促胰酶（chymase）、凝血酶、钙激活蛋白酶（calpain）、组织蛋白酶（cathepsin）（例如，组织蛋白酶A、B、D、G、H、或L）、木瓜蛋白酶、因子Xa、因子IXa、因子XIa、血管紧张肽原酶（renin）、凝乳酶（chymosin）（血管紧张肽原酶）、嗜热菌蛋白酶、激肽释放酶、胰肽酶E、和基质金属蛋白酶。
如此处应用的，术语“PACAP-类化合物”涉及人类PACAP27（SEQIDNO:2）、人类PACAP38（SEQIDNO:1）、人类VIP（SEQIDNO:3）、蜥蜴PACAP38（Valianteetal.,BrainRes1127:66-75,2007）、蛙PACAP38（Chartreletal.,Endocrinology129:3367-3371,1991）、和沙蝇maxadilan（Lanzaroetal.,InsectMolBiol8:267-275,1999）、和作为这些天然地出现的肽的直系同源物、旁系同源物、类似物、片段或衍生物且在一个或多个PACAP/VIP受体上具有激动剂活性的肽或拟肽类化合物。本发明的PACAP-类化合物包含那些具有在SEQIDNO:4-13中陈述的序列和与SEQIDNO:4-13的序列具有至少75、80、85、90、95、97、95或99%或更多的序列同一性的多肽。
如此处应用的，术语“拟肽类（peptidomimetic）”涉及两种混合的肽/有机分子和在三维取向具有关键官能团，也就是说功能上相当于相应的肽的非肽有机分子（Marshall,Tetrahedron49:3547-3558,1993）。由本领域那些技术人员以发表的结构-活性研究（例如，Igarashietal.,JPharmacolExpTher301:37-50,2002;Igarashietal.,JPharmacolExpTher303:445-460,2002;Bourgaultetal.,Peptides29:919-932,2008;Bourgaultetal.,JMedChem52:3308-3316,2009）为基础可合理地设计功能上相当于本发明的PACAP-类化合物的拟肽类化合物。
术语“百分比同一性”和“百分比类似性”可用于比较两个肽的氨基酸序列。为了确定两个氨基酸序列的百分比同一性，比对序列以便最佳的比较目的（例如，可在第一个氨基酸序列的序列中引入间隙（gap）以便与第二氨基酸序列最佳的排列）。然后在相应的氨基酸位置比较氨基酸残基。当第一序列中的位置由第二序列中的相应的位置上的相同的氨基酸残基占据时，则分子在那个位置是同一的。两个序列之间的百分比同一性是序列共享的相同位置的数目的函数（例如，%同一性＝同样的重叠位置的数目/位置的总数×100%）。大多数普通的实施方式中，两个氨基酸序列是相同长度的。为了确定两个氨基酸序列的百分比相似性，也排列序列以便最佳的比较目的。当第一序列中位置由第二序列中的在相应的位置上的相同的氨基酸残基或“保守的”氨基酸占据时，则分子在那个位置是相似的。两个序列之间的百分比相似性是氨基酸序列在其上是相同的或者不同的氨基酸是保护取代的相应位置的数目的函数（例如，%相似性＝相同的或保守的重叠位置的数目/位置的总数目×100%）。保守的取代是具有类似侧链的一个氨基酸由另一个氨基酸取代。保守的取代常常导致具有类似的物理和生物学性能的类似物。下列是自然地出现在哺乳动物肽中“相似的”氨基酸的一般定义分类的列表。
本领域的那些技术人员将意识到，在哺乳动物细胞中天然地存在的但是在哺乳动物肽中不是天然地存在的很多氨基酸和在哺乳动物细胞中不是天然地存在的但可保守性代替哺乳动物肽中天然地存在的一个或多个氨基酸的很多非天然的氨基酸。例如（但不是为了限制），羟基脯氨酸、脱羟基脯氨酸和N-烷基氨基酸可保守性代替脯氨酸，肌氨酸、二烷基甘氨酸，而α-氨基环烷基羧酸可保守性代替甘氨酸，和α-氨基异丁酸、萘基丙氨酸，且吡啶基丙氨酸可保守性代替丙氨酸。在一个或两个氨基酸序列中引入或没有引入一个或多个间隙的情况下对两条序列进行最佳比对之后确定“百分比同一性”和“百分比相似性”。本领域的技术人员已知很多算法可用于确定最佳比对。大多数普通的实施方式中，两个氨基酸序列是同样长度的。
如此处应用的，在PACAP-类或VIP-类肽的背景中术语“片段”分别涉及具有比PACAP-类或VIP-类肽少的氨基酸的肽和与PACAP-类或VIP-类肽具有至少五个氨基酸序列相似的肽。
如此处应用的，术语“衍生物”涉及通过将另一个分子和/或官能团共价连接到肽链上而进行修饰的肽。例如（但不是为了限制），肽的衍生物可由糖基化作用、乙酰化作用、聚乙二醇化、酰化作用、烷化作用、氧化作用、磷酸化作用、硫酸盐化作用（sulfation）、甲酰化作用、甲基作用、脱甲基反应、酰胺化作用、γ-羧化作用、环化作用、内酰胺化作用、异戊烯化、豆蔻酰化、碘化作用、硒化作用、核糖基化、泛素化、或羟基化作用产生。衍生化的肽可以是肽类似物。肽的衍生物可容易地由本领域的那些技术人员已知的标准技术制造。肽的衍生物可与亲本肽具有同一的功能。除了亲本肽（parentpeptide）的功能之外，肽的衍生物也可具有一个或多个其他功能。例如（但不是为了限制），肽的衍生物可比亲本肽具有更长的半衰期和/或具有亲本肽不具备的细胞保护或细胞毒性。
如此处应用的，术语“受试者”涉及非-灵长类（例如，牛、猪、马、猫、狗、大鼠等等）或灵长类（例如，猴子或人类），最优选地人类。具体的实施方式中，受试者是农场动物（例如，马、猪、羊或牛）或宠物（例如，狗、猫、兔或猴子）。另一个实施方式中，受试者是除了农场动物或宠物之外的动物（例如，小鼠、大鼠或豚鼠）。优选的实施方式中，受试者是正常的人类。另一个优选的实施方式中，受试者是患有未治疗的或治疗的癌症的人类。
如此处应用的，术语“组合（incombinationwith）”涉及超过一种治疗或细胞保护剂的应用。术语“组合”的应用不限制治疗或细胞保护剂给予受试者的顺序。一种治疗或细胞保护剂可在其他治疗或细胞保护剂的给予之前、伴随地（同时）、或之后给予。治疗顺次且在时间间隔内给予受试者，因此本发明的PACAP-类化合物可与其他试剂一起发挥作用，以便对受试者提供不同的反应，优选地比如果它们以其他方式给予提供更大的治疗或细胞保护益处。
如此处应用的，术语“神经系统”涉及中枢神经系统（脑和脊髓）、交感神经系统、副交感神经系统、和肠神经系统。
如此处应用的，术语“胃肠道”涉及咽、食道、胃、小肠、胰腺、和大肠。
如此处应用的，术语“血液恶性肿瘤（hematologicalmalignancies）”涉及血细胞、骨髓细胞或淋巴结的细胞的癌症，包含（但不限于）白血病、淋巴瘤和浆细胞体液不调症（plasmacelldyscrasias）。
如此处应用的，短语“浆细胞体液不调症”涉及B-淋巴细胞系的单克隆瘤，包含（但不限于）多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、POEMS综合病症、塞利格曼疾病（Seligman'sdisease）、和富兰克林病。
如此处应用的，形容词“造血的（hematopoietic）”涉及来源于造血干细胞的细胞（包含癌细胞）。来源于造血干细胞的身体的正常的细胞包含（但不限于）红血球、粒细胞（嗜碱细胞、嗜曙红细胞和嗜中性粒细胞）、淋巴细胞、单核细胞（巨噬细胞、小胶质细胞、脾细胞和树突细胞）、和凝血细胞。
如此处应用的，术语“约”涉及是所述值的±10%值。
具体实施方式
本专利申请的发明人发现了在天然的人类PACAP27或PACAP38位置3中利用哌啶酸酸替代天冬氨酸，导致一系列新的具有独特的药学性能的PACAP类似物（SEQIDNO:4-13，图1和图2）。另外，除了位置3之外可在PACAP类似物的其他位置进行氨基酸替换，以便阻断蛋白水解和/或肾清除，减少合成的费用，和改变组织分布和/或受体特异性。
本专利申请的发明人发现了一个或多个这些新的PACAP类似物是体外人类多发性骨髓瘤细胞的增殖非常有效的抑制剂（图3和4）。
本专利申请的发明人发现了在原始（原代）培养的鼠肾小管上皮细胞中由顺铂引起的肾毒性可显著地由这些新的PACAP类似物减少（图5）。
本专利申请的发明人发现了在血清肌酸酐中由缺血/再灌注对肾引起的损伤的增加可显著地由这些新的PACAP类似物减少（图6）。
本专利申请的发明人发现了由缺血/再灌注对肾的损伤引起的肾中肿瘤坏死因子-α水平的增加可显著地由这些新的PACAP类似物减少（图7）。
本专利申请的发明人发现了这些新的PACAP类似物在对皮质类固醇变得有耐性的淋巴细胞中仍然非常有效（图8和9）。
本专利申请的发明人发现了在培养的人类肾近端小管上皮细胞中由庆大霉素引起的肾损伤可显著地由PACAP38和新的PACAP类似物减少（图10）。
本专利申请的发明人发现了这些新的PACAP类似物可用作广泛的医学病症的预防疾病/治疗剂，包含（但不限于）年龄相关性神经退化性疾病（例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化症）、由中风引起的中枢神经系统的损伤、心脏病发作和钝的力量的外伤（例如脑震荡和脊髓外伤）、亨廷顿氏舞蹈症和其他CAG密码子重复扩增疾病、视网膜疾病（例如糖尿病视网膜病变、黄斑变性和青光眼）、自身免疫性疾病（例如类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、硬皮病、干燥综合症、特发性膜性肾病、肺出血-肾炎综合症、自身免疫性肝炎、重症肌无力、多发性硬化症、格林-巴利综合征、I型糖尿病、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、寻常型天疱疮、和红斑狼疮）、由自身免疫性疾病或LASIK手术引起的角结膜干燥症、II型糖尿病、由细菌和/或病毒（包括细菌的和病毒的毒素）引起的败血症、急性或慢性心血管病（例如心肌梗塞、动脉粥样硬化和再狭窄）、急性或慢性肾病（例如缺血/再灌注外伤、肾炎和药物所致中毒性肾损害）、急性或慢性肺病（例如哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、肺动脉高压）、全身高血压、血液癌症（例如白血病、淋巴癌和浆细胞病）、进食障碍、急性或慢性肝病（例如缺血/再灌注外伤、肝炎和脂肪肝）、骨质疏松症、先兆子痫、细胞和实体器官移植、认知障碍、艾滋病痴呆综合症、和中枢神经系统的老化。
本专利申请的发明人发现了这些结合到适合的放射性核上PACAP类似物可用于播散性癌症和转移性肿瘤的定位、诊断和治疗，且结合到小分子治疗剂上的PACAP类似物可用作靶向药物递送的载体。本专利申请的发明人发现了这些结合到适合的显像剂上的新的PACAP类似物也可用于患有各种传染性的或自身免疫性疾病的人类或其他哺乳动物的肉芽瘤的定位。
PACAP-类化合物的鉴定
本发明提供利用含有一个或多个PACAP/VIP受体的上皮细胞例如，肾、肺或肝上皮细胞，和多发性骨髓瘤细胞，通过孵育化合物，来分析和筛选PACAP-类活性，然后分别分析在病理学引起的细胞表型中的减少和多发性骨髓瘤细胞增殖的抑制（Lietal.,RegulPept145:24-32,2008）的方法。例如，PACAP-类肽或拟肽类应增加顺铂处理的肾上皮细胞的活力和减少多发性骨髓瘤细胞的增殖率。另外，可通过测量细胞内循环的AMP的积聚确定在稳定地转染的细胞系中的三个PACAP/VIP受体的每一个上的任何PACAP-类化合物的固有活性，其中细胞系只表达这些受体中的一个（Tatsunoetal.,BrainRes889:138-148,2001）。放射配体受体结合实验可用于确定化合物对每一个PACAP/VIP受体的亲和力。然而，放射配体受体结合实验不可区分受体激动剂和受体对抗剂。因此，本领域的那些技术人员已知的其他类型的实验必须用于区别PACAP/VIP受体激动剂和PACAP/VIP受体拮抗剂。
可由本领域的那些技术人员已知的多种技术确定肾的、肺部的、肝的、和神经上皮细胞的活力，包括（但不限于）核DNA的片段或半胱天冬氨酸酶3活性的定量、膜连蛋白V结合的定量、凋亡（固缩的）细胞的计数和锥虫蓝着色-阳性细胞的计数。优选的实施方式中，核DNA的片段化或半胱天冬酶3活性被确定。
可由本领域的那些技术人员已知的多种技术确定造血和上皮细胞的细胞增殖，包含（但不限于）并入核DNA的溴脱氧尿苷或[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷的定量、表达增殖细胞核抗原的细胞数目的计数和有丝分裂象的计数。优选的实施方式中，并入核DNA的溴脱氧尿苷或[3H]胸腺嘧啶脱氧核苷被确定。
跟随PACAP-类化合物的刺激，可通过本领域的那些技术人员已知的多种技术，包含（但不限于）放射性免疫测定或酶联免疫吸附反应确定在稳定地转染的细胞系中循环的AMP的细胞内积聚，其中稳定地转染的细胞系只表达这些受体中的一个。通过20%冰冷的三氟乙酸的添加来终止刺激。从细胞萃取cAMP，萃取液经离心，上清液放入小的塑料瓶中，且冻干上清液用于分析cAMP的水平。优选的实施方式中，利用酶联免疫吸附实验定量细胞内cAMP的水平。
患者群体
本发明提供通过有效量的本发明的一种或多种组合物的治疗或预防性给予，治疗、预防和处理人类或其他哺乳动物身体的一个或多个主要器官，特别是，神经系统、心脏、肺、肾、肝、和胃肠道的损伤的方法，这些损伤是由外伤、急性或慢性疾病、或一个或多个预防疾病/治疗剂引起的。另一个实施方式中，本发明的组合物可与一个或多个其他细胞保护剂结合给予。
本发明的方法和组合物由对患有损伤的受试者给予本发明的一个或多个组合物构成，其中损伤是由外伤、急性或慢性疾病、或一个或多个预防/治疗剂引起，这些受试者已经遭受，正在遭受或预期会遭受一个或多个预防/治疗剂的副作用（例如，抗癌剂，类固醇（例如，皮质类固醇或糖皮质激素）、抗炎剂、或氨基糖苷）。优选的实施方式中，受试者已经、正在或预期给予一个或多个血液恶性肿瘤的癌症化学疗法。最优选的实施方式中，血液恶性肿瘤是多发性淋巴瘤。
在外伤损伤、急性或慢性疾病、或一个或多个预防/治疗剂的副作用的一个或多个情况下，先前可能已经治疗或未治疗受试者。对于一个或多个预防/治疗剂（例如，癌症化学疗法）来说，先前可能已经难以控制或并非难以控制受试者（的病情）。本发明的方法和组合物可用作一线（firstline）的、二线（secondline）的或非标准的外伤、急性或慢性疾病、或一个或多个预防/治疗剂的副作用的处理方案的辅助剂（adjuvant）。在观察到任何外伤、急性或慢性疾病、或一个或多个预防/治疗剂的副作用之前或在任何外伤、急性或慢性疾病、或一个或多个预防/治疗剂的副作用之后，可利用本发明的方法和组合物。
其他治疗/预防剂
某些实施方式中，本发明通过与一个或多个其他细胞保护剂结合给予本发明的一个或多个组合物，提供人类或其他哺乳动物身体的一个或多个主要器官的损伤的治疗、处理或预防的方法，其中损伤是由外伤、急性或慢性疾病、或一个或多个预防疾病/治疗剂引起的。这些其他细胞保护剂包含（但不限于）氨磷汀、右雷佐生、美司钠、帕利夫明或N-乙酰半胱氨酸。列出的细胞保护剂没有一个刺激G-蛋白-结合受体且所有的这些细胞保护剂具有不同于假定的PACAP-类肽的细胞保护作用机理的作用机理。因此，当与PACAP-类肽结合给予时，一个或多个这些细胞保护剂具有加合的或甚至协同的作用。
新型PACAP类似物的合成
通过改良固相程序利用Fmoc化学在CEM微波辅助自动肽合成器（Matthews,NC）上之后利用三氟乙酸（TFA）树脂裂解（cleavage）制备肽。简短地，在TFA裂解之后，标准Rink酰胺树脂（AdvancedCheTech,Louisville,KY）直接地用于生产肽酰胺。在含有0.2M1-羟基苯并三唑（HOBt）酸的二甲基甲酰胺溶液中利用20%的哌啶处理（70℃2分钟），这种处理用于Fmoc基团清除，且在二甲基甲酰胺溶液中利用4M过量的每种保护的氨基酸和1当量的PyClocK试剂（PeptidesInternational,Louisville,KY）以及2当量的0.2M二异丙基乙胺在70℃下伴随微波辐照（除了Fmoc-His（Trt）之外）实现氨基酸的结合，其在50℃结合15分钟。通常应用的Fmoc氨基酸侧链保护基团是：Asp、Glu、Ser、Thr、和Tyr：tBu、Arg：Pbf、Lys、Orn、Dab、和Dap：Boc；和His：Trt。
通过在室温下摇动4小时利用含有1%水和1%三异丙基硅烷的TFA混合物同时地将肽去保护和从树脂支承分离。然后树脂和溶液注入大量过量的冷的二乙醚中，且通过细玻璃料（fineglassfrit）过滤沉淀物和树脂。在利用醚洗涤和允许沉淀物和树脂干燥之后，利用稀释的乙酸/水混合物从树脂萃取断裂的肽。所得溶液直接地应用于含有300埃孔大小（粒径10mm）的VydacC-18G硅石的制备型色谱系统（1.5或2.5×25cm柱）。两个完全挥发溶剂洗脱系统成功地用于所有这些肽：0.1%TFA中乙腈或20%乙酸（对于不可溶解的肽是极好的）中乙腈的线性梯度，流速约8-20ml/min。利用分析高效液相色谱（HPLC）和MALDIMS鉴别可接受纯度（>95%）的含有期望肽的流分（fraction），然后冻干。
长链饱和脂肪酸可共价地连接到靠近PACAP38的C-末端的四个Lys残基中的一个的自由e-氨基（epsilon-amino）基团上，连接到靠近[Pip3]PACAP38(SEQIDNO:12)或N-乙酰基[Pip3]PACAP38(SEQIDNO:13)的C-末端的四个Lys残基的一个上，连接到靠近其他五个新的PACAP38类似物(SEQIDNO:4-NO:8)的一个的C-末端的五个Lys残基的一个上，或连接到含有类似的自由氨基酸基团的PACAP38类似物-含有的氨基酸如靠近C-末端的Orn、Dab和Dap。对PAC1、VPAC1、和VPAC2受体PACAP27和PACAP38具有相似的亲和力，表明附加的11个氨基酸不是高亲和力受体结合必需的。脂肪酸连接将促进结合物与血清白蛋白的高亲和力结合（Kurtzhalsetal.,JPharmSci85:304-308,1996），其是血清中到目前为止最丰富的蛋白质，且显著地减少肾的滤过率。这种策略用于制造GLP-1的长效类似物（Knudsenetal.,JMedChem43:1664-1669,2000），GLP-1是分泌素/VIP/PACAP家族的成员。
每一个纯化的化合物的纯化都通过分析型HPLC和MALDIMS确认。
与本发明的PACAP化合物一起给予或结合到本发明的PACAP化合物上的治疗的或抗癌剂
本发明的PACAP类似物（例如，具有式（I）的PACAP-类化合物；例如，具有SEQIDNO:4-13的序列的PACAP-类化合物）可与治疗或抗癌剂一起给予，或利用治疗或抗癌剂配制，或结合到治疗或抗癌剂上。治疗和抗癌剂的实例包含，例如抗肿瘤试剂如：阿西维辛（Acivicin）；阿柔比星（Aclarubicin）；盐酸阿可达佐（AcodazoleHydrochloride）；阿可罗宁（Acronine）；阿多来新（Adozelesin）；多柔比星；阿地白介素（Aldesleukin）；六甲蜜胺（Altretamine）；二霉素；盐酸双氢胺蒽醌（AmetantroneAcetate）；氨苯乙哌啶酮；安吖啶；瑞宁德（Anastrozole）；安曲霉素（Anthramycin）；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷（Azacitidine）；阿替派（Azetepa）；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派（Benzodepa）；比卡鲁胺（Bicalutamide）；盐酸比生群（BisantreneHydrochloride）；双奈法德（BisnafideDimesylate）；比折来新（Bizelesin）；硫酸争光霉素（BleomycinSulfate）；布喹那钠（BrequinarSodium）；溴匹立明（Bropirimine）；白消安；放线菌素；卡普睾酮（Calusterone）；喜树碱；卡醋胺（Caracemide）；卡贝替姆（Carbetimer）；卡铂（Carboplatin）；卡莫司汀（Carmustine）；盐酸伊达比星（CarubicinHydrochloride）；卡折来新（Carzelesin）；西地芬戈（Cedefingol）；苯丁酸氮芥（Chlorambucil）；西罗霉素（Cirolemycin）；顺铂；克拉屈滨（Cladribine）；考布他汀A4（CombretastatinA-4）；甲磺酸克立那托（CrisnatolMesylate）；环磷酰胺；阿糖胞苷（Cytarabine）；达卡巴嗪（Dacarbazine）；DACA（N-[2-(甲基氨基)乙荃]吖啶-4-羧胺）；放线菌素D；盐酸柔红霉素（DaunorubicinHydrochloride）；柔红霉素；地西他滨（Decitabine）；右奥马铂（Dexormaplatin）；地扎胍宁（Dezaguanine）；甲磺酸地扎胍宁（DezaguanineMesylate）；地吖醌（Diaziquone）；多西他赛（Docetaxel）；海兔毒素（Dolastatins）；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬（Droloxifene）；柠檬酸屈洛昔芬（DroloxifeneCitrate）；丙酸屈他雄酮（DromostanolonePropionate）；偶氮霉素；依达曲沙（Edatrexate）；盐酸依氟鸟氨酸（EflornithineHydrochloride）；椭圆玫瑰树碱（Ellipticine）；依沙芦星（Elsamitrucin）；恩洛铂（Enloplatin）；恩普氨酯（Enpromate）；依匹哌啶（Epipropidine）；盐酸表柔比星（EpirubicinHydrochloride）；厄布洛唑（Erbulozole）；盐酸依索比星（EsorubicinHydrochloride）；雌莫司汀（Estramustine）；磷酸钠雌莫司汀；依他硝唑（Etanidazole）；乙碘[131I]油（EthiodizedOilI131）；依托泊甙（Etoposide）；磷酸依托泊甙；艾托卜宁（Etoprine）；盐酸法倔唑（FadrozoleHydrochloride）；法扎拉滨（Fazarabine）；芬维A胺（Fenretinide）；氟尿苷（Floxuridine）；磷酸氟达拉滨（FludarabinePhosphate）；氟尿嘧啶；5-氟-2’-脱氧尿苷-5’-单磷酸盐（5-FdUMP）；氟西他滨（Flurocitabine）；磷喹酮（Fosquidone）；福司曲星（FostriecinSodium）；吉西他滨（Gemcitabine）；盐酸吉西他滨；胶体金[198Au]；高喜树碱（Homocamptothecin）；羟基尿；盐酸依达比星（IdarubicinHydrochloride）；异环磷酰胺（Ifosfamide）；伊莫福新（Ilmofosine）；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-nl；干扰素α-n3；干扰素β-Ia；干扰素γ-Ib；异丙铂（Iproplatin）；盐酸伊立替康（IrinotecanHydrochloride）；醋酸兰瑞肽（LanreotideAcetate）；来曲唑（Letrozole）；醋酸亮丙瑞林（LeuprolideAcetate）；盐酸利阿唑（LiarozoleHydrochloride）；洛美曲索钠（LometrexolSodium）；洛莫司汀（Lomustine）；盐酸洛索蒽醌（LosoxantroneHydrochloride）；马索罗酚（Masoprocol）；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮（MegestrolAcetate）；醋酸美伦孕酮（MelengestrolAcetate）；美法仑；美诺立尔（Menogaril）；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶（Metoprine）；美妥替哌（Meturedepa）；米丁度胺（Mitindomide）；米托卡星（Mitocarcin）；丝裂红素（Mitocromin）；丝林霉素（Mitogillin）；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培（Mitosper）；米托坦（Mitotane）；盐酸米托恩醌（MitoxantroneHydrochloride）；霉酚酸（MycophenolicAcid）；诺考达唑（Nocodazole）；诺加霉素；奥马铂（Ormaplatin）；奥昔舒仑（Oxisuran）；紫杉醇（Paclitaxel）；培门冬酶（Pegaspargase）；佩里霉素；奈莫司汀（Pentamustine）；硫酸培洛霉素（PeploycinSulfate）；培磷酰胺（Perfosfamide）；哌泊溴烷（Pipobroman）；哌泊舒凡（Piposulfan）；盐酸吡罗蒽醌（PiroxantroneHydrochloride）；普卡霉素（Plicamycin）；普洛美坦（Plomestane）；卟吩姆钠（PorfimerSodium）；甲基丝裂霉素；泼尼莫司汀（Prednimustine）；盐酸甲苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；根瘤菌素（Rhizoxin）；根瘤菌素D；利波腺苷（Riboprine）；罗谷亚胺（Rogletimide）；沙芬戈（Safingol）；盐酸沙芬戈；司莫司汀（Semustine）；辛曲秦（Simtrazene）；斯帕磷酸钠（SparfosateSodium）；稀疏霉素；盐酸锗螺胺（SpirogermaniumHydrochloride）；螺莫司汀（Spiromustine）；螺铂（Spiroplatin）；链黑菌素；链脲佐菌素（Streptozocin）；氯化锶Sr89；碘氯苯脲（Sulofenur）；他利霉素（Talisomycin）；紫杉烷类（Taxane）；紫杉烷（Taxoid）；替可加兰钠（TecogalanSodium）；替加氟（Tegafur）；盐酸替洛蒽醌（TeloxantroneHydrochloride）；替莫泊芬（Temoporfin）；替尼泊甙（Teniposide）；替罗昔隆（Teroxirone）；睾内酪（Testolactone）；硫咪嘌呤（Thiamiprine）；硫鸟嘌呤；三胺硫磷；诺拉曲特（Thymitaq）；噻唑羧胺核苷（Tiazofurin）；替拉扎明（Tirapazamine）；雷替曲塞（Tomudex）；TOP53；盐酸拓扑替康（TopotecanHydrochloride）；柠檬酸托瑞米芬（ToremifeneCitrate）；乙酸曲托龙（TrestoloneAcetate）；磷酸曲西瑞宾（TriciribinePhosphate）；三甲曲沙（Trimetrexate）；葡醛酸三甲曲沙（TrimetrexateGlucuronate）；曲普瑞林（Triptorelin）；盐酸妥布氯唑（TubulozoleHydrochloride）；尿嘧啶氮芥（UracilMustard）；乌瑞替派（Uredepa）；伐普肽（Vapreotide）；维替泊芬（Verteporfin）；长春碱；硫酸长春碱；长春新碱；硫酸长春新碱；长春地辛（Vindesine）；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定（VinepidineSulfate）；硫酸长春甘酯（VinglycinateSulfate）；硫酸长春罗新（VinleurosineSulfate）；酒石酸长春瑞滨（VinorelbineTartrate）；硫酸长春罗定（VinrosidineSulfate）；硫酸长春立定（VinzolidineSulfate）；伏氯唑（Vorozole）；折尼铂（Zeniplatin）；净司他丁（Zinostatin）；盐酸佐柔比星（ZorubicinHydrochloride）；2-氯脱氧腺苷（2-Chlorodeoxyadenosine）；2’脱氧型霉素（2'Deoxyformycin）；9-氨基喜树碱（9-aminocamptothecin）；雷替曲塞（raltitrexed）；胸腺合成酶抑制剂（N-propargyl-5,8-dideazafolicacid）；2氯-2’-阿拉伯树胶酸-氟-2’-脱氧腺苷（2chloro-2'-arabino-fluoro-2'-deoxyadenosine）；2氯-2’-脱氧腺苷；茴香霉素；曲古抑菌素A（trichostatinA）；hPRL-G129R；CEP-751；三羧氨基喹啉（linomide）；硫芥子氣（sulfurmustard）；氮芥（氮芥）；环磷酰胺；苯丙氨酸氮芥；苯丁酸氮芥；异环磷酰胺（ifosfamide）；白消安；N-甲基N-亚硝基脲（N-methyl-Nnitrosourea）；N,N’-双（2-氯乙基）-N-亚硝基脲（BCNU）；N-（2-氯乙基）-N’环己-N-亚硝基脲（CCNU）；N-（2-氯乙基）-N’-（4-甲基环己基）-N-亚硝基脲（MeCCNU）；N-（2-氯乙基）-N’-（二乙基）乙烷磷酸-N-亚硝基脲（福莫司汀fotemustine）；链脲霉素；达卡巴嗪（dacarbazine）（DTIC）；米托唑胺（mitozolomide）；替莫唑胺（temozolomide）；三胺硫磷；丝裂霉素C；AZQ；阿多来新（adozelesin）；顺铂；卡铂；己草铂；沙铂；C1-973；DWA2114R；JM216；JM335；双（铂）；雷替曲塞；阿扎胞苷（azacitidine）；阿糖胞苷（cytarabine）；吉西他滨（gemcitabine）；6-巯基嘌呤；6-硫鸟嘌呤；次黄嘌呤；替尼泊苷9-氨基喜树碱；拓扑替康；CPT-11；多柔比星；柔红霉素；表柔比星；伊达比星（darubicin）；米托恩醌；洛索蒽醌；更生霉素（放线菌素D）；安吖啶（amsacrine）；吡唑并吡啶（pyrazoloacridine）；全反式视黄醇（all-transretinol）；14-羟基-顺式-视黄醇（14-hydroxy-retro-retinol）；全反式维甲酸；N-（4-羟苯基）维生素甲酰胺（N-(4-Hydroxyphenyl)retinamide）；13-顺式维甲酸；3-甲基TTNEB；9-顺式维甲酸；氟达拉滨（fludarabine）（2-氟阿糖腺苷酸）；或2-氯脱氧腺苷（2-Cda）。优选的抗癌剂与具有式（I）的结构的PACAP-类化合物（例如具有SEQIDNO:4-13的序列的PACAP-类化合物）一起给予，或利用PACAP-类化合物配制，或结合到PACAP-类化合物上，其包含顺铂、卡铂、奥沙利铂、争光霉素、丝裂霉素C、卡奇霉素、美登醇、格尔德霉素、多柔比星、伊达比星、柔红霉素、表柔比星、白消安、卡莫司汀（BCNU）、环己亚硝脲（CCNU）、甲基环己亚硝脲、沙立度胺、来那度胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、氟达拉滨、5-氮胞苷、喷司他丁（2’-脱氧助间型霉素）、阿糖胞苷（胞嘧啶阿糖核苷）、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、羟基脲、伊利司莫（STA-4783）、依托泊苷、替尼泊甙、安吖啶、喜树碱、托泊替康、伊利替康、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、硼替佐米、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、紫杉醇、和多烯紫杉醇。
本发明的PACAP-类化合物（例如，具有式（I）结构的PACAP-类化合物；例如具有SEQIDNO:4-13的序列的PACAP-类化合物）可与其他抗癌化合物一起给予，或利用其他抗癌化合物配制，或结合到其他抗癌化合物上，包含，但不限于20-pi-1,25二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙（abiraterone）；阿柔比星（aclarubicin）；酰基富烯（acylfulvene）；腺环戊醇（adecypenol）；阿多来新（adozelesin）；阿地白介素（aldesleukin）；ALL-TK对抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀（ambamustine）；氯杀螨；氨磷汀；氨基乙酰丙酸（aminolevulinicacid）；氨柔比星（amrubicin）；安吖啶；阿那格雷（anagrelide）；瑞宁德（anastrozole）；穿心莲内酯（andrographolide）；血管新生抑制剂（angiogenesisinhibitors）；对抗剂D；对抗剂G；安雷利克斯（antarelix）；抗背部化形态发生蛋白-1（anti-dorsalizingmorphogeneticprotein-1）；抗雄激素，前列腺癌物质；抗雌激素；抗恶性肿瘤物质；抗官可寡核苷酸；甘氨酸巴菲敌柯林（aphidicolinglycinate）；凋亡基因调节因子；凋亡调节因子；无嘌呤核酸（apurinicacid）；4-氟联苯4-氨基-N-甲基-α-甲苯磺胺盐酸盐（ara-CDP-DL-PTBA）；精氨酸脱氨酶；6-甲基吡啶（asulacrine）；阿他美坦（atamestane）；阿莫司汀；海洋环肽1；海洋环肽2；海洋环肽3；阿扎司琼（azasetron）；阿扎毒素（azatoxin）；重氮酪氨酸（azatyrosine）；浆果赤霉素Ⅲ衍生物（baccatinIIIderivatives）；PAK酶抑制剂（balanol）；巴马司他（batimastat）；BCR/ABL对抗剂；苯甲绿素（benzochlorins）；苯甲酰基星孢菌素（benzoylstaurosporine）；β乳胺衍生物；β-氟炔（beta-alethine）；β棒状霉素B（betaclamycinB）；白桦酸（betulinicacid）；bFGF抑制剂；比卡鲁胺（bicalutamide）；比生群（bisantrene）；双氮杂环丙烯基精胺（bisaziridinylspermine）；双奈法德（bisnafide）；新戊基乙二醇双（4-氨基苯基）醚（bistrateneA）；比折来新；breflate；争光霉素A2；争光霉素B2；溴匹立明（bropirimine）；布度钛（budotitane）；丁硫氨酸-亚砜亚胺（buthioninesulfoximine）；卡泊三醇（calcipotriol）；钙磷酸蛋白C（calphostinC）；喜树碱衍生物（例如，10-羟基-喜树碱）；金丝雀痘IL-2（canarypoxIL-2）；卡培他滨（capecitabine）；羧胺氨基三唑（carboxamide-amino-triazole）；羧胺三唑（carboxyamidotriazole）；CaRestM3；CARN700；源于软骨的抑制剂；卡折来新（carzelesin）；酪蛋白激酶抑制剂（ICOS）；栗精胺（castanospermine）；抗菌肽B（cecropinB）；西曲瑞克（cetrorelix）；绿素类；氯喹喔啉磺胺（chloroquinoxalinesulfonamide）；西卡前列素（cicaprost）；顺式-卟啉；克拉屈滨（cladribine）；氯米芬（clomifene）类似物；克霉唑（clotrimazole）；科利斯霉素A（collismycinA）；科利斯霉素B（collismycinB）；考布他汀A4（combretastatinA4）；考布他汀类似物；退热碱（conagenin）；甘兰海绵提取物（crambescidin816）；克立那托（crisnatol）；大环内酯8（cryptophycin8）；大环内酯A衍生物；烯醚类（curacinA）；盐酸环戊醇乙胺酯蒽醌（cyclopentanthraquinones）；铂类衍生物（cycloplatam）；沙草霉素（cypemycin）;阿糖胞苷十八烷基磷酸盐硬胶囊（cytarabineocfosfate）；细胞溶解因子（cytolyticfactor）；磷酸己烷雌酚（cytostatin）；达昔单抗（dacliximab）；地西他滨（decitabine）；脱氢膜海鞘素B（dehydrodidemninB）；2’脱氧助间型霉素（DCF）；地洛瑞林（deslorelin）；右异环磷酰胺（dexifosfamide）；右雷佐生；右维拉帕米（dexverapamil）；地吖醌（diaziquone）；膜海鞘素B；3,4-二羟基苯氧肟酸（didox）；多胺类似物（diethylnorspermine）；二氢5-氮杂胞苷（dihydro-5-azacytidine）；二氢紫杉醇，9-（dihydrotaxol,9-）；二氧杂霉素（dioxamycin）；联苯螺莫司汀（diphenylspiromustine）；二氟亚甲基（discodermolide）；二十二烷醇（docosanol）；多拉司琼（dolasetron）；去氧氟尿苷（doxifluridine）；屈洛昔芬（droloxifene）；屈大麻酚（dronabinol）；硝基衍生物白勺SA（duocarmycinSA）；依布硒（ebselen）；依考莫司汀（ecomustine）；依地福新（edelfosine）；依决洛单抗（edrecolomab）；依氟鸟氨酸（eflornithine）；榄香烯（elemene）；乙嘧替氟（emitefur）；表柔比星；埃博霉素（epothilones）（A,R=H;B,R=Me）；埃博霉素B；爱普列特（epristeride）；雌莫司汀类似物（estramustineanalogue）；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑（etanidazole）；伊利司莫（elesclomol）；依托泊苷；4’-磷酸依托泊苷（凡毕复）；依西美坦（exemestane）；法倔唑（fadrozole）；法扎拉滨；芬维A胺（fenretinide）；非格司亭（filgrastim）；非那雄胺（finasteride）；夫拉平度（flavopiridol）；氟卓斯汀（flezelastine）；氟甾酮（fluasterone）；氟达拉滨（fludarabine）；fluorodaunorunicinhydrochloride；福酚美克（forfenimex）；福美坦（formestane）；福司曲星（fostriecin）；福莫司汀（fotemustine）；沙芬钆（gadoliniumtexaphyrin）；硝酸镓；加洛他滨（galocitabine）；加尼瑞克（ganirelix）；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷光甘肽抑制剂；磺酸庚烷类（hepsulfam）；调蛋白（heregulin）；环己双乙酰胺；高三尖杉酯碱（HHT）；金丝桃素（hypericin）；伊班膦酸（ibandronicacid）；依达比星；艾多昔芬（idoxifene）；伊决孟酮（idramantone）；依莫佛新（ilmofosine）；伊洛马司他（ilomastat）；吖啶酮咪唑并（imidazoacridones）；咪喹莫特（imiquimod）；免疫兴奋剂肽；胰岛素类生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍（iobenguane）；碘代多柔比星（iododoxorubicin）；甘薯苦醇，4-；依立替康；伊罗普拉；伊索格拉定（irsogladine）；isobengazole；isohomohalicondrinB；伊他司琼（itasetron）；海绵Jaspisjohnstoni的大环肽天然产物（jasplakinolide）；含环状缩氨酸的肽类物质（kahalalideF）；三醋酸基层状素-N（lamellarin-Ntriacetate）；兰瑞肽（lanreotide）；四环素类（leinamycin）；来格司亭（lenograstim）；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑（letrozole）；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林＋雌激素＋孕酮；亮丙瑞林（leuprorelin）；左旋咪唑；利阿唑（liarozole）；线性多胺相似物；亲脂性的二糖缩氨酸；亲脂性的铂化合物；lissoclinamide7；洛铂（lobaplatin）；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索（lometrexol）；氯尼达明；洛索蒽醌；洛伐他汀（lovastatin）；洛索立宾（loxoribine）；勒托替康（lurtotecan）；得克萨菲啉镥（lutetiumtexaphyrin）；lysofylline；细胞溶解的缩氨酸；美登素I；甘露糖苷酶抑制剂（mannostatinA）；马立马司他；马索罗酚（masoprocol）；乳腺丝氨酸蛋白抑制因子（maspin）；基因溶解因子抑制剂（matrilysininhibitors）；基质金属蛋白酵素的抑制因子（matrixmetalloproteinaseinhibitors）；美诺立尔（menogaril）；硫巴妥苯胺（rnerbarone）；美替瑞林（meterelin）；蛋氨酸酶；灭吐灵；MIF抑制剂；米非司酮（ifepristone）；米替福新（miltefosine）；米立司亭（mirimostim）；错配的双链RNA；光辉霉素（mithracin）；甲基乙二醛双脒基腙（mitoguazone）；二溴卫茅醇（mitolactol）；丝裂霉素相似物；米托萘胺（mitonafide）；促有丝分裂原和毒素构成的融合蛋白纤维原细胞生长因子-皂草素；米托蒽醌（mitoxantrone）；莫法罗汀（mofarotene）；莫拉司亭（molgramostim）；单克隆抗体，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰脂A＋分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇（mopidamol）；多样性药物抗性基因抑制因子；多样性肿瘤移植物1-基于治疗；芥抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；海洋天然产物（myriaporone）；N-乙酰甲苯酰胺（N-乙酰基dinaline）；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林（nafarelin）；nagrestip；纳洛酮＋戊唑辛；长春碱（napavin）；萘萜二醇（naphterpin）；那托司亭（nartograstim）；奈达铂（nedaplatin）；奈莫柔比星（nemorubicin）；奈立膦酸（neridronicacid）；中性肽链内切酶；尼鲁米特（nilutamide）；纳他霉素（nisamycin）；氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；06-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽（octreotide）；抗癌抗生素62b（okicenone）；寡核苷酸；奥那司酮（onapristone）；奥丹亚龙（ondansetron）；奥丹亚龙；具有羧基部分的抗癌药物（oracin）；口服细胞因子诱导剂；奥马铂（ormaplatin）；奥沙特隆（osaterone）；奥沙利铂（oxaliplatin）；加利利链霉素（oxaunomycin）；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；铂胺；根霉素，13-棕榈酸盐（palmitoylrhizoxin）；帕米膦酸（pamidronicacid）；人参炔三醇（panaxytriol）；帕诺米芬（panomifene）；副菌铁素（parabactin）；帕折普汀（pazelliptine）；天冬酰胺酶；培得星（peldesine）；戊聚糖多聚硫酸钠；喷司他汀；戊四唑（pentrozole）；潘氟隆（perflubron）；过磷酰胺（perfosfamide）；紫苏醇（perillylalcohol）；夹二氮杂蒽霉素（phenazinomycin）；乙酸苯酯；磷酸酯酶抑制剂；溶链菌（picibanil）；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星（pirarubicin）；吡曲克辛（piritrexim）；placetinA；placetinB；血浆酶原激活因子抑制剂；铂复合体；铂化合物；铂三胺复合体；足叶草毒素；卟吩姆钠（porfimersodium）；甲基丝裂霉素；丙烷基双-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；蛋白A-基础的免疫调节因子；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制因子，微藻；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；羟基茜草素；吡唑啉吖啶（pyrazoloacridine）；吡多醛化血色素多聚乙烯结合物（pyridoxylatedhemoglobinpolyoxyethyleneconjugate）；raf拮抗剂；雷替曲塞（raltitrexed）；雷莫司琼（ramosetron）；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；瑞替普汀去甲基化（retelliptinedemethylated）；铼Re1861-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸；根霉素；核酶；RⅡ异维A酰胺；罗谷亚胺（rogletimide）；罗希吐碱（rohitukine）；罗莫泰德（romurtide）；罗喹美克（roquinimex）；去羟米松B1（rubiginone）；变红甲基（ruboxyl）；沙芬戈（safingol）；拓扑异构酶抑制剂（saintopin）；2-氯乙基-3-肌氨酸酰胺-1-亚硝脲（SarCNU）；肌肉叶绿醇A（sarcophytolA）；沙格司亭（sargramostim）；Sdi1拟态；司莫司汀（semustine）；衰老衍生的抑制剂1（senescencederivedinhibitor1）；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节因子；信号链抗原结合蛋白；西佐糖（sizofiran）；索布佐生（sobuzoxane）；硼卡钠（sodiumborocaptate）；苯乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明（sonermin）；斯帕磷酸（sparfosicacid）；螺卡霉素D（spicamycinD）；螺莫司汀（spiromustine）；脾脏五肽（splenopentin）；海绵萃取物（spongistatin1）；角鲨胺（squalamine）；干细胞抑制剂；干细胞分化抑制剂；密挤青霉酰胺（stipiamide）；基质降解酶抑制剂（stromelysininhibitors）；嘌呤类似物（sulfinosine）；超活性血管活性肠内肽拮抗剂；磺化远霉素（suradista）；苏拉明；苦马豆素（swainsonine）；合成的粘多糖；他莫司汀（tallimustine）；三苯氧胺甲碘化物；牛磺莫司汀（tauromustine）；他扎罗汀（tazarotene）；替可加兰钠（tecogalansodium）；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬（temoporfin）；替莫唑胺；替尼泊甙（teniposide）；四氯十氧化物（tetrachlorodecaoxide）；四氮脒（tetrazomine）；原糖松草碱（thaliblastine）；沙利度胺；环二聚硫环缩肽（thiocoraline）；血小板生成素（thrombopoietin）；血小板生成素类似物；胸腺法新（thymalfasin）；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南（thymotrinan）；甲状腺刺激激素；锡乙基初紫红素（tinethyletiopurpurin）；替拉扎明；二氯二茂钛（titanocenedichloride）；托泊替康；海洋双吲哚生物碱（topsentin）；托瑞米芬（toremifene）；全可干细胞因子；翻译抑制因子；维甲酸；三乙酰尿苷（tri乙酰基uridine）；曲西瑞宾；三甲曲沙（trimetrexate）；曲普瑞林；托烷司琼（tropisetron）；妥罗雄脲（turosteride）；酪氨酸激酶抑制剂；PTK阻断剂（tyrphostins）；UBC抑制剂；乌苯美司（ubenimex）；泌尿生殖器的窦衍生的生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；7-氮杂吲哚生物碱（variolinB）；载体系统，红血球基因治疗；维拉雷琐（velaresol）；黎芦胺（veramine）；黄头山雀（verdins）；维替泊芬（verteporfin）；长春瑞滨；vinxaltine；整合素拮抗剂（vitaxin）；伏氯唑（vorozole）；扎诺特隆（zanoterone）；折尼铂（zeniplatin）；亚苄维（zilascorb）；和净司他丁斯酯（zinostatinstimalamer）。
本发明的PACAP-类化合物也可与抗增殖试剂一起给予，或利用抗增殖试剂配制，或结合到抗增殖试剂上，例如，羟乙磺酸吡曲克辛（piritreximisothionate），抗前列腺增生试剂，如，西托糖苷（sitogluside），良性前列腺治疗剂，如，盐酸坦索罗辛（tamsulosinhydrochloride），或前列腺生长抑制剂，如，喷托孟（pentomone）。
本发明的PACAP-类化合物也可与放射性试剂一起给予，或利用放射性试剂配制，或结合到放射性试剂上，包含，但不限于：纤维蛋白原125I；氟脱氧葡糖18F；氟多巴18F；胰岛素125I；胰岛素131I；碘苄胍（lobenguane）123I；碘胆酸钠（IodipamideSodium）131I；碘安替比林（Iodoantipyrine）131I；碘化胆固醇131I；碘化马尿酸钠123I；碘化马尿酸钠125I；碘化马尿酸钠131I；碘化吡啦啥（Iodopyracet）125I；碘化吡啦啥131I；盐酸碘菲他胺（lofetamineHydrochloride）123I；碘双胺喹（Iomethin）125I；碘双胺喹131I；碘酞酸钠（IothalamateSodium）125I；碘酞酸钠131I；酪氨酸131I；碘塞罗宁125I；碘塞罗宁131I；醋酸放射性汞丙醇197Hg；醋酸放射性汞丙醇203Hg；放射性汞丙醇197Hg；硒代蛋氨酸75Se；锝99mTc锑三硫化合胶质；锝99mTc比西酯；锝99mTc地索苯宁；锝99mTc依替膦酸（Etidronate）；锝99mTc依沙美肟（Exametazime）；锝99mTc呋膦；锝99mTc葡庚糖酸盐（Gluceptate）；锝99mTc二甲苯双酸（Lidofenin）；锝99mTc甲溴菲宁（Mebrofenin）；锝99mTc美罗酸盐（Medronate）；锝99mTc美罗酸磷酸氢二钠；锝99mTc巯替肽（Mertiatide）；锝99mTc奥昔膦酸（Oxidronate）；锝99mTc喷替酸（Pentetate）；锝99mTc喷替酸钙钠；锝99mTc甲氧异丁异腈（Sestamibi）；锝99mTc西硼肟（Siboroxime）；锝99mTc二巯基丁二酸（Succimer）；锝99mTc硫胶体；锝99mTc替肟（Teboroxime）；锝99mTc替曲膦（Tetrofosmin）；锝99mTcTiatide；甲状腺素125I；甲状腺素131I；托泊酮131I；三油酸甘油酯125I；或三油酸甘油酯131I。
本发明的PACAP-类化合物也可与抗癌辅助加强试剂一起给予，或利用抗癌辅助加强试剂配制，或结合到抗癌辅助加强试剂（anti-cancersupplementarypotentiatingagent）上，包含，但不限于：三环抗抑郁药（例如，丙咪嗪、托甲丙咪嗪、阿米替林、氯米帕明、曲米帕明（trimipramine）、多虑平、去甲阿米替林、普罗替林、阿莫沙平（amoxapine）、和马普替林）；非三环抗抑郁药（例如，舍曲林（sertraline）、曲唑酮（trazodone）、和西酞普兰（citalopram））；Ca＋＋对抗剂（例如，戊脉安、硝苯地平（nifedipine）、尼群地平（nitrendipine）、和卡罗维林（caroverine））；钙调蛋白抑制剂（例如，甲基丁烯胺、三氟拉嗪（trifluoroperazine）、和氯米帕明）；两性霉素B；曲帕拉醇（Triparanol）类似物（例如，三苯氧胺）；抗心律失常的药（例如，奎纳定）；抗高血压的药（例如，利血平）；硫醇消耗物（thioldepleter）（例如，丁基巯基丁氨酸（buthionine）和亚砜亚胺）和多种药物抗性还原剂如聚氧乙烯蓖麻油EL（CremaphorEL）。
本发明的PACAP-类化合物也可与抗癌鸡尾酒一起给予，或利用抗癌鸡尾酒配制，其中本发明的PACAP-类化合物结合到治疗或细胞毒性试剂上。优选的用于抗癌鸡尾酒的抗癌剂包含（某些在括号中示出它们的MTD）：吉西他滨（1000mg/ml）；甲氨蝶呤（15gm/m2i.v.＋leuco.<500mg/m2i.v.w/oleuco）；5-FU(500mg/m2/天×5天)；FUDR(100mg/kg×5小鼠,0.6mg/kg/天人类i.a.)；FdUMP；羟基脲（男人中35mg/kg/d）；多西他赛（60-100mg/m2）；discodermolide；epothilones；长春新碱（1.4mg/m2）；长春碱（逐步升高：3.3-11.1mg/m2，或很少到18.5mg/m2）；vinorelbine（30mg/m2/wk）；meta-pac；伊立替康（50-150mg/m2，1x/wk依靠患者的反应）；SN-38（比伊立替康有效100倍）；10-OH抗癌妥（campto）；拓扑替康（人类中1.5mg/m2/day，1×静脉内LDIO小鼠=75mg/m2）；依托泊甙（人类中100mg/m2）；多柔比星；夫拉平度（flavopiridol）；顺式-Pt（人类中100mg/m2）；碳-Pt（人类中360mg/m2）；争光霉素（20mg/m2）；丝裂霉素C（20mg/m2）；光神霉素（30ug/kg）；卡培他滨（capecitabine）（口服2.5g/m2）；阿糖胞苷（100mg/m2/天）；2-Cl-2’脱氧腺苷；米托唑胺（>400mg/m2）；喷司他丁；或雷替曲塞。
本发明的PACAP-类化合物也可与细胞因子一起给予，或利用细胞因子配制，或结合到细胞因子上（例如，粒细胞集落刺激因子）。可替换地，本发明的PACAP-类化合物也可与一个或多个的免疫调节分子一起给予，或利用免疫调节分子配制，或结合到一个或多个的免疫调节分子上，如选自以下所构成的组中的分子：抗体、细胞因子（例如，白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子（TNF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、和粒细胞集落刺激因子（G-CSF））、趋化因子（chemokines）、补体成分、补体成分受体、免疫系统附属分子（immunesystemaccessorymolecule）、粘连分子、和粘连分子受体。
本发明的PACAP-类化合物也可与抗代谢试剂或肿瘤试剂的蒽环家族的成员一起给予，或利用抗代谢试剂或肿瘤试剂的蒽环家族的成员配制，或结合到抗代谢试剂或肿瘤试剂的蒽环家族的成员上。抗代谢试剂包含，但不限于，下列化合物和它们的衍生物：硫唑嘌呤、克拉屈滨、阿糖胞苷、达卡巴嗪、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、盐酸吉西他滨、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、二溴甘露醇（mitobronitol）、米托坦、盐酸氯胍、乙嘧啶、雷替曲塞、葡醛酸三甲曲沙（trimetrexateglucuronate）、聚氨酯（urethane）、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、等等。更优选地，抗代谢试剂是叶酸-类型的抗代谢物，例如，包含，例如，甲氨蝶呤、盐酸氯胍、乙氨嘧啶（pyrimethanime）、甲氧苄氨嘧啶、或葡醛酸三甲曲沙、或这些化合物的衍生物的类别的试剂。肿瘤试剂的蒽环家族之内的试剂包含，但不限于，盐酸阿柔比星、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸表霉素、盐酸伊达比星、吡柔比星、或盐酸佐柔比星；喜树碱、或它的衍生物或相关的化合物，如，10,11亚甲基二羟喜树碱；或美登醇族化合物的成员，其包含各种在结构上相关的化合物，例如，安丝菌素P3、美登素、2’-N-二甲基丁醛美登素、和新美登素类物（maytanbicyclinol）。
利用已知的化学方法可直接地将本发明的PACAP-类化合物结合到治疗或抗癌剂上。可替换地，通过间接的连接可将PACAP-类化合物结合到抗癌或治疗剂上，例如，PACAP-类化合物可连接到螯合基团（chelatinggroup）上，螯合基团连接到抗癌或治疗剂上。螯合基团包含，但不限于，亚氨基羧基和多氨基多羧酸反应基团、二乙烯三胺五乙酸（diethylenetriaminepentaaceticacid）（DTPA）、和1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）。关于一般的方法，参见，例如，Liuetal.,BioconjugateChem.12(4):653,2001;Chengetal.,WO89/12631;Kiefferetal.,WO93/12112;Albertetal.,U.S.P.N.5,753,627；和WO91/01144（它们中的每一个都包括在此以供参考）。当结合到治疗或抗癌剂上时，由本发明的PACAP-类化合物特定的靶向允许表达PACAP/VIP受体的细胞的选择性的破坏，包含，例如，肾上腺髓质和交感神经中枢中的含儿茶酚胺的细胞；中枢神经系统中的小胶质细胞、星形细胞和某些类型的神经元；和免疫系统中的T-和B-淋巴细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞、树突细胞、和癌细胞（例如，白血病、淋巴瘤、和骨髓癌细胞；特别是肉芽瘤细胞）。如这里更详细地讨论的，可将本发明的PACAP-类化合物直接地或与任何药学上可接受的载体、赋形剂、或本领域已知的盐结合给予哺乳动物受试者，如人类。
结合到本发明的PACAP-类化合物上的诊断试剂
可修饰或标记本发明的PACAP-类化合物，以便促进诊断或治疗的应用。可检测的标记，如放射性的、荧光的、重金属、或其他试剂可结合（离子地或共价地）到本发明的PACAP-类化合物上。本发明的PACAP-类化合物的单一、双的、或多个标记可以是有利的。例如，具有与90Y的附加结合组合的一个或多个残基的放射性碘化的双重标记（附加结合是通过螯合基团结合到含有氨基的侧基或反应基团上），将允许结合标记。这可有利于专门的诊断需要，如广泛地散布的小肿瘤细胞块的鉴定。也可修饰本发明的PACAP-类化合物，例如，通过卤化。卤素包含氟、氯、溴、碘、和砹。可检测地标记这种卤化的化合物，例如，如果卤素是放射性同位素，如，例如，18F,75Br,77Br,122I,123I,124I,125I,129I,131I,或211At。其他适合的可检测的修饰包含其他化合物（例如，荧光染料，如荧光素）与本发明的PACAP-类化合物结合。
用于放射性标记本发明的PACAP-类化合物的放射性同位素可选自放射β或γ射线的放射性同位素。可替换地，可修饰本发明的PACAP-类化合物，以便包含螯合基团。然后可修饰螯合基团以便包含多种放射性同位素的任何一个，如镓、铟、锝、镱、铼、或铊（例如，125I,67Ga,111In,99mTc,169Yb,186Re）。包含放射性金属的本发明的PACAP-类化合物可用于射线照相术成像（radiographicimaging）或放射疗法中。优选的放射性同位素也包含99mTc,51Cr,67Ga,68Ga,111In,168Yb,140La,90Y，88Y，153Sm,156Ho,165Dy,64Cu,97Ru,103Ru,186Re,188Re,203Pb,211Bi,212Bi,213Bi,和214Bi。以期望的治疗或诊断应用为基础确定金属的选择。包含金属成分的本发明的PACAP-类化合物可用作诊断和/或治疗剂。可检测的标记可来自重元素的金属离子或稀土元素离子，如Gd3+,Fe3+,Mn3+,或Cr2+。包含顺磁性或超顺磁性金属的结合物在MRI成像应用中可用作诊断试剂。可用于与本发明的PACAP-类化合物结合的顺磁性金属包含，但不限于，铬（III）、锰（II）、铁（II）、铁（III）、钴（II）、镍（II）、铜（II）、镨（III）、钕（III）、钐（III）、钆（III）、铽（III）、镝（III）、钬（III）、铒（III）、和镱（III）。优选地，PACAP-类化合物具有的弛豫率（relaxivity）至少为10、12、15或20mM-1sec-1Z-1，其中Z是顺磁性金属的浓度。
本发明的PACAP-类化合物可结合到螯合试剂上，以便形成本发明的诊断结合物。螯合基团可用于直接地将可检测的标记或其他分子结合到本发明的PACAP-类化合物上。螯合基团可用于将放射性标记连接到本发明的PACAP-类化合物上。本领域中已知的螯合剂的实例包含，例如，亚氨基羧基和多氨基多羧酸反应基团、氨基羧基和多氨基多羧基反应基团、二乙烯三胺五乙酸（diethylenetriaminepentaaceticacid，DTPA）、1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）。可依赖螯合剂选择通过各种方法制备诊断结合物。可通过本领域已知的技术，和通过此处描述的技术制备PACAP-类化合物部分的结合物。
治疗有效性的证实
本发明的方案和组合物，对于期望的治疗或预防活性，在人类应用之前，优选地在体外，然后在体内临床前模型中加以检验。例如，用于确定是否指示需要给予特定治疗方案的体外试验包含体外细胞培养试验，其中适合的细胞系或患者的组织样品在培养基中生长，暴露于或以其他方式给予一种方案，且观察这种方案对组织样品的效果。例如（但不是为了限制），感觉神经元、肾或肺上皮细胞、肝细胞、或心肌细胞的救护（rescuing）；减少NFκB活化；减少B-或T-淋巴细胞的生存或增殖；或减少TNF-α和IL-6的产量。暴露细胞的一个或多个上述性能的证实指示治疗剂对治疗患者的病症是有效的。本领域中很多标准的试验可用于评定神经元、上皮细胞、肝细胞、和/或B-或T-淋巴细胞的这种生存和/或生长。此外，本领域的那些技术人员已知的任何试验可用于评价治疗的预防和/或治疗效用，这里公开的治疗用于对由外伤、疾病或其他预防疾病或治疗剂引起的身体的一个或多个主要器官的损伤进行治疗、控制或预防。
可利用通常使用的生物标记在受试者中监控由外伤、急性或慢性疾病、或一个或多个预防/治疗剂（例如，一个或多个抗癌剂）引起的对人类或其他哺乳动物一个或多个主要器官的损伤。例如（但不是为了限制），可通过确定尿中蛋白质的浓度，或血流中肌氨酸酐或尿素氮的浓度监控对肾的损伤。可通过确定血流中丙氨酸转氨酶的酶活性或浓度、或尿中结合的胆红素的浓度监控对肝脏的损伤。可通过确定血流中肌钙蛋白I或肌氨酸酐激酶的MB同工酶的浓度监控对心脏的损伤。可通过确定血流中谷氨酸脱羧酶的活性或浓度监控对胰腺β-细胞的损伤，和可通过确定血流中神经元特定的烯醇酶的活性或浓度监控对神经系统的损伤。
也可利用通常使用的成像技术在受试者中监控由外伤、急性或慢性疾病、或一个或多个预防/治疗剂（例如，一个或多个抗癌剂）引起的对人类或其他哺乳动物一个或多个主要器官的损伤。例如（但不是为了限制），可通过心电图仪或连续的超声波心动描记术监控对心脏的损伤。
也可利用通常使用的功能测试在受试者中监控由外伤、急性或慢性疾病、或一个或多个预防/治疗剂（例如，一个或多个抗癌剂）引起的对人类或其他哺乳动物一个或多个主要器官的损伤。例如（但不是为了限制），可通过利用胱蛋白C或125I-碘肽酸钠（sodium125I-iothalamate）清除确定肾小球的滤过率监控对肾的损伤。可通过确定神经传导速度或体觉感知监控对外周神经的损伤。利用各种运动测试监控对心脏的损伤。
以当前现有数据为基础，PACAP-类化合物对某些癌症细胞的增殖的减少率和PACAP-类化合物对抗癌剂的治疗功效的增强之间存在相互关系。可从人类或其他哺乳动物活组织检查样本中获得癌症细胞，培养在多孔板中，且可定量PACAP-类肽在它们的增殖率上的作用，以便确定PACAP-类化合物是否保护癌症细胞对抗癌症化学疗法或是否提高癌症化学疗法的功效。
在骨髓穿刺或骨髓活检之后，在约95%的患者中可做出多发性骨髓瘤的明确诊断。其他患者中，骨髓累及可能是病灶性的而不是扩散的。可通过患者症状的改进的报告主观地确定利用PACAP-类肽辅助治疗的功效，例如骨痛、疲劳、和总体健康状况（overallwell-being）。可通过物理检查客观地确定利用PACAP-类肽的辅助治疗的功效，其中物理检查显示全部表象和肌肉力量的改进，通过实验室检验显示贫血（血色素和血球密度的上升）、单克隆副蛋白（Bence-Jones蛋白）的血清和尿的水平、和血清和尿的β-2微血球素的减少，和通过实验室检验显示肾功能的改善（血液肌氨酸酐、尿素氮和胱蛋白C）。优选的实施方式中，在利用PACAP-类细胞保护辅助剂治疗期间，利用非常敏感的比浊分析试验（nephelometricassay）监控单克隆自由轻链免疫球蛋白（Bence-Jones蛋白）的血清和尿的水平。
本领域的那些技术人员将意识到，或仅仅利用医学著作的常规检索即可确定存在选择适合的患者群体的相似的标准方法，以便研究本发明的组合物对年龄相关性神经退化性疾病、由中风引起的中枢神经系统的损伤、心脏病发作和钝力外伤、亨廷顿氏舞蹈症和其他CAG密码子重复扩增疾病、视网膜疾病、自身免疫性疾病、角结膜干燥症、II型糖尿病、败血症、急性或慢性心血管病、急性或慢性肾病、急性或慢性肺病、全身高血压、血液癌症、进食障碍、急性或慢性肝病、骨质疏松症、先兆子痫、细胞和实体器官移植、认知障碍、艾滋病痴呆综合症、和中枢神经系统的老化的作用。
药物组合物
本发明的组合物包含在药物组合物（例如，不纯的或非消毒的结合物）和肠胃外药物组合物（例如，适于给予受试者或患者的组合物）的制造中有用的大量药物组合物，其可用于单位剂型的制备。这种组合物包括这里公开的预防或治疗有效量的预防和/或治疗剂或那些试剂和药学上可接受载体的组合。优选地，本发明的组合物包括预防或治疗有效量的在本发明的方法中有用的一个或多个PACAP-类化合物和药学上可接受的载体。进一步的实施方式中，本发明的组合物进一步包括上述描述的附加治疗剂。
具体的实施方式中，术语“药学上可接受的”意味着通过联邦政府的管理机构认可的或美国药典或其他通常公认的药典中列出的，可用于动物，和具体地用于人类。术语“载体”涉及稀释剂、佐剂（例如，弗氏佐剂，更优选地，MF59C.I佐剂）、赋形剂、或利用其给予治疗剂的媒介物（vehicle）。药学上的载体可是无菌液体，如水和油，包含石油，动物，蔬菜和合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油。当药物组合物是静脉地给予时，优选的载体是水。盐水溶液和含水的葡萄糖和甘油溶液也可用作液体载体，具体地用于可注射的溶液。适合的药学上的赋形剂包含（但不限于）淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、凝胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、和乙醇。如果期望，组合物也可包含小量的润湿剂或乳化剂、或pH缓冲剂。这些组合物可采取很多形式，包含（但不限于）悬浮液、乳液、片剂、丸剂、胶囊、粉末和持续释放剂。
通常，单独地或以单位剂型混合在一起供给本发明的组合物的成分，例如，作为密封的容器如安瓿或指示活性剂的量的小袋中的干燥冻干粉末或无水浓缩物（waterfreeconcentrate）。要通过输注给予组合物的情况下，可利用含有消毒的药用等级的水或盐水的输注瓶分配。通过注射给予组合物的情况，可提供用于注射的消毒水或盐水的安瓿，因此成分可在给予之前混合。
本发明的组合物可配制成中性或盐的形式。药学上可接受的盐包含（但不限于）利用如那些来源于盐酸、磷酸、乙酸、草酸、和酒石酸的阴离子形成的那些，和利用如那些来源于钠、钾、铵、钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙烷氨基乙醇、组氨酸、和普鲁卡因的阳离子形成的那些。
如期望的，可添加添加剂如助溶剂（例如，水杨酸钠或乙酸钠）、缓冲液（例如，柠檬酸钠或甘油）、等张剂（例如，葡萄糖或转化糖）、稳定剂（例如，人类血清蛋白或聚乙二醇）、防腐剂（例如，苯甲醇或石碳酸）、或止痛剂（例如，苯扎氯铵或盐酸普鲁卡因）。
存在很多本领域的那些技术人员已知的递送方法，其可用于给予PACAP-类化合物，或与其他细胞保护剂结合的PACAP-类化合物的给予，以便治疗、处理或预防由一个或多个抗癌剂引起的人类或其他哺乳动物身体的一个或多个主要器官的损伤。例如（但不是为了限制），脂质体、微粒或微胶囊中的囊封，遗传上设计以便合成一个或多个PACAP-类肽的哺乳动物细胞的分泌物；或通过各种重组病毒载体合成。本发明的PACAP-类化合物的给予途径包含（但不限于），肠胃外的（例如，皮内的、肌肉的、复膜内的、静脉内的、和皮下的）、阴道的、直肠的、硬脑膜上的、和黏膜的（例如，鼻内的、吸入的、和口服进入）。具体的实施方式中，本发明的预防或治疗剂是肌肉地、静脉地、骨内地、或皮下地给予。可通过任何一种方便的途径或方式给予预防或治疗剂，例如通过输注或推注注射，通过经由上皮或黏膜与皮肤内层的吸收（例如，口黏膜、直肠的、局部的，包含口腔的和舌下的、和肠黏膜，等等）和可与其他生物学上有效的试剂结合给予。可全身的或局部的给予。
具体的实施方式中，可取的是在需要治疗的区域局部地给予本发明的预防或治疗剂；这可通过，例如，但不是为了限制，局部输注，通过注射，或依靠植入物（implant）获得，所述植入物是多孔的、非多孔的、或凝胶材料，包含膜，如硅橡胶膜（Silasticmembranes）、或纤维。
另一个实施方式中，可以受控释放或持续释放方式递送本发明的组合物。一个实施方式中，泵可用于获得受控的或持续的释放。另一个实施方式中，聚合物材料可用于获得受控的或持续的释放。用于受控释放或持续释放模式的适合的聚合物包含（但不限于）聚（甲基丙烯酸2-羟乙酯）、聚（甲基丙烯酸甲酯）、聚（丙烯酸）、聚（乙烯-共-醋酸乙烯酯）、聚（甲基丙烯酸）、聚羟乙酸（PLG）、聚酸酐、聚（N-乙烯基吡咯烷酮）、聚（乙烯醇）、聚丙烯酰胺、聚（乙二醇）、聚交酯（PLA）、聚（乙交酯-共-丙交酯）（PLGA）、和聚原酸酯。一个优选的实施方式中，用于受控释放或持续释放模式的聚合物是惰性的、无滤过杂质的、存储稳定的、无菌的、和生物可降解的。具体的实施方式中，受控释放，或持续的释放装置或制剂可放置在预防或治疗靶的附近，因此将需要的PACAP-类化合物的量减少到只有全身剂量的一小部分。本领域的技术人员已知的很多其他技术可用于制备包括一个或多个本发明的治疗剂的受控释放或持续释放制剂。
适于PACAP-类化合物的给予的组合物包含（但不限于）那些适于口服的、直肠的、鼻的、局部的（包含颊部的和舌下的）、阴道的、或肠胃外的（包含皮下的、经皮的、肌肉的、静脉的、和皮内的）给予的组合物。制剂可方便地在单位剂型中呈递且可通过制药业领域已知的任何方法制备。因此，可配制本发明的PACAP-类化合物和它们的生理学上可接受的盐和溶剂化物，以便通过吸入或喷洒（经过口或鼻）、或通过口、肠胃外的或黏膜（如口腔的、阴道的、直肠的、和舌下的）途径给予。优选的实施方式中，利用肠胃外给予。
对于口服给予，药物组合物可采取的形式是，例如，通过传统的方法利用药学上可接受的赋形剂制备的药片或胶囊，这些赋形剂如粘结剂（bindingagent）（例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素）；填料（例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙）；润滑剂（例如，硬脂酸镁、滑石或硅石）；崩解剂（例如，马铃薯淀粉或羧甲淀粉钠）；或润湿剂（例如，十二烷基硫酸钠）。药片可通过本领域已知的方法涂层。口服的液体制剂可采取的形式是，例如，溶液、糖浆或悬浮液，或它们可作为干燥的产物呈递，以便利用水或其他适合的媒介物在使用之前复溶。这种液体制剂可通过传统的方法利用药学上可接受的添加剂制备，其中添加剂如悬浮试剂（例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用的脂肪）；乳化剂（例如，卵磷脂或阿拉伯树胶）；非水媒介物（例如，杏仁油、油脂、酒精、或分馏的植物油）；和防腐剂（例如，甲基或丙基-p-羟基安息香酸酯（盐）或山梨酸）。制剂也可包含适合的缓冲盐、调味剂、调色剂、和甜味剂。可适合地配制口服制剂，以便引起活性化合物的受控释放或持续的释放。
对于口腔（颊部）给予，按照惯例本发明的组合物可配制成片剂或糖锭（锭剂，lozenges）。
对于通过吸入给予，依照本发明使用的预防或治疗剂便利地以来自加压包或喷雾器的气雾喷雾呈递形式提供，其中加压包或喷雾器利用适合的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳、或其他适合的气体。在加压的气雾剂的情形下，可通过向递送计量提供阀确定剂量单位。可配制用于吸入器或吹入器的凝胶的胶囊和药包，其包含化合物和适合的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合。
可配制预防或治疗剂，以便通过注射，例如，通过推注注射或连续的输注，肠胃外给予。注射制剂可具有以添加防腐剂的单位剂型例如在安瓿中或以多剂量容器呈递。组合物可采取这种形式，如油或水媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，且可包含配方剂（formulatoryagent）如悬浮、稳定和/或分散剂。可替换地，有效（活性）成分可以是粉末形式，以便在使用前利用适合的媒介物，例如，消毒的无热原水进行复溶。
除了先前描述的制剂之外，预防或治疗剂也可配制成积存制剂（depotpreparation）。这种长效制剂可通过植入（例如，皮下地或肌肉地）或通过肌肉注射给予。因此，例如，预防或治疗剂可利用适合的聚合或疏水材料（例如，在可接受的油中的乳剂）或离子交换树脂，或作为难溶性衍生物，例如，作为难溶性盐配制。
适于对皮肤局部给予的组合物可以是作为药膏、乳膏、凝胶、和软膏的形式呈现，其包括化合物和药学上可接受的载体。例如（但不是为了限制），适合的局部给予系统是含有要给予的PACAP-类化合物的透皮贴剂。
可通过利用粘合剂（例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、或聚乙二醇）、崩解剂（例如，淀粉或羧甲纤维素钙）、和/或润滑剂（例如，硬脂酸镁或滑石）制备舌下药片。
对于其中载体是固体的鼻给予的适合制剂包含具有粒子大小例如，范围在20到500微米（μm）的粗粉末（coarsepowder）。对于其中载体是液体的鼻给予（鼻喷雾或鼻滴剂）的适合制剂包含有效成分的水或油性溶液。
适于肠胃外给予的组合物包含水和非水无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、和使得直接等张与预期接受者的血液具有等张性的溶解物（溶质，solute）；且水和非水无菌悬浮液可包含悬浮剂或增稠剂。制剂可以单元剂型或多剂量容器的形式呈递，例如，密封的安瓿和小瓶，且可以冷冻干燥（冻干的）条件储存，在使用之前只需要立即加入无菌的液体载体例如，注射用水。即用型（extemporaneous）注射溶液和悬浮液可从先前描述的类型的无菌粉末、颗粒和药片制备。应该理解，除了上述特定地提及的成分之外，本发明的制剂可包含通常用于本领域中关于正被讨论的直接类型的其他试剂。例如（但不是为了限制），适于口服的那些可包含调味剂。
实施例
为了阐明本发明的应用，提供下列实施例。这些实施例仅仅是为了说明的目的而不应该认为是以任何方式限制本发明的应用。
实施例1.新型PACAP类似物
肽对于它们的同源受体具有非常高的亲和力。利用天然肽作为治疗剂的主要缺陷是在肠胃外给予之后，主要地由于迅速蛋白水解和迅速肾滤过作用，而在循环中的它们的短的半衰期。因此，制造PACAP的类似物以便减少蛋白水解率和/或肾清除率。另外，在PACAP27和PACAP38天然的氨基酸序列中做出了其他改变，以便减少合成的费用，和改变组织分布和/或受体特异性。
通过固相合成（SEQIDNO:4-13；图1和图2）利用上述简要描述的步骤制造出PACAP27或PACAP38的十个新型肽类似物。
下面说明这些十个PACAP类似物中的九个的某些生物学性能（图3-10）且通过这些略述的说明暗示这些新的PACAP类似物潜在的医学应用。
实施例2.通过PACAP38、PACAP27、VIP、和新的PACAP类似物对多发性骨髓瘤细胞的抑制
多发性骨髓瘤，浆细胞的恶性癌症，是美国第六大常见癌症。它占美国诊断的血液癌症的约10%。多发性骨髓瘤在男人中比在女人中稍微普遍。这个疾病可引起严重的医学并发症，包含骨消溶（骨质溶解）、血钙过多、贫血、血小板减少、和肾衰竭。肾的炎症是第二大频率的并发症且在约一半的患有多发性骨髓瘤的患者中发生。这种炎症的原因是由轻链免疫球蛋白（Bence-Jones蛋白）的浆细胞的过量生产，其聚集以便在末端回旋的小管中形成堆积（cast）且收集肾的排泄物。浆细胞通过克隆扩增来源于激活的B淋巴细胞。在单一浆细胞克隆上的正常抑制在患有多发性骨髓瘤的患者中消失，其导致过多的单一类型的轻链免疫球蛋白的产生。
通过在细胞分裂期间确定并入DNA的溴脱氧尿苷评价PACAP38、PACAP27、VIP、和PACAP类似物在骨髓瘤细胞增殖上的作用。在利用PACAP-类肽处理的情况下，在24-小时孵育期间，骨髓瘤细胞的数目约是两倍。向培养基中加入浓度约为250皮摩尔的PACAP38，导致轻链免疫球蛋白分泌人类骨髓瘤细胞的增殖50%的抑制率（图3）。五个新的PACAP38类似物的四个在浓度显著低于1纳摩尔下引起轻链免疫球蛋白分泌人类骨髓瘤细胞的增殖50%的抑制率（图3）。在这种体外的血液系统癌细胞增殖的模型中，PACAP27、VIP和新的PACAP27类似物显著地不如PACAP38或新的PACAP38类似物有效。这些结果显示，这种人类多发性骨髓瘤细胞系增殖的抑制主要地是通过PAC1受体的刺激和磷脂酶C-介导的信号转导途径介导的（Spengleretal.,Nature365:170-175,1993）。在位置3中具有哌啶甲酸（nipecoticacid）或异哌啶酸（isonipecoticacid）的PACAP38类似物作为多发性骨髓瘤细胞增殖的抑制剂比相应的在位置3中具有哌啶酸（pipecolicacid）的类似物的有效性高10000倍（图4）。
也示出PACAP和PACAP类似物抑制骨髓造血癌细胞的增殖（Hayezetal.,JNeuroimmunol149:167-181,2004）和增强由通常利用抗癌剂如卡莫司汀、长春新碱和沙立度胺（PCT/US2009/058445）治疗的淋巴和骨髓造血癌细胞的致死。PACAP38也可直接地保护肾对抗轻链免疫球蛋白过载（overload）和期待抑制患有多发性骨髓瘤的患者的骨消溶（Lietal.,RegulPept145:24-32,2008）。PACAP保护肾、肺、胰腺和神经上皮细胞对抗通常使用的抗癌剂如顺铂、多柔比星、争光霉素、和链脲霉素（Aubertetal.,NeurobiolDis32:66-80,2008;Onoueetal.,FEBSJ275:5542-5551,2008;PCT/US2009/058445；图5）。这些结果指示，这些新的PACAP38类似物可用作淋巴和骨髓造血癌症的单一的治疗剂或附加的（辅助的，adjunctive）治疗剂，特别是多发性骨髓瘤。
实施例3.由PACAP38、PACAP27和新的PACAP类似物对顺铂诱导的细胞毒性的减少
顺铂（顺二氯二氨基合铂（II），Platinol）是一线铂基DNA交联抗癌治疗剂。它在1978年经美国FDA批准用于临床应用。这类“烷基化-类（alkylating-like）”铂基抗癌剂的其他成员现在包含（但不限于）卡铂、奥沙利铂、和沙铂。顺铂是最广泛用于癌症化学疗法的一种且是很多多药抗癌方案的基础。肾中毒通常是在癌症化学疗法中对顺铂使用的“剂量限制”毒性，但是感觉神经病变有时可限制用于治疗某些患者的剂量。
利用顺铂对鼠肾近端小管上皮细胞的处理导致凋亡细胞死亡的显著增加（图5）。向培养基中加入浓度为10-6M的PACAP38导致顺铂诱导的这些近端小管上皮细胞的凋亡细胞死亡的显著的减少。VIP也可减少顺铂诱导的人类肾近端小管上皮细胞的凋亡细胞的死亡，但是VIP显著地不如PACAP38有效。三个新型PACAP38类似物（SEQINNOs4,5和6）在这种体外的急性肾近端小管细胞损伤的模型中作为细胞保护剂与PACAP38一样有效或更加有效（图5）。
这些试验显示PACAP38和三种新的PACAP38类似物是对抗顺铂诱导的肾外伤的有效的细胞保护剂，其是利用顺铂的癌症化学疗法的“剂量限制”毒性。因此，经受顺铂基癌症化学疗法的受试者利用这些新的PACAP38类似物的治疗剂量的预处理和/或后处理，应导致顺铂的更高的最大忍受剂量，且增加部分临床反应的频率和/或增加完全缓解（completeremission）的数目。我们先前示出了，PACAP38保护肾对抗由于轻链免疫球蛋白负担、庆大霉素、链脲霉素、和多柔比星引起的急性损伤（Lietal.,RegulPept145:24-32,2008;Maderdrutetal.,VIP，PACAPandRelatedPeptides[NinthInternationalSymposium],Kagoshima,2009）。因此，这些新的PACAP38类似物也将保护肾对抗同样地广泛的潜在肾毒素。
实施例4.由PACAP38和新的PACAP类似物对缺血/再灌注损伤的减少
对身体的一个或多个主要器官的缺血/再灌注损伤可由钝力外伤、短暂的动脉狭窄、出血休克、严重的败血症、实体器官移植、和在某些普通的手术期间预期引起的。
短暂的肾动脉夹紧45分钟，导致在72小时之后血清中肌氨酸酐的大量显著增加。PACAP38、[Pip3,Ala15,17,Aib16,28,Lys34,D-Lys38]PACAP38(SEQIDNO5)或[Pip3,Ala14,17,Aib16,28,Lys34,D-Lys38]PACAP38(SEQIDNO6)的给予几乎完全逆转血清中由缺血/再灌注引起的肌氨酸酐的上升（图6）。在这种体内模型中，两种新的PACAP38类似物似乎比天然的PACAP38稍微更加有效。
这些试验显示，PACAP38和两个新的PACAP38类似物是对抗由缺血/再灌注引起的肾损伤的有效的细胞保护剂。已经示出PACAP-类肽保护大脑、心脏、肺、胰腺、和肠对抗由缺血/再灌注引起的损伤。因此，这些新的PACAP38类似物也应该保护人类和其他哺乳动物身体同样广泛的主要器官对抗由缺血/再灌注引起的损伤。这些新的PACAP类似物在治疗由钝力外伤、短暂动脉狭窄、出血休克、严重的败血症、实体器官移植、和某些普通手术的副作用引起的损伤是有用的。这些新的PACAP类似物应用在器官移植过程的一个或多个阶段：对于脑死亡器官捐赠者的灌注，作为器官存储溶液中的添加剂或在移植之后处理器官接受者。
实施例5.由PACAP38和新的PACAP类似物对地塞米松-敏感性和地塞米松-耐性B-淋巴细胞的抑制
糖皮质激素常常用作治疗患有血癌和自身免疫性疾病的患者，以便抑制B-和T-淋巴细胞的活性。然而，利用糖皮质激素治疗的患者的显著部分最终变得对类固醇有耐性（Barnes&Adcock,Lancet373:1905-1917,2009）。
图8和9显示PACAP38、[Pip3,Ala14,17,Aib16,28,Lys34,D-Lys38]PACAP38(SEQIDNO:6)和地塞米松对两种不同的轻链免疫球蛋白分泌的人类骨髓细胞系增殖的作用，这些细胞系来源于利用含有地塞米松的方式处理的多发性骨髓瘤相同的患者（Greensteinetal.,ExpHematol31:271-282,2003）。图8中（MMM.1S）的细胞系似乎对地塞米松是敏感的，同样地对PACAP38也是敏感的，而图9中（MM.1R）的细胞系几乎完全对地塞米松不敏感，但是仍然对PACAP38和新的PACAP38类似物两者敏感。
这些观察指示，PACAP-类肽在患有血癌和自身免疫疾病的患者中甚至在患者变得对糖皮质激素有耐性之后应该是有效的。因此，在一般的多药方案中如COP（环磷酰胺、长春新碱TM（长春新碱）和泼尼松）和VAD（长春新碱、多柔比星TM（多柔比星）和地塞米松），患者一旦对类固醇不敏感，这些新的PACAP类似物就可用于取代糖皮质激素。这些观察也指示，这些新的PACAP类似物可用作取代通常使用的糖皮质激素的单一治疗剂，用于（治疗）疾病，如系统红斑狼疮和类风湿性关节炎。另外，这些观察指示，PACAP-类肽在患有炎症疾病的患者中应该是有效的，其中这些炎症疾病通常对利用糖皮质激素的治疗是不敏感的，如囊性纤维化和肺间质纤维化。
上述实施例显示，这些新的PACAP类似物（SEQIDNO:4-13）对格外广泛的主要医学病症应该是有效的单一治疗剂和/或附加治疗剂。上述实施例显示，这些新的PACAP38类似物应该用作单一治疗剂和/或附加治疗剂，用于淋巴和骨髓造血癌症、用于急性或慢性药物诱导肾病、和用于由钝力外伤、短暂的动脉狭窄、出血休克、严重的败血症、实体器官移植、和某些一般手术的副作用引起的损伤。另外，这些新的PACAP类似物对于关于天然的PACAP27、天然的PACAP38和天然的VIP（参见本发明的主要内容）已经示出的格外广泛的其他主要医学病症应该是有效的单一治疗剂和/或附加治疗剂。
实施例6.由PACAP38和新的PACAP类似物对庆大霉素诱导的细胞毒性的减少
氨基糖苷通常用作治疗革兰氏阴性细菌感染的治疗的抗生素。作为抗菌剂的氨基糖苷的应用受到它们的肾毒性（Mingeot-Leclercq&Tulkens,AntimicrobAgentsChemother43:1003-1012,1999）和耳毒性（Selimoglu,CurrPharmDes13:119-126）副作用的限制。利用庆大霉素处理的动物和人类的肾的近端小管上皮细胞经受细胞凋亡。
利用庆大霉素对人类肾近端小管上皮细胞的处理（图10）导致凋亡细胞死亡的显著增加。向培养基中加入PACAP38或[Pip3]PACAP38(SEQIDNO12)，导致这些近端小管上皮细胞的庆大霉素诱导的凋亡细胞死亡的剂量依赖显著的减少。在这个氨基糖苷诱导的肾近端小管上皮细胞损伤的体外模型中，作为细胞保护剂PACAP38比新的PACAP38类似物更加有效（图10）。
这些观察指示，PACAP-类肽作为与氨基糖苷结合的附加试剂用于治疗细菌感染应该是有效的，特别是革兰氏阴性细菌感染。
存在超过1000种部分地由于导致截短型非功能蛋白质合成的提前框内终止密码子引起的人类遗传疾病。Burke和Mogg（NucleicAcidsRes13:6265-6272,1985）发现氨基糖苷可影响哺乳动物细胞中提前的（premature）终止密码子的识别。现在示出了氨基糖苷影响体外和/或动物模型中体内大量遗传疾病的提前密码子的识别，这些遗传疾病包含囊性纤维化、杜氏肌营养不良、赫尔勒氏综合征、肾病性胱氨酸病、多囊肾病、色素性视网膜炎、和共济失调微血管扩张症。庆大霉素示出了在囊性纤维化（Wilschanskietal.,NEnglJMed349:1433-1441,2003）和杜氏肌营养不良（Politanoetal.,ActaMyol22:15-21,2003）人类临床试验中促进小量的全长的功能性蛋白质的合成。然而，氨基糖苷的应用影响提前密码子的识别和促进全长功能性的蛋白质的合成，但其受到肾毒性（Mingeot-Leclercq&Tulkens,AntimicrobAgentsChemother43:1003-1012,1999）和耳毒性的（Selimoglu,CurrPharmDes13:119-126）副作用的限制。这些副作用对于终身疾病的治疗应该是非常严重的限制。PACAP-类肽作为附加的试剂，与氨基糖苷结合，由于它们的细胞保护作用对抗氨基糖苷诱导的肾近端小管上皮细胞的损伤，对于由提前框内终止密码子引起的遗传疾病的治疗应该是有用的。囊性纤维化是白种人中最普通的遗传疾病的一种。它是常染色体隐性疾病，其是由囊性纤维跨膜通道调节因子基因的两个等位基因的突变引起的。在囊性纤维跨膜通道调节因子基因中描述了超过1000个不同的突变。这些突变的约10%是提前框内终止密码子。氨基糖苷和PACAP-类肽的结合在患有囊性纤维化的重要部分的患者中应该是特别有效的，因为发表的文章指示PACAP在某些患有囊性纤维化的患者中甚至作为单一的治疗剂应该适合地有效。PACAP刺激囊性纤维跨膜通道调节因子的活性（Dérandetal.,BrJPharmacol141:698-708,2004）且促进囊性纤维跨膜通道调节因子插入膜中（Ameenetal.,JCellSci112:887-894,1999;Chappeetal.,JPharmacolExpTher327:226-238,2008）。另外，PACAP抑制嗜中性粒细胞渗入肺（Kinhultetal.,Peptides22:2151-2154,2001;Sergejevaetal.,RegulPept117:149-154,2004）。此外，患有囊性纤维化的人中的肺炎通常对皮质类固醇是不敏感的（参见上述）。氨基糖苷和PACAP-类肽的结合在其他重要部分的隐性疾病中也应该是特别有效的，其中将期望PACAP-类肽作为单一治疗剂具有适合的功效，这些隐性疾病包含（但不限于）杜氏肌营养不良、肾病性胱氨酸病和多囊肾病。
等同安排
仅仅利用常规实验，本领域的那些技术人员就可认识到或能够确定，此处所描述的本发明的具体实施方式的许多等同安排。所附权利要求中包含这些等同安排。
本说明书中提及的所有公开、专利和专利申请包括均并入本说明书中以供参考，并入程度等同于每一个单独的公开、专利或专利申请被特别指出并入本文中以供参考。

Claims (28)

1.一种由SEQIDNO:4-8和12中的任何一种的序列构成的化合物、其脂肪酸结合物或其药学上可接受的盐，其中，具有SEQIDNO:12的序列的脂肪酸结合物具有共价地连接到靠近C-末端的四个Lys残基的一个上的长链饱和脂肪酸，或者具有SEQIDNO:4-8的任一种的序列的脂肪酸结合物具有共价地连接到靠近C-末端的五个Lys残基的一个上的长链饱和脂肪酸。
2.根据权利要求1所述的化合物、其脂肪酸结合物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的载体组合。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其脂肪酸结合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物由SEQIDNO:12的序列构成。
4.由SEQIDNO:4-8中的任何一种的序列构成的化合物、其脂肪酸结合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗、处理、或预防多发性骨髓瘤的药物中的应用，其中，具有SEQIDNO:4-8的任一种的序列的脂肪酸结合物具有共价地连接到靠近C-末端的五个Lys残基的一个上的长链饱和脂肪酸。
5.由SEQIDNO:4-6中的任何一种的序列构成的化合物、其脂肪酸结合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗、处理、或预防顺铂诱导的肾损伤的药物中的应用，其中，具有SEQIDNO:4-6的任一种的序列的脂肪酸结合物具有共价地连接到靠近C-末端的五个Lys残基的一个上的长链饱和脂肪酸。
6.由SEQIDNO:5和6中的任何一种的序列构成的化合物、其脂肪酸结合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗、处理、或预防缺血/再灌注损伤的药物中的应用，其中，具有SEQIDNO:5和6的任一种的序列的脂肪酸结合物具有共价地连接到靠近C-末端的五个Lys残基的一个上的长链饱和脂肪酸。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述损伤是对肾、脑、心脏、肺、胰腺或肠的损伤。
8.由SEQIDNO:12的序列构成的化合物、其脂肪酸结合物或其药学上可接受的盐在制备用于在受试者中治疗、处理、或预防庆大霉素诱导的细胞毒性的药物中的应用，其中，具有SEQIDNO:12的序列的脂肪酸结合物具有共价地连接到靠近C-末端的四个Lys残基的一个上的长链饱和脂肪酸。
9.根据权利要求4-8中任一项所述的应用，其中，所述化合物以当被给予至所述受试者的血液中时产生10-14M到10-6M浓度的剂量配制。
10.根据权利要求4-8中任一项所述的应用，其中，所述化合物被配制用于以1pmol/kg体重/小时到20pmol/kg体重/小时的速率通过静脉输注给予。
11.根据权利要求10所述的应用，其中，所述化合物被配制用于静脉输注1-12小时。
12.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，所述化合物被配制用于每天一次或多次腹膜内注射。
13.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，所述化合物被配制用于每周一次或多次皮下注射。
14.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，所述化合物被配制用于每周一次或多次肌内注射。
15.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，所述化合物被配制用于每天一次或多次鼻内给予。
16.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，所述化合物被配制用于每天一次或多次作为气雾给予。
17.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，所述化合物被配制用于每天一次或多次以时间依赖性或pH依赖性制剂口服给予。
18.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，所述化合物被配制为受控释放制剂。
19.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，所述化合物被配制为持续释放制剂。
20.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，通过在脂质体中囊封配制所述化合物。
21.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，通过在微粒中囊封配制所述化合物。
22.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，所述化合物通过在枝状分子中囊封被配制用于经皮给予。
23.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，所述化合物用于涂覆金属的或可生物降解的支架。
24.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，与一种或多种其他细胞保护性佐剂结合配制所述化合物。
25.根据权利要求24所述的应用，其中，所述细胞保护性佐剂是氨磷汀、右雷佐生、美司钠、帕利夫明或N-乙酰半胱氨酸。
26.根据权利要求8所述的应用，其中，所述化合物能够抑制或减少由所述庆大霉素引起的肾毒性或耳毒性。
27.根据权利要求4到8任一项所述的应用，其中，所述受试者是哺乳动物。
28.根据权利要求27所述的应用，其中，所述哺乳动物是人类。
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