JPWO2019098254A1 - Pacapの安定化ペプチド - Google Patents
Pacapの安定化ペプチド Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2019098254A1 JPWO2019098254A1 JP2019554267A JP2019554267A JPWO2019098254A1 JP WO2019098254 A1 JPWO2019098254 A1 JP WO2019098254A1 JP 2019554267 A JP2019554267 A JP 2019554267A JP 2019554267 A JP2019554267 A JP 2019554267A JP WO2019098254 A1 JPWO2019098254 A1 JP WO2019098254A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- peptide according
- amino acid
- seq
- sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 199
- 108010004684 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Proteins 0.000 title abstract description 25
- 102000002808 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide Human genes 0.000 title abstract description 24
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 19
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 81
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 78
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 25
- 102100038388 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Human genes 0.000 claims description 23
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 18
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 17
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 17
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 16
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 15
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims description 10
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 9
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 7
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 7
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 6
- 230000003845 vascular endothelial function Effects 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 claims description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 claims description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 3
- 101001133600 Homo sapiens Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide type I receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034309 Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide type I receptor Human genes 0.000 claims description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 claims description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 claims description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 101000666856 Homo sapiens Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Proteins 0.000 claims 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 33
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 31
- 101710137655 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 1 Proteins 0.000 description 22
- 102000005737 Type I Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Receptors Human genes 0.000 description 20
- 108010045627 Type I Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Receptors Proteins 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 18
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 18
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 16
- 102100038286 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 2 Human genes 0.000 description 15
- 101710137651 Vasoactive intestinal polypeptide receptor 2 Proteins 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 14
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 13
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 11
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 10
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 9
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 8
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 102000055135 Vasoactive Intestinal Peptide Human genes 0.000 description 7
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 7
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 7
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000013262 cAMP assay Methods 0.000 description 5
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 5
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 5
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 5
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- YQNRVGJCPCNMKT-JLPGSUDCSA-N 2-(4-benzylpiperazin-1-yl)-n-[(2-hydroxy-3-prop-2-enyl-phenyl)methylideneamino]acetamide Chemical compound OC1=C(CC=C)C=CC=C1\C=N/NC(=O)CN1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 YQNRVGJCPCNMKT-JLPGSUDCSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- 229960005552 PAC-1 Drugs 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;formic acid Chemical compound CC#N.OC=O XBJFCYDKBDVADW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 210000000871 endothelium corneal Anatomy 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- -1 hydrobromates Chemical class 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]prop-2-enoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000000981 3-amino-3-oxopropyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C(=O)N([H])[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001139126 Homo sapiens Krueppel-like factor 6 Proteins 0.000 description 2
- 101001080401 Homo sapiens Proteasome assembly chaperone 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGISIDBXHGCDW-VKHMYHEASA-N L-glutamine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O LCGISIDBXHGCDW-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 208000021921 corneal disease Diseases 0.000 description 2
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 2
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 108010009779 peptide 32 Proteins 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000003826 superficial keratitis Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- BSZQZNOAYQCQFZ-QHCPKHFHSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(1-tritylimidazol-4-yl)propanoate Chemical compound C1=NC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BSZQZNOAYQCQFZ-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEPUSMMANAIXNX-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-1-ium-1-ylethanone Chemical class CC(=O)[N+]1=CC=CC=C1 NEPUSMMANAIXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLZKEQQWXODGGZ-KCJUWKMLSA-N 2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DLZKEQQWXODGGZ-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 1
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 1
- 206010065929 Cardiovascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010061788 Corneal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101500028667 Homo sapiens Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide 27 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical class C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000014743 Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010064032 Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 201000007527 Retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000014139 Retinal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 1
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000002474 Tinea Diseases 0.000 description 1
- 241000130764 Tinea Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 201000005849 central retinal artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 201000004559 cerebral degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000004180 corneal endothelial dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000007275 epithelial homeostasis Effects 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 1
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSHFHJNMIMPJST-HOTGVXAUSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 CSHFHJNMIMPJST-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000036473 myasthenia Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 101800002712 p27 Proteins 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005891 transamination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
- C07K14/4702—Regulators; Modulating activity
- C07K14/4705—Regulators; Modulating activity stimulating, promoting or activating activity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/57563—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
[1]下記の式:
H-X1-D-G-I-F-T-D-X2-Y-X3-R-Y-R-X4-X5-X6-A-X7-X8-X9-Y-L-A-A-V-X10(配列番号3)
{式中、X1は中性アミノ酸、X2は中性アミノ酸、X3は中性アミノ酸、X4は塩基性アミノ酸、X5は中性アミノ酸またはegTz、X6は非極性アミノ酸、X7は非極性アミノ酸、X8は塩基性アミノ酸、X9は塩基性アミノ酸、X10は非極性アミノ酸である}
で表される配列において、3位及び/又は8位のアスパラギン酸残基のカルボキシ基が、テトラゾールに置換された配列又はその改変配列からなるペプチドであって、前記ペプチドがPAC1R、VPAC1RおよびVPACR2への結合性を有し、前記改変配列が、配列番号3の配列において、1又は複数個のアミノ酸が欠失又は付加された配列である、前記ペプチド。
[2] X1、X2、及びX3における中性アミノ酸が、アラニン又はセリンである、項目1に記載のペプチド。
[3] X4、X8、及びX9における塩基性アミノ酸が、リジン又はアルギニンである、項目1又は2に記載のペプチド。
[4] X5が、グルタミン、アラニン、又はegTzである、項目1〜3のいずれか一項に記載のペプチド。
[5] さらにX6がメチオニン、ノルロイシン、ロイシン又はアラニンである、項目1〜4のいずれか一項に記載のペプチド。
[6] X7が、バリン又はアラニンである、項目1〜5のいずれか一項に記載のペプチド。
[7] X10が、ロイシン又はアラニンである、項目1〜6のいずれか一項に記載のペプチド。
[8] 配列番号3の3位及び8位のアスパラギン酸のカルボキシ基が、テトラゾールに置換される、項目1〜7のいずれか一項に記載のペプチド。
[9] 前記ペプチドにおいて、N末端がアセチル化又はメシル化されている、項目1〜8のいずれか一項に記載のペプチド。
[10] 前記ペプチドにおいて、N末端がアセチル化されている、項目1〜9のいずれか一項に記載のペプチド。
[11] 1又は2個のアミノ酸が、欠失される、項目1〜10のいずれか一項に記載のペプチド。
[12] 以下の:
GKRYKQRVKNK(配列番号37);
GKRYKQRVKN(配列番号38);
GKRYKQRVK(配列番号39);
GKRYKQRV(配列番号40);
GKRYKQR(配列番号41);
GKRYKQ(配列番号42);
GKRYK(配列番号43);
GKRY(配列番号44)
GKR;
GRR;
GK;及び
GR
G;
からなる群から選択される1の配列が、前記ペプチドのC末端に付加される、項目1〜11のいずれか一項に記載のペプチド。
[13] 項目1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、神経保護剤。
[14] 項目1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、涙液分泌促進剤。
[15] 項目1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、抗炎症剤。
[16] 項目1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、血管内皮機能改善剤。
[17] 項目1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、角膜上皮障害治療剤又は角膜内皮障害治療剤。
[18] 項目1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、ドライアイ治療剤。
[19] 項目1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、医薬組成物。
[20] 項目1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを投与することを含む、神経保護、涙液分泌促進、血管内皮機能改善又は炎症抑制のための方法。
[21] 神経障害、涙液減少疾患、角膜上皮障害又は角膜内皮障害、炎症疾患又はドライアイの治療又は予防において使用するための、項目1〜12のいずれか一項に記載のペプチド。
[22] 神経保護剤、涙液分泌促進剤、角膜上皮障害治療剤、角膜内皮障害治療剤、抗炎症剤又はドライアイ治療剤の製造における、項目1〜12のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
H-X1-D-G-I-F-T-D-X2-Y-X3-R-Y-R-X4-X5-X6-A-X7-X8-X9-Y-L-A-A-V-X10(配列番号3)
において、X1〜X10で示される位置のアミノ酸が置換されうる。
H-X1-D-G-I-F-T-D-X2-Y-X3-R-Y-R-X4-X5-X6-A-X7-X8-X9-Y-L-A-A-V-X10(配列番号3)
{式中、X1は中性アミノ酸、X2は中性アミノ酸、X3は中性アミノ酸、X4は塩基性アミノ酸、X5は中性アミノ酸またはegTz、X6は非極性アミノ酸、X7は非極性アミノ酸、X8は塩基性アミノ酸、X9は塩基性アミノ酸、X10は非極性アミノ酸である}
の配列において、3位及び/又は8位のアスパラギン酸残基のカルボキシ基が、テトラゾールに置換された配列、又はその改変配列からなるペプチドであって、PAC1R、VPAC1R、及び/又はVPAC2Rへの結合性を有するペプチドに関する。
1非極性アミノ酸:Val、Leu、Ile、Met、Phe、Trp、Pro、Nle、Ala
2中性アミノ酸:Ala、Ser、Thr、Tyr、Cys、Asn、Gln、Gly
3塩基性アミノ酸:Lys、Arg、His
4酸性アミノ酸:Asp、Glu
GKRYKQRVKNK(配列番号37);
GKRYKQRVKN(配列番号38);
GKRYKQRVK(配列番号39);
GKRYKQRV(配列番号40);
GKRYKQR(配列番号41);
GKRYKQ(配列番号42);
GKRYK(配列番号43);
GKRY(配列番号44)
GKR;
GRR;
GK;及び
GR;
G。
Ms-His(Trt)-OMeの合成
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.34-7.31 (9H, m), 7.12-7.08 (6H, m), 6.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.40 (1H, dt, J = 8.4, 5.2 Hz), 3.65 (3H, s), 3.05 (2H, d, J = 5.2 Hz), 2.97 (3H, s).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (1H, s), 7.31-7.33 (9H, m), 7.12-7.09 (6H, m), 6.82 (1H, s), 4.13 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 14.8, 3.6 Hz), 3.17 (1H, dd, J = 14.8, 6.8 Hz), 2.90 (3H, s).
ペプチドシンセサイザー(モデル:PSSM-8 島津製作所製)を用いてFmoc法による固相合成法により試験に用いたペプチドを合成した。固相合成で用いる非天然アミノ酸であるFmoc−TZ−OH、Fmoc-TZ(trt)-OH、およびFmoc−egTZ(trt)−OHはAstatech社より購入した。下記の配列を有するペプチド1〜34を合成し、合成ペプチドの分子量は質量分析(MALDI TOF)を実施した。下記表2に示すように、いずれの測定値も理論値によく一致した。
[測定サンプルの調製]
実施例2で合成したペプチド1および3〜5を秤量し、リン酸緩衝液(pH7.0)に溶解して、1.0mMのペプチド溶液を調製した。さらに、1.0mMのペプチド溶液をリン酸緩衝液で100μMに希釈をした。クロマトディスク(Merck millipore社製 Millex-GV,0.22μm)でろ過し、ろ液をLCバイアル(Waters Deactivated Qsert Vial)に分注した。調製したペプチド溶液について、40℃の恒温槽内で1か月または2か月間インキュベートして、保存後サンプルを得た。また、同時に調製したペプチド溶液のうち保存に供さないサンプルを標準サンプル(イニシャルサンプル)とした。標準サンプル及び保存後サンプルを試料分析まで−30℃で保存した。
ペプチド水溶液と保存容器の合計重量を検体重量とし、保存前の検体重量を秤量し、各条件の保存後にも同様に保存後の検体重量を秤量した。また、保存容器の空重量を秤量し、下記の式に基づいて水分透過率を求めた。
[HPLC分析条件1]
カラム:Waters社製 XSelect CSH C18、5 μm、4.6×250 mm
ガードカラム:Waters社製 XSelect CSH C18、5 μm、4.6×20 mm Guard Cartridge
検出波長:220nm
移動相A:0.1%ギ酸水溶液
移動相B:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
測定時間:30分間
測定サンプル注入量:50 μL
流速1.0mL/min
サンプルクーラー:4℃
カラム温度40℃
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を、下記表3のように変えて直線濃度勾配制御した。
実施例2で合成したペプチド1、2および6〜9を秤量し、トリス緩衝液(pH7.0)に溶解して、1.0mMのペプチド溶液を調製した。この溶液をクロマトディスク(Merckmillipore社製 Millex-GV,0.22μm)でろ過した。ろ液をトリス緩衝液(pH7.0)で100μMに希釈し、チューブ(eppendorf社製のProtein Lobind Tube)に分注した。調製したペプチド溶液を、60℃の恒温槽内で1週間または2週間インキュベートして、保存後サンプルを得た。また、同時に調製したペプチド溶液のうち保存に供さないサンプルを標準サンプル(イニシャルサンプル)とした。標準サンプル及び保存後サンプルを試料分析まで−30℃で保存した。
カラム:Waters社製 XSelect CSH C18、5 μm、4.6×250 mm
ガードカラム:Waters社製 XSelect CSH C18、5 μm、4.6×20 mm Guard Cartridge
検出波長:220nm
移動相A:0.1%ギ酸水溶液
移動相B:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
測定時間:20分間
測定サンプル注入量:50 μL
流速1.0mL/min
カラム温度40℃
サンプルクーラー:25℃
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を、下記表5のように変えて直線濃度勾配制御した。
実施例2で合成したペプチド12〜25、27および28を秤量し、トリス緩衝液(pH7.0)に溶解して、1.0mMのペプチド溶液を調製した。この溶液をクロマトディスク(Merckmillipore社製 Millex-GV,0.22μm)でろ過した。ろ液をトリス緩衝液(pH7.0)で100μMに希釈し、チューブ(eppendorf社製のProtein Lobind Tube)に分注した。調製したペプチド溶液を、60℃の恒温槽内で1週間または2週間の間インキュベートして、保存後サンプルを得た。また、同時に調製したペプチド溶液のうち保存に供さないサンプルを標準サンプル(イニシャルサンプル)とした。試料分析まで標準サンプルおよび保存後サンプルは−30℃で保存した。
実施例2で合成したペプチド29〜34を秤量し、トリス緩衝液(pH7.0)に溶解して、1.0mMのペプチド溶液を調製した。この溶液をクロマトディスク(Merckmillipore社製 Millex-GV,0.22μm)でろ過した。ろ液をトリス緩衝液(pH7.0)で100μMに希釈し、チューブ(eppendorf社製のProtein Lobind Tube)に分注した。調製したペプチド溶液を、60℃の恒温槽内で2週間の間インキュベートして、保存後サンプルを得た。また、同時に調製したペプチド溶液のうち保存に供さないサンプルを標準サンプル(イニシャルサンプル)とした。試料分析まで標準サンプルおよび保存後サンプルは−30℃で保存した。
実施例2で合成したペプチド10および11を秤量し、リン酸緩衝液(pH7.0)に溶解して、1.0mMのペプチド溶液を調製した。この溶液をクロマトディスク(Merckmillipore社製 Millex-GV,0.22μm)でろ過した。ろ液をリン酸緩衝液(pH7.0)で100 μMに希釈し、チューブ(eppendorf社製のProtein Lobind Tube)に分注した。調製したペプチドについて、40℃の恒温槽内で1か月または2か月間インキュベートして、保存後サンプルを得た。また、同時に調製したペプチド溶液のうち保存に供さないサンプルを標準サンプル(イニシャルサンプル)とした。標準サンプル及び保存後サンプルを試料分析まで−30℃で保存した。
保存後サンプル中におけるペプチドの水分補正後残存率を実施例4と同様に測定し、その結果を表8に示した。
実施例2で合成したペプチド26を秤量し、トリス緩衝液(pH7.0)に溶解して、1.0mMのペプチド溶液を調製した。この溶液をクロマトディスク(Merckmillipore社製 Millex-GV,0.22μm)でろ過した。ろ液をトリス緩衝液(pH7.0)で100μMに希釈し、チューブ(eppendorf社製のProtein Lobind Tube)に分注した。調製したペプチド溶液を、60℃の恒温槽内で1週間または2週間の間インキュベートして、保存後サンプルを得た。また、同時に調製したペプチド溶液のうち保存に供さないサンプルを標準サンプル(イニシャルサンプル)とした。試料分析まで標準サンプルおよび保存後サンプルは−30℃で保存した。
カラム:Waters社製 XSelect CSH C18、5 μm、4.6×250 mm
ガードカラム:Waters社製 XSelect CSH C18、5 μm、4.6×20 mm Guard Cartridge
検出波長:220nm
移動相A:0.1%ギ酸水溶液
移動相B:0.1%ギ酸アセトニトリル溶液
測定時間:20分間
測定サンプル注入量:50 μL
流速1.0mL/min
カラム温度40℃
サンプルクーラー:25℃
移動相の送液:移動相A及び移動相Bの混合比を、下記表9のように変えて直線濃度勾配制御した。
[細胞培養]
マイトマイシン処理済みの凍結したCHO−K1細胞(PAC1またはVPAC1レセプター高発現細胞株:DiscoveRx社から購入)を、1.35×104cells/100μl/ウェルになるようCell plating reagent(DiscoveRx社製)で調製後、96ウェル培養プレートに播種した。細胞を、5%CO2インキュベーター内で18〜24時間、37℃で培養して、プレートに細胞を接着させた。
実施例2で合成したペプチド1、2および6〜9の粉末を0.1mMになるように水に溶解した後、20μMになるようにCell assay buffer(DiscoveRx社製)(0.5mMのIBMX、0.001%BSAを含む)で希釈した。そこから同じCell assay bufferで5倍希釈系列を作製し、アッセイに使用した。
cAMPアッセイは、Hit Hunter cAMP assay for Biologicsキット(DiscoveRx社製、Cat. No.90-0075LM25)を用いて、キット付属の説明書に従って行った。cAMP抗体溶液と希釈した各濃度のペプチド1、2、6〜9溶液を混合し、ペプチド−cAMP抗体混合液を作製した。続いて、CHO−K1細胞の培養プレートから培地を除去し、PBSで洗浄後、ペプチド−cAMP抗体混合液を細胞に添加し、37℃の5%CO2雰囲気下で30分間インキュベートした。次にWorking detection solutionを添加し、培養プレートをアルミホイルで遮光後、25℃で1時間インキュベートした。インキュベート後、Solution Aを添加し、培養プレートをアルミホイルで遮光後、25℃で3時間インキュベートした。最後に、化学発光シグナルを、GloMax検出器(Promega社製)を用いて、Luminescence, Integration time(1 sec)の条件で検出した。得られたRelative luminescence unit(RLU)値をGraphPad Prism Ver 6.05(Graph Pad社製)にて解析し、各ペプチドにおけるEC50値を算出した。各ペプチドのPAC1RまたはVPAC1R高発現細胞株でのcAMP誘導作用のEC50値の結果を図1、図2及び表11に示す。
[試薬調製]
実施例2で合成したペプチド3〜5および10〜28の粉末をそれぞれ0.1mMになるように水に溶解した後、20μMになるようにCell assay buffer(DiscoveRx社製)(0.5mMのIBMX、0.001%BSAを含む)で希釈した。そこから同じCell assay bufferで5倍希釈系列を作製し、アッセイに使用した。
実施例7と同様の方法でペプチド3〜5および10〜28におけるEC50値を算出した。各ペプチドのPAC1又はVPAC1高発現細胞株でのcAMP誘導作用のEC50値の結果を表12に示す。
[試薬調製]
実施例2で合成したペプチド29〜34の粉末をそれぞれ0.1mMになるように水に溶解した後、20μMになるようにCell assay buffer(DiscoveRx社製)(0.5mMのIBMX、0.001%BSAを含む)で希釈した。そこから同じCell assay bufferで5倍希釈系列を作製し、アッセイに使用した。
実施例7と同様の方法でペプチド27〜34におけるEC50値を算出した。各ペプチドのPAC1又はVPAC1高発現細胞株でのcAMP誘導作用のEC50値の結果を表12−2に示す。
本発明のペプチドを有効成分として含有する医薬は、例えば、次のような処方によって製造することができる。製剤例を挙げて本発明の薬剤をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの製剤例にのみ限定されるものではない。
(1)ペプチド5 40mg
(2)ラクトース 70mg
(3)微結晶セルロース 9mg
(4)ステアリン酸マグネシウム 1mg
1カプセル 120mg
(1)、(2)、(3)の全量、および(4)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
(1)ペプチド6 40mg
(2)ラクトース 58mg
(3)コーンスターチ 18mg
(4)微結晶セルロース 3.5mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
1錠 120mg
(1)、(2)、(3)の全量、(4)の2/3および(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。残りの(4)および(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
1ml中
(1)ペプチド5 40mg
(2)精製白糖 50mg
(3)塩化ナトリウム 2.34mg
(4)ポリソルベート80 適量
(5)リン酸水素二ナトリウム 適量
(6)リン酸二水素ナトリウム 適量
(7)滅菌精製水 適量
(1)〜(6)を、(7)滅菌精製水に溶解して硝子体注射液を調製する。
100mL中
(1)ペプチド6 100mg
(2)トロメタモール 300mg
(3)塩化ナトリウム 900mg
(4)塩化ベンザルコニウム 適量
(5)滅菌精製水 適量
(1)〜(4)を、(5)滅菌精製水に溶解して、pHを調整し、点眼液を調製する。
Claims (19)
- 下記の式:
H-X1-D-G-I-F-T-D-X2-Y-X3-R-Y-R-X4-X5-X6-A-X7-X8-X9-Y-L-A-A-V-X10(配列番号3)
{式中、X1は中性アミノ酸、X2は中性アミノ酸、X3は中性アミノ酸、X4は塩基性アミノ酸、X5は中性アミノ酸またはegTz、X6は非極性アミノ酸、X7は非極性アミノ酸、X8は塩基性アミノ酸、X9は塩基性アミノ酸、X10は中性アミノ酸である}
で表される配列において、3位及び/又は8位のアスパラギン酸残基のカルボキシ基が、テトラゾールに置換された配列又はその改変配列からなるペプチドであって、前記ペプチドがPAC1R、VPAC1RおよびVPACR2への結合性を有し、前記改変配列が、配列番号3の配列において、1又は複数個のアミノ酸が欠失又は付加された配列である、前記ペプチド。 - X1、X2、及びX3における中性アミノ酸が、アラニン又はセリンである、請求項1に記載のペプチド。
- X4、X8、及びX9における塩基性アミノ酸が、リジン又はアルギニンである、請求項1又は2に記載のペプチド。
- X5が、グルタミン、アラニン、又は、egTzである、請求項1〜3のいずれか一項に記載のペプチド。
- さらにX6がメチオニン、ノルロイシン、アラニン又はロイシンである、請求項1〜4のいずれか一項に記載のペプチド。
- X7が、バリン又はアラニンである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のペプチド。
- X10が、ロイシン又はアラニンである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のペプチド。
- 配列番号3の3位及び8位のアスパラギン酸のカルボキシ基が、テトラゾールに置換される、請求項1〜7のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドにおいて、N末端がアセチル化又はメシル化されている、請求項1〜8のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドにおいて、N末端がアセチル化されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載のペプチド。
- 1又は2個のアミノ酸が、欠失される、請求項1〜10のいずれか一項に記載のペプチド。
- 以下の:
GKRYKQRVKNK(配列番号37);
GKRYKQRVKN(配列番号38);
GKRYKQRVK(配列番号39);
GKRYKQRV(配列番号40);
GKRYKQR(配列番号41);
GKRYKQ(配列番号42);
GKRYK(配列番号43);
GKRY(配列番号44);
GKR;
GRR;
GK;及び
GR
G;
からなる群から選択される1の配列が、前記ペプチドのC末端に付加される、請求項1〜11のいずれか一項に記載のペプチド。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、神経保護剤。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、涙液分泌促進剤。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、抗炎症剤。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、血管内皮機能改善剤。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、角膜上皮障害治療剤又は角膜内皮障害治療剤。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、ドライアイ治療剤。
- 請求項1〜12のいずれか一項に記載のペプチドを含む、医薬組成物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2023116842A JP2023126537A (ja) | 2017-11-14 | 2023-07-18 | Pacapの安定化ペプチド |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017219181 | 2017-11-14 | ||
JP2017219181 | 2017-11-14 | ||
PCT/JP2018/042196 WO2019098254A1 (ja) | 2017-11-14 | 2018-11-14 | Pacapの安定化ペプチド |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023116842A Division JP2023126537A (ja) | 2017-11-14 | 2023-07-18 | Pacapの安定化ペプチド |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2019098254A1 true JPWO2019098254A1 (ja) | 2020-12-03 |
Family
ID=66539551
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019554267A Pending JPWO2019098254A1 (ja) | 2017-11-14 | 2018-11-14 | Pacapの安定化ペプチド |
JP2023116842A Pending JP2023126537A (ja) | 2017-11-14 | 2023-07-18 | Pacapの安定化ペプチド |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023116842A Pending JP2023126537A (ja) | 2017-11-14 | 2023-07-18 | Pacapの安定化ペプチド |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20200347107A1 (ja) |
EP (1) | EP3712164A4 (ja) |
JP (2) | JPWO2019098254A1 (ja) |
CN (1) | CN111344300A (ja) |
WO (1) | WO2019098254A1 (ja) |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07228581A (ja) * | 1994-02-17 | 1995-08-29 | Asahi Glass Co Ltd | ジハロゲン化プロスタサイクリン類中間体およびその製造方法 |
JPH09110729A (ja) * | 1995-10-17 | 1997-04-28 | Asahi Glass Co Ltd | ジフルオロ化合物の製造方法 |
JPH10505863A (ja) * | 1994-09-22 | 1998-06-09 | ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・チューレン・エデュケイショナル・ファンド | 脳障害の予防および治療のための方法および医薬組成物 |
JP2004256547A (ja) * | 1994-03-17 | 2004-09-16 | Asahi Glass Co Ltd | ジハロゲン化プロスタサイクリン類の製造方法 |
JP2009269818A (ja) * | 2006-08-22 | 2009-11-19 | Univ Showa | Pacapペプチドを含む眼科用剤 |
JP2013509450A (ja) * | 2009-11-02 | 2013-03-14 | ジ アドミニストレーターズ オブ ザ トゥレーン エデュケーショナル ファンド | 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(pacap)の類似体およびその使用方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5623050A (en) * | 1991-08-22 | 1997-04-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Stable polypeptides having c-AMP production enhancing activity and the use thereof |
DE69502517T2 (de) * | 1994-02-17 | 1998-10-01 | Asahi Glass Co Ltd | Difluorprostacycline, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung |
JP2001226284A (ja) * | 2000-02-18 | 2001-08-21 | Itoham Foods Inc | 神経突起誘発剤 |
CA2563882A1 (en) | 2004-04-23 | 2005-11-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Corneal neuritogenesis promoter containing pacap and its derivative |
US20090111730A1 (en) * | 2004-07-08 | 2009-04-30 | Novo Nordisk A/S | Polypeptide protracting tags |
JP2012503674A (ja) * | 2008-09-25 | 2012-02-09 | ジ アドミニストレーターズ オブ ザ トゥレーン エデュケーショナル ファンド | 抗癌剤との補助的治療薬としての下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(pacap)及びpacap類似体の使用 |
KR20140036164A (ko) | 2011-03-24 | 2014-03-25 | 뉴림 파머슈티칼스 (1991) 리미티드 | 신경보호 펩타이드 |
JP5775356B2 (ja) | 2011-05-09 | 2015-09-09 | 松本 明 | 神経保護作用を有するペプチド及びこれを含む薬剤 |
CN103145851B (zh) * | 2013-02-22 | 2014-07-02 | 暨南大学 | 重组蛋白PACAP38-NtA及其编码基因与应用 |
WO2017027848A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Glycosylated peptides with pseudoproline residues and having enhanced half-lives and ability to cross the blood brain barrier |
-
2018
- 2018-11-14 EP EP18879113.1A patent/EP3712164A4/en active Pending
- 2018-11-14 JP JP2019554267A patent/JPWO2019098254A1/ja active Pending
- 2018-11-14 WO PCT/JP2018/042196 patent/WO2019098254A1/ja unknown
- 2018-11-14 CN CN201880073355.XA patent/CN111344300A/zh active Pending
- 2018-11-14 US US16/763,732 patent/US20200347107A1/en active Pending
-
2023
- 2023-07-18 JP JP2023116842A patent/JP2023126537A/ja active Pending
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07228581A (ja) * | 1994-02-17 | 1995-08-29 | Asahi Glass Co Ltd | ジハロゲン化プロスタサイクリン類中間体およびその製造方法 |
JP2004256547A (ja) * | 1994-03-17 | 2004-09-16 | Asahi Glass Co Ltd | ジハロゲン化プロスタサイクリン類の製造方法 |
JPH10505863A (ja) * | 1994-09-22 | 1998-06-09 | ジ・アドミニストレーターズ・オブ・ザ・チューレン・エデュケイショナル・ファンド | 脳障害の予防および治療のための方法および医薬組成物 |
JPH09110729A (ja) * | 1995-10-17 | 1997-04-28 | Asahi Glass Co Ltd | ジフルオロ化合物の製造方法 |
JP2009269818A (ja) * | 2006-08-22 | 2009-11-19 | Univ Showa | Pacapペプチドを含む眼科用剤 |
JP2013509450A (ja) * | 2009-11-02 | 2013-03-14 | ジ アドミニストレーターズ オブ ザ トゥレーン エデュケーショナル ファンド | 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(pacap)の類似体およびその使用方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
TETRAHEDRON LETTERS 48 (2007) PP.7038-7041, JPN6022042891, ISSN: 0005038465 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3712164A1 (en) | 2020-09-23 |
EP3712164A4 (en) | 2021-08-18 |
JP2023126537A (ja) | 2023-09-07 |
US20200347107A1 (en) | 2020-11-05 |
WO2019098254A1 (ja) | 2019-05-23 |
CN111344300A (zh) | 2020-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108164474B (zh) | 作为免疫调节剂的1,2,4-二唑衍生物 | |
AU2014318579A1 (en) | Modified therapeutic agents and compositions thereof | |
KR20160081898A (ko) | 면역조절제로서 1,3,4-옥사디아졸 및 1,3,4-티아디아졸 유도체 | |
US20210024578A1 (en) | Angiotensin-(1-7) analogs and methods relating thereto | |
WO2011075471A2 (en) | Novel npr-b agonists and methods of use for the treatment of c-type natriuretic peptide-mediated disorders | |
WO2011038061A2 (en) | Novel npr-b agonists | |
WO2011038066A2 (en) | Novel npr-b agonists | |
TWI744275B (zh) | 2環性雜環化合物 | |
US8518412B2 (en) | Partial peptide of lacritin | |
WO2020230869A1 (ja) | Pacapペプチド又はpacapの安定化ペプチドを含む神経栄養性角膜炎の予防又は治療用組成物 | |
US20140228293A1 (en) | Parathyroid hormone analogs, compositions and uses thereof | |
JPWO2019098254A1 (ja) | Pacapの安定化ペプチド | |
WO2020230867A1 (ja) | Pacapの安定化ペプチド | |
US20230391841A1 (en) | Macrocyclic peptides | |
US11879021B2 (en) | Cyclic peptides and uses thereof | |
US10059743B2 (en) | Peptide derivative for regulating thymic stromal lymphoid protein-mediated signaling and pharmaceutical composition for preventing and treating allergy and asthma diseases comprising same | |
JPWO2017170924A1 (ja) | 神経保護ペプチド | |
US20230391842A1 (en) | Retro-inverso peptides | |
US9458198B1 (en) | Cyclic peptide-based NPR-B agonists | |
JPWO2017170926A1 (ja) | 神経保護ペプチド | |
AU2015255299A1 (en) | Novel npr-b agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200804 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211019 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221011 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230209 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230418 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230718 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20230724 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20230901 |