JP2012503674A - 抗癌剤との補助的治療薬としての下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(pacap)及びpacap類似体の使用 - Google Patents
抗癌剤との補助的治療薬としての下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(pacap)及びpacap類似体の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
配列番号1〜配列番号3は、ヒト配列である。配列番号4〜配列番号66は、対応するヒト配列の修飾体である。以下は、参照により全体として本明細書に援用される添付の配列リストに提供される配列の概要である:
本明細書では、アミノ酸残基を特定して以下の標準的な3文字略記を用いる:Aib、α−アミノイソ酪酸;Ala、アラニン;Arg、アルギニン;Asn、アスパラギン;Asp、アスパラギン酸;Cys、システイン;Gln、グルタミン;Glu、グルタミン酸;Gly、グリシン;His、ヒスチジン;Ile、イソロイシン;Leu、ロイシン;Lys、リジン;Met、メチオニン;Nle、ノルロイシン;Phe、フェニルアラニン;Pro、プロリン;Ser、セリン;Thr、スレオニン;Trp、トリプトファン;Tyr、チロシン;Val、バリン。
芳香族側鎖:フェニルアラニン≒チロシン≒トリプトファン≒ヒスチジン;
酸性側鎖:アスパラギン酸≒グルタミン酸;
塩基性側鎖:アルギニン≒リジン≒ヒスチジン;
β分岐側鎖:スレオニン≒バリン≒イソロイシン;
非極性側鎖:グリシン≒アラニン≒バリン≒ロイシン≒プロリン≒メチオニン≒フェニルアラニン≒トリプトファン;
無電荷極性側鎖:グリシン≒アスパラギン≒グルタミン≒セリン≒スレオニン≒システイン≒チロシン。
本特許出願の発明者は、1)PACAP様化合物が抗癌剤によって引き起こされる細胞傷害を保護し、及び2)PACAP様化合物が、特定の癌細胞、特に造血器癌又は血液癌細胞(例えば、赤血球、顆粒球、リンパ球、単球、及び血小板に由来する癌細胞)において抗癌作用(例えば、アポトーシスの促進)を示すことを発見した。従って、本発明は、抗癌剤の投与に起因して生じる対象の器官(例えば、脳、心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、胆嚢、胃腸管(例えば、咽頭、食道、胃、小腸(例えば、十二指腸粘膜)、大腸、虫垂、及び結腸)、乳房、卵巣、精巣、前立腺、副腎、胸腺、脾臓、又はリンパ節)に対する傷害を、対象にPACAP様化合物を投与することにより治療し、管理し、軽減し、抑制し、又は予防する方法を特徴とする。
本発明は、本発明の方法で用いるのに好適な、PACAP38、PACAP27、VIP、それらのアゴニスト、類似体、断片、又は誘導体などのPACAP様化合物について、その化合物を、1つ又は複数のPACAP/VIP受容体を含む上皮細胞、例えば、腎、肝、又は肺の上皮細胞とインキュベートし、次に、例えば化学療法剤の存在下において、病変を引き起こす細胞表現型の減少をアッセイすることにより、アッセイ及びスクリーニングする方法を提供する。上記のアッセイに代えて、又は加えて、本発明に用いられるPACAP様化合物は、その化合物を血液由来の癌細胞、例えば多発性骨髄腫細胞とインキュベートし、次に、癌細胞増殖の低減又は阻害についてアッセイすることにより同定することができる(Liら,2008年)。
本発明は、1つ又は複数の抗癌剤による治療を受けている対象(例えば、ヒト又は他の哺乳動物)の1つ又は複数の生体器官、特に、神経系(例えば、脳)、心臓、肺、腎臓、膵臓、胆嚢、胃腸管(例えば、咽頭、食道、胃、小腸(例えば、十二指腸粘膜)、大腸、虫垂、及び結腸)、肝臓、副腎、胸腺、脾臓、及びリンパ節に対する損傷又は傷害を、治療、予防、軽減、抑制、及び管理する方法を提供する。この方法は、本発明の1つ又は複数の組成物の有効量の治療的又は予防的投与に関わる。
本発明はまた、本発明の1つ又は複数の組成物を1つ又は複数の他の細胞保護剤と組み合わせて投与することにより、ヒト又は他の哺乳動物の生体器官の1つ又は複数に対する傷害(例えば、例えば1つ又は複数の抗癌剤の投与によって引き起こされる、又はそれにより生じる可能性のある傷害)を、治療、管理、軽減、抑制、又は予防する方法も提供する。このような他の細胞保護剤としては、(限定はされないが)アミホスチン、デクスラゾキサン、メスナ、パリフェルミン、及びN−アセチルシステインが挙げられる。
適合しない化学物質が合わせられるまれな数例を除いては、類似体は全て、Boc化学及びフッ化水素(HF)樹脂切断を用いる改良したメリフィールド固相法により調製される。簡潔には、Me−ベンズヒドリルアミン樹脂を使用してHF切断後に直接アミドを得る。Boc除去には40%トリフルオロ酢酸(TFA)/塩化メチレンを使用するとともに、ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)若しくはTBTU/DIPEA活性化又はDIC/HOBt予備活性化及び活性エステルカップリングによりカップリングを実現する。本発明者は、カイザーニンヒドリン試験によって各段階でモニタされるカップリングのうち約20%が、1時間では完了に達することができないと推定する。これらの抵抗性のカップリングのほとんど全ては、カップリング力をさらに高めるように触媒量のジメチルアミノピリジンが添加され得るジメチルホルムアミド中で対応するHOBt活性化エステルを繰り返しカップリングすることにより、l5〜30分間で完了するよう駆動することができる。CS Bio自動ペプチドシンセサイザーにより、これらの予備活性化、二重カップリング等の全てを完全に自動化し、それと同時に合成速度を増加させることが可能となる。一般的に使用される側鎖保護基は:Asp及びGlu、cHex;Ser及びThr、Bzl;Arg及びHis、トシル(又はHisについてはBom);Lys、2−Cl−Z;及びTyr、2−Br−Zである。
本発明のプロトコル及び組成物は、初めにインビトロで試験し、次に所望の治療的又は予防的活性について生体内前臨床モデルで試験してから、ヒトで使用され得る。例えば、特定の治療プロトコルの投与が適応とされるかどうかの判断に用いることのできるインビトロアッセイとしては、インビトロ細胞培養アッセイが挙げられ、ここでは、適切な細胞系又は患者組織試料を培養下で成長させ、プロトコルに曝露させるか、又はその他の方法でプロトコルを投与して、組織試料に対するかかるプロトコルの効果を観察する。例えば(但し限定としてではなく)、感覚ニューロン、腎若しくは肺の上皮細胞、肝実質細胞、又は心筋細胞のレスキュー;NFκB活性化の低下;B若しくはTリンパ球の生存又は増殖の低下;又はTNF−α及びIL−6産生の低下。曝露された細胞が前述の特性のうちの1つ又は複数を実証すると、それはその治療剤が患者における病態の治療に有効であることを指し示す。ニューロン、上皮細胞、肝実質細胞、及び/又はB若しくはTリンパ球のかかる生存及び/又は成長の評価には、当該技術分野において標準的な多くのアッセイを用いることができる。さらに、当業者に公知のアッセイのいずれかを用いることにより、抗癌剤によって引き起こされる1つ又は複数の生体器官に対する傷害の治療、管理又は予防についての、本明細書に開示される併用療法の予防的及び/又は治療的有用性を評価することができる。
本発明の組成物は、医薬組成物の製造に有用な原薬組成物(例えば、不純又は非無菌組成物)及び単位剤形の調製に使用することのできる非経口医薬組成物(すなわち、対象又は患者への投与に好適な組成物)を含む。かかる組成物は、本明細書に開示される予防薬剤及び/又は治療薬剤又はそれらの薬剤の組み合わせの予防上又は治療上の有効量と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の方法に有用な1つ又は複数のPACAP様化合物の予防上又は治療上の有効量と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む。さらなる実施形態において、本発明の組成物は、上記に考察されるとおりの追加的な治療薬をさらに含む。
特定の実施形態において、1つ又は複数の抗癌剤により引き起こされるヒト又は他の哺乳動物の生体器官の1つ又は複数に対する傷害を治療、管理又は予防するため、本発明の方法に有用な1つ又は複数のPACAP様ペプチドをコードする一連の核酸が、単独で、又は好適なベクターの一部として投与される。次に、一連の核酸は対象の体内で翻訳され、予防又は治療効果を有する1つ又は複数のPACAP様ペプチドを産生する。多くの異なる遺伝子治療方法を使用して、PACAP様ペプチドの1つ又は複数を投与することができる。1つ又は複数の抗癌剤により引き起こされるヒト又は他の哺乳動物の生体器官の1つ又は複数に対する傷害を治療、管理又は予防するための本発明のPACAP様ペプチドの投与に使用することのできるいくつかの遺伝子治療方法を、以下に記載する。これらの例は、例示を目的としているに過ぎない。組換えDNA技術の当業者は、同じ目的に用いることのできる他の変形例が多く存在することを認識するであろう。
シスプラチン(cis−ジアンミンジクロリド白金(II)、Platinol)は、ファーストインクラスの白金ベースDNA架橋抗癌治療薬である。これは、1978年に米国FDAにより臨床使用が承認された。このクラスのアルキル化様白金ベース抗癌剤の他のメンバーとしては、(限定はされないが)カルボプラチン、オキサリプラチン及びサトラプラチンが挙げられる。シスプラチンは最も広く使用されている癌化学療法薬の一つであり、多くの多剤抗癌レジメンの基礎となっている。通常、癌化学療法におけるシスプラチンの使用については腎毒性が用量制限毒性となるが、時に感覚性ニューロパチーが、一部の患者の治療に用いられ得る用量を制限することもある。
アクチノバクテリアのストレプトマイセス・ペウセティウス(Streptomyces peucetius)によって作られるダウノルビシンは、最初に開発されたアントラサイクリン系抗癌治療薬であった。間もなく、ドキソルビシン(14−ヒドロキシダウノルビシン、アドリアマイシン)が開発された。現在臨床的に用いられている他のアントラサイクリン系抗癌剤としては、(限定はされないが)エピルビシン、イダルビシン及びバルルビシンが挙げられる。ドキソルビシンは、DNA及びRNAの双方の合成の強力な阻害因子であり、最も広く使用されている癌化学療法薬の一つである。これは一般に、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、並びに、乳房、膀胱、子宮、卵巣、及び肺の癌の治療に使用される。通常、癌化学療法におけるドキソルビシンの使用については心毒性が用量制限毒性となるが、時に腎毒性が、一部の患者の治療に用いられ得る用量を制限することもある。
アクチノバクテリアのストレプトマイセス・ベルチシルス(Streptomyces verticillus)によって作られるグリコペプチドのファミリーであるブレオマイシンは、1962年に開発された。ブレオマイシン(Blenoxane)は、1973年に米国FDAにより臨床使用が承認された。これはDNA鎖の破壊を生じさせ、ホジキンリンパ腫、扁平上皮癌及び精巣癌の治療に用いられる。通常、癌化学療法におけるブレオマイシンの使用については肺毒性が用量制限毒性となる。
褐色細胞腫は、副腎髄質及び交感神経節に由来するカテコールアミン分泌腫瘍である。これらの腫瘍の約10%が、髄外を起源とする。最も危険な症候は高血圧症であり、これは致命的であり得る。通常、褐色細胞腫患者では、カテコールアミン、クロモグラニンA及びドーパミン−β−ヒドロキシラーゼの血漿濃度が高くなる。
乳癌は、世界で二番目に最も多く見られるタイプの癌である。
エトポシドは、DNA複製及び細胞増殖に不可欠な酵素であるトポイソメラーゼIIの阻害因子である。エトポシドは植物性毒素ポドフィロトキシンから誘導され、精巣癌、肺癌、リンパ腫、非リンパ性白血病、及び多形性膠芽腫の治療に用いられる。エトポシドは、臨床では多剤レジメンの一部として頻繁に用いられている。このクラスのポドフィロトキシン誘導抗癌剤の他のメンバーとしては、(限定はされないが)テニポシドが挙げられる。通常、癌化学療法におけるエトポシドの使用については骨髄抑制が用量制限毒性となるが、時に腎毒性又は膀胱毒性が、一部の患者の治療に用いられ得る用量を制限することもある。
形質細胞の悪性癌である多発性骨髄腫は、米国で6番目に多く見られる癌である。多発性骨髄腫は米国で診断される血液系悪性腫瘍の約10%を占める。多発性骨髄腫の有病率は、女性と比べて男性において僅かに高い。この疾患は、骨吸収(骨溶解)、高カルシウム血症、貧血症、血小板減少症、及び腎不全を含めた、重篤な医学的合併症を引き起こし得る。腎臓の炎症が2番目に多く起こる合併症であり、多発性骨髄腫患者のほぼ半分が発症する。この炎症の原因は、形質細胞による軽鎖免疫グロブリン(ベンスジョーンズタンパク質)の過剰産生であり、それらが凝集して、腎臓の遠位曲尿細管及び集合管にカストを形成する。形質細胞は、クローン性増殖による活性化Bリンパ球に由来する。単一の形質細胞クローンの増殖に対する正常な抑制が多発性骨髄腫患者の体内では失われ、その結果、単一のタイプの軽鎖免疫グロブリンが過剰に産生されるようになる。
カルムスチン(α−クロロ−ニトロソウレア)は、神経膠腫、髄芽腫、星状細胞腫、多発性骨髄腫、並びにホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫の治療に用いられるマスタードガス関連のアルキル化抗癌治療薬である。このクラスのニトロソウレア抗癌剤の他のメンバーとしては、(限定はされないが)ロムスチン、セムスチン及びストレプトゾトシンが挙げられる。通常、癌化学療法におけるカルムスチンの使用については骨髄抑制が用量制限毒性となるが、時に肝毒性又は肺毒性が、一部の患者の治療に用いられ得る用量を制限することもある。
ビンクリスチン(Oncovin)は、(限定はされないが)ホジキン及び非ホジキンリンパ腫、白血病、乳癌、神経芽細胞腫、並びに多発性骨髄腫を含めた、多くの異なる癌の治療に用いられるビンカアルカロイド系抗癌治療薬である。ビンクリスチンは、1963年に米国FDAにより抗癌剤としての使用が承認された。このクラスのビンカアルカロイド系抗癌剤の他のメンバーとしては、(限定はされないが)ビンブラスチン及びビノレルビンが挙げられる。通常、癌化学療法におけるビンクリスチンの使用については末梢神経障害が用量制限毒性となるが、時に骨髄抑制又は悪心が、一部の患者の治療に用いられ得る用量を制限することもある。サリドマイドは、当初1950年代後半及び1960年代前半に鎮静薬/催眠薬として市販され、重篤な先天性異常を引き起こしたため使用対象から除外された。サリドマイドは後にハンセン病治療薬として開発され、1998年に米国FDAにより癩性結節性紅斑の治療用として承認された。2006年、米国FDAは多発性骨髄腫の治療用としてサリドマイド(Thalomid)のデキサメタゾンとの併用を承認した。このクラスの抗癌剤の他のメンバーとしては、(限定はされないが)2005年に米国FDAにより多発性骨髄腫の治療用として承認されたレナリドマイド(CC−5013、Revlimid)、及び臨床実験中のCC−4047(Actimid)が挙げられる。通常、癌化学療法におけるサリドマイドの使用については末梢神経障害が用量制限毒性となるが、時に深部静脈血栓症、腎毒性、又は低血圧症が、一部の患者の治療に用いられ得る用量を制限することもある。
骨髄増殖性疾患は、(限定はされないが)骨髄線維症、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、及び本態性血小板増加症を含む骨髄性癌の多様な一群である。赤白血病は、まれな形態の骨髄性白血病である。骨髄増殖性疾患の治療に一般的に使用される薬物としては、(限定はされないが)ブスルファン、ヒドロキシウレア、ドキソルビシン、イダルビシン、シタラビン、サリドマイド、レナリドマイド、ビンクリスチン、及びメシル酸イマチニブ(ST1571、Gleevec)が挙げられる。
当業者は、ルーチンを超えない実験を用いて、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識し、又はそれを確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (70)
- 対象にPACAP様化合物の有効量を投与することを含む、抗癌剤による治療を受けている対象の器官に対する傷害を治療、軽減、又は抑制する方法であって、前記PACAP様化合物が前記傷害を治療、軽減、又は抑制する、方法。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物がPACAP/VIP受容体との結合能を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、配列番号1〜70からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物がN−アセチル基を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物がアミド化されていない、請求項4に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、配列番号1、4〜36、及び67〜69からなる群から選択される化合物のLys38−プロピルアミド誘導体である、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物がN−アセチル基をさらに含む、請求項7に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、配列番号2及び37〜56からなる群から選択される化合物のLeu27−プロピルアミド誘導体である、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物がN−アセチル基をさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、配列番号3及び57〜66からなる群から選択される化合物のAsn28−プロピルアミド誘導体である、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物がN−アセチル基をさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、約4キロダルトン〜約40キロダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールポリマーを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、1つ又は複数のタンパク質分解酵素のアミノ酸コンセンサス配列に隣接して配置される、請求項6に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、配列番号1〜70からなる群から選択される化合物のペプチド模倣類似体である、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、配列番号70又はその節足動物オルソログである、請求項15に記載の方法。
- 前記ペプチド模倣類似体が線形類似体である、請求項15に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記対象の血液中で10−14M〜10−6Mの濃度を実現するように投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記対象の血液中で約10−9Mの濃度を実現するように投与される、請求項18に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、1μg〜1グラムの用量で前記対象に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、100〜5000μgの用量で前記対象に投与される、請求項20に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、約500μgの用量で前記対象に投与される、請求項21に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、静脈内注入により1pmol/kg体重/時間〜1200pmol/kg体重/時間の速度で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記静脈内注入による投与が1〜24時間にわたる、請求項23に記載の方法。
- 前記器官に対する前記傷害が、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、カリケアマイシン、マイタンシノイド、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、サリドマイド、レナリドマイド、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、フルダラビン、5−アザシチジン、ペントスタチン、シタラビン、ゲムシタビン、5−フルオロウラシル、ヒドロキシウレア、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ボルテゾミブ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、及びドセタキセルからなる群から選択される抗癌剤による前記対象の治療に起因する、請求項1に記載の方法。
- 前記器官が、神経系、脳、心臓、肺、腎臓、肝臓、膵臓、胆嚢、胃腸管、副腎、胸腺、脾臓、リンパ節、乳房、卵巣、精巣、又は前立腺である、請求項1に記載の方法。
- 前記器官が神経系であり、前記抗癌剤が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ボルテゾミブ、マイタンシノイド、パクリタキセル、ドセタキセル、イホスファミド、サリドマイド、オキサリプラチン、シスプラチン、クロラムブシル、ブスルファン、5−フルオロウラシル、ペントスタチン、シタラビン、5−アザシチジン、又はフルダラビンである、請求項25に記載の方法。
- 前記器官が心臓であり、前記抗癌剤が、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、マイトマイシンC、又はビンクリスチンである、請求項25に記載の方法。
- 前記器官が肺であり、前記抗癌剤が、ブレオマイシン、シクロホスファミド、サリドマイド、メトトレキサート、ブスルファン、マイトマイシンC、イリノテカン、又はフルダラビンである、請求項25に記載の方法。
- 前記器官が腎臓であり、前記抗癌剤が、シスプラチン、カルボプラチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、イホスファミド、メトトレキサート、ペントスタチン、5−アザシチジン、ドキソルビシン、ヒドロキシウレア、エトポシド、テニポシド、又はマイトマイシンCである、請求項25に記載の方法。
- 前記器官が肝臓であり、前記抗癌剤が、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、メトトレキサート、6−メルカプトプリン、シタラビン、ゲムシタビン、5−アザシチジン、ヒドロキシウレア、レナリドマイド、カリケアマイシン、又はクロラムブシルである、請求項25に記載の方法。
- 前記器官が胃腸管であり、前記抗癌剤が、メトトレキサート、カルムスチン、メルファラン、エトポシド、テニポシド、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、シタラビン、5−アザシチジン、ヒドロキシウレア、ドキソルビシン、ダウノルビシン、シクロホスファミド、トポテカン、イリノテカン、クロラムブシル、マイタンシノイド、パクリタキセル、又はシスプラチンである、請求項25に記載の方法。
- 前記器官が卵巣であり、前記抗癌剤が、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、メトトレキサート、5−フルオロウラシル、エトポシド、テニポシド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、マイタンシノイド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、パクリタキセル、又はドセタキセルである、請求項25に記載の方法。
- 前記器官が精巣であり、前記抗癌剤が、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ブスルファン、メルファラン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、マイタンシノイド、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、メトトレキサート、パクリタキセル、又はドセタキセルである、請求項25に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記対象に対して1日1回以上腹腔内注射により投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記対象に対して1週間に1回以上皮下注射により投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記対象に対して1週間に1回以上筋肉内注射により投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記対象に対して1日1回以上鼻腔内投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記対象に対して1日1回以上エアロゾルとして投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記対象に対して1日1回以上、時間依存性又はpH依存性の製剤で経口投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、前記PACAP様化合物をコードするウイルスベクターを投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、前記PACAP様化合物をコードする1つ又は複数のポリヌクレオチド配列がトランスフェクトされた細胞を投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、制御放出製剤又は持続放出製剤として投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、リポソーム又は微粒子にカプセル化した後に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、デンドリマーにカプセル化した後に経皮投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、1つ又は複数の細胞保護性補助薬剤と組み合わせて投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記1つ又は複数の細胞保護性補助薬剤が、アミホスチン、デクスラゾキサン、メスナ、パリフェルミン、又はN−アセチルシステインである、請求項46に記載の方法。
- 前記抗癌剤が、モノクローナル抗体又は1つ又は複数の生物活性ペプチドとの可逆的コンジュゲート形成により癌細胞を選択的に標的とする、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記抗癌剤によって引き起こされる遅発性二次性癌の発生率を低下させる、請求項1に記載の方法。
- 前記遅発性二次性癌が、遅発性二次性白血病である、請求項49に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記抗癌剤と組み合わせて投与されたときに相加的な抗癌作用を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が上皮細胞癌を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記器官が、前記抗癌剤に対する用量制限毒性を有し、及び前記PACAP様化合物が、前記対象の前記器官に送達される、請求項52に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記対象の中枢神経系に送達される、請求項53に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記対象の肺に送達される、請求項53に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記対象の胃腸管に送達される、請求項53に記載の方法。
- 前記対象が造血器癌を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記造血器癌がリンパ性癌である、請求項57に記載の方法。
- 前記造血器癌が骨髄性癌である、請求項57に記載の方法。
- 前記造血器癌がリンパ性又は骨髄性白血病である、請求項57に記載の方法。
- 前記造血器癌がB細胞又はT細胞リンパ腫である、請求項57に記載の方法。
- 前記造血器癌が形質細胞異常増殖症である、請求項57に記載の方法。
- 前記造血器癌が多発性骨髄腫である、請求項57に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記抗癌剤の投与前に前記対象に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物と前記抗癌剤とが、実質的に同時に前記対象に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記抗癌剤の投与後に前記対象に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記傷害より前に前記対象に投与される、請求項66に記載の方法。
- 前記PACAP様化合物が、前記傷害より後に前記対象に投与される、請求項66に記載の方法。
- 前記対象が上皮細胞癌を有し、前記PACAP様化合物を投与することにより前記上皮癌細胞の増殖が抑制される、請求項1に記載の方法。
- 前記上皮細胞癌が、乳癌、前立腺癌、又は卵巣癌ではない、請求項69に記載の方法。
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