JP2008507540A - Pacap化合物を用いる腎臓機能障害及び多発性骨髄腫の治療 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明の方法は1つ以上の脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(「PACAP」)化合物の有効量の投与を含み、その例としては1つ又は複数のPACAP活性を有するPACAP、血管作用性小腸ペプチド(「VIP」)、それらのアゴニスト、類似体、断片又は誘導体がある。本発明は、本発明の1つ以上のPACAP化合物を単独で、或いは多発性骨髄腫及び/又は腎臓機能障害の治療、管理又は予防のための療法に役立つ1つ又は複数の他の予防剤/治療剤と併用して含む、医薬組成物も提供する。
【選択図】 なし
Description
本発明は、哺乳類における腎臓機能障害及び/又は多発性骨髄腫の治療、管理又は予防のための方法及び組成物に関する。本発明の方法は、PACAP、血管作用性小腸ペプチド(「VIP」)、1つ又は複数のPACAP活性を有するそれらのアゴニスト、類似体、断片又は誘導体を含む、1つ又は複数の脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(「PACAP」)化合物の有効量の投与を含む。本発明は、本発明の1つ又は複数のPACAP化合物を単独で、或いは腎臓機能障害及び/又は多発性骨髄腫の治療、管理又は予防のための療法に役立つ1つ又は複数の他の予防剤/治療剤と併用して含む、医薬組成物も提供する。
血液から有害な老廃物を除去して尿を産生する基本的な腎臓濾過単位は、ネフロンと呼ばれる複雑な解剖学的構造物である。ヒト腎臓は、1日に1700リットルを超える血液を約1リットルの尿に変換する役目を果たす。ヒトの各腎臓は、約100万のネフロンを含む。各ネフロンは、血管成分及び管状成分で構成される。糸球体は主要な血管成分であり、水及び溶質の一部が通過する血液から濾過される回旋状、半透性の毛細管網目構造である。糸球体基底膜は篩のような働きをして細胞及び大きなタンパク質分子を保持するが、その一方で水及び可溶性老廃物を通過させる。濾過された流体(腎臓濾液とも呼ばれる)は組成が血漿とほとんど同一であるが、次にネフロンの管状部分に入る。管状部分は近位尿細管、ヘンレ係蹄、遠位尿細管及び集合管を含む連続した一連の管で構成され、これらは輸尿管に、さらに膀胱に至る。糸球体を最初に通過する水、塩類及び栄養素の多くは、濾液が膀胱に完全に移行する前に様々な輸送過程を通してネフロンによって回収される。
本明細書での参考文献の引用又は議論は、それが本発明の先行技術であるということの容認として解釈されてはならない。
発明者らは、PACAP化合物は腎細胞を保護及び/又は救済する際に、また、腎臓機能障害及び多発性骨髄腫の治療又は予防のために極めて効果的であることを発見した。特定の機構には束縛されないが、治療効果はMAPキナーゼ及び/又はNFκBの活性化の抑制によって媒介される。脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、特にPACAP38は多面的である。PACAP38は、PACAPがどの受容体と相互作用するかによってMAPKを抑制するか又は活性化する。PACAP38は免疫細胞と直接相互作用して、それらのサイトカイン(TNF−α及びIL6を含む)の産生を調整することもできる。
本発明は、NFκBの活性化に起因する腎疾患を治療、管理又は予防する方法を対象とし、この方法は、対象に1つ又は複数のPACAP化合物の有効量を投与することを含み、このPACAP化合物は1つ若しくは複数のPACAP受容体と結合するか、又は病理を引き起こす細胞表現型を減少させる。
下記は、本明細書で全体として参照により組み込まれている添付の配列リストで提示される配列の概要である。
配列番号1は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号2は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号3は、本発明に従って用いることができる、VIPのアミノ酸配列である。
配列番号4は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号6は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号7は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号8は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号9は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号10は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号11は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号12は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号14は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号15は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号16は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号17は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号18は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号19は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号20は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号22は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号23は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号24は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号25は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号26は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
配列番号27は、本発明に従って用いることができる、PACAPのアミノ酸配列である。
本明細書で使用するように、用語「アゴニスト」は、1つ又は複数のPACAP受容体と結合する任意の分子、例えばタンパク質、翻訳後修飾タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、断片、大分子又は小分子(1000ダルトン未満)を指す。
本明細書で使用するように、ポリペプチドとの関連で用語「誘導体」は、アミノ酸残基の置換、欠失及び/又は付加の導入によって変化させられたアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す。
本明細書で使用するように、用語「腎臓機能障害」は、必須栄養素を十分に保持して有害物質を血液から排除する体の能力を損なう、腎臓系の障害である。腎臓機能障害は、疾患と関連しているか又は関連していない。
本明細書で使用するように、用語「細胞に対する細胞保護効果」、「細胞の保護」及び「細胞の救済」は、病理を引き起こす細胞表現型の抑制又は細胞の病理学的症状の減少を意味する。
本明細書で使用するように、「プロトコル」は投薬スケジュール及び投薬計画を含む。
本出願の発明者らは、軽鎖(LC)免疫グロブリンによって誘導された、培養されたヒト腎尿細管上皮細胞への損傷は、38アミノ酸を含む脳下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド(PACAP38)によって劇的に抑制することができることを発見した。さらに、PACAP38は骨髄腫細胞の成長(すなわち増殖)を直接抑えることが分かった。このように、PACAPは多発性骨髄腫の治療で、二重の治療効果を有する:(1)腎障害の予防及び(2)腫瘍増殖の抑制。
本発明は、現在の治療では部分的又は完全に難治性となった過剰増殖性細胞障害の治療、管理及び予防のための方法にも関する。
本発明は、1つ又は複数のPACAP活性、例えば、それらには限定されないものの、1つ又は複数のPACAP受容体に結合して、病理を引き起こす細胞表現型を抑制する活性を含む適当なPACAP化合物のスクリーニング及び同定を可能にする。
本発明の方法に従い、PACAP化合物を含む医薬組成物は、腎臓及び腎細胞への損傷の治療、管理及び予防で用いることができる。ある実施態様では、本発明の方法は腎臓濾液中のタンパク質レベルの増加を伴う腎臓機能障害の治療、管理及び予防を提供する。具体的な実施態様において、腎細胞は、腎尿細管上皮細胞である。細胞の損傷は、タンパク質、例えばそれらには限定されないが、単クローン性タンパク質、パラプロテイン、Mタンパク質又はベンス−ジョーンズタンパク質の過負荷による傷害又は死に起因し、ある実施態様では多発性骨髄腫細胞の増殖が続く。本発明の方法は、例えば、障害のある糸球体濾過、水銀及び抗生物質などの様々な毒剤、虚血/再還流傷害、外傷、出血、感染症、炎症、糖尿病、癌、肝疾患、移植された腎臓の拒絶反応を含む強化された免疫反応などによる腎尿細管系へのタンパク質の流入に起因する腎臓機能障害の治療、管理及び予防を提供することもできる。
本発明は、本発明の方法に適当な、PACAP、VIP、それらのアゴニスト、類似体、断片又は誘導体などのPACAP化合物を試験及びスクリーニングするための、PACAP受容体を含む細胞、特に上皮細胞と剤をインキュベートし、次に、病理を引き起こす細胞表現型の減少、例えば細胞生存能力の向上、過剰増殖の抑制及び/又は病理関連分子(例えばTNF−α、IL−6)の量の減少などについて試験し、それによって本発明の方法に役立つPACAP化合物を特定することによる方法を提供する。PAC1、VPAC1又はVPAC2受容体を有するいかなる細胞も、このようにPACAPによって刺激することができる。
X−PACAP[a−b]−Y、
を有し、
式中、XはH又はC1〜20カルボン酸部分、例えばホルミル、アセチル、その他などの溶解性に影響を及ぼす基であり、a及びbは図1で示すPACAP38の配列からのN末端及びC末端のアミノ酸であり、YはH、NH2、OH又はC1〜4カルボキシである。親油性の調整のために、好ましくはXは脂肪酸部分であり、好ましくはラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸又はオレイン酸に由来し、最も好ましくはパルミチン酸又はステアリン酸に由来する。このように、PACAP38はPACAP[1〜38]−NH2と表され、すなわち、XはH、YはC末端のリジンに結合したNH2であり、その化合物は図1の1〜38アミノ酸の完全な配列を有する。ポリペプチドはいずれの末端においても、担体溶液中の溶解性に有利に影響するか、又は実質的に化合物の効果に悪影響を与えることなく酵素的分解に抵抗してその生物学的半減期を延長するPACAP化合物の能力に有利に影響する基で置換することができる。このように、Xは有機酸又はその塩でよく、好ましくはC1〜25、好ましくはC1〜20のアルキル基だけを含み、又はそのような酸からの残基、例えばそのような酸に由来するエーテルを含む。低分子量(C1〜4)酸又は酸残基は、医薬組成物中又は体液中でのポリペプチドの溶解性を増加させるために用いることができる。より大きな分子量の部分、例えばC12〜20長鎖脂肪酸残基も、酵素的分解に対する抵抗性を強化して生物学的半減期を長くするために用いることができる。ポリペプチドのC末端の置換基も、その有用性に悪影響を及ぼすことなくPACAP化合物の溶解性を強化するために用いることができる。例えば、C末端アミノ酸のアミノ(NH2)基は、ヒドロキシル基又は低級(C1〜4)アルコール又はカルボキシル基によって置換することができる。
適当な例示的な組成物を下で開示する。
2.Nαアセチル−PACAP2〜38−NH2、(式中、PACAP2〜38は配列番号1のアミノ酸2〜38を表す)。
3.Nα−ステアリル−PACAP1〜38−NH2、(式中、PACAP1〜38は配列番号1のアミノ酸1〜38を表す)。
4.Nα−ステアリル−PACAP2〜38−NH2、(式中、PACAP2〜38は配列番号1のアミノ酸2〜38を表す)。
6.PACAP1〜30−NH2、(式中、PACAP1〜30は配列番号1のアミノ酸1〜30を表す)。
7.PACAP2〜30−NH2、(式中、PACAP2〜30は配列番号1のアミノ酸2〜30を表す)。
8.Nα−アセチル−PACAP2〜30−NH2、(式中、PACAP2〜30は配列番号1のアミノ酸2〜30を表す)。
10.Nα−アセチル−PACAP1〜27−NH2、(式中、PACAP1〜27は配列番号1又は配列番号2のアミノ酸1〜27を表す)。
11.Nα−アセチル−PACAP2〜27−NH2、(式中、PACAP2〜27は配列番号1又は配列番号2のアミノ酸2〜27を表す)。
12.Nα−ステアリル−PACAP1〜27−NH2、(式中、PACAP1〜27は配列番号1又は配列番号2のアミノ酸1〜27を表す)。
14.PACAP2〜27−NH2、(式中、PACAP2〜27は配列番号1又は配列番号2のアミノ酸2〜27を表す)。
15.[Tyr1]PACAP1〜b−NH2、b=27〜38、(式中、PACAP1〜bは配列番号1のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸27〜38を表す)。
16.[Ala1]PACAP1〜b−NH2、b=27〜38、(式中、PACAP1〜bは配列番号1のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸27〜38を表す)。
18.[Glu1]PACAP1〜b−NH2、b=27〜38、(式中、PACAP1〜bは配列番号1のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸27〜38を表す)。
19.[Glu3]PACAP1〜b−NH2、b=27〜38、(式中、PACAP1〜bは配列番号1のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸27〜38を表す)。
20.[Glu8]PACAP1〜b−NH2、b=27〜38、(式中、PACAP1〜bは配列番号1のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸27〜38を表す)。
21.[Glu3,8]PACAP1〜b−NH2、b=27〜38、(式中、PACAP1〜bは配列番号1のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸27〜38を表す)。
23.[Thr11]PACAP1〜b−NH2、b=27〜38、(式中、PACAP1〜bは配列番号1のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸27〜38を表す)。
24.[Leu13]PACAP1〜b−NH2、b=27〜38、(式中、PACAP1〜bは配列番号1のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸27〜38を表す)。
25.[Ser24,25]PACAP1〜b−NH2、b=27〜38、(式中、PACAP1〜bは配列番号1のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸27〜38を表す)。
26.X−[Gly17]PACAP1〜b−NH2、X=C10〜18脂肪酸、b=27〜38、(式中、PACAP1〜bは配列番号1のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸27〜38を表す)。
28.X−[Phe17]PACAP27−NH2、X=C10〜18脂肪酸。
29.X−[Glu17]PACAP27−NH2、X=C10〜18脂肪酸。
30.X−[Arg17]PACAP27−NH2、X=C10〜18脂肪酸。
31.X−[Nle17]PACAP27−NH2、X=C10〜18脂肪酸。
32.X−[Ala4]PACAP(1〜23)−NH2、X=C10〜18脂肪酸。
34.[Leu13]PACAP1〜b−NH2、b=23〜38、(式中、PACAP1〜bは配列番号1のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸23〜38を表す)。
35.[Tyr1]PACAP1〜b−NH2、b=23〜26、(式中、PACAP1〜bは配列番号1又は配列番号2のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸23〜26を表す)。
36.PACAP1〜b−NH2、b=23〜26、(式中、PACAP1〜bは配列番号1又は配列番号2のアミノ酸1〜bを表し、bはアミノ酸23〜26を表す)。
38.PACAP1〜23−OH、(式中、PACAP1〜23は配列番号1又は配列番号2のアミノ酸1〜23を表す)。
39.PACAP2〜23−NH2、(式中、PACAP2〜23は配列番号1又は配列番号2のアミノ酸2〜23を表す)。
40.Nα−X−PACAP1〜38−NH2、X=C10〜18脂肪酸、(式中、PACAP1〜38は配列番号1のアミノ酸1〜38を表す)。
42.Nα−X−PACAP1〜27−NH2、X=C10〜18脂肪酸、(式中、PACAP1〜27は配列番号2のアミノ酸1〜27を表す)。
43.Nα−X−PACAP2〜27−NH2、X=C10〜18脂肪酸、(式中、PACAP2〜27は配列番号2のアミノ酸2〜27を表す)。
44.PAC1受容体、VPAC1受容体又はVPAC2受容体のための任意のペプチド若しくは非ペプチドのアゴニスト(上で列記したもの以外)、並びにそれらの有機及び無機の塩。
PACAPの用途に関するさらなる情報は、その開示が本明細書で参照により組み込まれている米国特許第6680295号で開示される。
本発明は、例えば病理学的症状の減少、細胞生存能力の向上、過剰増殖の抑制、NFκBの活性化及び/又は病理関連分子(例えばTNF−α、IL−6)の減量による、PACAP化合物を特定するインビボアッセイの使用も含む。これらの方法は、下記の第6節で開示される。
本発明者らは、腎尿細管上皮細胞による免疫グロブリン軽鎖依存性TNF−α産生は、デキサメサゾンより10,000倍大きな効力でPACAP38によって用量依存的に抑制されることを示した(図4)。
本発明は、それを必要とする対象に対して本発明の1つ又は複数の組成物の治療的又は予防的な有効量を投与することによる、腎臓機能障害及び/又は細胞過剰増殖、特に腎臓上皮細胞のそれと関連する障害を治療、予防及び管理するための方法を提供する。他の実施態様では、本発明の組成物は1つ又は複数の他の治療剤と併用して投与することができる。対象は好ましくは哺乳類、例えば非霊長類(例えばウシ、ブタ、ヒツジ、ウマ、ネコ、イヌ、げっ歯類、その他)及び霊長類(例えばサル及びヒト)である。好ましい一実施態様では、対象はヒトである。具体的な実施態様では、対象は幼児、子供又は成人である。
一実施態様では、過剰増殖性上皮細胞障害(例えば腎臓上皮細胞)を患うことが予想される患者は、多発性骨髄腫の患者又はそれを経験した患者である。
一部の実施態様では、本発明は、本発明の1つ又は複数の組成物を腎臓機能障害又は過剰増殖性細胞障害のための他の任意の療法と併用して投与することによる、患者の腎臓機能障害又は過剰増殖性細胞障害を治療するための方法を提供する。このような他の療法の例としては、それには限定されないが、抗炎症、化学療法、放射線療法、ホルモン療法及び/又は生物学的療法及び/又は免疫療法、骨髄移植術、遺伝子治療、透析が含まれる。糖尿病の治療法も本発明の組成物と併用して投与してもよい。そのような治療としては、インシュリン療法、例えばフムリン、スルホニル尿素(グリブリド(MICRONASE(登録商標)、DIABETA(登録商標))及びグリピジド(GLUCOTROL(登録商標))、メタフォルミン(GLUCOPHAGE(登録商標))、トログリタゾン(REZULIN(登録商標))及びアカルボース(PRECOSE(登録商標))などがある。
他の好ましい実施態様では、その治療は本発明の組成物と併用したサリドマイドを含む。
他の好ましい実施態様では、患者はインターフェロン及び本発明の組成物で治療される。
PACAP化合物は当業者に公知の方法で調製される。ペプチドは、自動ペピチド合成機(Beckman 990B)を用いて、固相法によって合成した。C末端のアミド形ペプチド及びC末端遊離型ペプチドの合成のために、4−メチルベンズヒドリルアミン樹脂及びPAM−樹脂をそれぞれ使用した。ペプチド鎖は、Nα−Boc−アミノ酸誘導体、例えばBoc−Lys(Cl−Z)−OH、Boc−Asn−OH、Boc−Val−OH、Boc−Arg(Tos)−OH、Boc−Gin−OH、Boc−Tyr(Br−Z)−OH、Boc−Leu−OH、Boc−Ala−OH、Boc−Met−OH、Boc−Ser(Bzl)−OH、Boc−Asp(OBzl)−OH、Boc−Thr(Bzl)−OH、Boc−Phe−OH、Boc−Ile−OH、Boc−His(Tos)−OH、Boc−Glu(OBzl)−OH及びBoc−Nle−OHを用いて樹脂上で伸長させた。
この出願で言及する物質の調製に関するさらなる情報は、例えば、その開示が本明細書で参照により組み込まれている米国特許第5198542号、5128242号、A. Sakiyamaらの論文(Pep. Chem. 1991:215 (1991))、及びC. Kitadaらの論文(Pep. Chem. 1990:239 (1991))で開示される。
本発明の予防及び/又は治療プロトコルの毒性及び効力は、細胞培養又は実験動物での標準的な薬学手順により、例えばLD50(集団の50%に致死的な用量)及びED50(集団の50%で治療効果を示す用量)を測定する方法により決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比を治療指数といい、LD50/ED50比で表すことができる。大きな治療指数を示す予防及び/又は治療剤が好ましい。有害な副作用を示す予防剤及び/又は治療剤を用いることはできるが、非感染細胞への潜在的損傷を最小にし、それにより副作用を減らすために、そのような剤の標的を患部組織の部位にする送達系を設計するように注意する必要がある。
本発明に従って用いられる療法の腎臓への影響は、糸球体濾過率(GFR)及び腎血流量(RBF)で測定することもできる。急性腎不全は、RBFの様々な低下を伴うGFRの低下と関連していた。
好ましくは本発明のプロトコル及び組成物は、ヒトで用いる前に所望の治療的又は予防的活性についてインビトロで、次にインビボで試験される。例えば、特定の治療プロトコルの投与の必要を示すかどうかを決定するために用いることができるインビトロアッセイとしては、患者組織試料を培養物中で増殖させて、プロトコルに曝露させるかそうでなければそれを投与し、その組織試料に及ぼすそのようなプロトコルの影響、例えば減少したNFκB活性化、腎臓上皮細胞の救済、B細胞の生存/過剰増殖の低減、ベンス−ジョーンズタンパク質レベルの低下、TNF−α及びIL−6産生の減少、などを観察するインビトロ細胞培養アッセイがある。接触した細胞の前記特性のいずれかの実証は、その治療剤が患者のその病態を治療するのに有効であることを示す。或いは、患者からの細胞を培養する代わりに、上皮細胞系の細胞を用いて治療剤及び方法をスクリーニングすることができる。上皮細胞又はB細胞のそのような生存及び/又は増殖を評価するために、当技術分野で標準の多くのアッセイを使用することができる。さらに、本明細書で開示される腎臟病又は過剰増殖性細胞障害の治療又は予防のための併用療法の予防的及び/又は治療的有用性を評価するために、当業者に公知の任意のアッセイを用いることができる。
本発明の組成物としては、医薬組成物の製造に役立つバルク製剤組成物(例えば不純又は非無菌の組成物)及び単位用量剤形の調製で用いることができる腸管外医薬組成物(すなわち、対象又は患者への投与に適当な組成物)がある。そのような組成物は、本明細書で開示される予防剤及び/又は治療剤又はそれらの剤の組合せの予防的又は治療的有効量及び医薬として許容し得る担体を含む。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の方法で有用な1つ又は複数のPACAP化合物の予防的又は治療的有効量と、医薬として許容し得る担体を含む。他の実施態様では、本発明の組成物は上で議論したさらなる治療薬を含む。
経口投与のための製剤は、活性合成物の放出を制御できるように適切に製剤化することができる。
吸入による投与では、本発明に従う用途の予防剤又は治療剤は、適当な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の適当なガスを使った加圧パック、又は噴霧器からのエアゾール噴霧の形で便利に送達される。加圧式エアゾールの場合、用量単位は、計量した量を送達するためのバルブを備えることにより決めることができる。例えば吸入器又は吹入器に用いられるゼラチンのカプセル剤及びカートリッジ剤は、化合物及び適当な粉状基剤、例えばラクトース又はデンプンの粉状混合物を含ませて製剤化することができる。
前記製剤に加えて、予防剤又は治療剤は、デポー製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用性製剤は、植込み(例えば、経皮的若しくは筋肉内)、又は筋肉内注射により投与することができる。このように、例えば、予防剤又は治療剤は適当なポリマー物質若しくは疎水材料で(例えば、許容できる油に含有させた乳剤として)、又はイオン交換樹脂で、又はやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤化することができる。
本発明の好ましい実施態様では、様々な化学療法、生物/免疫療法及びホルモン療法の剤の製剤及び投与は当技術分野で公知であり、Physician's Desk Reference, 第56版. (2002)、でしばしば記載されている。
ある実施態様では、本発明の組成物は、静脈内注射のために1mg/ml、5mg/ml、10mg/ml及び25mg/ml、反復皮下投与及び筋肉内注射のために5mg/ml、10mg/ml及び80mg/mlで製剤化される。
非経口投与(座薬、舌下錠剤又は鼻投与)のための組成物中のPACAPの量は、活性領域で有効な量の100〜1,000,000倍、好ましくは1,000〜100,000倍、最も好ましくは5,000〜50,000倍である。
舌下錠剤は、結合剤(例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はポリエチレングリコール)、崩壊剤(例えばデンプン又はカルボキシメチルセルロースカルシウム)及び/又は滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク)を用いて調製することができる。
担体が固体である鼻投与に適する組成物としては、例えば20〜500ミクロン(μm)の粒径の粗い粉末がある。担体が液体である、例えば鼻内噴霧又は点鼻剤としての投与に適当な製剤としては、活性成分の水性又は油性の溶液がある。
膣投与に適した組成物は、活性成分以外に当技術分野で適当であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として提供することができる。
PACAP、VIP、それらのアゴニスト、類似体、断片及び誘導体は、PAC1、VPAC1、VPAC2受容体部位に対して極めて低毒性であるので、これらの化合物を含む組成物は極めて低毒性である。
具体的な実施態様において、本発明の方法に役立つPACAP化合物をコードする核酸は、遺伝子治療により腎臟病又は上皮細胞過剰増殖を治療、予防又は管理するために投与される。遺伝子治療は、発現された又は発現可能な核酸の対象への投与により実行される療法を指す。本発明のこの実施態様において、前記核酸は予防的又は治療的効果を生むかそれを媒介する。
ヒト腎尿細管細胞に及ぼす免疫グロブリン軽鎖の影響
SV40で不死化されたヒト腎近位尿細管細胞培養物を、50μM免疫グロブリン軽鎖(LC)と3日間インキュベートした(図2)。LCに曝露させた近位尿細管細胞は、細胞縮小、壊死及び細胞間接着の消失を含む著しい形態学的変化を示した。10−9MのPACAP38の単用は細胞形態のいかなる変化も引き起こさなかったが、10−9MのPACAP38はLC誘導性の変化を阻止した。
ヒト腎尿細管細胞によるTNF−α産生に及ぼす免疫グロブリン軽鎖の影響
理論によって束縛されることは望まないが、LC誘導性の傷害は、インターロイキン6(IL6)及び腫瘍壊死因子α(TNF−α)などの炎症誘発性サイトカインの産生に起因すると仮定された。実際、インビトロのヒト腎尿細管細胞培養物中で50μMの最終濃度までのLCの添加は、TNF−αの時間依存性産生を刺激し、48時間後に最大レベルに達した(図3)。TNF−α濃度は、ELISAで測定した。
ヒト腎尿細管細胞による免疫グロブリン軽鎖誘導性のTNF−α産生に及ぼすPACAP38、デキサメサゾン及びNFκB阻害剤の影響
LC誘導性の炎症誘発性サイトカイン産生は、細胞外シグナルで調節されたキナーゼ(ERK)型マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MARK)及び/又は核因子κB(NFκB)の活性化を通して媒介されると仮定された。LC誘導性のサイトカイン産生の抑制のための現在の治療としては、ステロイド剤デキサメサゾン及びピロリジンジチオカルバメート(PDTC)、NFκBの阻害剤がある。アポトーシスを刺激することによって骨髄腫腫瘍細胞増殖を抑えるために、デキサメサゾンも用いられる。
免疫グロブリン軽鎖誘導性のERK1/2活性化に及ぼすデキサメサゾン又はPACAP38の影響
ERK型MAPキナーゼ(ERK1及びERK2、又はまとめてERK1/2)は、リン酸化によって活性化される。そのような活性化の証拠は、ERK1/2のリン酸化形態に特異的な抗体を用いて、抗体検出手法により視覚化される。図4で示すように、50μMのLCは、3日間のインキュベーションの間、ヒト近位尿細管細胞でERK1/2の活性化を誘導した。ERK1/2の活性化は、デキサメサゾン又はPACAP38との共インキュベーションによって低減されるようであったが、その差は統計学的に有意ではなかった。このように、ERK1/2の活性化に及ぼすデキサメサゾン及びPACAP38の抑制効果は、取るに足りない。ERK1/2の活性化は、ELISAで測定した。
免疫グロブリン軽鎖によって誘導されたNFκBのp50及びp65サブユニットの活性化に及ぼすデキサメサゾン又はPACAP38の影響
インビトロのヒト腎尿細管細胞を、デキサメサゾン又はPACAP38の存在下又は非存在下で50μMのLCと3日間インキュベートし、ELISAによりNFκBサブユニットの活性化を分析した(図6と7)。図6で見られるように、LCとのインキュベーションはNFκB p50サブユニットの活発な活性化をもたらし、それは10−7Mデキサメサゾンによって、また、10−9MのPACAP38によって著しく抑制された。対照的に、図7で示すように、LCとのインキュベーションはNFκB p65サブユニットの劇的な活性化をもたらすことはなかった。しかし、対照と比較して、p65サブユニットの活性化は10−9MのPACAP38によって抑制された。ヒトRaji細胞系(Bリンパ球、バーキットリンパ腫)は、陽性対照のために用いた。
PACAP38による骨髄腫細胞増殖の抑制
上の知見は多発性骨髄腫におけるLC誘導性の腎尿細管細胞損傷の予防及び治療時のPACAP38の有用性を示唆するが、PACAP38が腫瘍細胞増殖に影響を及ぼすかどうかを検査することも重要である。上で用いたラムダ(λ)軽鎖を産生するヒト骨髄腫細胞系(NCI−H929)を、非不活性化培地を含む培地で、デキサメサゾン又はPACAP38の存在下又は非存在下で3日間増殖させた(図8)。細胞増殖は、細胞による5−ブロモ−2−デオキシウリジン(BrdU)の取り込み程度を測定する、比色アッセイで測定した。NCI−H929培養物へのデキサメサゾン又はPACAP38の添加は、細胞増殖をかなり抑制した。PACAP38は10−13Mの低い濃度で腫瘍細胞増殖を抑制する傾向があり、最大の抑制は10−7Mで観察された。10−9Mで、デキサメサゾンは腫瘍細胞増殖のかなりの抑制を示したが、10−7Mで、細胞は再び成長し始めた。多発性骨髄腫の治療におけるデキサメサゾンの治療作用は、アポトーシスの刺激に帰される。
ヒト脳下垂体、ヒト腎尿細管細胞及び骨髄腫細胞におけるPACAP受容体の発現
PACAPは、少なくとも3つの異なる受容体(PACAP受容体)と高親和性で相互作用する:PACAP特異的受容体(PAC1−R)、及び、VIPとも相互作用することができる他の2つの受容体(VPAC1−R及びVPAC2−R)。PACAPの影響は細胞表面で発現するこれらの受容体の1つ又は複数との相互作用をによって媒介される可能性があるので、出願人はこれらの受容体がヒト腎尿細管上皮細胞及び骨髄腫細胞で発現されるかどうかを検査した。ヒト脳下垂体を陽性対照(参照組織)として用いた。全リボ核酸(RNA)を抽出して、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応(RT−PCR)及び適当な受容体特異的プライマーを用いて、PACAP受容体の発現を測定した(図9)。3つ全てのPACAP受容体は脳下垂体で発現したが、腎尿細管細胞も骨髄腫細胞も予測された相対的分子量でPAC1−R又はVPAC1−R関連のバンドを示さなかった。しかし、VPAC2−Rに対応するかすかなバンドが腎尿細管細胞及び骨髄腫細胞で観察された。VPAC1−R又はVPAC2−Rのいずれにも対応しない頑強なバンドが、腎尿細管細胞及び骨髄腫細胞からのRNAで観察された。これらのバンドの素性は、分かっていない。
ヒト腎尿細管細胞における免疫グロブリン軽鎖誘導性のIL6産生に及ぼすPACAPの影響
腫瘍細胞によるIL6の過剰産生は、多発性骨髄腫の増殖と緊密に関連している。Kawano Mらの論文(Nature, 332: 83 (1988))。ELISAで測定されたLC誘導性のIL6産生に対する影響を測定するために、PACAP38、デキサメサゾン又はp38MARKキナーゼ阻害剤(SB202190)の様々な用量を、50μMのLCと共に腎尿細管細胞培養に加えた(図11)。LC誘導性のIL6産生は、デキサメサゾン及びPACAP38の双方によって用量依存的に抑制された。10−9MのPACAPによるIL6抑制の程度は、10−9Mのデキサメサゾン又は10μMのSB202190で観察されたものよりも高かった。
ヒト腎尿細管細胞における免疫グロブリン軽鎖誘導性のp38 MAPK活性化に及ぼすPACAPの影響
サイトカイン産生は、p38 MAPキナーゼ(ストレス活性化プロテインキナーゼ2a)アイソフォームの活性化(リン酸化)に依存する可能性がある。そのような活性化の証拠は、リン酸化p38 MAPKに特異的な抗体を用いて、ELISAにより視覚化された。図12で示すように、50μMのLCは、3日間のインキュベーションの間、ヒト近位尿細管細胞でp38 MAPKの活性化を誘導した。p38 MAPKの活性化は、デキサメサゾン又はPACAP38との共インキュベーションによって有意に、且つ用量依存的に低減された。興味深いことに、このアッセイにおいて、10nM PACAP38は、10μMのSB202190によってもたらされた減少と同等の、p38 MAPK活性化の減少を引き起こした。
免疫グロブリン軽鎖によって誘導された腎損傷の動物モデル
LCによって誘導された腎尿細管細胞損傷に及ぼすPACAPの影響をインビボで測定するために、140から200gの体重の雄のSprague Dawleyラットを用いた。動物は、内部頸部カニューレを移植するための外科手術の間、亜酸化窒素/酸素(7:3)中のトリフルオランで麻酔した。深麻酔を達成した後に、動物の右鎖骨及びうなじの領域上を剃り、皮膚は70%アルコールで清浄した。動物を手術台に置いて軽く拘束し、手術の間深麻酔を維持するために、鼻孔を吸入マスク内に置き、そこを通して1%トリフルオランガスを投与した。右鎖骨中央部の上の皮膚を切開し、皮下組織を取り除いて右頸静脈を露出させた。2本の絹縫合糸(#5)を静脈の下及びそれに垂直に縫った。頸静脈上の2本の縫合糸の間に、小さな切開を形成した。その近端部にストッパを有し、0.9%生理食塩水及びヘパリン(1000U/mL)の溶液で満たしたポリエチレン管(PE50)を切開穴から頸静脈に挿入し、管の末端部が心臓の右心房に達するようにした。挿入の前に、管の末端部から3cmの点に印を付けた。管の上の印が頸静脈の切開点に到達するまで、管の末端部を頸静脈から挿入した。管の末端は、ラットの右心房に到達したものと推定した。次に静脈のまわりで2本の縫合糸を締めることによって所定の位置に管を固定し、また、近くの筋肉の上に固定した。管の近端部は皮膚の下でうなじ部へ向けて装着し、そこの皮膚に小さな切開を形成した。管の近位部を切開から引き出した。次に近位の管を柔軟な鋼管を通して導入して、その鋼管はその末端に取り付けた小さな端板を固定することによってうなじ部に固定した。端板は、ラットのための保護ジャケットで固定した。各ラットは深いガラスジャーに置き、管の近端部は注入ポンプに接続した。実験の間、ジャー内の動物は自由に動くことを許され、食物及び水は自由に与えられた。
当業者は、ルーチン実験以上のものを用いなくとも、本明細書に記載された本発明の具体的な実施態様の多くの同等物を認識し、又は確認することができるようになる。そのような同等物は以下の請求項の範囲に入るものとする。
Claims (27)
- 腎臓機能障害を治療、管理又は予防する方法であって、対象に1つ以上複数のPACAP化合物の有効量を投与することを含み、前記PACAP化合物は1つ以上のPACAP受容体と結合するか又は病理を引き起こす細胞表現型を減少させる、前記方法。
- 前記PACAP化合物は下記化合物、又はそれらの混合物である、請求項1記載の方法:
His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys-NH2(配列番号1)、
His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-NH2(配列番号2)、
His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2(配列番号3)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-NH2(配列番号4)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-OH(配列番号5)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-NH2(配列番号6)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-OH(配列番号7)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-NH2(配列番号8)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-OH(配列番号9)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-NH2(配列番号10)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-OH(配列番号11)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-NH2(配列番号12)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-OH(配列番号13)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-NH2(配列番号14)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-OH(配列番号15)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-NH2(配列番号16)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-OH(配列番号17)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-NH2(配列番号18)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-OH(配列番号19)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-NH2(配列番号20)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-OH(配列番号21)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-NH2(配列番号22)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-OH(配列番号23)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-NH2(配列番号24)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-OH(配列番号25)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys-NH2(配列番号26)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys-OH(配列番号27)
(式中、XはNHR(該式中、RはH又はアシル基CH3(CH2)nCOを有する溶解性に影響を及ぼす基、n=0〜24)であり、
Xaaは、Met、Gly、Ser、Phe、Nle、Arg又はGluである。)。 - 対象の血液中の前記PACAP化合物が10−13Mから10−7Mの濃度である、請求項1記載の方法。
- 前記PACAP化合物が2pmol/kg体重/時間から15pmol/kg体重/時間の速度で静脈内注入によって投与される、請求項1記載の方法。
- 前記静脈内注入による投与が2〜5時間である、請求項4記載の方法。
- 前記腎臓機能障害が、虚血、再潅流、外傷、出血、感染、抗生物質の投与又は有害物質への曝露に起因する、請求項1記載の方法。
- 前記腎臓機能障害がある疾患に付随する、請求項1記載の方法。
- 前記疾患が多発性骨髄腫である、請求項7記載の方法。
- 前記疾患が糖尿病である、請求項7記載の方法。
- 前記腎臓機能障害は慢性腎不全、急性腎不全又は骨髄腫腎である、請求項1記載の方法。
- 前記病理を引き起こす細胞表現型が細胞生存能力の増加である、請求項1記載の方法。
- 前記病理を引き起こす細胞表現型が細胞の過剰増殖の抑制である、請求項1記載の方法。
- 前記病理を引き起こす細胞表現型がTNF−α及び/又はIL−6の産生の減少である、請求項1記載の方法。
- 前記病理を引き起こす細胞表現型がNFκBの活性化である、請求項1記載の方法。
- 過剰増殖性疾患を治療、管理又は予防する方法であって、対象に1つ以上のPACAP化合物の有効量を投与することを含み、前記PACAP化合物が1つ以上のPACAP受容体と結合するか又は病理を引き起こす細胞表現型を減少させる、前記方法。
- 前記PACAP化合物が下記化合物、又はその混合物である、請求項15記載の方法:
His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys-NH2(配列番号1)、
His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-The-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-NH2(配列番号2)、
His-Ser-Asp-Ala-Val-Phe-Thr-Asp-Asn-Tyr-Thr-Arg-Leu-Arg-Lys-Gln-Met-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Asn-Ser-Ile-Leu-Asn-NH2(配列番号3)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-NH2(配列番号4)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-OH(配列番号5)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-NH2(配列番号6)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-OH(配列番号7)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-NH2(配列番号8)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-OH(配列番号9)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-NH2(配列番号10)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-OH(配列番号11)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-NH2(配列番号12)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-OH(配列番号13)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-NH2(配列番号14)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-OH(配列番号15)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-NH2(配列番号16)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-OH(配列番号17)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-NH2(配列番号18)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-OH(配列番号19)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-NH2(配列番号20)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-OH(配列番号21)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-NH2(配列番号22)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-OH(配列番号23)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-NH2(配列番号24)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-OH(配列番号25)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys-NH2(配列番号26)、
X-His-Ser-Asp-Gly-Ile-Phe-Thr-Asp-Ser-Tyr-Ser-Arg-Tyr-Arg-Lys-Gln-Xaa-Ala-Val-Lys-Lys-Tyr-Leu-Ala-Ala-Val-Leu-Gly-Lys-Arg-Tyr-Lys-Gln-Arg-Val-Lys-Asn-Lys-OH(配列番号27)
(式中、XはNHR(該式中、RはH又はアシル基CH3(CH2)nCOを有する溶解性に影響を及ぼす基、n=0〜24)であり、
Xaaは、Met、Gly、Ser、Phe、Nle、Arg又はGluである。)。 - 前記過剰増殖性疾患が多発性骨髄腫である、請求項15記載の方法。
- 対象の血液中の前記PACAP化合物が10−13Mから10−7Mの濃度である、請求項15記載の方法。
- 前記PACAP化合物が2pmol/kg体重/時間から15pmol/kg体重/時間の速度で静脈内注入によって投与される、請求項15記載の方法。
- 前記静脈内注入による投与が2〜5時間である、請求項19記載の方法。
- 腎尿細管細胞を障害から保護又は救済する方法であって、対象に1つ又は複数のPACAP化合物の有効量を投与することを含み、前記PACAP化合物が1つ若しくは複数のPACAP受容体と結合するか又は病理を引き起こす細胞表現型を減少させる、前記方法。
- 前記障害が虚血、再潅流、外傷、出血、毒剤又は過剰なタンパク質への曝露に起因する、請求項21記載の方法。
- 前記タンパク質が単クローン性タンパク質、パラプロテイン、Mタンパク質又はベンス−ジョーンズタンパク質である、請求項22記載の方法。
- 骨髄腫の進行を治療、管理又は予防する方法であって、対象に1つ又は複数のPACAP化合物の有効量を投与することを含み、前記PACAP化合物が1つ若しくは複数のPACAP受容体と結合するか又は病理を引き起こす細胞表現型を減少させる、前記方法。
- NFκBの活性化に起因する腎疾患を治療、管理又は予防する方法であって、対象に1つ又は複数のPACAP化合物の有効量を投与することを含み、前記PACAP化合物が1つ若しくは複数のPACAP受容体と結合するか又は病理を引き起こす細胞表現型を減少させる、前記方法。
- 腎臓損傷と関連する障害を治療、管理又は予防する方法であって、対象に1つ又は複数のPACAP化合物の有効量を投与することを含み、前記PACAP化合物が1つ若しくは複数のPACAP受容体と結合するか又は病理を引き起こす細胞表現型を減少させる、前記方法。
- 前記障害が高血圧、鎌状赤血球貧血、シェーグレン症候群、ループス、多発性嚢胞腎、慢性腎不全、急性腎不全、糖尿病、骨髄腫、溶血尿毒症症候群、ループス腎炎又はヘノッホ−シェーンライン紫斑病腎炎である、請求項26記載の方法。
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