JP2013509450A - 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(pacap)の類似体およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
R1−A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−R2
によって定義することが可能である、下記にさらに詳述される予防/治療および診断目的として使用可能な新規PACAP類似体またはその薬学的に許容できる塩を特徴とし、ここで、
A1は、His、D−His、Tyr、D−Tyr、Trp、D−Trp、Pal、またはD−Palであり;
A2は、Ser、D−Ser、hSer、N−Me−Ser、Thr、D−Thr、Ala、D−Ala、Ile、D−Ile、Pro、D−Pro、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A3は、Pipであり;
A4は、Gly、Ala、D−Ala、β−Ala、Gaba、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A5は、Ile、Leu、Nle、Val、Nva、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A6は、Phe、Tyr、Trp、Cha、Bip、またはNalであり;
A7は、Thr、Ser、hSer、またはValであり;
A8は、Asp、Asn、またはGluであり;
A9は、Ser、hSer、Thr、Asn、Asp、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A10は、Tyr、Phe、Cha、Nal、またはTrpであり;
A11は、Ser、hSer、Thr、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A12は、Arg、Lys、Dab、Dap、またはOrnであり;
A13は、Tyr、Phe、Cha、Nal、またはTrpであり;
A14は、Arg、Lys、Dab、Dap、またはOrnであり;
A15は、Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A16は、Gln、Glu、Asn、Asp;Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A17は、Met、Nle、Leu、Ile、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A18は、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A19は、Val、Nva、Ser、Leu、Thr、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A20は、Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A21は、Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A22は、Tyr、Phe、Cha、Nal、Trp、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A23は、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A24は、Ala、Asn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A25は、Ala、Val、Leu、Met、Nle、Ile、Ser、hSer、Thr、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A26は、Val、Nva、Leu、Met、Nle、Ile、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A27は、Leu、D−Leu、Met、D−Met、Nle、Ile、D−Ile、Val、D−Val、Gaba、Ala、D−Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A28は、Gly、Ala、D−Ala、β−Ala、Gaba、Asn、D−Asn、Gln、D−Gln、Asp、D−Asp、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A29は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Dab、D−Dab、Dap、D−Dap、Orn、D−Ornであるか、または除かれ;
A30は、Arg、D−Arg、Lys、D−Lys、Dab、D−Dab、Dap、D−Dap、Orn、D−Ornであるか、または除かれ;
A31は、Tyr、D−Tyr、Phe、D−Phe、Trp、D−Trp、Cha、Nalであるか、または除かれ;
A32は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Dab、D−Dab、Dap、D−Dap、Orn、D−Ornであるか、または除かれ;
A33は、Gln、D−Gln、Glu、D−Glu、Asn、D−Asn、Asp;D−Asp、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A34は、Arg、D−Arg、Lys、D−Lys、Dab、D−Dab、Dap、D−Dap、Orn、D−Ornであるか、または除かれ;
A35は、Val、D−Val、Nva、Ser、D−Ser、Thr;D−Thr、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A36は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Dab、D−Dab、Dap、D−Dap、Orn、D−Ornであるか、または除かれ;
A37は、Asn、D−Asn、Gln、D−Gln、Asp、D−Asp、Ala、D−Ala、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A38は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Dab、D−Dab、Dap、D−Dap、Orn、D−Ornであるか、または除かれ;
R1は、H、(C1〜C18)アルキルおよびCO(C1〜C18)アルキルの群から独立に選択され、
R2は、OH、NH2、(C1〜C18)アルコキシル、およびNH(C1〜C18)アルキルの群から独立に選択される。
配列番号1〜3は、ヒト配列である。配列番号4〜13は、対応するヒト配列の修飾したものである。以下は、添付の配列表中に示される配列の概要であり、それは、その全体が参照により本明細書中に援用される。
以下の標準的な3文字略号は、アミノ酸残基を同定するため、本明細書中で使用される。
Abu、α−アミノ酪酸
Acb、1−アミノ−1−シクロブタンカルボン酸
Ach、1−アミノ−1−シクロヘキサンカルボン酸
Acpe、1−アミノ−1−シクロペンタンカルボン酸
Acpr、1−アミノ−1−シクロプロパンカルボン酸
Aib、α−アミノイソ酪酸
Ala、アラニン
Arg、アルギニン
Asn、アスパラギン
Asp、アスパラギン酸
Bip、4−ビフェニルアラニン
Cha、シクロヘキシルアラニン
Cys、システイン
Dab、ジアミノ酪酸
Dap、ジアミノプロピオン酸
Gaba、γ−アミノ−N−酪酸
Gln、グルタミン
Glu、グルタミン酸
Gly、グリシン
His、ヒスチジン
hSer、ホモセリン
Hyp、ヒドロキシプロリン
Ile、イソロイシン
Ini、イソニペコチン酸
Leu、ロイシン
Lys、リジン
N−Me−Asp、N−メチルアスパラギン酸
N−Me−Ser、N−メチルセリン
Met、メチオニン
Nal、2−ナフチルアラニン
Nip、ニペコチン酸
Nle、ノルロイシン
Nva、ノルバリン
Orn、オルニチン
Pal、3−ピリジルアラニン
Phe、フェニルアラニン
Pip、ピペコリン酸
Pro、プロリン
Sar、サルコシン(N−メチルグリシン)
Ser、セリン
Thr、トレオニン
Trp、トリプトファン
Tyr、チロシン
Val、バリン
芳香族側鎖:フェニルアラニン≒チロシン≒トリプトファン≒ヒスチジン
酸性側鎖:アスパラギン酸≒グルタミン酸
塩基性側鎖:アルギニン≒リジン≒ヒスチジン
β分岐側鎖:トレオニン≒バリン≒イソロイシン
非極性側鎖:アラニン≒バリン≒ロイシン≒プロリン≒メチオニン≒フェニルアラニン≒トリプトファン
非荷電極性側鎖:グリシン≒アスパラギン≒グルタミン≒セリン≒トレオニン≒システイン≒チロシン
本発明は、PACAP様活性について、化合物を、1つまたは複数のPACAP/VIP受容体を有する上皮細胞、例えば、腎、肺または肝上皮細胞、および多発性骨髄腫細胞とともにインキュベートし、次いで病理学的要因の細胞表現型の低下および多発性骨髄腫細胞増殖の阻害をそれぞれアッセイすることにより、アッセイし、スクリーニングするための方法を提供する(Liら、Regul Pept 145:24−32頁、2008年)。例えば、PACAP様ペプチドまたはペプチド模倣体は、シスプラチンで処理された腎上皮細胞の生存度を高め、多発性骨髄腫細胞の増殖の速度を低下させるはずである。さらに、3つのPACAP/VIP受容体の各々における任意のPACAP様化合物の固有の活性は、これらの受容体の1つのみを発現する安定的に形質移入された細胞系において、サイクリックAMPの細胞内蓄積を測定することにより、測定可能である(Tatsunoら、Brain Res 889:138−148頁、2001年)。放射性リガンド受容体結合アッセイを用い、化合物のPACAP/VIP受容体の各々に対する親和性を測定することが可能である。しかし、放射性リガンド受容体結合アッセイでは、受容体アゴニストと受容体アンタゴニストとが識別されない。したがって、当業者に周知の他のタイプのアッセイを用い、PACAP/VIP受容体アゴニストとPACAP/VIP受容体アンタゴニストとを識別する必要がある。
本発明は、ヒトまたは他の哺乳類の身体の1つまたは複数の主要臓器、特に、神経系、心臓、肺、腎臓、肝臓、および胃腸管に対して、外傷、急性または慢性疾患、または1つまたは複数の予防/治療剤によって引き起こされる障害を、本発明の有効量の1つまたは複数の組成物の治療的または予防的投与により、処置、予防および管理するための方法を提供する。別の実施形態では、本発明の組成物は、1つまたは複数の他の細胞保護剤と併せて投与してもよい。
一部の実施形態では、本発明は、外傷、急性または慢性疾患、または1つまたは複数の予防/治療剤によって引き起こされる、ヒトまたは他の哺乳類の1つまたは複数の身体の主要臓器に対する損傷を、本発明の1つまたは複数の組成物を1つまたは複数の他の細胞保護剤と併せて投与することにより、処置、管理または予防するための方法を提供する。これらの他の細胞保護剤として、(限定はされないが)アミホスチン、デクスラゾキサン、メスナ、パリフェルミン、およびN−アセチルシステインが挙げられる。列挙される細胞保護剤の中で、Gタンパク質共役受容体を刺激するものは全くなく、これらの細胞保護剤の全部が、PACAP様ペプチドの推定される細胞保護の作用機序とはかけ離れた作用機序を有する。したがって、これらの細胞保護剤の1つまたは複数は、PACAP様ペプチドと併せて投与される場合、相加効果にとどまらず相乗効果を有しうる。
ペプチドは、CEM製マイクロ波支援(microwave−Assisted)自動ペプチドシンセサイザー(Matthews,NC)上でのFmoc化学、その後のトリフルオロ酢酸(TFA)樹脂切断を用いる、改良された固相法により、調製された。要するに、標準のRinkアミド樹脂(Advanced CheTech(Louisville,KY))を使用し、TFA切断直後、ペプチドアミドが得られた。0.2Mの1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)酸を含有するジメチルホルムアミド溶液中、20%ピペリジンによる処理(70℃で2分間)が、Fmoc基除去のために使用され、アミノ酸共役が、70℃のジメチルホルムアミド溶液中、4Mの過剰な保護された各アミノ酸および1当量のPyClocK試薬(Peptides International(Louisville,KY))および2当量の0.2Mディイソプルプロピエチアミン(diisoprpropyethyamine)を使用して行われるとともに、Fmoc−His(Trt)を除いてマイクロ波照射が行われ、50℃で15分間共役がなされた。一般に使用されるFmocアミノ酸側鎖保護基は、Asp、Glu、Ser、Thr、およびTyr:tBu;Arg:Pbf;Lys、Orn、Dab、およびDap:Boc;およびHis:Trtであった。
本発明のPACAP類似体(例えば、式(I)の構造を有するPACAP様化合物、例えば、配列番号4〜13の配列を有するPACAP様化合物)は、治療剤または抗癌剤とともに投与または調合するか、またはそれと共役してもよい。治療剤および抗癌剤の例として、例えば、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アドリアマイシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン(Ambomycin);酢酸ア.メタントロン(A.metantrone);アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナルナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カンプトテシン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼルシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;シスプラチン;クラドリビン;コンブレテスタチン(Combretestatin)A−4;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;DACA(N−[2−(ジメチル−アミノ)エチル]アクリジン−4−カルボキサミド);ダクチノマイシン;塩酸ダウノルビシン;ダウノマイシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン(Dezaguanine);メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドセタキセル;ドラサチン(Dolasatin);ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン(Droloxifen);クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン(Dromostanolone Propionate);ジュアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エリプチシン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;ヨード化ケシ油エチルエステル(Ethiodized Oil)I131;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;5−FdUMP;フルロシタビン;フォスキドン;フォストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;金(Au198);ホモカンプトテシン;ヒドロキシウレア;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモフォシン;インターフェロンアルファ−2a;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−nl;インターフェロンアルファ−n3;インターフェロンベータ−Ia;インターフェロンガンマ−Ib;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキセート;メトトレキセートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;マイコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;パクリタキセル;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン(Peploycin Sulfate);ペルフォスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リゾキシン;リゾキシンD;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルフォセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトトニグリン;ストレプトゾシン;塩化ストロンチウムSr89;スロフェヌル;タリソマイシン;タキサン;タキソイド;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チミタク;チアゾフリン;チラパザミン;トミュデックス;TOP53;塩酸トポテカン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;ビンブラスチン;硫酸ビンブラスチン;ビンクリスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシン;2−クロロデオキシアデノシン;2’デオキシホルマイシン;9−アミノカンプトテシン;ラルチトレキセド;N−プロパルギル−5,8−ジデアザ葉酸;2クロロ−2’−アラビノ−フルオロ−2’−デオキシアデノシン;2−クロロ−2’−デオキシアデノシン;アニソマイシン;トリコスタチンA;hPRL−G129R;CEP−751;リノミド;硫黄マスタード;窒素マスタード(メクロレタミン);シクロホスファミド;メルファラン;クロラムブシル;イホスファミド;ブスルファン;N−メチル−Nニトロソウレア(MNU);N,N’−ビス(2−クロロエチル)−N−ニトロソウレア(BCNU);N−(2−クロロエチル)−N’シクロヘキシル−N−ニトロソウレア(CCNU);N−(2−クロロエチル)−N’−(トランス−4−メチルシクロヘキシル−N−ニトロソウレア(MeCCNU);N−(2−クロロエチル)−N’−(ジエチル)エチルホスホネート−N−ニトロソウレア(フォテムスチン);ストレプトゾトシン;ジアカルバジン(DTIC);ミトゾロミド;テモゾロミド;チオテパ;マイトマイシンC;AZQ;アドゼレシン;シスプラチン;カルボプラチン;オルマプラチン;オキサリプラチン;C1−973;DWA2114R;JM216;JM335;ビス(白金);トミュデックス;アザシチジン;シタラビン;ゲムシタビン;6−メルカプトプリン;6−チオグアニン;ヒポキサンチン;テニポシド9−アミノカンプトテシン;トポテカン;CPT−11;ドキソルビシン;ダウノマイシン;エピルビシン;ダルビシン(darubicin);ミトキサントロン;ロソキサントロン;ダクチノマイシン(アクチノマイシンD);アムサクリン;ピラゾロアクリジン;全トランスレチノール;14−ヒドロキシ−レトロ−レチノール;全トランスレチノイン酸;N−(4−ヒドロキシフェニル)レチナミド;13−シスレチノイン酸;3−メチルTTNEB;9−シスレチノイン酸;フルダラビン(2−F−アラ−AMP);または2−クロロデオキシアデノシン(2−Cda)などの抗新生物剤が挙げられる。例えば、式(I)の構造を有するPACAP様化合物(例えば、配列番号4〜13の配列を有するPACAP様化合物)の投与またはそれとの調合、またはそれとの共役にとって好ましい抗癌剤として、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、フルダラビン、5−アザシチジン、ペントスタチン(2’−デオキシコホルマイシン)、シタラビン(シトシンアラビノシド)、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル(STA−4783)、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、およびドセタキセル、が挙げられる。
本発明のPACAP様化合物は、修飾または標識し、診断的または治療的使用を促進してもよい。検出可能な標識、例えば、放射性剤、蛍光剤、重金属剤、または他の作用剤は、本発明のPACAP様化合物に(イオン的または共有的に)結合させてもよい。本発明のPACAP様化合物の一重、二重、または多重標識化は、有利でありうる。例えば、例えば90Yのアミン含有側基または反応基へのキレート基を介した追加的な共役で結合された、1つまたは複数の残基の放射性ヨウ素化(radioactive iodination)による二重標識化であれば、組み合わせ標識化(combination labeling)が可能となる。これは、専門的診断の需要、例えば広く分散した小さい腫瘍性細胞塊(neoplastic cell mass)の同定にとって有用でありうる。本発明のPACAP様化合物はまた、例えばハロゲン化により、修飾してもよい。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、およびアスタチンを含む。かかるハロゲン化化合物は、例えば、ハロゲンが、放射性同位体、例えば、18F、75Br、77Br、122I、123I、124I、125I、129I、131I、または211Atなどである場合、検出可能に標識されうる。他の好適な検出可能な修飾は、他の化合物(例えば、蛍光色素、例えば、フルオレセイン)の本発明のPACAP様化合物への結合を含む。
本発明のプロトコルおよび組成物は、ヒトでの使用に先立ち、所望される治療または予防活性について、好ましくはインビトロで、次いでインビボでの前臨床モデルで試験される。例えば、特定の治療プロトコルの管理が明らかになるか否かを判定するのに使用可能なインビトロアッセイは、適切な細胞系または患者の組織試料を、培養下で成長させ、プロトコルに暴露させるかまたはそれ以外ではプロトコルを管理し、またかかるプロトコルの組織試料に対する効果が観察される、インビトロ細胞培養アッセイを含む。例えば(限定はされないが)、感覚ニューロン、腎または肺上皮細胞、肝細胞、または心筋細胞の救済;低下したNFκB活性化;BまたはTリンパ球の生存または増殖の低下;あるいはTNF−αおよびIL−6の生成の低下、が挙げられる。暴露された細胞の上記特性の1つまたは複数の実証によると、治療剤が、患者における症状を処置するのに有効であることが示される。当該技術分野で標準の多くのアッセイを使用し、ニューロン、上皮細胞、肝細胞、および/または、BまたはTリンパ球のかかる生存および/または成長を評価することが可能である。さらに、当業者に既知のアッセイのいずれかを使用し、外傷、疾患または他の予防剤もしくは治療剤によって引き起こされる、身体の1つまたは複数の主要臓器に対する損傷の処置、管理または予防を目的とする、本明細書で開示される治療法の予防および/または治療有用性を評価してもよい。
本発明の組成物は、単位剤形の調製において使用可能な、医薬組成物(例えば、純粋でない組成物または非滅菌組成物)および非経口医薬組成物(すなわち、対象または患者への投与に適した組成物)の製造において有用なバルク薬剤組成物を含む。かかる組成物は、予防的または治療的に有効量の、本明細書で開示される予防剤および/または治療剤、あるいはそれらの作用剤と薬学的に許容できる担体との組み合わせ、を含む。好ましくは、本発明の組成物は、予防的または治療的に有効量の、本発明の方法において有用な1つまたは複数のPACAP様化合物、および薬学的に許容できる担体を含む。さらなる実施形態では、本発明の組成物は、上で考察された追加的な治療剤をさらに含む。
ペプチドは、その同種受容体に対して極めて高い親和性を有しうる。治療剤として天然ペプチドを使用する場合の主な欠点は、主に腎臓による迅速なタンパク質加水分解および迅速な濾過に起因する、非経口投与後の循環におけるその短い半減期である。したがって、PACAPの類似体は、タンパク質加水分解および/または腎クリアランスの速度を低減するように作製した。さらに、PACAP27およびPACAP38の天然アミノ酸配列においては、合成のコストを削減し、かつ組織分布および/または受容体特異性を改変するため、他の変更を行った。
形質細胞の悪性癌である多発性骨髄腫は、米国において6番目に有名な癌である。それは、米国において診断された血液悪性腫瘍の約10%を占める。多発性骨髄腫は、女性よりもやや男性に好発する。同疾患は、骨吸収(骨溶解)、過カルシウム血症、貧血、血小板減少症、および腎不全を含む、重篤な内科的合併症を引き起こしうる。腎臓の炎症は、2番目に好発する合併症であり、多発性骨髄腫を有する患者の約半分に発症する。この炎症の原因は、軽鎖免疫グロブリン(ベンス−ジョンズタンパク質)の形質細胞による過剰生成であり、それは凝集し、腎臓の遠位尿細管および集合管において円柱を形成する。形質細胞は、クローン性増殖により、活性化Bリンパ球から誘導される。単一の形質細胞クローンの増殖に対する通常の制限は、多発性骨髄腫を有する患者において失われ、その結果、単一タイプの軽鎖免疫グロブリンの過剰な生成をもたらす。
シスプラチン(シス−ジアンミンジクロル白金(cis−diamminedichloridoplatinum)(II)、プラチノール)は、ファーストインクラス(first−in−class)の白金を基材とするDNA架橋性の抗癌治療薬である。それは、米国FDAにより1978年、臨床使用として承認された。ここで、「アルキル化様」の白金を基材とする抗癌剤のこのクラスの他のメンバーとして、(限定はされないが)カルボプラチン、オキサリプラチンおよびサトラプラチンが挙げられる。シスプラチンは、最も広く使用される癌化学療法薬の1つであり、多数の多剤抗癌レジメンの基盤である。腎毒性は通常、癌化学療法におけるシスプラチンの使用における「用量制限」毒性であるが、感覚性ニューロパチーは、場合により、一部の患者を処置するのに使用可能な用量を制限しうる。
身体の1つまたは複数の主要臓器に対する虚血/再灌流傷害は、鈍器損傷、一過性の動脈狭窄、出血性ショック、重症敗血症、固形臓器移植により、また一部の一般的な外科手術の間に意図的に引き起こされうる。
グルココルチコイドは、BおよびTリンパ球の活性を阻害するため、血液癌および自己免疫疾患を有する患者の処置において使用されることが多い。しかし、グルココルチコイドで処置された有意な患者の一部は、最終的にステロイド耐性を示すようになる(BarnesおよびAdcock、Lancet 373:1905−1917頁、2009年)。
アミノグリコシドは、グラム陰性細菌感染の処置のための抗生物質として一般に使用される。アミノグリコシドの使用は、その腎毒性(Mingeot−LeclercqおよびTulkens、Antimicrob Agents Chemother 43:1003−1012頁、1999年)および耳毒性(SelimoGlu、Curr Pharm Des 13:119−126頁)の副作用によって制限を受ける。腎臓の近位尿細管上皮細胞は、ゲンタマイシンで処置された動物およびヒトにおいて、アポトーシスを受ける。
当業者は、本明細書中に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を、理解するか、または通常の実験以上のものを用いることなく確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるように意図されている。
Claims (105)
- 式(I):
R1−A1−A2−A3−A4−A5−A6−A7−A8−A9−A10−A11−A12−A13−A14−A15−A16−A17−A18−A19−A20−A21−A22−A23−A24−A25−A26−A27−A28−A30−A31−A32−A33−A34−A35−A36−A37−A38−R2
を有する単離化合物であって、ここで、
A1は、His、D−His、Tyr、D−Tyr、Trp、D−Trp、Pal、またはD−Palであり;
A2は、Ser、D−Ser、hSer、N−Me−Ser、Thr、D−Thr、Ala、D−Ala、Ile、D−Ile、Pro、D−Pro、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A3は、Pipであり;
A4は、Gly、Ala、D−Ala、β−Ala、Gaba、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A5は、Ile、Leu、Nle、Val、Nva、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A6は、Phe、Tyr、Trp、Cha、Bip、またはNalであり;
A7は、Thr、Ser、hSer、またはValであり;
A8は、Asp、Asn、またはGluであり;
A9は、Ser、hSer、Thr、Asn、Asp、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A10は、Tyr、Phe、Cha、Nal、またはTrpであり;
A11は、Ser、hSer、Thr、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A12は、Arg、Lys、Dab、Dap、またはOrnであり;
A13は、Tyr、Phe、Cha、Nal、またはTrpであり;
A14は、Arg、Lys、Dab、Dap、またはOrnであり;
A15は、Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A16は、Gln、Glu、Asn、Asp;Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A17は、Met、Nle、Leu、Ile、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A18は、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A19は、Val、Nva、Ser、Leu、Thr、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A20は、Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A21は、Lys、Ala、Dab、Dap、Orn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A22は、Tyr、Phe、Cha、Nal、Trp、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A23は、Leu、Nle、Ile、Val、Nva、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A24は、Ala、Asn、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、またはAcprであり;
A25は、Ala、Val、Leu、Met、Nle、Ile、Ser、hSer、Thr、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A26は、Val、Nva、Leu、Met、Nle、Ile、Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A27は、Leu、D−Leu、Met、D−Met、Nle、Ile、D−Ile、Val、D−Val、Gaba、Ala、D−Ala、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A28は、Gly、Ala、D−Ala、β−Ala、Gaba、Asn、D−Asn、Gln、D−Gln、Asp、D−Asp、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A29は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Dab、D−Dab、Dap、D−Dap、Orn、D−Ornであるか、または除かれ;
A30は、Arg、D−Arg、Lys、D−Lys、Dab、D−Dab、Dap、D−Dap、Orn、D−Ornであるか、または除かれ;
A31は、Tyr、D−Tyr、Phe、D−Phe、Trp、D−Trp、Cha、Nalであるか、または除かれ;
A32は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Dab、D−Dab、Dap、D−Dap、Orn、D−Ornであるか、または除かれ;
A33は、Gln、D−Gln、Glu、D−Glu、Asn、D−Asn、Asp;D−Asp、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A34は、Arg、D−Arg、Lys、D−Lys、Dab、D−Dab、Dap、D−Dap、Orn、D−Ornであるか、または除かれ;
A35は、Val、D−Val、Nva、Ser、D−Ser、Thr;D−Thr、Abu、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A36は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Dab、D−Dab、Dap、D−Dap、Orn、D−Ornであるか、または除かれ;
A37は、Asn、D−Asn、Gln、D−Gln、Asp、D−Asp、Ala、D−Ala、Aib、Acb、Ach、Acpe、Acprであるか、または除かれ;
A38は、Lys、D−Lys、Arg、D−Arg、Dab、D−Dab、Dap、D−Dap、Orn、D−Ornであるか、または除かれ;
R1は、H、(C1〜C18)アルキル、およびCO(C1〜C18)アルキルから独立に選択されるか、または除かれ;および
R2は、OH、NH2、(C1〜C18)アルコキシル、およびNH(C1〜C18)アルキルから独立に選択されるか、または除かれる、
単離化合物、またはその薬学的に許容できる塩。 - His−Ser−Pip−Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号4)、
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Ala Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号5)、
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Ala Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号6)、
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Ala Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号7)、
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Ala Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号8)、
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号9)、
N−アセチル−His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号10)、
His Ala Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号11)、
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys Gln Arg Val Lys Asn Lys−NH2(配列番号12)、および
N−アセチル−His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys Gln Arg Val Lys Asn Lys−NH2(配列番号13)
またはその薬学的に許容できる塩、から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 配列番号4〜13から選択される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有するポリペプチド。
- 配列番号4〜13から選択される配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項3に記載のポリペプチド。
- 配列番号4〜13から選択される配列に対して少なくとも99%の配列同一性を有する、請求項3に記載のポリペプチド。
- 薬学的に許容できる担体をさらに含む、請求項3に記載のポリペプチド。
- 1つまたは複数の放射性核種または小分子に複合される、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチド。
- 前記放射性核種は、11C、13N、15O、18F、52Fe、55Co、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、62Zn、63Zn、70As、71As、74As、76Br、79Br、82Rb、86Y、89Zr、110In、111In、120I、123I、124I、125I、131I、122Xe、175Lu、154Gd、155Gd、156Gd、157Gd、158Gd、94mTc、94Tc、または99mTcである、請求項7に記載のポリペプチド。
- 前記小分子は、治療剤または抗癌剤である、請求項7に記載のポリペプチド。
- 前記治療剤または抗癌剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、フルダラビン、5−アザシチジン、ペントスタチン(2’−デオキシコホルマイシン)、シタラビン(シトシンアラビノシド)、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンA、タクロリムス(FK506)、シロリムス(ラパマイシン)、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはバイオリムスである、請求項9に記載のポリペプチド。
- 加齢関連神経変性疾患、中枢神経系障害、ハンチントン病または他のCAGコドンリピート伸長病、網膜疾患、自己免疫疾患、自己免疫疾患またはLASIK手術によって引き起こされる乾性角結膜炎、II型糖尿病、細菌および/またはウイルスによって引き起こされる敗血症、急性または慢性心血管疾患、急性または慢性腎疾患、急性または慢性肺疾患、全身性高血圧、血液癌、摂食障害、急性または慢性肝疾患、骨粗鬆症、子癇前症、細胞および固形臓器移植、認知障害、後天性免疫不全症候群(AIDS)認知症症候群、中枢神経系の老化、および、切断された非機能性タンパク質の合成をもたらす未成熟インフレーム終止コドン(premature in−frame stop codon)を原因の一部とする疾患、から選択される疾患を、処置、管理、または予防するための方法であって、必要とする対象に、有効量の1つまたは複数のPACAP様化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法。
- i)前記加齢関連神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症から選択されるか、
ii)前記中枢神経系障害は、脳卒中、心臓発作または鈍器損傷によって引き起こされ、ここで好ましくは、前記鈍器損傷は、脳震とうまたは脊髄損傷であるか、
iii)前記網膜疾患は、糖尿病性網膜症、黄斑変性または緑内障であるか、
iv)前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強皮症、シェーグレン病、特発性膜性腎症、グッドパスチャー病、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、I型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、尋常性天疱瘡、またはループスエリテマトーデスであるか、
v)前記セプトシス(septsis)は、細菌またはウイルス毒素によって引き起こされるか、
vi)前記急性または慢性心血管疾患は、心筋梗塞、アテローム硬化症、または再狭窄であるか、
vii)前記急性または慢性腎疾患は、虚血/再灌流傷害、腎炎、または薬剤誘発性腎毒性であるか、
viii)前記急性または慢性肺疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、または肺動脈高血圧症であるか、
ix)前記血液癌は、リンパ性または骨髄性の造血器癌であり、好ましくは前記リンパ性または骨髄性の造血器癌は、白血病、リンパ腫、プラズマ細胞増殖症、または腺癌であるか、
x)前記急性または慢性肝疾患は、虚血/再灌流傷害、肝炎、および脂肪肝であるか、または
xi)切断された非機能性タンパク質の合成をもたらす未成熟インフレーム終止コドンを原因の一部とする前記疾患は、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、フルレル症候群、腎障害シスチン症、多発性嚢胞腎疾患、網膜色素変性症、および毛細血管拡張性運動失調症から選択される、
請求項11に記載の方法。 - 前記対象は、前記PACAP様化合物以外の予防剤または治療剤による処置に起因する身体の1つまたは複数の主要臓器に対する損傷、外傷、または急性または慢性疾患を有する、請求項11または12に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物またはその薬学的に許容できる塩は、前記PACAP/VIP受容体の1つまたは複数に結合し、および/または、前記PACAP様化合物以外の予防剤または治療剤による処置に起因する前記対象の身体の1つまたは複数の主要臓器に対する1つまたは複数の損傷、外傷、または急性または慢性疾患を低下させる、請求項11〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項11〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、
His−Ser−Pip−Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号4);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Ala Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号5);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Ala Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号6);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Ala Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号7);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Ala Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号8);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号9);
N−アセチル−His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号10);
His Ala Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号11);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys Gln Arg Val Lys Asn Lys−NH2(配列番号12);および
N−アセチル−His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys Gln Arg Val Lys Asn Lys−NH2(配列番号13)
の1つまたは複数から選択される、請求項15に記載の方法。 - 前記PACAP様化合物は、請求項1に記載の化合物の1つまたは複数、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項15に記載の方法。
- 前記疾患は、血液癌である、請求項11に記載の方法。
- 前記疾患は、自己免疫疾患である、請求項11に記載の方法。
- 前記対象は、グルココルチコイドによる処置に対して耐性がある、請求項18または19に記載の方法。
- 前記グルココルチコイドは、デキサメタゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、またはプレドニゾンである、請求項20に記載の方法。
- 前記血液癌は、多発性骨髄腫である、請求項18、20、または21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、配列番号4〜13の配列を有する、請求項18〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、配列番号12の配列を有する、請求項18または20〜22のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象における前記PACAP様化合物の前記投与は、COP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン)またはVAD(ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびデキサメタゾン)レジメンを使用して、プレドニゾンまたはデキサメタゾンから選択される前記コルチコステロイドを置き換える、請求項18または19に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、約4キロダルトン〜約40キロダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールポリマーに結合された、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の1つまたは複数、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項11に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、1つまたは複数のタンパク質分解酵素におけるアミノ酸共通配列によって隣接された、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の1つまたは複数の非アミド化(unamidated)(遊離酸)形態である、請求項11に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の1つまたは複数の1つまたは複数のペプチド模倣体、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項11に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、前記対象の血液中で10−14M〜10−6Mの濃度をもたらす用量で投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、約1pmol/kg体重/時間〜約20pmol/kg体重/時間の速度での静脈内注入によって投与される、請求項11に記載の方法。
- 前記静脈内注入による投与は、約1〜12時間かかる、請求項30に記載の方法。
- 身体の1つまたは複数の主要臓器に対する損傷は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、フルダラビン、5−アザシチジン、ペントスタチン(2’−デオキシコホルマイシン)、シタラビン(シトシンアラビノシド)、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンA、G418、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンB、硫酸パラオモマイシン(paraomomycin)、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、アンフォテリシンB、リファンピシン、ペンタミジン、シクロスポリンA、タクロリムス(FK506)、シロリムス(ラパマイシン)、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはバイオリムスのうちの1つまたは複数による処置に起因する、請求項13に記載の方法。
- 前記損傷は、神経系、心臓、肺、腎臓、肝臓、耳、または胃腸管に対するものである、請求項32に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、1日に1回または複数回、腹腔内に注射される、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、1週間に1回または複数回、皮下に注射される、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、1週間に1回または複数回、筋肉内に注射される、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、1週間に1回または複数回、鼻腔内に投与される、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、1日に1回または複数回、エアロゾルとして投与される、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、時間依存性製剤またはpH依存性製剤で、1日に1回または複数回、経口投与される、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、制御放出製剤または持続放出製剤として投与される、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、リポソームまたは微粒子へのカプセル化後に投与される、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、デンドリマーへのカプセル化後に経皮的に投与される、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、金属ステントまたは生分解性ステントをコーティングするために使用される、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、1つまたは複数の他の細胞保護アジュバント(cytoprotective adjuvant)と併せて投与される、請求項11〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞保護アジュバントは、アミホスチン、デクスラゾキサン、メスナ、パリフェルミン、またはN−アセチルシステインである、請求項44に記載の方法。
- 身体の1つまたは複数の主要臓器に対する損傷は、非複合の治療剤または抗癌剤、モノクローナル抗体または生理活性ペプチドに複合された治療剤または抗癌剤、または非複合の生理活性ペプチドでの処置に起因する、請求項13に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、治療剤または抗癌剤に複合された、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物の1つまたは複数またはその薬学的に許容できる塩である、請求項11に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、1つまたは複数の他の抗癌剤との相加的な抗癌効果を有する、請求項11に記載の方法。
- 前記対象は、造血器癌に対して1つまたは複数の抗癌剤で処置されている、請求項11に記載の方法。
- 前記対象は、骨髄増殖性疾患に対して1つまたは複数の治療剤または抗癌剤で処置されている、請求項11に記載の方法。
- 前記対象は、多発性骨髄腫に対して1つまたは複数の治療剤または抗癌剤で処置されている、請求項11に記載の方法。
- 前記対象は、アミノグリコシドで処置されており、ここで前記PACAP様化合物は、前記アミノグリコシドの投与に起因する副作用を阻害または低減するように投与される、請求項13に記載の方法。
- 前記アミノグリコシドは、アミカシン、アルベカシン、G418、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンB、硫酸パラオモマイシン(paraomomycin)、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、トブラマイシン、アストロマイシン、およびアプラマイシンである、請求項52に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、前記アミノグリコシドによって引き起こされるネフォトキシシティ(nephotoxicity)または聴器毒性を阻害または低減する、請求項53に記載の方法。
- 前記予防剤または治療剤は、抗癌剤、ステロイド、抗炎症剤、またはアミノグリコシドである、請求項13または14に記載の方法。
- 前記対象は、哺乳動物である、請求項11〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項56に記載の方法。
- 前記対象は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、フルダラビン、5−アザシチジン、ペントスタチン(2’−デオキシコホルマイシン)、シタラビン(シトシンアラビノシド)、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンA、G418、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンB、硫酸パラオモマイシン(paraomomycin)、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、アンフォテリシンB、リファンピシン、ペンタミジン、シクロスポリンA、タクロリムス(FK506)、シロリムス(ラパマイシン)、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはバイオリムスの1つまたは複数から選択される一次治療で処置されている、請求項49に記載の方法。
- 前記対象は、カルムスチン、ビンクリスチン、パクリタキセル、またはサリドマイドによる処置を含む一次治療で処置されている、請求項49に記載の方法。
- 前記対象は、リンパ性癌または骨髄性癌(myeloid cancer)を有する、請求項58に記載の方法。
- 対象における播種性癌または転移性腫瘍の限局化、診断、または処置のための方法であって、1つまたは複数の放射性核種に共役された、1つまたは複数のPACAP様化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む有効量の複合体を投与するステップを含む、方法。
- 前記1つまたは複数のPACAP様化合物は、前記播種性癌または転移性腫瘍の1つまたは複数の細胞の表面上の1つまたは複数のPACAP/VIP受容体に結合する、請求項61に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項61または62に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、
His−Ser−Pip−Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号4);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Ala Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号5);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Ala Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号6);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Ala Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号7);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Ala Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号8);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号9);
N−アセチル−His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号10);
His Ala Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号11);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys Gln Arg Val Lys Asn Lys−NH2(配列番号12);および
N−アセチル−His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys Gln Arg Val Lys Asn Lys−NH2(配列番号13)
の1つまたは複数から選択される、請求項63に記載の方法。 - 前記播種性癌または転移性腫瘍は、血液癌である、請求項61〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記血液癌は、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、請求項65に記載の方法。
- 前記複合体は、1つまたは複数の病原菌または自己免疫疾患によって引き起こされる肉芽腫の要素である細胞を標的にする、請求項61〜64のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、リンパ性または骨髄性の造血器癌に対して、前記複合体の1つまたは複数によって処置されている、請求項61に記載の方法。
- 前記対象は、多発性骨髄腫に対して、前記複合体の1つまたは複数によって処置されている、請求項61に記載の方法。
- 前記対象は、哺乳動物である、請求項61〜69のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項70に記載の方法。
- 複合体を生成する方法であって、1つまたは複数の放射性核種または小分子を1つまたは複数のPACAP様化合物に共役するステップを含む、方法。
- 前記PACAP様化合物は、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項72に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、
His−Ser−Pip−Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号4);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Ala Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号5);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Ala Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号6);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Ala Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号7);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Ala Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号8);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号9);
N−アセチル−His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号10);
His Ala Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号11);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys Gln Arg Val Lys Asn Lys−NH2(配列番号12);および
N−アセチル−His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys Gln Arg Val Lys Asn Lys−NH2(配列番号13)
の1つまたは複数またはその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項73に記載の方法。 - 前記放射性核種は、11C、13N、15O、18F、52Fe、55Co、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、62Zn、63Zn、70As、71As、74As、76Br、79Br、82Rb、86Y、89Zr、110In、111In、120I、123I、124I、125I、131I、122Xe、175Lu、154Gd、155Gd、156Gd、157Gd、158Gd、94mTc、94Tc、および99mTcから選択される、請求項73または74に記載の方法。
- 前記小分子は、治療剤または抗癌剤である、請求項73または74に記載の方法。
- 前記治療剤または抗癌剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、フルダラビン、5−アザシチジン、ペントスタチン(2’−デオキシコホルマイシン)、シタラビン(シトシンアラビノシド)、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンA、G418、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンB、硫酸パラオモマイシン(paraomomycin)、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、アンフォテリシンB、リファンピシン、ペンタミジン、シクロスポリンA、タクロリムス(FK506)、シロリムス(ラパマイシン)、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムスまたはバイオリムスである、請求項76に記載の方法。
- 治療剤または抗癌剤の、対象の特異的な細胞または組織への送達を標的化するための方法であって、前記対象に、1つまたは複数の小分子に共役された、1つまたは複数のPACAP様化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む有効量の複合体を投与するステップを含む、方法。
- 前記1つまたは複数のPACAP様化合物は、前記細胞または組織の表面上の1つまたは複数のPACAP/VIP受容体に結合し、また前記複合体は、受容体介在性エンドサイトーシスにより、前記細胞または組織の内部に侵入する、請求項78に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む、請求項78または79に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物は、
His−Ser−Pip−Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号4);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Ala Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号5);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Ala Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号6);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Ala Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号7);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Ala Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Aib Lys Arg Tyr Lys Gln Lys Val Lys Asn D−Lys−NH2(配列番号8);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号9);
N−アセチル−His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val−Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号10);
His Ala Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Aib Ala Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu−NH2(配列番号11);
His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys Gln Arg Val Lys Asn Lys−NH2(配列番号12);および
N−アセチル−His Ser Pip Gly Ile Phe Thr Asp Ser Tyr Ser Arg Tyr Arg Lys Gln Met Ala Val Lys Lys Tyr Leu Ala Ala Val Leu Gly Lys Arg Tyr Lys Gln Arg Val Lys Asn Lys−NH2(配列番号13)
の1つまたは複数またはその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項80に記載の方法。 - 前記対象は、疾患を有する、請求項78〜81のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患は、加齢関連神経変性疾患、中枢神経系障害、ハンチントン病または他のCAGコドンリピート伸長病、網膜疾患、自己免疫疾患、自己免疫疾患またはLASIK手術によって引き起こされる乾性角結膜炎、II型糖尿病、細菌および/またはウイルスによって引き起こされる敗血症、急性または慢性心血管疾患、急性または慢性腎疾患、急性または慢性肺疾患、全身性高血圧、血液癌、摂食障害、急性または慢性肝疾患、骨粗鬆症、子癇前症、細胞および固形臓器移植、認知障害、後天性免疫不全症候群(AIDS)認知症症候群、中枢神経系の老化、および切断された非機能性タンパク質の合成をもたらす未成熟インフレーム終止コドンを原因の一部とする疾患から選択される、請求項82に記載の方法。
- i)前記加齢関連神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症から選択されるか、
ii)前記中枢神経系障害は、脳卒中、心臓発作または鈍器損傷によって引き起こされ、ここで好ましくは、前記鈍器損傷は、脳震とうまたは脊髄損傷であるか、
iii)前記網膜疾患は、糖尿病性網膜症、黄斑変性または緑内障であるか、
iv)前記自己免疫疾患は、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強皮症、シェーグレン病、特発性膜性腎症、グッドパスチャー病、自己免疫性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、I型糖尿病、橋本甲状腺炎、グレーブス病、尋常性天疱瘡、またはループスエリテマトーデスであるか、
v)前記セプトシス(septsis)は、細菌またはウイルス毒素によって引き起こされるか、
vi)前記急性または慢性心血管疾患は、心筋梗塞、アテローム硬化症、または再狭窄であるか、
vii)前記急性または慢性腎疾患は、虚血/再灌流傷害、腎炎、または薬剤誘発性腎毒性であるか、
viii)前記急性または慢性肺疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、または肺動脈高血圧症であるか、
ix)前記血液癌は、リンパ性または骨髄性の造血器癌であり、ここで好ましくは、前記リンパ性または骨髄性の造血器癌は、白血病、リンパ腫、プラズマ細胞増殖症、または腺癌であるか、
x)前記急性または慢性肝疾患は、虚血/再灌流傷害、肝炎、および脂肪肝であるか、または
xi)切断された非機能性タンパク質の合成をもたらす未成熟インフレーム終止コドンを原因の一部とする前記疾患は、嚢胞性線維症、デュシェンヌ筋ジストロフィー、フルレル症候群、腎障害シスチン症、多発性嚢胞腎疾患、網膜色素変性症、および毛細血管拡張性運動失調症から選択される、
請求項83に記載の方法。 - 前記疾患は、前記PACAP様化合物以外の治療剤または抗癌剤による処置に起因する前記対象の身体の1つまたは複数の主要臓器に対する損傷、外傷、または急性または慢性疾患を引き起こす、請求項83または84に記載の方法。
- 前記複合体またはその薬学的に許容できる塩は、前記PACAP/VIP受容体の1つまたは複数に結合しおよび/または前記PACAP様化合物以外の予防剤または治療剤による処置に起因する前記対象の身体の1つまたは複数の主要臓器に対する1つまたは複数の損傷、外傷、または急性または慢性疾患を低下させる、請求項78〜85のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患は、癌または自己免疫疾患である、請求項83に記載の方法。
- 前記小分子は、治療剤または抗癌剤である、請求項78〜87のいずれか一項に記載の方法。
- 前記治療剤または抗癌剤は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、カリケアマイシン、メイタンシノイド、ゲルダナマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキセート、アザチオプリン、6−メルカプトプリン、フルダラビン、5−アザシチジン、ペントスタチン(2’−デオキシコホルマイシン)、シタラビン(シトシンアラビノシド)、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エレスクロモル、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、シクロスポリンA、G418、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、カナマイシン、トブラマイシン、アミカシン、アルベカシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ネオマイシン、フラマイセチン、リボスタマイシン、ベカナマイシン、ジベカシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンB、硫酸パラオモマイシン(paraomomycin)、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン、アストロマイシン、アプラマイシン、アンフォテリシンB、リファンピシン、ペンタミジン、シクロスポリンA、タクロリムス(FK506)、シロリムス(ラパマイシン)、エベロリムス、テムシロリムス、ゾタロリムス、またはバイオリムスである、請求項88に記載の方法。
- 前記小分子は、抗炎症剤であり、かつ、前記対象は、関節リウマチに対して処置されている、請求項78〜88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記小分子は、抗癌剤であり、かつ、前記対象は、多発性骨髄腫に対して処置されている、請求項78〜88のいずれか一項に記載の方法。
- 前記予防剤または治療剤は、抗癌剤、ステロイド、抗炎症剤、またはアミノグリコシドである、請求項86に記載の方法。
- 前記対象は、哺乳動物である、請求項82または92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物は、ヒトである、請求項93に記載の方法。
- 対象における肉芽腫を検出するための方法であって、前記対象に、放射性核種に複合された、請求項1〜6のいずれか一項に記載の有効量のポリペプチドまたはその薬学的に許容できる塩を投与するステップを含む、方法。
- 前記放射性核種は、11C、13N、15O、18F、52Fe、55Co、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、67Ga、68Ga、62Zn、63Zn、70As、71As、74As、76Br、79Br、82Rb、86Y、89Zr、110In、111In、120I、123I、124I、125I、131I、122Xe、175Lu、154Gd、155Gd、156Gd、157Gd、158Gd、94mTc、94Tc、または99mTcである、請求項95に記載の方法。
- 前記対象は、感染病または自己免疫疾患を有する、請求項95または96に記載の方法。
- 前記ポリペプチドは、標的細胞の表面上の前記PACAP/VIP受容体の1つまたは複数に結合可能であるPACAP様化合物である、請求項95〜97のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、結核に対して処置されている、請求項95または96に記載の方法。
- 前記対象は、結核に対して、造影剤を含む前記複合体の1つまたは複数で処置されている、請求項95〜99のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、99mTc−イソニコチニルヒドラジン(INH)で処置されている、請求項99に記載の方法。
- 前記対象は、クローン病に対して処置されている、請求項95または98に記載の方法。
- 前記対象は、クローン病に対して、造影剤を含む前記複合体の1つまたは複数で処置されている、請求項102に記載の方法。
- 前記対象は、哺乳動物である、請求項95〜103のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、ヒトである、請求項104に記載の方法。
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