FI80284C - Farmaceutiskt eller veterinaert godtagbar amfipatisk blocksampolymer och dess framstaellning. - Google Patents
Farmaceutiskt eller veterinaert godtagbar amfipatisk blocksampolymer och dess framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80284C FI80284C FI831368A FI831368A FI80284C FI 80284 C FI80284 C FI 80284C FI 831368 A FI831368 A FI 831368A FI 831368 A FI831368 A FI 831368A FI 80284 C FI80284 C FI 80284C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- polymer
- copolymer
- pharmaceutically
- block copolymer
- veterinarily acceptable
- Prior art date
Links
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 17
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 36
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 19
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 16
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 9
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 6
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims 1
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 38
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 29
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 6
- 239000010408 film Substances 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229940099472 immunoglobulin a Drugs 0.000 description 5
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L tin(ii) 2-ethylhexanoate Chemical compound [Sn+2].CCCCC(CC)C([O-])=O.CCCCC(CC)C([O-])=O KSBAEPSJVUENNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- BOZRCGLDOHDZBP-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexanoic acid;tin Chemical compound [Sn].CCCCC(CC)C(O)=O BOZRCGLDOHDZBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101500025418 Mus musculus Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- WLGOTMXHWBRTJA-GACYYNSASA-N murodermin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N1)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC=2NC=NC=2)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N2)C(C)C)=O)CSSC1)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WLGOTMXHWBRTJA-GACYYNSASA-N 0.000 description 3
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000038461 Growth Hormone-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- YIVJZNGAASQVEM-UHFFFAOYSA-N Lauroyl peroxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OOC(=O)CCCCCCCCCCC YIVJZNGAASQVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920001480 hydrophilic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001592 luteinising effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- SQBBHCOIQXKPHL-UHFFFAOYSA-N tributylalumane Chemical compound CCCC[Al](CCCC)CCCC SQBBHCOIQXKPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- PCHQDTOLHOFHHK-UHFFFAOYSA-L zinc;hydrogen carbonate Chemical compound [Zn+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O PCHQDTOLHOFHHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
! 80284
Farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävä amfipaattinen segmenttikopolymeeri ja sen valmistus
Keksinnön kohteena on farmaseuttisesti tai eläinlää-5 ketieteellisesti hyväksyttävä amfipaattinen, ei-ristilii- tetty, lineaarinen, haaroittunut tai oksastettu segmenttikopolymeeri ja menetelmä sen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaista kopolymeeriä voidaan käyttää valmistettaessa farmakologisesti aktiivisten polypeptidien 10 farmaseuttisia koostumuksia, jotka antavat polypeptidin jatkuvan vapautumisen pitkähkön ajan, kun koostumusta on sijoitettu vesipitoiseen, fysiologista tyyppiä olevaan ympäristöön.
On jo pitkään katsottu, että määrättyjen lääkkeiden 15 jatkuvalla vapautumisella pitkähköllä aikavälillä yhden annostuksen jälkeen voisi olla merkittäviä käytännöllisiä etuja kliinisessä käytössä ja on jo kehitetty koostumuksia, jotka luovuttavat pitkähkön aikaa useita kliinisesti käyttökelpoisia lääkkeitä oraalisen annostuksen jälkeen (ks. 20 esim. Remington's Pharmaceutical Sciences, julk. Mack
Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA, 15. painos 1975, ss. 1618 - 1631), parenteraalisen annostuksen jälkeen (ibid. ss. 1631 - 1643) ja topikaalisen annostuksen jälkeen (ks. esim. GB-patenttijulkaisu 1 351 409). Sopiva menetelmä 25 parenteraaliseen annostukseen on ihonalainen injektio tai kiinteän esineen, esimerkiksi lääkettä sisältävän pelletin tai kalvon implantaatio, ja useita tällaisia implantoitavia välineitä on esitetty. Tiedetään erikoisesti, että useita lääkkeitä varten sopivia implantoitavia välineitä lääkkeen 30 pidentyneen vapautumisen saamiseksi voidaan saada kapseloimalla lääkettä biohajautuvaan polymeeriin tai dispergoimal-la lääkettä tällaisen polymeerin muodostamaan matriisiin, niin että lääkettä vapautuu polymerisideaineen hajaantumisen edistyessä.
2 80284
Tunnetaan hyvin sopivia biohajaantuvia polymeerejä käytettäviksi näissä hidastuneesti vapautuvissa valmisteissa ja niihin kuuluvat polymeerit, jotka asteittain hajaantuvat hydrolyysin vaikutuksesta sijoitettaessa vesipitoi-5 seen, fysiologista tyyppiä olevaan ympäristöön. Määrätyt polyesterit, joita on käytetty, ovat johdetut hydroksikarb-oksyylihapoista ja merkittävä osa alan aikaisemmasta tekniikasta on kohdistunut polymeereihin, jotka on johdettu α-hydroksikarboksyylihapoista, erikoisesti maitohapoista 10 sekä niiden raseemisista että optisesti aktiivisista muodoista ja glykolihaposta ja sen kopolymeereistä. [Ks. esim. US-patenttijulkaisut 3 773 919 ja 3 887 699; Anderson et ai., ibid. 11 (1976), ss. 375 - 384; Wise et ai., Life Sciences 19 (1976), ss. 867 - 874; Woodland et ai., Journal 15 of Medicinal Chemistry 16 (1973), ss. 897 - 901; Wolles et ai., Bulletin of the Parenteral Drug Association 30 (1976), ss. 306 - 312; Wise et ai., Journal of Pharmacy and Pharmacology 30 (1978), ss. 686 - 689 ja 31 (1979), ss. 201 - 204].
20 GB-patenttijulkaisu 1 325 209 (vastaa US-patentti- julkaisua 3 773 919) ja US-patenttijulkaisu 3 887 669 käsittelevät pitkähkön aikaa tai hidastuneesti vapautuvia polypeptidejä. Jälkimmäinen mainitsee vain insuliinin, mutta siihen ei sisälly yhtään määrättyä esimerkkiä tällai-25 sesta valmisteesta ja viittaus polypeptideihin on ilmeisesti täysin viitteellinen esiintyen, kuten se tekee, vain laajassa luettelossa erittäin monia erilaisia lääkeluokkia, jotka esitetään voitavan lisätä edellä esitettyä tyyppiä oleviin valmisteisiin. Itse asiassa oleellisesti kaikki 30 muut lääketyypit, joihin julkaisussa on viitattu, ovat polypeptidejä lukuunottamatta luonteeltaan verrattain hydrofobisia ja niiden molekyylipaino on verrattain pieni, eikä ko. julkaisussa mainita lainkaan niitä vaikeuksia, joita on nyt kohdattu pyrittäessä saamaan tyydyttäviä, 35 hidastuneesti vapautuvia polypeptidivalmisteita, joista ti 3 80284 useat ovat verrattain hydrofiilisiä ja joiden molekyyli-paino on verrattain suuri.
On huomattava, että lääkkeen "hidastunut" tai "pitkäaikainen" vapautuminen voi olla joko jatkuvaa tai epäjat-5 kuvaa. Nyt on havaittu, että itse asiassa useissa tapauksissa, jos alan aikaisempaa käsitystä ja erikoisesti GB-patenttijulkaisussa 1 325 209 esitettyä käsitystä sovelletaan polypeptidivalmisteiden valmistamiseen, polypeptidin vapautuminen valmisteesta, vaikka se tapahtuu pitkän ajan 10 kuluessa, voi olla myös epäjatkuvaa. Esimerkiksi polypeptidin vapautumista polylaktidipolymeeristä, kuten ko. julkaisussa on esitetty, edeltää usein merkittävä alkuvaihe, jonka aikana polypeptidiä ei vapaudu tai se on monivaiheinen ja muodostuu alkuvaiheesta, jonka aikana hieman poly-15 peptidiä vapautuu, toisesta vaiheesta, jonka aikana polypeptidiä vapautuu vähän tai ei lainkaan ja kolmannesta vaiheesta, jonka aikana suurin osa polypeptidin loppumäärästä vapautuu. Esillä olevan keksinnön kohteena olevan segment-tikopolymeerin avulla sitävastoin saadaan polypeptidikoos-20 tumuksia, joista verrattain lyhyttä alkuvaihetta lukuun ottamatta polypeptidiä vapautuu jatkuvasti ilman, että esiintyy jaksoja, joiden aikana polypeptidiä ei vapaudu. Termiä "jatkuva vapautuminen" käytetään tässä julkaisussa yksinomaan kuvaamaan vapautumisprofiilia, joka on oleelli-25 sesti yksivaiheinen, vaikka siinä voi olla käännepiste, mutta varmastikaan ei "tasanne"-vaihetta.
GB-patenttijulkaisussa 1 388 589 esitetään hidas-tuneesti aktiiviainetta vapauttavia koostumuksia, jotka sisältävät insuliinia ja jotka perustuvat hydrogeeleihin, 30 jotka on muodostettu vesiliukoisen polymeerin reaktion avulla kelaatin muodostavan aineen kanssa ja verkkouttamal-la sitten polymeerin ja kelaatin muodostavan aineen ketjut reaktion avulla moniarvoisen metalli-ionin kanssa vesi-liuoksessa hydrogeelin muodostamiseksi. Insuliinia lisät-35 tiin etukäteen valmistettuun hydrogeeliin vesiliuoksessa λ 80284 ja tuote kokonaisuudessaan homogenisoitiin ja injektoitiin ihonalaisesti tai lihaksensisäisesti.
Keksinnön kohteena olevasta polymeeristä voidaan valmistaa implantatoitava tai injektoitava farmaseuttinen 5 tai eläinlääketieteellinen valmiste farmakologisesti käyttökelpoisia polypeptidejä varten, joka valmiste on muodoltaan kiinteä ja joka absorboi vettä elävän olennon ruumiista implantoinnin jälkeen hydrogeelin muodostamiseksi, josta polypeptidiä vapautuu jatkuvasti pitkähkön ajanjakson ai-10 kana.
Tällaisten valmisteiden valmistukseen voidaan käyttää mitä tahansa aktiivista polypeptidiä ilman mitään rajoituksia rakenteen tai molekyylipainon suhteen. Erityisesti ko. valmisteita voidaan valmistaa polypeptideistä, 15 jotka ovat verrattain hydrofiilisiä. Seuraavassa luettelossa esitetään polypeptidejä, joita voidaan käyttää ko. valmisteissa: okstitosiini, vasopressiini, adrenokortikotrooppinen hormoni (ACTH), epidermaalinen kasvutekijä (EGF), prolaktiini, 20 luliberiini tai luteinisoivaa hormonia vapauttava hormoni (LHRH), kasvuhormoni, kasvuhormonia vapauttava tekijä, insuliini, somatostatiini, glykagoni, interferoni, gastrii-ni, tetragastriini, enkefatiilit, endorfiinit, angioten-siinit, reniini, bradykiniini, basitrasiinit, polymyksii-25 nit, kolistiinit, tyrosidiini, gramisidiinlt ja näiden synteettiset analogit ja muunnelmat sekä farmaseuttisesti aktiiviset osat, monoklonaaliset vasta-aineet ja liukoiset rokotteet.
Määrätty LH-RH-analogi, johon tätä keksintöä voidaan 30 soveltaa, on ICI.118 630, t^Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser-(0-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2.
Polypeptidiä jatkuvasti vapauttavaa koostumusta voidaan sijoittaa eläimen ruumiiseen, jota halutaan käsitellä polypeptidillä, esimerkiksi lihaksensisäisen tai 11 5 80204 ihonalaisen injektion avulla tai kirurgisen ihonalaisen implantaation avulla, tavanomaisella kliinisellä tai eläinlääketieteellisellä tavalla.
Keksinnön mukaiselle, farmaseuttisesti tai eläinlää-5 ketieteellisesti hyväksyttävälle, amfipaattiselle ei-ris-tiliitetylle, lineaariselle, haaroittuneelle tai oksastetulle segmenttikopolymeerille on tunnusomaista, että sen pienin keskimääräinen molekyylipaino on 5 000 ja sen hydrofobinen komponentti on biohajaantuva tai hydrolyyt-10 tisesti epästabiili normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa ja sen hydrofiilinen komponentti voi olla tai ei ole biohajaantuva, jolloin kopolymeeri pystyy absorboimaan vettä muodostaen hydrogeelin sijoitettuna veteen tai vesipitoiseen, fysiologista tyyppiä olevaan ympäristöön elävän 15 olennon ruumiiseen, jolloin amfipaattinen kopolymeeri on lineaarinen segmenttikopolymeeri, jolla on kaava A (BA) tai BiAB) m'7n m'7n 20 joissa m on 0 tai 1, n on kokonaisluku, A on farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisestä hyväksyttävä hydrofobinen polymeeri ja B on farmaseuttisesti tai eläinlääketie-teellisesti hyväksyttävä hydrofiilinen polymeeri tai amfipaattinen kopolymeeri on oksastettu tai haaroittunut 25 segmenttikopolymeeri, jolla on kaava
AB tai BA
n n joissa A, B ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja jolloin 30 vastaavasti joko A tai B on runkopolymeeri, jossa on vastaavasti n yksikköä monomeeriä tai polymeeriä B tai A oksastettuna siihen, ja A on valittu polymaitohapoista, polylaktideista ja laktidi/glykolidi-kopolymeereistä, ja farmaseuttisesti ja eläinlääketieteellisesti hyväksyttävä 35 hydrofiilinen polymeeri B on valittu polyvinyylialkoholis- 6 80204 ta, polyvinyylipyrrolidonista, polyetyleeniglykolista ja poly(etyleeniglykolimetyylieetteristä).
Farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävä hydrofobinen polymeeri A voi olla esimerkiksi poly-5 (D-, L- tai DL-)maitohappo tai poly-(D-, L- tai DL-)lak- tidi.
Eri mekanismeja, joiden mukaan lääkkeet vapautuvat biohajaantuvista polymeereistä, on esitetty julkaisussa "Controlled Release of Bioactive Materials", julk. A. 10 Baker, Academic Press 1980, erikoisesti luku 1, ss. 1-17, kirj. J. Heller ja R. W. Baker.
Kun keksinnön mukaista amfipaattista kopolymeeriä, joka sisältää polypeptidiä, upotetaan veteen tai sijoitetaan vesipitoiseen, fysiologiseen ympäristöön eläimen ruu-15 miiseen, veden otto on kopolymeerin hydrofiilisten tai veden kanssa vuorovaikutuksessa olevien osien funktio ja materiaali turpoaa. Tämä veden absorptio kuitenkin tekee kopolymeerin veteen liukenemattomat osat yhteensopimat-tomiksi ja nämä kopolymeerin hydrofobiset osat toimivat 20 sitten ristiliitoskohtina, jotka tällöin rajoittavat veden lisäottoa. Tässä turvonneessa, hydratoituneessa tilassa matriisi läpäisee matriisiin lisättyjä vesiliukoisia polypeptide jä ja nämä polypeptidit desorboituvat siten jatkuvasti matriisista.
25 Turpoami s tapahtumassa ja kun turpoaminen on jossain tasapainotilassa, alkaa esiintyä kopolymeerin hydrofobisen osan hydrolyyttistä hajaantumista, osittain hajaantuneen kopolymeerin turpoamiskyky on suurempi, niin että jatkuva hydrolyysi johtaa kasvavaan veden lisäottoon, voimakkaammin 30 vettä läpäisevään matriisiin ja polypeptidin desorption jatkuvaan kasvuun, mikä korvaa sen pienevän pitoisuuden ja säilyttää sen jatkuvan vapautumisen. Täten suunnittelemalla sopivasti kopolymeerimateriaalin alkuturpoaminen hydrogeeliksi ja sitä seuraava aktiivisen materiaalin 35 desorptio sekä seuraava hydrolyyttisen hajaantumisen nopeus tl 7 80284 aktiivisen materiaalin desorption suurentamiseksi edelleen sen pienevän pitoisuuden korvaamiseksi matriisissa voidaan säätää aktiivisen materiaalin jatkuvan vapautumisen saavuttaminen pitkän ajanjakson aikana, kuten edellä on esitetty.
5 Tällainen aktiivisen materiaalin ideaalinen vapautu- misprofiili voidaan saavuttaa myös sekoittamalla keskenään eri polymeerejä, joista jokainen omaa määrätyt ominaisuudet (esimerkiksi molekyylipainon, molekyylipainojakauman, möhkälerakenteen, hydrofiilisyyden, hajaantumisnopeuden, 10 diffuusio-ominaisuudet), ja yhdistämällä keskenään näitä erilaisia materiaaleja voidaan vaihdella aktiivisen materiaalin vapautumisen kestoaikaa tarpeen mukaan.
Myös valitsemalla sopivasti edellä mainitut parametrit ja/tai asianmukainen sekoitus voidaan saada kopolymee-15 rimateriaalia, joka sallii sen käsittelyn implantaatioiksi verrattain matalissa lämpötiloissa, varmasti 100°C:n alapuolella ja eräissä tapauksissa jopa huoneen lämpötilassa ja se soveltuu siten implantaattien valmistukseen, joihin sisältyy lämmölle tai liuottimille herkkiä aktiivisia 20 polypeptidimateriaaleja. Esimerkiksi polyetyleeniglykolin ja amorfisten hydrofobisten polymeerien segmenttipolymee-rit, joiden lasittumislämpötila on korkempi kuin 37°C, ovat erikoisen käyttökelpoisia, koska polyetyleeniglykoli-segmentti pehmentää hydrofobisen segmentin, jolloin saadaan 25 materiaalia, joka voidaan helposti käsitellä verrattain matalassa lämpötilassa, jopa huoneen lämpötilassa, kun taas polyetyleeniglykolisegmentit levossa sitten kiteytyvät, jolloin saadaan sitkeä, kova tuote, jota voidaan helposti käsitellä.
30 Edellä esitetyt segmenttikopolymeerit ovat sinänsä uusia, käyttökelpoisia materiaaleja per se.
Määrättyjä näitä kopolymeerejä on esitetty edellä.
Keksinnön seuraavan piirteen mukaan saadaan kahden tai useamman tällaisen kopolymeerin seos kuten edellä on 35 esitetty.
8 80284 Nämä kopolymeerit ja kopolymeeriseokset ovat käyttökelpoisia yleisesti ei-peptidilääkkeiden jatkuvaa vapauttamista varten oraalisen, mukaan luettuna intraruminaali-sen, parenteraalisen, okulaarisen, rektaalisen tai vaginaa-5 lisen annostuksen avulla.
Lisäksi keksinnön kohteena on menetelmä keksinnön mukaisen, farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävän, amfipaattisen, lineaarisen, haaroittuneen tai oksastetun segmenttikopolymeerin valmistamiseksi, joka 10 menetelmä käsittää monomeerin tai polymeerin A ja monomee-rin tai polymeerin B kopolymeroinnin tavanomaisten menettelyjen mukaan, kuten oksaskopolymeroinnin, polykondensoin-nin tai polyaddition avulla, haluttaessa sopivan katalyytin kanssa, esimerkiksi sinkkioksidin, sinkkikarbonaatin, 15 emäksisen sinkkikarbonaatin, dietyylisinkin, organotinayh-disteiden, esimerkiksi stanno-oktoaatin (tina(Il)-2-etyy-liheksanoaatti), tributyylialumiinin, titaanin, magnesium-tai bariumyhdisteiden tai lyijyoksidin kanssa; näistä stan-no-oktoaatti on yleensä suositeltava.
20 Kopolymerointi suoritetaan muutoin tavanomaisella, polymeerialalla tunnetulla tavalla ajan ja lämpötilan suhteen.
Keksintöä esitellään seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 25 Polyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino oli 20 000 (30 g) sekoitettiin ja kuumennettiin tyhjössä (<0,1 mmHg) 120°C:n lämpötilassa 3 tuntia. Lisättiin D,L-laktidia (15 g) ja glykolidia (15 g), ja seosta sekoitettiin typpi-ilmakehässä, kunnes kiinteät aineet sulivat. Lämpötila 30 nostettiin arvoon 160°C ja lisättiin stanno-oktoaattia (tina(II)-2-etyyliheksanoaattia) (0,1 ml). Seosta pidettiin 160°C:n lämpötilassa 3 tuntia, jona aikana se oli muuttunut erittäin viskoosiksi ja jäähdytettiin sitten sekä liuotettiin asetoniin (200 ml). Asetoniliuos lisättiin hitaasti 35 voimakkaasti sekoitettuun etanoliin (1 500 ml) ja tällöin tl 9 80284 muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin tyhjduunissa 3 tunnin aikana huoneen lämpötilassa ja sitten 40°C:n lämpötilassa yön yli.
Tämän kopolymeerin ydinmagneettinen resonanssispekt-5 ri deuterokloroformissa osoitti sen koostumuksen olevan oksietyleeni:maitohappo:glykolihappo-seos suhteessa 2:1:1.
Tätä kopolymeeriä valettiin noin 60°C:ssa pehmeäksi, taipuisaksi, läpinäkyväksi kalvoksi. Näyte (39 mg) turposi nopeasti sijoitettuna veteen ottaen 135 mg vettä 4 tunnin 10 aikana, jolloin saatiin läpinäkyvä hydrogeeli, joka sitten hajaantui kahden viikon aikana 37°C:n lämpötilassa.
Esimerkki 2
Esimerkissä 1 esitettyä polymeeriä (20,2 mg) ja naudan kasvuhormonia (BGH) (5,1 mg) sekoitettiin keskenään 15 noin 40°C:n lämpötilassa, jolloin saatiin läpinäkymätön seos, joka valettiin 1 mm:n paksuiseksi levyksi. Tämä levy upotettiin puskuriliuokseen pH-arvossa 8,6 (M/15 puskuri; pH-arvo 8,6; sisältää 0,01 % natriumatsidia) ja siitä vapautui molekyylipainon n. 22 000 omaavaa materiaalia, 20 jonka viipymisaika suuripaineisessa nestekromatografisessa käsittelyssä oli sama kuin BGH:n; vähintään 12 vuorokauden ajan.
Esimerkki 3
Esimerkissä 2 esitettyä menettelyä käyttäen kopoly-25 meeri/BGH-seos muotoiltiin pyöreiksi kiekoiksi, joiden paino oli noin 45 mg ja jotka sisälsivät noin 20 % BGH-materiaalia. Kun näitä kiekkoja implantoitiin; jokainen rottaan, jolta oli leikattu aivolisäke; eläinten paino kasvoi keskimäärin 25 % seitsemän vuorokauden aikana, kun 30 taas vertailueläinten, joista jokaiseen sijoitettiin plasebo- implantaatti, paino pysyi oleellisesti muuttumattomana.
10 80234
Esimerkki 4
Esimerkissä 1 esitettyä kopolymeeriä (13,5 mg) ja monoklonaalista hiiren immuniglobuliinia A (IgA) (1,5 mg), jonka antigeenispesifisyys oli määritelty ja jonka mole-5 kyylipaino oli suurempi kuin 180 000, sekoitettiin keskenään 50°C lämpötilassa, jolloin saatiin homogeeninen IgA-seos kopolymeeriin ja proteiini/kopolymeeri-seos valettiin noin 2 mm läpimittaisiksi palloiksi. IgA-materiaalin vapautuminen in vitro määritettiin upottamalla proteiiniko-10 polymeeri puskuriin (fosfaatilla puskuroitu ruokasuolaliuos, pH-arvo 7,2) 37°C lämpötilassa. Käyttäen entsyymikytkettyä immunoanalyysimenettelyä analysoitiin vesipitoinen väliaine aktiivisen IgA-materiaalin suhteen ja biologisesti aktiivisen proteiinin vapautuminen osoittautui alkavan kah-15 den vuorokauden kuluttua ja se jatkui vähintään yhdeksän vuorokautta.
Esimerkki 5
Polyetyleeniglykolia (50 g), jonka molekyylipaino oli 20 000, liuotettiin kloroformiin (150 mg) ja pestiin 20 kuusi kertaa tislatulla vedellä (~ 300 ml) ja vesipitoiset pesut poistettiin. Kloroformi poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja puhdistettu polyetyleeniglykoli kuivattiin 160°C:ssa ja 0,05 mmHg paineessa yhden tunnin aikana.
25 Stanno-oktoaattia 5 g) (tina (II)-2-etyyliheksa- noaattia) puhdistettiin kuumentamalla 140°C lämpötilassa ja 0,055 mmHg-paineessa epäpuhtauksien poistamiseksi. Puhdistettua polyetyleeniglykolia (14,3 g) kuumennettiin 160°C lämpötilassa tyhjiössä (0,05 mmHg) 100 ml vetoises-30 sa pyöreäpohjaisessa pullossa yksi tunti. Juuri valmistettua puhdasta D,L-laktidia (42,9 g) lisättiin typen alla ja sulatettiin 160°C lämpötilassa. Lisättiin stanno-oktoaattia (0,2 ml) ja seosta sekoitettiin, kunnes sen viskositeetti ei sallinut sekoituksen jatkamista enää. Kolmen tunnin kuluttua saatiin erittäin viskoosi tuote. Seoksen
II
u 80284 annettiin jäähtyä, pullo rikottiin, pullon sisältö liuotettiin asetoniin (noin 300 ml) ja liuos suodatettiin. Suo-dos lisättiin hitaasti etanoliin(noin 1 000 ml) voimakkaasti sekoittaen, jolloin saatiin kuitumainen sakka, joka otet-5 tiin talteen ja kuivattiin 30°C lämpötilassa tyhjiöuunissa yön aikana. Tuotteen analyysi nmr-spektrografiän avulla osoitti tuotteen koostumuksen olevan oksietyleeni:maito-happo-seoksen suhteessa 1:3 ja sen sisäinen viskositeetti oli 1,055.
10 Tuote valettiin ohueksi (0,2 mm), pehmeäksi, läpinä kyväksi muovikalvoksi. Upotettaessa veteen kalvon paino (0,54 g) kasvoi 0,95 g:aan yhden vuorokauden aikana 37°C lämpötilassa. Hydratottuneen läpinäkyvän kalvon jäykkyys ja lujuus olivat huomattavasti suuremmat kuin alkuperäisen 15 kuivan kopolymeerin. Kalvo oli 35 vuorokauden kuluttua vahingoittumaton ja sen hyvät mekaaniset ominaisuudet olivat säilyneet, mikä osoittaa, että kopolymeeri oli hajaantunut vain hitaasti, kuten muutos koostumuksessa nmr-spektro-skopian avulla osoittaa.
20 Kun naudan kasvuhormonia lisättiin kuivaan kopoly- meeriin 60°C lämpötilassa, saatu polypeptidi/polymeeriseos vapautti molekyylipainon 22 000 omaavaa tuotetta puskuriin (M/15 fosfaattipuskuri, pH-arvo 8,6) vähintään seitsemän vuorokauden ajan.
25 Esimerkki 6
Polyetyleeniglykolia (50 g), jonka molekyylipaino oli 6 000, puhdistettiin edellä esimerkissä 5 esitetyllä tavalla.
Puhdistettu kuiva polyetyleeniglykoli (7,5 g) ja 30 tina(II)klorididihydraatti (15 mg) sekoitettiin keskenään huoneen lämpötilassa, kuumennettiin sitten sekoittaen 155°C lämpötilaan voimakkaassa tyhjiössä (0,1 - 0,01 mmHg) ja seosta pidettiin tässä lämpötilassa kaksi tuntia ja seokseen lisättiin juuri valmistettua, kuivaa D,L-laktidia 35 (22,5 g) typen alla ja seos sulatettiin. Reaktiolämpötila pidettiin 155-160°C:ssa kolmen tunnin ajan, jolloin saatiin viskoosi tuote, joka kaadettiin polytetrafluorietyleeni- 12 80284 kalvolle ja annettiin jäähtyä. Polymeerituote liuotettiin asetoniin (70 ral) lämmittäen ja polymeeri eristettiin kaatamalla asetoniliuos etanoliin (600 ml). Sakka kuivattiin tyhjiössä yön aikana 60°C lämpötilassa. Polymeerin sisäi-5 nen viskositeetti kloroformissa oli 0,41. Puristettuna ohueksi kalvoksi (0,2 mm) ja upotettuna veteen otti polymeeri vastaan likimain oman painonsa vettä 37°C lämpötilassa 24 tunnin aikana, jolloin saatiin sitkeä hydrogeeli.
Esimerkki 7 10 Esimerkin 6 mukaan valmistettua segmenttipolymeeriä (99 mg), joka sisälsi 25 osaa polyetyleeniglykolia (mole-kyylipaino 6 000) ja 75 osaa poly-(D,L-laktidia), liuotettiin 4,5 mitään anhydridistä vapaaseen jääetikkahappoon ja 0,5 mitään tislattua vettä. Liuos (200 ^ul), joka sisälsi 15 1,1 mg hiiren epidermaalista kasvutekijää (EGF) lisättiin polymeeriliuokseen ja seos homogenisoitiin. Homogenisoitu liuos jäädytettiin ja sitten jäädytyskuivattiin 18 tunnin aikana, tuote valettiin 50°C lämpötilassa, jolloin saatiin implantaatti, joka painoi 40 mg (noin 8x4x1 mm). Implan-20 taatti sijoitettiin 1 mitään ihmisen seerumia 37°C lämpötilassa ja EGF-materiaalin vapautuminen mitattiin radioimmu-noanalyysin avulla seerumin alimäärille. Tulokset osoittivat, että peptidiä vapautui jatkuvasti vähintään kolmen vuorokauden ajan.
25 Esimerkki 8 25 g kopolymeeriä, joka sisälsi ekvimolaariset osuudet D,L-laktidia ja glykolidia ja jonka sisäinen viskositeetti kloroformissa oli 0,20, liuotettiin 50 mitään kuivaa etyyliasetaattia ja liuosta keitettiin palauttaen se-30 koittaen typen alla. Juuri tislattuun vinyylipyrrolidoniin (25 ml) liuotettiin 0,25 g lauroyyliperoksidia. Seos lisättiin tipoittain palautuvaan polymeeriin kahden tunnin aikana ja seosta keitettiin palauttaen edelleen kuusi tuntia. Jäähdytettäessä seos geeliytyi. Amfipaattisen segment-35 tioksaskopolymeerin puhdistus poistamalla polyvinyylipyr-rolidonin homopolymeeri saostusmenettelyja käyttäen oli vaikeaa, koska sakka muodosti usein kolloidisia suspensioita li 13 80284 ja tämä osoittaa, että polyvinyylipyrrolidonin oksastus laktidiglykolidi-kopolymeeriin oli tapahtunut.
Etyyliasetaattiseos lämmitettiin siksi 70°C lämpötilaan ja lisättiin 50 ml etanolia, jolloin saatiin kolloi-5 dinen suspensio, josta polymeeri eristettiin saostamalla n-heksaaniin (2 litraa). Täten saatu polymeeri kuivattiin 90°C lämpötilassa yön aikana tyhjiössä, jolloin jäähdytettäessä saatiin hauras tuote, joka muodostui oksaskopolymee-ristä ja homopolyvinyylipyrrolidonista. Tuotteen sisäinen 10 viskositeetti oli 0,29 kloroformissa ja se sisälsi noin 50 % polyvinyylipyrrolidonia homokopolymeerinä ja oksastettuna segmenttikopolymeerinä.
Täten saatu polymeeri (0,45 g) ja ICI.118 630 materiaalia (0,05 g) liuotettiin anhydridivapaaseen jääetikka-15 happoon (5 ml) ja pakastekuivattiin 0,01 mmHg paineessa 22 tunnin aikana.
Tuote valettiin laataksi 110°C lämpötilassa 20 sekunnin aikana (noin 0,8 x 1,2 x 2 mm, paino 30 mg), josta upotettuna vesipitoiseen puskuriin (pH-arvo 7,4) 37°C läm-20 pötilassa vapautui peptidiä useiden vuorokausien ajan.
Esimerkki 9 50 g polyvinyylialkoholia, jonka molekyylipaino oli 14 000, liuotettiin 500 g:aan kaupallista D,L-maitohappoa (sisälsi noin 12 % vettä) sekoittaen typen alla. Seos kuu-25 mennettiin 140°C lämpötilaan ja vesi poistettiin tislaamalla kahdeksan tunnin aikana, minä aikana seos muuttui jatkuvasti yhä viskoosimmaksi ja sen lämpötila nousi 190°C:seen. Kun vettä ei enää poistunut tislaamalla, alennettiin paine arvoon noin 25 cmHg ja seosta kuumennettiin edelleen kah-30 deksan tuntia. Lopuksi paine alennettiin arvoon 0,1 mmHg ja seosta kuumennettiin 200°C:ssa kahdeksan tuntia, jolloin saatiin erittäin viskoosi meripihkan värinen tuote.
Polymeerin annettiin jäähtyä ja pullo rikottiin.
Tuote murrettiin pieniksi palasiksi ja liuotettiin metano-35 liin (1,5 litraa) ja tuote eristettiin saostamalla10 litrassa tislattua vettä. Sakka pestiin vielä viidellä litralla vettä ja kuivattiin tyhjiössä huoneen lämpötilassa 1Λ 80284 14 kahdeksan tunnin aikana, lopuksi 100°C lämpötilassa 16 tunnin aikana, jolloin saatiin meripihkan värinen, lasimainen tuote, joka muodostui polyvinyylialkoholirungosta, joka sisälsi siihen liittyneitä polymaitohappoketjuja, joiden mo-5 lekyylipaino oli pieni ja tuotteen sisäinen viskositeetti oli 0,65 kloroformissa. Tuote sisälsi noin 85 % polymaito-happoa ja liittyneen polymaitohappoketjun keskimääräinen pituus oli noin 3,5.
Polymeeri valettiin 100°C lämpötilassa, jolloin saa-10 tiin kooltaan 1 x 0,2 x 0,2 cm oleva laatta, joka upotettiin veteen 37°C lämpötilassa. Tuote absorboi vettä ja muuttui taipuisaksi ja syöpyi luovuttaen liukenevia tuotteita kahden kuukauden ajan.
Esimerkki 10 15 Hiiren epidermaalista kasvutekijää (285 ^ul liuosta, joka sisälsi 21 mg/ml tuotetta tislatussa vedessä) lisättiin liuokseen, joka sisälsi suhteessa 80/20 poly(D,L-lak-tidi)/PEG 6 000 kopolymeeriä, jonka sisäinen viskositeetti oli 0,36 kloroformissa, (45 mg) 2,5 ml:ssa 90-%:ista etik-20 kahapon vesiliuosta. Peptidin ja polymeerin liuos jäädytettiin ja sitten jäädytyskuivattiin noin 0,01 mmHg paineessa 24 tunnin aikana kuivatun tuotteen saamiseksi. Jää-dytyskuivattu materiaali valettiin 60°C lämpötilassa, jolloin saatiin implantaatteja, jotka painoivat 13,5 mg ja 25 15,3 mg ja jotka sisälsivät vastaavasti 1,3 ja 1,5 mg pep tidiä .
Nämä tuotteet implantoitiin subkutaanisesti kahteen kissaan, joista molempiin oli kiinnitetty gastrofisteli. Otettiin verinäytteet ja vatsahapon poisto vasteena hista-30 miiniärsykkeeseen mitattiin. Peptidi ilmaistiin veressä radioimmunologisen analyysin avulla vähintään kolmen vuorokauden kuluttua implantaatiosta ja vatsahapon poistossa ilmeni esto 3-6 vuorokauden aikana implantaation jälkeen.
Esimerkki 11 35 Hiiren epidermaalista kasvutekijää (120 ^ul liuosta, joka sisälsi 10,5 mg peptidiä 320 litrassa tislattua vettä) lisättiin liuokseen, joka sisälsi suhteessa 85/15 poly-
II
15 80284 (D,L-laktidia) ja PEG-kopolymeeriä, jonka sisäinen viskositeetti oli 0,39 kloroformissa (36 mg) 1,8 mlrssa 90-%:ista etikkahapon vesiliuosta. Muodostunut liuos jäädytettiin ja pakastekuivattiin yön aikana. Pakastekuivattu materiaali 5 valettiin 70°C lämpötilassa, jolloin saatiin implantaatti, joka painoi 16,9 mg (mitat noin 1x1x5 mm) .
Peptidiä vapautui tästä implantaatista jatkuvasti vähintään 15 vuorokauden ajan 10-%:iseen ihmisen seerumiin vedessä, joka sisälsi 0,1 I natriumatsidia.
10 Esimerkki 12
Segmenttikopolymeerin koostumuksen ja hydrofiilisyy-den vaikutuksen osoittamiseksi polypeptidin vapautuessa implantaatista suoritettiin seuraava vertailu.
Eri kokeita varten valmistettiin implantaatit käyt- 15 täen (a) segmenttikopolymeeriä, jonka sisäinen viskositeetti oli 0,39 kloroformissa ja joka sisälsi 25 paino-% polyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino oli 6 000 ja 75 paino-% poly(D,L-laktidia).
20 (b) segmenttikopolymeeriä, jonka sisäinen viskosi teetti oli 0,79 kloroformissa ja joka sisälsi 5 paino-% polyetyleeniglykolia, jonka molekyylipaino oli 6 000 ja 95 paino-% poly(D,L-laktidia).
76,2 mg polymeeriä ja ICI 118 630 materiaalia 25 (23,8 mg aseetaattisuolana vastaten 20 mg puhdasta peptidiä) liuotettiin anhydridivapaaseen jääetikkahappoon (1,5 ml). Liuos jäähdytettiin ja pakastekuivattiin 18 tunnin aikana ja pakastekuivattu tuote valettiin noin 70°C:n lämpötilassa, jolloin saatiin irnplantaatteja, jotka painoivat noin 4 5-50 mg 30 (mitat likimäärin 0,2 x 0,2 x 1 cm).
Implantaatit upotettiin 1 ml:aan Mcllvains-puskuriin (pH-arvo 7,4), 37°C lämpötilassa ja vesipitoisesta väliaineesta otettiin 1 ml näytteitä määrättyinä ajankohtina ja ne analysoitiin suuripaineisen nestekromatografisen mene-35 telmän avulla lääkeainepitoisuuden suhteen. Poistettu vesipitoinen väliaine korvattiin jokaisella kerralla 1 ml :11a tuoretta puskuria.
16 80284 Nämä vapautuskokeet osoittivat, että implantaatit, jotka oli valmistettu käyttäen hydrofiilisempää polymeeriä, joka sisälsi 25 % polyetyleeniglykolia, vapautti yhdisteitä noin 18 vuorokauden ajan.
5 Tähän verrattuna implantaatti, joka oli valmistettu käyttäen vähemmän hydrofiilistä kopolymeeriä, joka sisälsi 5 % polyetyleeniglykolia, vapautti yhdistettä jatkuvasti vähintään 250 vuorokauden ajan.
Esimerkki 13 10 Poly(etyleeniglykolimetyylieetteriä)» jonka molekyyli- paino oli 5 000, puhdistettiin esimerkin 5 mukaisesti.
20 g puhdistettua poly(etyleeniglykolimetyylieetteriä) kuivattiin 160°C lämpötilassa ja 0,01 mmHg paineessa yksi tunti. Lisättiin 80 g kuivaa, juuri valmistettua D,L-lakti-15 dia ja seosta sekoitettiin typpiatmosfäärissä 160°C lämpötilassa. Kun D,L-laktidi oli kokonaan sulanut, lisättiin 0,15 ml stanno-oktoaattia (tina(II)-2-etyyliheksanoaattia) ja seosta pidettiin 160°C lämpötilassa kuusi tuntia, minä aikana muodostui erittäin viskoosi tuote. Seoksen annettiin 20 jäähtyä, pullo rikottiin ja sisältö liuotettiin 200 ml:aan asetonia. Polymeerin asetoniliuos lisättiin voimakkaasti sekoittaen 2 000 ml:aan heksaania polymeerin saostamiseksi. Saostunut polymeeri kuivattiin 70°C lämpötilassa alennetussa paineessa 24 tunnin ajan, jolloin saatiin segmenttikopo-25 lymeeri, jossa oli AB-rakenne, jolloin A on polylaktidi ja B on poly(etyleeniglykolimetyylieetteri).
Tämä kopolymeeri on erikoisen käyttökelpoinen valmistettaessa vesi-öljyssä dispersioita, joita voidaan käyttää mikrokapselien valmistuksessa tai mikrokapselointimenette-30 lyissä.
Esimerkiksi 5 g kopolymeeriä liuotettiin 200 mlraan metyleenikloridia ja lisättiin 1 ml vesiliuosta, joka sisälsi 20 mg ICI.118 630 yhdistettä, voimakkaasti sekoittaen stabiilin vesi-öljyssä-dispersion muodostamiseksi.
35 Vesi-öljyssä-emulsiota sekoitettiin voimakkaasti ja ei-liuotinta, kuten heksaania (2 000 ml) lisättiin hitaasti mikrokapselien muodostamiseksi, jotka erotettiin suodatta-
II
17 80284 maila ja kuivattiin, jolloin saatiin lääkeaine/polymeeri-seos, joka jopa tästä mikrokapselista tai mikrokapseloidus-sa muodossa muodostaa hidastuneen vapautumisen useiden vuorokausien aikana.
5 Edellä esitetyssä menetelmässä käytetty poly- (etyleeniglykolimetyylieetteri) korvattiin poly(etyleeni-glykoli) toisilla johdannaisilla vastaavien segmenttikopo-lymeerien valmistamiseksi, ja sopivia esimerkkejä ovat mo-nosetyyli-eetteri (setomakrogolit) ja stearaattiesterit.
Claims (2)
1. Farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävä amfipaattinen, ei-ristiliitetty, lineaarinen, 5 haaroittunut tai oksastettu segmenttikopolymeeri, tunnettu siitä, että sen pienin keskimääräinen molekyy- lipaino on 5 000 ja sen hydrofobinen komponentti on bioha-jaantuva tai hydrolyyttisesti epästabiili normaaleissa fysiologisissa olosuhteissa ja sen hydrofiilinen komponent-10 ti voi olla tai ei ole biohajaantuva, jolloin kopolymeeri pystyy absorboimaan vettä muodostaen hydrogeelin sijoitettuna veteen tai vesipitoiseen, fysiologista tyyppiä olevaan ympäristöön elävän olennon ruumiiseen, jolloin amfipaattinen kopolymeeri on lineaarinen segmenttikopolymeeri, 15 jolla on kaava A„(BA)„ tai Bm(AB)„ joissa m on 0 tai 1, n on kokonaisluku, A on farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävä hydrofo-20 binen polymeeri ja B on farmaseuttisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävä hydrofiilinen polymeeri tai amfipaattinen kopolymeeri on oksastettu tai haaroittunut segmenttikopolymeeri, jolla on kaava
25 AB tai BA n n joissa A, B ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja jolloin vastaavasti joko A tai B on runkopolymeeri, jossa on vastaavasti n yksikköä monomeeriä tai polymeeriä B tai A 30 oksastettuna siihen, ja A on valittu polymaitohapoista, polylaktideista ja laktidi/glykolidi-kopolymeereistä, ja farmakologisesti tai eläinlääketieteellisesti hyväksyttävä hydrofiilinen polymeeri B on valittu polyvinyylialkoholis-ta, polyvinyylipyrrolidonista, polyetyleeniglykolista ja 35 poly(etyleeniglykolimetyylieetteristä). tl ig 80284
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen kopoly-meerin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että se käsittää monomeerin tai polymeerin A ja monomeerin tai polymeerin B kopolymeroinnin oksaskopolymeroinnin, polykon-5 densoinnin tai polyaddition avulla. 20 80 2 8 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8211704 | 1982-04-22 | ||
| GB8211704 | 1982-04-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831368A0 FI831368A0 (fi) | 1983-04-21 |
| FI831368L FI831368L (fi) | 1983-10-23 |
| FI80284B FI80284B (fi) | 1990-01-31 |
| FI80284C true FI80284C (fi) | 1990-05-10 |
Family
ID=10529874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831368A FI80284C (fi) | 1982-04-22 | 1983-04-21 | Farmaceutiskt eller veterinaert godtagbar amfipatisk blocksampolymer och dess framstaellning. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4526938A (fi) |
| EP (1) | EP0092918B1 (fi) |
| JP (2) | JPS58191714A (fi) |
| AT (1) | ATE37983T1 (fi) |
| AU (1) | AU566010B2 (fi) |
| CA (1) | CA1246265A (fi) |
| DE (1) | DE3378250D1 (fi) |
| DK (1) | DK165458C (fi) |
| ES (2) | ES521713A0 (fi) |
| FI (1) | FI80284C (fi) |
| GR (1) | GR78529B (fi) |
| HU (1) | HU198093B (fi) |
| IE (1) | IE54728B1 (fi) |
| IL (1) | IL68426A (fi) |
| NO (1) | NO162368B (fi) |
| NZ (1) | NZ203970A (fi) |
| PT (1) | PT76576B (fi) |
| YU (1) | YU44974B (fi) |
| ZA (1) | ZA832601B (fi) |
Families Citing this family (521)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| US5366734A (en) * | 1981-02-16 | 1994-11-22 | Zeneca Limited | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH660488A5 (en) * | 1982-12-17 | 1987-04-30 | Sandoz Ag | (Co)oligomeric hydroxycarboxylic acid derivatives, the preparation thereof, and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| CA1196864A (en) * | 1983-06-10 | 1985-11-19 | Mattheus F.A. Goosen | Controlled release of injectable and implantable insulin compositions |
| CH656884A5 (de) * | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | Polyolester, deren herstellung und verwendung. |
| GB8416234D0 (en) * | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| JPS6136321A (ja) * | 1984-07-27 | 1986-02-21 | Daicel Chem Ind Ltd | 新規なポリマ−およびその樹脂組成物 |
| US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
| ES8702440A1 (es) * | 1984-10-04 | 1986-12-16 | Monsanto Co | Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa. |
| US5411951A (en) * | 1984-10-04 | 1995-05-02 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active somatotropin |
| US5474980A (en) * | 1984-10-04 | 1995-12-12 | Monsanto Company | Prolonged release of biologically active somatotropins |
| DE3585618D1 (de) * | 1984-10-19 | 1992-04-16 | Chiron Corp | Anregung zur heilung einer wunde mittels menschlichen hautwachstumsfaktors hergestellt durch rekombinant-dns. |
| US4895724A (en) * | 1985-06-07 | 1990-01-23 | Pfizer Inc. | Chitosan compositions for controlled and prolonged release of macromolecules |
| US5036045A (en) * | 1985-09-12 | 1991-07-30 | The University Of Virginia Alumni Patents Foundation | Method for increasing growth hormone secretion |
| US5102872A (en) * | 1985-09-20 | 1992-04-07 | Cetus Corporation | Controlled-release formulations of interleukin-2 |
| US4959217A (en) * | 1986-05-22 | 1990-09-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delayed/sustained release of macromolecules |
| US4832686A (en) * | 1986-06-24 | 1989-05-23 | Anderson Mark E | Method for administering interleukin-2 |
| US4801457A (en) * | 1986-08-01 | 1989-01-31 | Sandoz Pharm. Corp. | Polyacetal hydrogels formed from divinyl ethers and polyols |
| US4882168A (en) * | 1986-09-05 | 1989-11-21 | American Cyanamid Company | Polyesters containing alkylene oxide blocks as drug delivery systems |
| JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
| US6024983A (en) * | 1986-10-24 | 2000-02-15 | Southern Research Institute | Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation |
| US5075109A (en) * | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
| US5183746A (en) * | 1986-10-27 | 1993-02-02 | Schering Aktiengesellschaft | Formulation processes for pharmaceutical compositions of recombinant β- |
| US5037644A (en) * | 1986-10-27 | 1991-08-06 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions of recombinant interleukin-2 and formulation processes |
| US5688519A (en) * | 1987-04-06 | 1997-11-18 | Leonard; Robert J. | Flash-flow fused medicinal implants |
| US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
| US5938654A (en) * | 1987-06-25 | 1999-08-17 | Alza Corporation | Osmotic device for delayed delivery of agent |
| US5340590A (en) * | 1987-06-25 | 1994-08-23 | Alza Corporation | Delivery system with bilayer osmotic engine |
| US5391381A (en) * | 1987-06-25 | 1995-02-21 | Alza Corporation | Dispenser capable of delivering plurality of drug units |
| US5236689A (en) * | 1987-06-25 | 1993-08-17 | Alza Corporation | Multi-unit delivery system |
| US4992418A (en) * | 1987-07-17 | 1991-02-12 | Mount Sinai School Of Medicine | Superactive human insulin analogue-[10-Aspartic Acid-B]Human Insulin |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| US5017560A (en) * | 1987-11-06 | 1991-05-21 | Pitman-Moore, Inc. | Poultry growth promotion |
| US5004605A (en) * | 1987-12-10 | 1991-04-02 | Cetus Corporation | Low pH pharmaceutical compositions of recombinant β-interferon |
| JPH01163135A (ja) * | 1987-12-18 | 1989-06-27 | Taki Chem Co Ltd | 徐放性基剤の製造方法 |
| GB8801863D0 (en) * | 1988-01-28 | 1988-02-24 | Fulmer Yarsley Ltd | Pharmaceutical formulations with controlled drug release |
| US5137669A (en) * | 1988-03-02 | 1992-08-11 | Endocon, Inc. | Manufacture of partially fused peptide pellet |
| US4996060A (en) * | 1988-03-25 | 1991-02-26 | Alza Corporation | Device comprising liner for protecting fluid sensitive medicament |
| US4959218A (en) * | 1988-03-25 | 1990-09-25 | Alza Corporation | Method for delivering somatotropin to an animal |
| US5078997A (en) * | 1988-07-13 | 1992-01-07 | Cetus Corporation | Pharmaceutical composition for interleukin-2 containing physiologically compatible stabilizers |
| US5444113A (en) * | 1988-08-08 | 1995-08-22 | Ecopol, Llc | End use applications of biodegradable polymers |
| US5252642A (en) * | 1989-03-01 | 1993-10-12 | Biopak Technology, Ltd. | Degradable impact modified polyactic acid |
| US5216050A (en) * | 1988-08-08 | 1993-06-01 | Biopak Technology, Ltd. | Blends of polyactic acid |
| US4925677A (en) * | 1988-08-31 | 1990-05-15 | Theratech, Inc. | Biodegradable hydrogel matrices for the controlled release of pharmacologically active agents |
| JPH064540B2 (ja) * | 1988-09-14 | 1994-01-19 | 多木化学株式会社 | 医用組成物 |
| US5728088A (en) * | 1988-12-13 | 1998-03-17 | Alza Corporation | Osmotic system for delivery of fluid-sensitive somatotropins to bovine animals |
| US5034229A (en) * | 1988-12-13 | 1991-07-23 | Alza Corporation | Dispenser for increasing feed conversion of hog |
| US5110596A (en) * | 1988-12-13 | 1992-05-05 | Alza Corporation | Delivery system comprising means for delivering agent to livestock |
| US5059423A (en) * | 1988-12-13 | 1991-10-22 | Alza Corporation | Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation |
| US5037420A (en) * | 1988-12-13 | 1991-08-06 | Alza Corporation | Delivery system comprising two sections for delivering somatotropin |
| US5174999A (en) * | 1988-12-13 | 1992-12-29 | Alza Corporation | Delivery system comprising fluid ingress and drug egress |
| US5135523A (en) * | 1988-12-13 | 1992-08-04 | Alza Corporation | Delivery system for administering agent to ruminants and swine |
| US5057318A (en) * | 1988-12-13 | 1991-10-15 | Alza Corporation | Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates |
| US4990336A (en) * | 1989-02-08 | 1991-02-05 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
| DE68915784T2 (de) * | 1989-03-09 | 1994-09-29 | Endocom, Inc., Boston, Mass. | Teilweise geschmolzenes peptidpellet. |
| US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| US5324519A (en) * | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
| US5487897A (en) * | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
| US5225205A (en) * | 1989-07-28 | 1993-07-06 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutical composition in the form of microparticles |
| EP0423484B1 (de) * | 1989-10-16 | 1993-11-03 | PCD-Polymere Gesellschaft m.b.H. | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung |
| DE3935736A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-02 | Chemie Linz Deutschland | Pressling mit retardierter wirkstofffreisetzung |
| US5126147A (en) * | 1990-02-08 | 1992-06-30 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
| US6552170B1 (en) | 1990-04-06 | 2003-04-22 | Amgen Inc. | PEGylation reagents and compounds formed therewith |
| US5091185A (en) * | 1990-06-20 | 1992-02-25 | Monsanto Company | Coated veterinary implants |
| US5360892A (en) * | 1990-06-26 | 1994-11-01 | Arch Development Corporation | Water and UV degradable lactic acid polymers |
| US5234694A (en) * | 1990-07-11 | 1993-08-10 | Alza Corporation | Method for increasing feed efficiency in animals |
| US5238687A (en) * | 1990-07-11 | 1993-08-24 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
| US5180591A (en) * | 1990-07-11 | 1993-01-19 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
| US5234693A (en) * | 1990-07-11 | 1993-08-10 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
| US5234692A (en) * | 1990-07-11 | 1993-08-10 | Alza Corporation | Delivery device with a protective sleeve |
| IE912365A1 (en) * | 1990-07-23 | 1992-01-29 | Zeneca Ltd | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US6353030B1 (en) | 1990-08-01 | 2002-03-05 | Novartis Ag | Relating to organic compounds |
| US5462990A (en) * | 1990-10-15 | 1995-10-31 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Multifunctional organic polymers |
| US5626863A (en) * | 1992-02-28 | 1997-05-06 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
| US5410016A (en) * | 1990-10-15 | 1995-04-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| US5443459A (en) * | 1991-01-30 | 1995-08-22 | Alza Corporation | Osmotic device for delayed delivery of agent |
| US5861166A (en) * | 1991-03-12 | 1999-01-19 | Alza Corporation | Delivery device providing beneficial agent stability |
| JPH06507634A (ja) * | 1991-05-14 | 1994-09-01 | エンドコン インク | 局所炎症反応の放出制御型薬物送達手段としての設計 |
| US5137727A (en) * | 1991-06-12 | 1992-08-11 | Alza Corporation | Delivery device providing beneficial agent stability |
| FR2678168B1 (fr) | 1991-06-28 | 1993-09-03 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nanoparticules ayant un temps de capture par le dysteme reticulo endothelial allonge. |
| EP0596123A4 (en) * | 1991-10-31 | 1995-03-29 | Kobe Steel Ltd | BIODEGRADABLE PLASTIC MATERIAL. |
| US5573934A (en) * | 1992-04-20 | 1996-11-12 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Gels for encapsulation of biological materials |
| PT627911E (pt) | 1992-02-28 | 2001-04-30 | Univ Texas | Hidrogeis biodegradaveis fotopolimerizaveis como materiais de contacto de tecidos e veiculos de libertacao controlada |
| US5352515A (en) * | 1992-03-02 | 1994-10-04 | American Cyanamid Company | Coating for tissue drag reduction |
| US5518730A (en) | 1992-06-03 | 1996-05-21 | Fuisz Technologies Ltd. | Biodegradable controlled release flash flow melt-spun delivery system |
| US6090925A (en) * | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5981719A (en) * | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| KR960015447B1 (ko) * | 1993-03-16 | 1996-11-14 | 주식회사 삼양사 | 의료용 생분해성 고분자 |
| US6284727B1 (en) * | 1993-04-07 | 2001-09-04 | Scios, Inc. | Prolonged delivery of peptides |
| HU225496B1 (en) * | 1993-04-07 | 2007-01-29 | Scios Inc | Pharmaceutical compositions of prolonged delivery, containing peptides |
| US20050181976A1 (en) * | 1993-05-10 | 2005-08-18 | Ekwuribe Nnochiri N. | Amphiphilic oligomers |
| US5359030A (en) * | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
| US6191105B1 (en) * | 1993-05-10 | 2001-02-20 | Protein Delivery, Inc. | Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin |
| US5522841A (en) * | 1993-05-27 | 1996-06-04 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| JP3220331B2 (ja) * | 1993-07-20 | 2001-10-22 | エチコン・インコーポレーテツド | 非経口投与用の吸収性液体コポリマー類 |
| US5565215A (en) * | 1993-07-23 | 1996-10-15 | Massachusettes Institute Of Technology | Biodegradable injectable particles for imaging |
| US5543158A (en) * | 1993-07-23 | 1996-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Biodegradable injectable nanoparticles |
| US5876438A (en) * | 1993-08-02 | 1999-03-02 | Houston Biotechnology Incorporated | Polymeric device for the delivery of immunotoxins for the prevention of secondary cataract |
| US5563238A (en) * | 1993-08-05 | 1996-10-08 | Arch Development Corporation | Water and UV degradable lactic acid polymers |
| KR0148704B1 (ko) * | 1994-01-10 | 1998-08-17 | 김상응 | 생체분해성 약물전달용 고분자 |
| US5417982A (en) * | 1994-02-17 | 1995-05-23 | Modi; Pankaj | Controlled release of drugs or hormones in biodegradable polymer microspheres |
| US5569468A (en) * | 1994-02-17 | 1996-10-29 | Modi; Pankaj | Vaccine delivery system for immunization, using biodegradable polymer microspheres |
| US5527271A (en) * | 1994-03-30 | 1996-06-18 | Bristol-Myers Squibb Co. | Thermoplastic hydrogel impregnated composite material |
| KR0141431B1 (ko) * | 1994-05-17 | 1998-07-01 | 김상웅 | 생분해성 하이드로겔 고분자 |
| GB9412273D0 (en) * | 1994-06-18 | 1994-08-10 | Univ Nottingham | Administration means |
| US6007845A (en) * | 1994-07-22 | 1999-12-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilic-hydrophobic multiblock copolymers |
| US6063116A (en) * | 1994-10-26 | 2000-05-16 | Medarex, Inc. | Modulation of cell proliferation and wound healing |
| US5714573A (en) | 1995-01-19 | 1998-02-03 | Cargill, Incorporated | Impact modified melt-stable lactide polymer compositions and processes for manufacture thereof |
| US5618850A (en) * | 1995-03-09 | 1997-04-08 | Focal, Inc. | Hydroxy-acid cosmetics |
| US5985383A (en) * | 1995-03-15 | 1999-11-16 | Acushnet Company | Conforming shoe construction and gel compositions therefor |
| US5939157A (en) * | 1995-10-30 | 1999-08-17 | Acushnet Company | Conforming shoe construction using gels and method of making the same |
| US5955159A (en) * | 1995-03-15 | 1999-09-21 | Acushnet Company | Conforming shoe construction using gels and method of making the same |
| EP0814774B1 (en) | 1995-03-24 | 2005-10-19 | Genzyme Corporation | Reduction of adhesions using controlled delivery of active oxygen inhibitors |
| US5612052A (en) * | 1995-04-13 | 1997-03-18 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
| US6413539B1 (en) | 1996-10-31 | 2002-07-02 | Poly-Med, Inc. | Hydrogel-forming, self-solvating absorbable polyester copolymers, and methods for use thereof |
| US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| US5690952A (en) * | 1995-06-07 | 1997-11-25 | Judy A. Magruder et al. | Implantable system for delivery of fluid-sensitive agents to animals |
| ES2265645T3 (es) * | 1995-06-12 | 2007-02-16 | Microactive Corp. | Composiciones biocidas transparentes de liberacion prolongada. |
| JPH11510837A (ja) | 1995-07-28 | 1999-09-21 | フォーカル，インコーポレイテッド | 薬物送達のための制御された放出薬剤および組織処置薬剤としての使用のためのマルチブロック生分解性ヒドロゲル |
| KR0180334B1 (ko) * | 1995-09-21 | 1999-03-20 | 김윤 | 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법 |
| US5773019A (en) * | 1995-09-27 | 1998-06-30 | The University Of Kentucky Research Foundation | Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body |
| US5702717A (en) * | 1995-10-25 | 1997-12-30 | Macromed, Inc. | Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers |
| US5665428A (en) * | 1995-10-25 | 1997-09-09 | Macromed, Inc. | Preparation of peptide containing biodegradable microspheres by melt process |
| US5766704A (en) * | 1995-10-27 | 1998-06-16 | Acushnet Company | Conforming shoe construction and gel compositions therefor |
| FR2741628B1 (fr) * | 1995-11-29 | 1998-02-06 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux hydrogels a base de copolymeres trisequences et leur application notamment a la liberation progressive de principes actifs |
| US5611344A (en) * | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| DK0914102T3 (da) | 1996-05-24 | 2006-01-09 | Angiotech Pharm Inc | Præparater og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af syddomme i legemskanaler |
| TW555765B (en) | 1996-07-09 | 2003-10-01 | Amgen Inc | Low molecular weight soluble tumor necrosis factor type-I and type-II proteins |
| US5756651A (en) * | 1996-07-17 | 1998-05-26 | Chronopol, Inc. | Impact modified polylactide |
| US5837221A (en) * | 1996-07-29 | 1998-11-17 | Acusphere, Inc. | Polymer-lipid microencapsulated gases for use as imaging agents |
| ZA978537B (en) | 1996-09-23 | 1998-05-12 | Focal Inc | Polymerizable biodegradable polymers including carbonate or dioxanone linkages. |
| US6191236B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-02-20 | United States Surgical Corporation | Bioabsorbable suture and method of its manufacture |
| US20070185032A1 (en) * | 1996-12-11 | 2007-08-09 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US5968895A (en) | 1996-12-11 | 1999-10-19 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| DK0946169T3 (da) * | 1996-12-20 | 2003-04-22 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med vedvarende frigivelse |
| WO1998029506A1 (en) | 1996-12-31 | 1998-07-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-responsive polymer compositions and method of making the same |
| US6402520B1 (en) * | 1997-04-30 | 2002-06-11 | Unique Logic And Technology, Inc. | Electroencephalograph based biofeedback system for improving learning skills |
| EP0986402A2 (en) | 1997-06-06 | 2000-03-22 | Battelle Memorial Institute | Reversible geling co-polymer and method of making |
| US5945480A (en) * | 1997-07-31 | 1999-08-31 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-responsive, biodegradable fibers comprising polylactide modified polylactide and polyvinyl alcohol, and method for making the fibers |
| US6552162B1 (en) | 1997-07-31 | 2003-04-22 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-responsive, biodegradable compositions and films and articles comprising a blend of polylactide and polyvinyl alcohol and methods for making the same |
| US5952433A (en) * | 1997-07-31 | 1999-09-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Modified polyactide compositions and a reactive-extrusion process to make the same |
| US6075118A (en) * | 1997-07-31 | 2000-06-13 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Water-responsive, biodegradable film compositions comprising polylactide and polyvinyl alcohol, and a method for making the films |
| JP2001517603A (ja) * | 1997-08-08 | 2001-10-09 | ユニバーシティ オブ ユタ リサーチ ファウンデイション | 薬物送達における使用のための注射可能な生分解性ブロックコポリマーゲル |
| US5852117A (en) * | 1997-08-26 | 1998-12-22 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Process for making lactide graft copolymers |
| US6007565A (en) * | 1997-09-05 | 1999-12-28 | United States Surgical | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| US6117949A (en) * | 1998-10-01 | 2000-09-12 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly (lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US6201072B1 (en) | 1997-10-03 | 2001-03-13 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co- glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US6004573A (en) * | 1997-10-03 | 1999-12-21 | Macromed, Inc. | Biodegradable low molecular weight triblock poly(lactide-co-glycolide) polyethylene glycol copolymers having reverse thermal gelation properties |
| US20020164374A1 (en) * | 1997-10-29 | 2002-11-07 | John Jackson | Polymeric systems for drug delivery and uses thereof |
| US6277927B1 (en) | 1997-11-26 | 2001-08-21 | United States Surgical Corporation | Absorbable block copolymers and surgical articles fabricated therefrom |
| US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
| JP2002506876A (ja) * | 1998-03-18 | 2002-03-05 | ユニバーシティ テクノロジー コーポレーション | 非晶質ポリマーを含む持続放出性組成物 |
| SI1063942T1 (en) * | 1998-03-19 | 2004-10-31 | Merck & Co., Inc. | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances |
| US6733767B2 (en) * | 1998-03-19 | 2004-05-11 | Merck & Co., Inc. | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances |
| DE19812688A1 (de) * | 1998-03-23 | 1999-09-30 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von festen Dosierungsformen |
| US20040228794A1 (en) * | 1998-04-10 | 2004-11-18 | Battelle Memorial Institute | Therapeutic agent carrier compositions |
| US7087244B2 (en) * | 2000-09-28 | 2006-08-08 | Battelle Memorial Institute | Thermogelling oligopeptide polymers |
| US6841617B2 (en) * | 2000-09-28 | 2005-01-11 | Battelle Memorial Institute | Thermogelling biodegradable aqueous polymer solution |
| US7128927B1 (en) | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
| US6350518B1 (en) | 1998-06-01 | 2002-02-26 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods of making blend compositions of an unmodified poly vinyl alcohol and a thermoplastic elastomer |
| KR100501817B1 (ko) * | 1998-07-21 | 2005-07-20 | 몬산토 테크놀로지 엘엘씨 | 음이온 폴리머성 응집제들을 사용한 단백질 침전물 현탁액의 청징화 방법 |
| US20050147690A1 (en) * | 1998-09-25 | 2005-07-07 | Masters David B. | Biocompatible protein particles, particle devices and methods thereof |
| US7662409B2 (en) * | 1998-09-25 | 2010-02-16 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof |
| US6660843B1 (en) | 1998-10-23 | 2003-12-09 | Amgen Inc. | Modified peptides as therapeutic agents |
| US6143314A (en) * | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
| WO2002085337A1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-10-31 | The University Of British Columbia | Micellar drug delivery systems for hydrophobic drugs |
| US6451346B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-09-17 | Amgen Inc | Biodegradable pH/thermosensitive hydrogels for sustained delivery of biologically active agents |
| DE60010072T2 (de) | 1999-02-19 | 2005-03-24 | Universiteit Utrecht | Stereokomplexe hydrogele |
| JP4548623B2 (ja) * | 1999-02-24 | 2010-09-22 | 多木化学株式会社 | 生体材料 |
| JP2002539172A (ja) | 1999-03-17 | 2002-11-19 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｔｇｆ−ベータを含む医薬組成物 |
| US6217630B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-04-17 | Cargill, Incorporated | Conditioned fertilizer product, method for conditioning fertilizer, and method for using conditioned fertilizer product |
| ATE417071T1 (de) * | 1999-05-19 | 2008-12-15 | Nof Corp | Polymer, in vivo abbaubares material und dessen verwendung |
| US7169889B1 (en) | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| US6521431B1 (en) | 1999-06-22 | 2003-02-18 | Access Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable cross-linkers having a polyacid connected to reactive groups for cross-linking polymer filaments |
| US7052711B2 (en) * | 1999-09-02 | 2006-05-30 | Rice University | Nitric oxide-producing hydrogel materials |
| US7279176B1 (en) | 1999-09-02 | 2007-10-09 | Rice University | Nitric oxide-producing hydrogel materials |
| US8226598B2 (en) * | 1999-09-24 | 2012-07-24 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition |
| DK1265928T3 (da) * | 2000-01-27 | 2010-11-15 | Medimmune Llc | RSV-neutraliserende antistoffer med ultra høj affinitet |
| AU2001240020B9 (en) * | 2000-03-01 | 2008-12-04 | Medimmune, Llc | High potency recombinant antibodies and method for producing them |
| US7229619B1 (en) | 2000-11-28 | 2007-06-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| WO2001064274A2 (en) * | 2000-03-01 | 2001-09-07 | Glaxo Group Limited | Metered dose inhaler |
| US7193007B2 (en) * | 2000-03-15 | 2007-03-20 | Yu-Ling Cheng | Environment responsive gelling copolymer |
| US7018645B1 (en) | 2000-04-27 | 2006-03-28 | Macromed, Inc. | Mixtures of various triblock polyester polyethylene glycol copolymers having improved gel properties |
| CA2407472A1 (en) * | 2000-06-14 | 2002-10-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release compositions |
| US6338859B1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-01-15 | Labopharm Inc. | Polymeric micelle compositions |
| WO2002000162A2 (de) * | 2000-06-29 | 2002-01-03 | Gert Fricker | Drug-delivery-systeme |
| KR100451910B1 (ko) * | 2000-10-05 | 2004-10-08 | 주식회사 바이오폴리테크 | 수용성 생체분해성 고분자 겔 및 그의 제조방법 |
| DE10055742B4 (de) * | 2000-11-10 | 2006-05-11 | Schwarz Pharma Ag | Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen |
| US7179900B2 (en) * | 2000-11-28 | 2007-02-20 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| US6818216B2 (en) | 2000-11-28 | 2004-11-16 | Medimmune, Inc. | Anti-RSV antibodies |
| US6855493B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-02-15 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| TWI327600B (en) | 2000-11-28 | 2010-07-21 | Medimmune Llc | Methods of administering/dosing anti-rsv antibodies for prophylaxis and treatment |
| ATE489395T1 (de) | 2000-12-12 | 2010-12-15 | Medimmune Llc | Moleküle mit längeren halbwertszeiten, zusammensetzungen und deren verwendung |
| ES2390425T3 (es) | 2000-12-22 | 2012-11-12 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Uso de moléculas de orientación repulsivas (RGM) y sus moduladores |
| DE60117857D1 (de) | 2000-12-27 | 2006-05-04 | Genzyme Corp | Kontrollierte freisetzung von anti-arrhythmica aus einem biodegradierbaren hydrogel für die lokale anwendung am herzen |
| US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| WO2002098370A2 (en) * | 2001-03-02 | 2002-12-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing cd2 antagonists for the prevention and treatment of autoimmune disorders or inflammatory disorders |
| DE10111767B4 (de) * | 2001-03-12 | 2005-03-24 | Schwarz Pharma Ag | Verfahren zur Herstellung von Polyestern aus Hydroxycarbonsäuren und Polyolen durch Polykondensation |
| US20030157170A1 (en) * | 2001-03-13 | 2003-08-21 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| CA2440935A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Richard Liggins | Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof |
| US20040185101A1 (en) * | 2001-03-27 | 2004-09-23 | Macromed, Incorporated. | Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof |
| US6835802B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-28 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties |
| US7713932B2 (en) | 2001-06-04 | 2010-05-11 | Biocon Limited | Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof |
| US6939564B2 (en) * | 2001-06-08 | 2005-09-06 | Labopharm, Inc. | Water-soluble stabilized self-assembled polyelectrolytes |
| CA2451187C (en) * | 2001-06-22 | 2012-08-14 | Southern Biosystems, Inc. | Zero-order prolonged release coaxial implants |
| WO2003006081A1 (fr) * | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Mebiol Inc. | Materiau de regeneration de tissus/organes et procede associe |
| US7309498B2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-12-18 | Belenkaya Bronislava G | Biodegradable absorbents and methods of preparation |
| WO2003041689A1 (en) * | 2001-11-12 | 2003-05-22 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Biocompatible polymer blends and uses thereof |
| US7763663B2 (en) * | 2001-12-19 | 2010-07-27 | University Of Massachusetts | Polysaccharide-containing block copolymer particles and uses thereof |
| WO2003075886A1 (fr) * | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Medrx Co., Ltd. | Medicament topique pour soigner les plaies |
| US7018655B2 (en) * | 2002-03-18 | 2006-03-28 | Labopharm, Inc. | Amphiphilic diblock, triblock and star-block copolymers and their pharmaceutical compositions |
| CA2483778A1 (en) * | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Gel-Del Technologies, Inc. | Biomatrix structural containment and fixation systems and methods of use thereof |
| US7649023B2 (en) | 2002-06-11 | 2010-01-19 | Novartis Ag | Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery |
| US20030228366A1 (en) * | 2002-06-11 | 2003-12-11 | Chung Shih | Reconstitutable compositions of biodegradable block copolymers |
| US7425618B2 (en) * | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| JP2005533861A (ja) * | 2002-07-25 | 2005-11-10 | メデュームン，インコーポレーテッド | 抗ＲＳＶ、抗ｈＭＰＶ、および抗ＰＩＶ抗体を使用するＲＳＶ、ｈＭＰＶ、およびＰＩＶの治療法と予防法 |
| DK1534335T4 (en) | 2002-08-14 | 2015-10-05 | Macrogenics Inc | FCGAMMARIIB-SPECIFIC ANTIBODIES AND PROCEDURES FOR USE THEREOF |
| CA2497628A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-18 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing or treating cell malignancies by administering cd2 antagonists |
| CN102516417B (zh) | 2002-09-06 | 2014-12-10 | 天蓝制药公司 | 用于传递治疗剂的以环糊精为基础的聚合物 |
| EP1559440B1 (en) * | 2002-10-29 | 2015-09-23 | Toray Industries, Inc. | Vascular embolization meterial |
| US7407672B2 (en) * | 2002-11-04 | 2008-08-05 | National Heart Center | Composition derived from biological materials and method of use and preparation |
| WO2004043396A2 (en) * | 2002-11-09 | 2004-05-27 | Nobex Corporation | Modified carbamate-containing prodrugs and methods of synthesizing same |
| AU2003297583B2 (en) | 2002-11-26 | 2010-01-14 | Biocon, Ltd | Modified naturetic compounds, conjugates, and uses thereof |
| US7648962B2 (en) * | 2002-11-26 | 2010-01-19 | Biocon Limited | Natriuretic compounds, conjugates, and uses thereof |
| EP2368578A1 (en) | 2003-01-09 | 2011-09-28 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
| CA2512974A1 (en) | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Macrogenics, Inc. | Soluble fc.gamma.r fusion proteins and methods of use thereof |
| US20040208869A1 (en) * | 2003-01-30 | 2004-10-21 | Medimmune, Inc. | Uses of anti-integrin alphanubeta3 antibody formulations |
| DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| EP2316487B1 (en) | 2003-04-11 | 2014-06-11 | MedImmune, LLC | Recombinant IL-9 antibodies & uses thereof |
| US20060193825A1 (en) * | 2003-04-29 | 2006-08-31 | Praecis Phamaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US20050112087A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-05-26 | Musso Gary F. | Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery |
| US8465537B2 (en) * | 2003-06-17 | 2013-06-18 | Gel-Del Technologies, Inc. | Encapsulated or coated stent systems |
| US7326571B2 (en) * | 2003-07-17 | 2008-02-05 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Decellularized bone marrow extracellular matrix |
| US20050013870A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-01-20 | Toby Freyman | Decellularized extracellular matrix of conditioned body tissues and uses thereof |
| WO2005042743A2 (en) | 2003-08-18 | 2005-05-12 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
| US20060228350A1 (en) * | 2003-08-18 | 2006-10-12 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
| WO2005034852A2 (en) | 2003-08-26 | 2005-04-21 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein biomaterials and biocoacervates and methods of making and using thereof |
| ITMI20031872A1 (it) * | 2003-09-30 | 2005-04-01 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Copolimeri di poliesteri e polivinilpirrolidone. |
| WO2005042641A1 (en) * | 2003-11-04 | 2005-05-12 | Suprapolix B.V. | Preparation of supramolecular polymers containing quadruple hydrogen bonding units in the polymer backbone |
| US20060053516A1 (en) * | 2003-12-05 | 2006-03-09 | The University Of Hong Kong | Genetically modified plants comprising SARS-CoV viral nucleotide sequences and methods of use thereof for immunization against SARS |
| CA2548822C (en) * | 2003-12-08 | 2015-08-11 | Gel-Del Technologies, Inc. | Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof |
| CA2552241C (en) | 2003-12-30 | 2013-10-01 | Durect Corporation | Co-polymeric devices for controlled release of active agents |
| KR20050077916A (ko) | 2004-01-29 | 2005-08-04 | 학교법인 성균관대학 | ｐＨ 및 온도 민감성 하이드로겔 |
| WO2005108471A1 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-17 | Firmenich Sa | Biodegradable grafted copolymers |
| US20050281866A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-22 | Genzyme Corporation | Adherent polymeric compositions |
| US8012457B2 (en) | 2004-06-04 | 2011-09-06 | Acusphere, Inc. | Ultrasound contrast agent dosage formulation |
| WO2005120462A2 (en) * | 2004-06-07 | 2005-12-22 | Callisyn Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable and biocompatible crosslinked polymer hydrogel prepared from pva and/or peg macromer mixtures |
| US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
| JP5183198B2 (ja) * | 2004-07-12 | 2013-04-17 | スープラポリックス ビー．ブイ． | 超分子イオノマー |
| US9006181B2 (en) | 2004-07-21 | 2015-04-14 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Treatment of renal dysfunction and multiple myeloma using PACAP compounds |
| US8357391B2 (en) * | 2004-07-30 | 2013-01-22 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coatings for implantable devices comprising poly (hydroxy-alkanoates) and diacid linkages |
| US20060034889A1 (en) | 2004-08-16 | 2006-02-16 | Macromed, Inc. | Biodegradable diblock copolymers having reverse thermal gelation properties and methods of use thereof |
| US20060121042A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-06-08 | Medimmune, Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| US20060115485A1 (en) * | 2004-10-29 | 2006-06-01 | Medimmune, Inc. | Methods of preventing and treating RSV infections and related conditions |
| US20060149363A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-07-06 | Scimed Life Systems, Inc. | Optimally expanded, collagen sealed ePTFE graft with improved tissue ingrowth |
| US8128952B2 (en) * | 2005-01-12 | 2012-03-06 | Clemson University Research Foundation | Ligand-mediated controlled drug delivery |
| US20080207505A1 (en) * | 2005-01-12 | 2008-08-28 | James Kenneth D | Bna Conjugates and Methods of Use |
| AU2006227377B2 (en) | 2005-03-18 | 2013-01-31 | Medimmune, Llc | Framework-shuffling of antibodies |
| KR100665672B1 (ko) * | 2005-04-13 | 2007-01-09 | 성균관대학교산학협력단 | 새로운 온도 및 ｐＨ 민감성 블록 공중합체 및 이를 이용한고분자 하이드로겔 |
| ES2707152T3 (es) | 2005-04-15 | 2019-04-02 | Macrogenics Inc | Diacuerpos covalentes y usos de los mismos |
| US8883188B2 (en) | 2005-05-04 | 2014-11-11 | Suprapolix B.V. | Modular bioresorbable or biomedical, biologically active supramolecular materials |
| WO2006118460A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Suprapolix B.V. | Hydrogen bonded hydrogels |
| WO2007002543A2 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Inc. | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| EP1907421A4 (en) * | 2005-06-30 | 2012-03-28 | Abbott Lab | IL-12 / P40 BINDING PROTEINS |
| US8217147B2 (en) | 2005-08-10 | 2012-07-10 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
| US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
| US20090215992A1 (en) * | 2005-08-19 | 2009-08-27 | Chengbin Wu | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| EP2500356A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-24 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| MY169746A (en) | 2005-08-19 | 2019-05-14 | Abbvie Inc | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| JP2009510002A (ja) | 2005-09-30 | 2009-03-12 | アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 反発誘導分子（ｒｇｍ）タンパク質ファミリーのタンパク質の結合ドメイン、及びその機能的断片、及びそれらの使用 |
| US20070078480A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Self-expanding biodegradable or water-soluble vaso-occlusive devices |
| US20070078479A1 (en) * | 2005-10-04 | 2007-04-05 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Self-expanding vaso-occlusive devices with regulated expansion |
| JP5398112B2 (ja) * | 2005-10-27 | 2014-01-29 | 東レ株式会社 | 生分解性粒子およびその製造方法 |
| US7942867B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-05-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Remotely controlled substance delivery device |
| CN103071209A (zh) | 2005-11-17 | 2013-05-01 | 周吉尼克斯股份有限公司 | 用无针注射递送粘稠制剂 |
| PT1954718E (pt) | 2005-11-30 | 2014-12-16 | Abbvie Inc | Anticorpos anti-globulómeros aβ, suas porções de ligação ao antigénio, correspondentes hibridomas, ácidos nucleicos, vectores, células hospedeiras, métodos de produção dos ditos anticorpos, composições compreendendo os ditos anticorpos, usos dos ditos anticorpos e métodos para uso dos ditos anticorpos |
| US9486408B2 (en) | 2005-12-01 | 2016-11-08 | University Of Massachusetts Lowell | Botulinum nanoemulsions |
| KR100738083B1 (ko) * | 2005-12-20 | 2007-07-12 | 삼성전자주식회사 | 마이크로어레이용 기판 및 그의 제조방법 |
| JP5131971B2 (ja) | 2005-12-26 | 2013-01-30 | 株式会社Ｌｔｔバイオファーマ | 水溶性非ペプチド性低分子薬物含有ナノ粒子 |
| US20070178137A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-02 | Toby Freyman | Local control of inflammation |
| US20070239194A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Vaso-occlusive devices having expandable fibers |
| US20070280986A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Carlos Gil | Intra-operative coating of implants |
| JP2009544761A (ja) | 2006-06-14 | 2009-12-17 | マクロジェニクス，インコーポレーテッド | 低毒性免疫抑制モノクローナル抗体を用いて自己免疫疾患を治療する方法 |
| JP5764290B2 (ja) | 2006-06-26 | 2015-08-19 | マクロジェニクス，インコーポレーテッド | ＦｃγＲＩＩＢ特異的抗体およびその使用法 |
| NZ575163A (en) | 2006-08-28 | 2011-12-22 | Jolla Inst Allergy Immunolog | Antagonistic human light-specific human monoclonal antibodies |
| ES2902063T3 (es) | 2006-09-08 | 2022-03-24 | Abbvie Bahamas Ltd | Proteínas de unión a interleucina-13 |
| BRPI0716890A2 (pt) * | 2006-09-22 | 2013-10-22 | Labopharm Inc | Composição, e, método de produção de uma composição, de administração de um agente farmaceuticamente ativo insolúvel em água a um mamífero, e de tratamento de câncer em um mamífero |
| US20100143254A1 (en) | 2006-10-16 | 2010-06-10 | Medimmune, Llc | Molecules with reduced half-lives, compositions and uses thereof |
| US20080138397A1 (en) * | 2006-10-24 | 2008-06-12 | Aradigm Corporation | Processes for taste-masking of inhaled formulations |
| CA2667890C (en) * | 2006-10-31 | 2015-01-27 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Spheronized polymer particles |
| US20100076147A1 (en) * | 2006-11-20 | 2010-03-25 | Suprapolix B.V. | Supramolecular polymers from low-melting, easily processable building blocks |
| US20080176958A1 (en) | 2007-01-24 | 2008-07-24 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutics delivery |
| US8628789B2 (en) | 2007-03-23 | 2014-01-14 | Suprapolix, B.V. | Strong reversible hydrogels |
| ATE515538T1 (de) | 2007-03-23 | 2011-07-15 | Suprapolix Bv | Starke umkehrbare hydrogels |
| KR100838809B1 (ko) * | 2007-05-03 | 2008-06-17 | 성균관대학교산학협력단 | 겔강도가 우수한 온도 및 피에치 민감성 블록 공중합체 및이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체 |
| US20100129456A1 (en) | 2007-05-14 | 2010-05-27 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Sustained-release nanoparticle containing low-molecular-weight drug with negatively charged group |
| US20080287633A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Drumheller Paul D | Hydrogel Materials |
| EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
| CN101821288A (zh) | 2007-06-21 | 2010-09-01 | 宏观基因有限公司 | 共价双抗体及其用途 |
| WO2009018386A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Medimmune, Llc | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
| KR100941774B1 (ko) * | 2007-09-06 | 2010-02-11 | 성균관대학교산학협력단 | 인체안전성이 우수한 온도 및 피에치 민감성 블록공중합체및 이의 제조방법과 이를 이용한 약물전달체 |
| EP2237770A4 (en) * | 2007-12-26 | 2011-11-09 | Gel Del Technologies Inc | BIOCOMPATIBLE PROTEIN PARTICLES, PARTICLE DEVICES AND METHODS THEREOF |
| BRPI0907046A2 (pt) | 2008-01-18 | 2015-07-28 | Medimmune Llc | Anticorpo de cisteína engenheirada, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, conjugado de anticorpo, composição farmacêutica, métodos de detecção de câncer, doenças ou distúrbios autoimunes, inflamatórios ou infecciosos em um indivíduo e de inibição de proliferação de uma célula alvo |
| US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
| EP2273880B1 (en) * | 2008-04-28 | 2014-12-31 | Zogenix, Inc. | Novel formulations for treatment of migraine |
| US20100260668A1 (en) * | 2008-04-29 | 2010-10-14 | Abbott Laboratories | Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof |
| CA2722466A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | Tariq Ghayur | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| NZ588713A (en) | 2008-05-09 | 2012-10-26 | Abbott Gmbh & Co Kg | Antibodies to receptor of advanced glycation end products (rage) and uses thereof |
| UY31861A (es) | 2008-06-03 | 2010-01-05 | Abbott Lab | Inmunoglobulina con dominio variable dual y usos de la misma |
| EP2297209A4 (en) | 2008-06-03 | 2012-08-01 | Abbott Lab | IMMUNOGLOBULINS WITH TWO VARIABLE DOMAINS AND USES THEREOF |
| EP2310376B1 (en) * | 2008-07-04 | 2014-11-05 | SupraPolix B.V. | High flow supramolecular compounds |
| WO2010006059A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Abbott Laboratories | Prostaglandin e2 binding proteins and uses thereof |
| WO2010006060A2 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Abbott Laboratories | Prostaglandin e2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| US20100120811A1 (en) | 2008-07-17 | 2010-05-13 | Peter Hanson | Long-acting injectable analgesic formulations for animals |
| KR100987693B1 (ko) * | 2008-10-20 | 2010-10-13 | 서울대학교산학협력단 | 폴리(에틸렌 글리콜)-ｂ-[폴리(Ｌ-세린)-ｇ-폴리(Ｄ,Ｌ-락티드)]의 블록공중합체 및 이를 이용한 약물전달체용 나노입자의 제조 방법 |
| WO2010057177A2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein biomaterial and biocoacervate vessel graft systems and methods of making and using thereof |
| US20100233079A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-09-16 | Abbott Laboratories | Dual Variable Domain Immunoglobulins and Uses Thereof |
| KR20110104032A (ko) | 2008-12-19 | 2011-09-21 | 마크로제닉스, 인크. | 공유결합형 디아바디 및 이의 용도 |
| AR074874A1 (es) | 2008-12-23 | 2011-02-16 | Biosource Pharm Inc | Composiciones antibioticas para el tratamiento de infecciones gram negativas. metodo. uso. compuesto. |
| US20110165063A1 (en) * | 2009-01-29 | 2011-07-07 | Abbott Laboratories | Il-1 binding proteins |
| TW201031421A (en) * | 2009-01-29 | 2010-09-01 | Abbott Lab | IL-1 binding proteins |
| US8030026B2 (en) | 2009-02-24 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to troponin I and methods of use thereof |
| BRPI1013688A8 (pt) | 2009-03-05 | 2017-02-14 | Abbott Lab | Proteínas de ligação de il-17. |
| US8283162B2 (en) | 2009-03-10 | 2012-10-09 | Abbott Laboratories | Antibodies relating to PIVKAII and uses thereof |
| ES2548030T3 (es) | 2009-06-01 | 2015-10-13 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas y usos de las mismas |
| WO2011005481A1 (en) | 2009-06-22 | 2011-01-13 | Medimmune, Llc | ENGINEERED Fc REGIONS FOR SITE-SPECIFIC CONJUGATION |
| EP3029070A1 (en) | 2009-08-29 | 2016-06-08 | AbbVie Inc. | Therapeutic dll4 binding proteins |
| NZ598929A (en) * | 2009-09-01 | 2014-05-30 | Abbvie Inc | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| JP5855568B2 (ja) | 2009-09-15 | 2016-02-09 | セルリアン・ファーマ・インコーポレイテッド | 癌の治療法 |
| US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
| TR201804897T4 (tr) | 2009-10-07 | 2018-06-21 | Macrogenics Inc | Fukosi̇lasyon ölçüsünün deği̇şi̇mleri̇nden dolayi geli̇şmi̇ş efektör i̇şlevi̇ sergi̇leyen fc bölgesi̇ni̇ i̇çeren poli̇pepti̇tler ve bunlarin kullanimlarina yöneli̇k yöntemler |
| TW201119676A (en) | 2009-10-15 | 2011-06-16 | Abbott Lab | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| UY32979A (es) * | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| US8420083B2 (en) | 2009-10-31 | 2013-04-16 | Abbvie Inc. | Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof |
| CN102883739B (zh) | 2009-11-02 | 2015-11-25 | 图兰恩教育基金管理人 | 垂体腺苷酸环化酶激活多肽（pacap）的类似物和它们的应用方法 |
| CA2780274C (en) | 2009-11-09 | 2018-06-26 | Spotlight Technology Partners Llc | Fragmented hydrogels |
| CA2780294C (en) | 2009-11-09 | 2018-01-16 | Spotlight Technology Partners Llc | Polysaccharide based hydrogels |
| EA201200617A1 (ru) * | 2009-11-23 | 2012-11-30 | Серулин Фарма Инк. | Полимеры на основе циклодекстрина для доставки лекарственных средств |
| JP5951498B2 (ja) * | 2009-12-08 | 2016-07-13 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 網膜神経線維層変性の治療に使用するためのｒｇｍａタンパク質に対するモノクローナル抗体 |
| EP3680253A3 (en) | 2010-03-02 | 2020-09-30 | AbbVie Inc. | Therapeutic dll4 binding proteins |
| MX360403B (es) | 2010-04-15 | 2018-10-31 | Abbvie Inc | Proteinas de union a amiloide beta. |
| AU2011249782B2 (en) | 2010-05-06 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein - related protein 6 (LRP6) multivalent antibodies |
| CN103038258B (zh) | 2010-05-06 | 2017-02-15 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗低密度脂蛋白相关蛋白质6(lrp6)的抗体的组合物及使用方法 |
| MY161302A (en) | 2010-05-14 | 2017-04-14 | Abbvie Inc | IL-1 binding proteins |
| EP3566719A1 (en) | 2010-05-18 | 2019-11-13 | Cerulean Pharma Inc. | Compositions and methods for treatment of autoimmune and other diseases |
| US8415307B1 (en) | 2010-06-23 | 2013-04-09 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
| WO2012006500A2 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
| UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| US9120862B2 (en) | 2010-07-26 | 2015-09-01 | Abbott Laboratories | Antibodies relating to PIVKA-II and uses thereof |
| AU2011286024B2 (en) | 2010-08-02 | 2014-08-07 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
| JP2013537415A (ja) | 2010-08-03 | 2013-10-03 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 二重可変ドメイン免疫グロブリンおよびその使用 |
| EP2603524A1 (en) | 2010-08-14 | 2013-06-19 | AbbVie Inc. | Amyloid-beta binding proteins |
| RS63063B1 (sr) | 2010-08-19 | 2022-04-29 | Zoetis Belgium S A | Anti-ngf antitela i njihova upotreba |
| BR112013004012B1 (pt) | 2010-08-20 | 2021-03-23 | Novartis Ag | Anticorpo monoclonal isolado ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo ao receptor her3, seu uso e composição farmacêutica |
| AU2011293253B2 (en) | 2010-08-26 | 2014-12-11 | Abbvie Inc. | Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| CN103179959A (zh) | 2010-10-20 | 2013-06-26 | 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 | 含悬挂亲水基的可生物降解的组合物和相关器械 |
| US9006386B2 (en) | 2010-11-05 | 2015-04-14 | Suprapolix B.V. | Process for the preparation of a supramolecular polymer |
| WO2012069466A1 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | Novartis Ag | Multispecific molecules |
| EP2650026B1 (en) | 2010-12-09 | 2019-03-27 | Toray Industries, Inc. | Biodegradable particles, vascular occlusion material, and method for producing biodegradable particles |
| CN103260663B (zh) | 2010-12-20 | 2017-06-13 | 东丽株式会社 | 医疗用生物降解性颗粒和血管栓塞材料 |
| PE20141060A1 (es) | 2010-12-21 | 2014-09-26 | Abbvie Inc | Inmunoglobulinas de dominio variable dual biespecificas de il-1 alfa y beta y su uso |
| US20120275996A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-11-01 | Abbott Laboratories | IL-1 Binding Proteins |
| EA027046B1 (ru) | 2010-12-29 | 2017-06-30 | Мединселл | Биоразлагаемая композиция для доставки лекарственных средств, способ ее получения и ее применение |
| EP2692368B1 (en) | 2011-03-30 | 2018-02-21 | Toray Industries, Inc. | Biodegradable particle, vascular embolization material and method for producing biodegradable particles |
| CN103608040B (zh) | 2011-04-20 | 2017-03-01 | 米迪缪尼有限公司 | 结合b7‑h1和pd‑1的抗体和其他分子 |
| CN104080804B (zh) | 2011-05-21 | 2017-06-09 | 宏观基因有限公司 | 去免疫化的血清结合结构域及其延长血清半衰期的用途 |
| CN103608424B (zh) | 2011-06-30 | 2015-11-25 | 圣戈班磨料磨具有限公司 | 涂覆的磨料聚集体和包含其的产品 |
| SG10201505454SA (en) | 2011-07-13 | 2015-09-29 | Abbvie Inc | Methods and compositions for treating asthma using anti-il-13 antibodies |
| JP6120848B2 (ja) | 2011-08-15 | 2017-04-26 | メディミューン，エルエルシー | 抗ｂ７−ｈ４抗体およびその使用 |
| SG11201400879SA (en) | 2011-09-23 | 2014-04-28 | Technophage Investigação E Desenvolvimento Em Biotecnologia Sa | Anti-tumor necrosis factor-alpha agents and uses thereof |
| WO2013063095A1 (en) | 2011-10-24 | 2013-05-02 | Abbvie Inc. | Immunobinders directed against sclerostin |
| SG11201402739YA (en) | 2011-12-05 | 2014-06-27 | Novartis Ag | Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) directed to domain ii of her3 |
| EP3590538A1 (en) | 2011-12-05 | 2020-01-08 | Novartis AG | Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) |
| JP6336397B2 (ja) | 2011-12-14 | 2018-06-06 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | 鉄関連障害を診断および治療するための組成物および方法 |
| CN107459576A (zh) | 2011-12-14 | 2017-12-12 | 艾伯维德国有限责任两合公司 | 用于诊断和治疗铁相关病症的组合物和方法 |
| JP2015502397A (ja) | 2011-12-23 | 2015-01-22 | ファイザー・インク | 部位特異的コンジュゲーションのための操作された抗体定常領域、ならびにそのための方法および使用 |
| CA2861610A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbvie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-13 and/or il-17 |
| NZ625403A (en) | 2012-01-27 | 2016-03-31 | Abbvie Inc | Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration |
| KR20130090950A (ko) | 2012-02-07 | 2013-08-16 | 성균관대학교산학협력단 | 듀얼 전이 고분자 하이드로젤 및 이의 이용 |
| WO2013142152A1 (en) * | 2012-03-23 | 2013-09-26 | Regents Of The University Of Minnesota | Semi-solid delivery systems |
| US9393340B2 (en) | 2012-03-28 | 2016-07-19 | Toray Industries, Inc. | Biodegradable material and method of producing biodegradable material |
| CA2865083C (en) | 2012-03-28 | 2016-08-16 | Toray Industries, Inc. | Biodegradable material and method for producing biodegradable material |
| SG11201407017WA (en) | 2012-06-04 | 2014-12-30 | Irm Llc | Site-specific labeling methods and molecules produced thereby |
| UY34905A (es) | 2012-07-12 | 2014-01-31 | Abbvie Inc | Proteínas de unión a il-1 |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| NZ707641A (en) | 2012-11-01 | 2016-09-30 | Abbvie Inc | Anti-vegf/dll4 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| MX2015005874A (es) | 2012-11-09 | 2015-09-10 | Pfizer | Anticuerpos especificos del factor de crecimiento b derivados de plaquetas y composiciones y usos de estos. |
| JP2016509582A (ja) | 2012-12-19 | 2016-03-31 | アンプリミューン， インコーポレイテッド | 抗ヒトｂ７−ｈ４抗体およびその使用 |
| US9790277B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-10-17 | The Johns Hopkins University | Anti-H7CR antibodies |
| CN115925957A (zh) | 2013-02-08 | 2023-04-07 | Irm责任有限公司 | 用于修饰抗体以制备免疫缀合物的特定位点 |
| WO2014124258A2 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Irm Llc | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
| US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| EP2968526A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-09 | Abbott Lab | ANTIGEN-ANTIBODY COMBINATION ASSAY OF HEPATITIS C VIRUS AND METHODS AND COMPOSITIONS FOR USE THEREWITH |
| CA2906417C (en) | 2013-03-14 | 2022-06-21 | Robert Ziemann | Hcv core lipid binding domain monoclonal antibodies |
| WO2014143342A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Abbott Laboratories | Hcv ns3 recombinant antigens and mutants thereof for improved antibody detection |
| WO2014159239A2 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Antibodies against notch 3 |
| TW201512219A (zh) | 2013-03-15 | 2015-04-01 | Abbvie Inc | 針對ＩＬ－１β及／或ＩＬ－１７之雙特異性結合蛋白 |
| NZ710929A (en) | 2013-03-15 | 2018-02-23 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| US9469686B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-18 | Abbott Laboratories | Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same |
| SG11201509618QA (en) | 2013-05-24 | 2015-12-30 | Medimmune Llc | Anti-b7-h5 antibodies and their uses |
| ES2891755T3 (es) | 2013-06-06 | 2022-01-31 | Pf Medicament | Anticuerpos anti-C10orf54 y utilizaciones de los mismos |
| WO2014197885A2 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Duke University | Inhibitors of complement factor h |
| US11384149B2 (en) | 2013-08-09 | 2022-07-12 | Macrogenics, Inc. | Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof |
| UA116479C2 (uk) | 2013-08-09 | 2018-03-26 | Макродженікс, Інк. | БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
| EP2839842A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof |
| EP2840091A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
| WO2015058868A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Pangaea Biotech, S.L. | Compositions and methods for the treatment of cancer |
| GB201318990D0 (en) | 2013-10-28 | 2013-12-11 | Omg Plc | Optical sighting |
| SG10201810298VA (en) | 2013-11-13 | 2018-12-28 | Pfizer | Tumor necrosis factor-like ligand 1a specific antibodies and compositions and uses thereof |
| US20150203592A1 (en) | 2013-12-02 | 2015-07-23 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating osteoarthritis |
| WO2015109212A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
| EP3097122B9 (en) | 2014-01-24 | 2020-11-11 | NGM Biopharmaceuticals, Inc. | Antibodies binding beta klotho domain 2 and methods of use thereof |
| US10100115B2 (en) | 2014-02-14 | 2018-10-16 | Macrogenics, Inc. | Methods for the treatment of vascularizing cancers |
| EP3450571B1 (en) | 2014-02-24 | 2023-04-05 | Celgene Corporation | Methods of using an activator of cereblon for neural cell expansion and the treatment of central nervous system disorders |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| US20150291689A1 (en) | 2014-03-09 | 2015-10-15 | Abbvie, Inc. | Compositions and Methods for Treating Rheumatoid Arthritis |
| US20170021033A1 (en) | 2014-03-12 | 2017-01-26 | Novartis Ag | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
| JP6832709B2 (ja) | 2014-05-16 | 2021-02-24 | メディミューン，エルエルシー | 新生児Ｆｃ受容体結合が改変されて治療および診断特性が強化された分子 |
| TWI742423B (zh) | 2014-05-29 | 2021-10-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 特異性結合多種癌症抗原的三特異性結合分子和其使用方法 |
| TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
| EP3169708B1 (en) | 2014-07-16 | 2019-03-20 | Dana-Farber Cancer Institute Inc. et Al. | Her3 inhibition in low-grade serous ovarian cancers |
| US10786578B2 (en) | 2014-08-05 | 2020-09-29 | Novartis Ag | CKIT antibody drug conjugates |
| CN106659790A (zh) | 2014-08-12 | 2017-05-10 | 诺华股份有限公司 | 抗cdh6抗体药物缀合物 |
| EA201790719A1 (ru) | 2014-09-26 | 2017-07-31 | Макродженикс, Инк. | Биспецифические моновалентные диатела, которые способны связывать cd19 и cd3, а также их применения |
| KR20170084202A (ko) | 2014-11-14 | 2017-07-19 | 노파르티스 아게 | 항체 약물 접합체 |
| PT3230463T (pt) | 2014-12-09 | 2022-08-30 | Sweetwater Energy Inc | Pré-tratamento rápido |
| WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
| WO2016094837A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Igenica Biotherapeutics, Inc. | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| CN104479157B (zh) * | 2015-01-06 | 2017-07-11 | 山东理工大学 | 一种聚己内酯与聚乙二醇改进聚肽膜亲水性与柔顺性的方法 |
| WO2016118921A1 (en) | 2015-01-24 | 2016-07-28 | Abbvie, Inc. | Compositions and methods for treating psoriatic arthritis |
| JP6602875B2 (ja) | 2015-01-26 | 2019-11-06 | マクロジェニクス，インコーポレーテッド | Ｄｒ５結合ドメインを含む多価分子 |
| BR112017015880A2 (pt) | 2015-03-03 | 2018-07-31 | Kymab Ltd | anticorpos, usos e métodos |
| BR112017025693A2 (pt) | 2015-05-29 | 2018-08-14 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-cd40 e seus usos |
| TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
| TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白 |
| EP3310813A1 (en) | 2015-06-17 | 2018-04-25 | Novartis AG | Antibody drug conjugates |
| US11066481B2 (en) | 2015-07-23 | 2021-07-20 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to coagulation factor XIa and uses thereof |
| PL3328419T3 (pl) | 2015-07-30 | 2021-12-27 | Macrogenics, Inc. | Cząsteczki wiążące pd-1 i sposoby ich zastosowania |
| US9862760B2 (en) | 2015-09-16 | 2018-01-09 | Novartis Ag | Polyomavirus neutralizing antibodies |
| KR20180054824A (ko) | 2015-09-29 | 2018-05-24 | 셀진 코포레이션 | Pd-1 결합 단백질 및 이의 사용 방법 |
| WO2017070561A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
| WO2017077066A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Composition comprising a biocompatible and biodegradable polymer, nanocarries and a drug and methods of making and using the same |
| CA3004849C (en) | 2015-11-16 | 2024-06-11 | Georges Gaudriault | A method for morselizing and/or targeting pharmaceutically active principles to synovial tissue |
| KR20180100122A (ko) | 2015-12-02 | 2018-09-07 | 주식회사 에스티사이언스 | 당화된 btla(b- 및 t-림프구 약화인자)에 특이적인 항체 |
| WO2017096051A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| KR102424513B1 (ko) | 2015-12-14 | 2022-07-25 | 마크로제닉스, 인크. | Pd-1 및 ctla-4과의 면역반응성을 가진 이중특이적 분자, 및 이것의 사용 방법 |
| US20210198368A1 (en) | 2016-01-21 | 2021-07-01 | Novartis Ag | Multispecific molecules targeting cll-1 |
| AU2017277914A1 (en) | 2016-06-08 | 2019-01-03 | Abbvie Inc. | Anti-CD98 antibodies and antibody drug conjugates |
| CA3027045A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| JP2019526529A (ja) | 2016-06-08 | 2019-09-19 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗ｂ７−ｈ３抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
| BR112019004733A2 (pt) | 2016-09-19 | 2019-05-28 | Celgene Corp | métodos de tratamento de distúrbios imunes usando proteínas de ligação a pd-1 |
| US10766958B2 (en) | 2016-09-19 | 2020-09-08 | Celgene Corporation | Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| WO2018093465A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Eirion Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery of large agents |
| CN108367075B (zh) | 2016-11-23 | 2022-08-09 | 免疫方舟医药技术股份有限公司 | 4-1bb结合蛋白及其用途 |
| JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
| US11821047B2 (en) | 2017-02-16 | 2023-11-21 | Apalta Patent OÜ | High pressure zone formation for pretreatment |
| WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
| US10865238B1 (en) | 2017-05-05 | 2020-12-15 | Duke University | Complement factor H antibodies |
| AU2018277545A1 (en) | 2017-05-31 | 2019-12-19 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 |
| AU2018277838A1 (en) | 2017-05-31 | 2019-12-19 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1 and the therapeutic uses thereof |
| JP2020522562A (ja) | 2017-06-06 | 2020-07-30 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１又はｂｔｎ１ａ１リガンドに結合する抗体及び分子を用いて癌を治療する方法 |
| EP3717516A1 (en) | 2017-12-01 | 2020-10-07 | Pfizer Inc | Anti-cxcr5 antibodies and compositions and uses thereof |
| MA51212A (fr) | 2017-12-01 | 2020-10-07 | Novartis Ag | Anticorps neutralisant les polyomavirus |
| WO2019177690A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Zoetis Services Llc | Anti-ngf antibodies and methods thereof |
| AU2019242451B2 (en) | 2018-03-29 | 2024-05-09 | Pfizer Inc. | LFA3 variants and compositions and uses thereof |
| US10633458B2 (en) | 2018-04-10 | 2020-04-28 | Y-Biologics Inc. | Cell engaging binding molecules |
| WO2019229699A1 (en) | 2018-05-31 | 2019-12-05 | Novartis Ag | Hepatitis b antibodies |
| US11492409B2 (en) | 2018-06-01 | 2022-11-08 | Novartis Ag | Binding molecules against BCMA and uses thereof |
| CA3106418A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Pierre Fabre Medicament | Receptor for vista |
| EP3847194A1 (en) | 2018-09-07 | 2021-07-14 | Pfizer Inc. | Anti-avb8 antibodies and compositions and uses thereof |
| WO2020053742A2 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Anti-hla-hbv peptide antibodies |
| WO2020128863A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Anti-tnf-alpha antibodies |
| CN113195541B (zh) | 2018-12-21 | 2024-08-30 | 诺华股份有限公司 | 针对pmel17的抗体及其缀合物 |
| CA3132959A1 (en) | 2019-03-08 | 2020-09-17 | AbTis Co., Ltd. | Site-specific antibody conjugation and antibody-drug conjugate as specific embodiment thereof |
| TW202102526A (zh) | 2019-04-04 | 2021-01-16 | 美商銳進科斯生物股份有限公司 | 重組腺相關病毒及其用途 |
| WO2021021661A1 (en) | 2019-07-26 | 2021-02-04 | Regenxbio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory element and methods of uses thereof |
| JP2022549504A (ja) | 2019-09-26 | 2022-11-25 | エスティーキューブ アンド カンパニー | グリコシル化ｃｔｌａ－４に対して特異的な抗体およびその使用方法 |
| CN110615829B (zh) * | 2019-09-29 | 2022-07-19 | 深圳市三浦天然化妆品有限公司 | 一种自组装抗菌肽水凝胶 |
| WO2021072277A1 (en) | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Stcube & Co. | Antibodies specific to glycosylated lag3 and methods of use thereof |
| BR112022012348A2 (pt) | 2019-12-22 | 2022-09-13 | Sweetwater Energy Inc | Métodos de fazer lignina especializada e produtos de lignina da biomassa |
| US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
| EP4143224A1 (en) | 2020-05-01 | 2023-03-08 | Novartis AG | Immunoglobulin variants |
| WO2021220215A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Novartis Ag | Engineered immunoglobulins |
| TW202214844A (zh) | 2020-06-17 | 2022-04-16 | 美商健生生物科技公司 | 用於製造多能幹細胞之材料及方法 |
| WO2022029220A1 (en) | 2020-08-05 | 2022-02-10 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
| WO2022076750A2 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns or muscle delivery |
| US20230381341A1 (en) | 2020-10-07 | 2023-11-30 | Regenxbio Inc. | Adeno-associated viruses for ocular delivery of gene therapy |
| EP4240494A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-09-13 | Novartis AG | Anti-cd19 agent and b cell targeting agent combination therapy for treating b cell malignancies |
| WO2022097060A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
| US20240002509A1 (en) | 2020-11-06 | 2024-01-04 | Novartis Ag | ANTIBODY Fc VARIANTS |
| JP2024502832A (ja) | 2020-12-31 | 2024-01-23 | アラマー バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | 高親和性及び／または特異性を有する結合剤分子ならびにその製造及び使用方法 |
| UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| GB202103785D0 (en) * | 2021-03-18 | 2021-05-05 | UCB Biopharma SRL | Formulations |
| WO2022221720A1 (en) | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
| CN113354800A (zh) * | 2021-06-22 | 2021-09-07 | 山东谷雨春生物科技有限公司 | 一种peg嵌段聚乙丙交酯及其应用 |
| EP4413018A1 (en) | 2021-10-07 | 2024-08-14 | RegenxBio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for targeted delivery |
| WO2023060272A2 (en) | 2021-10-07 | 2023-04-13 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery |
| WO2023077092A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Regenxbio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory elements and methods and uses thereof |
| WO2023073599A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Novartis Ag | Engineered fc variants |
| KR20240130138A (ko) | 2022-01-07 | 2024-08-28 | 존슨 앤드 존슨 엔터프라이즈 이노베이션 인코포레이티드 | Il-1 베타 결합 단백질의 재료 및 방법 |
| AU2023217968A1 (en) | 2022-02-09 | 2024-09-26 | Janssen Biotech, Inc. | Methods and compositions comprising v beta 17 bispecific t cell engagers and bioengineered virus specific lymphocytes |
| KR102707065B1 (ko) | 2022-03-08 | 2024-09-19 | 동국제약 주식회사 | 코아세르베이션법을 이용하여 현탁성이 개선된 미립구의 제조방법 |
| TW202346590A (zh) | 2022-03-13 | 2023-12-01 | 美商銳進科斯生物股份有限公司 | 經修飾之肌肉特異性啟動子 |
| WO2023201277A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery |
| WO2023201308A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Regenxbio Inc. | Gene therapy for treating an ocular disease |
| WO2023205610A2 (en) | 2022-04-18 | 2023-10-26 | Regenxbio Inc. | Hybrid aav capsids |
| AR129136A1 (es) | 2022-04-26 | 2024-07-17 | Novartis Ag | Anticuerpos multiespecíficos que se dirigen a il-13 e il-18 |
| WO2024013727A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Material and methods for improved bioengineered pairing of antigen-binding variable regions |
| WO2024018426A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | Enhanced transfer of genetic instructions to effector immune cells |
| WO2024028731A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Janssen Biotech, Inc. | Transferrin receptor binding proteins for treating brain tumors |
| WO2024028732A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Janssen Biotech, Inc. | Cd98 binding constructs for treating brain tumors |
| WO2024044725A2 (en) | 2022-08-24 | 2024-02-29 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses and uses thereof |
| WO2024081746A2 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Regenxbio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory elements and methods and uses thereof |
| WO2024182767A1 (en) | 2023-03-01 | 2024-09-06 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for treating type 1 diabetes comprising teplizumab and verapamil |
| WO2024206739A1 (en) | 2023-03-30 | 2024-10-03 | Provention Bio, Inc. | Methods for reducing exogenous insulin use |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US3755558A (en) * | 1971-02-23 | 1973-08-28 | Du Pont | Polylactide drug mixtures for topical application atelet aggregation |
| US3922239A (en) * | 1971-05-06 | 1975-11-25 | Union Carbide Corp | Cellulose esters or ethers blended with cyclic ester polymers |
| JPS5416979B2 (fi) * | 1972-01-08 | 1979-06-26 | ||
| JPS4884193A (fi) * | 1972-02-14 | 1973-11-08 | ||
| JPS5039795A (fi) * | 1973-08-07 | 1975-04-12 | ||
| US4045418A (en) * | 1975-01-28 | 1977-08-30 | Gulf Oil Corporation | Copolymers of D,L-lactide and epsilon caprolactone |
| GB1551620A (en) * | 1976-12-13 | 1979-08-30 | Ici Ltd | Delivery means for biologically active agents |
| US4243775A (en) * | 1978-11-13 | 1981-01-06 | American Cyanamid Company | Synthetic polyester surgical articles |
| US4137921A (en) * | 1977-06-24 | 1979-02-06 | Ethicon, Inc. | Addition copolymers of lactide and glycolide and method of preparation |
| CA1123984A (en) * | 1977-11-16 | 1982-05-18 | Yuzi Okuzumi | Block copolymers of lactide and glycolide and surgical prosthesis therefrom |
| EP0007731A3 (en) * | 1978-07-28 | 1980-02-20 | Imperial Chemical Industries Plc | Process for the production of dispersions of hydrophobic particulate solids (e.g. pesticides) and the particulate dispersions thus obtained |
| FR2439003A1 (fr) * | 1978-10-20 | 1980-05-16 | Anvar | Nouvelles pieces d'osteosynthese, leur preparation et leur application |
| JPS5898329A (ja) * | 1981-12-07 | 1983-06-11 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 粉末または顆粒状ポリグリコ−ル酸の製造方法 |
| US4429080A (en) * | 1982-07-01 | 1984-01-31 | American Cyanamid Company | Synthetic copolymer surgical articles and method of manufacturing the same |
-
1983
- 1983-03-31 AT AT83301856T patent/ATE37983T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 DE DE8383301856T patent/DE3378250D1/de not_active Expired
- 1983-03-31 EP EP83301856A patent/EP0092918B1/en not_active Expired
- 1983-04-06 IE IE781/83A patent/IE54728B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-08 AU AU13280/83A patent/AU566010B2/en not_active Expired
- 1983-04-13 ZA ZA832601A patent/ZA832601B/xx unknown
- 1983-04-15 US US06/485,454 patent/US4526938A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-04-17 IL IL68426A patent/IL68426A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-04-19 GR GR71124A patent/GR78529B/el unknown
- 1983-04-20 PT PT76576A patent/PT76576B/pt unknown
- 1983-04-20 CA CA000426286A patent/CA1246265A/en not_active Expired
- 1983-04-20 YU YU896/83A patent/YU44974B/xx unknown
- 1983-04-20 HU HU831373A patent/HU198093B/hu unknown
- 1983-04-21 ES ES521713A patent/ES521713A0/es active Granted
- 1983-04-21 NZ NZ203970A patent/NZ203970A/en unknown
- 1983-04-21 NO NO831413A patent/NO162368B/no not_active IP Right Cessation
- 1983-04-21 FI FI831368A patent/FI80284C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-22 JP JP58070179A patent/JPS58191714A/ja active Granted
- 1983-04-22 DK DK178583A patent/DK165458C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-08-13 ES ES535112A patent/ES8602858A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-03-27 US US06/716,651 patent/US4942035A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-03-01 JP JP3036099A patent/JPH0788312B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI80284C (fi) | Farmaceutiskt eller veterinaert godtagbar amfipatisk blocksampolymer och dess framstaellning. | |
| CA1100041A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates | |
| US4882168A (en) | Polyesters containing alkylene oxide blocks as drug delivery systems | |
| EP0258780B1 (en) | Polyesters containing alkylene oxide blocks as drug delivery systems | |
| Pitt et al. | Biodegradation of polymers | |
| US5366734A (en) | Continuous release pharmaceutical compositions | |
| US5004602A (en) | Continuous release pharmaceutical compositions formed by freeze drying acetic acid solutions of polylactide | |
| KR100442931B1 (ko) | 수용성 펩티드의 서방성 제제 및 그의 제조방법 | |
| JP2670680B2 (ja) | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 | |
| FI81591C (fi) | Biosoenderfallande amfipatiska kopolymerer, foerfarande foer framstaellning av dessa och foerfarande foer framstaellning av laekemedel innehaollande dessa. | |
| JP5154726B2 (ja) | 予備成形された生分解性ポリマー組成物を使用したデリバリシステムおよび方法 | |
| US6362308B1 (en) | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content | |
| GB1592829A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly (alkylene oxalates) | |
| US20060258835A1 (en) | Biodegradable polymeric material for biomedical applications | |
| JPH064540B2 (ja) | 医用組成物 | |
| NO164302B (no) | Farmasoeytisk eller veterinaermedisinsk godtagbar amfipatisk ikke-fornettet, lineaer forgrenet eller pode-blokk-kopolymer. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC |