JP6191455B2 - 生分解性材料及び生分解性材料の製造方法 - Google Patents

生分解性材料及び生分解性材料の製造方法 Download PDF

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Description

本発明は、生分解性材料及び生分解性材料の製造方法に関する。
患部の切開における止血、腫瘍への栄養供給の遮断、腫瘍内での抗癌剤濃度の維持等のために、ポリ（乳酸／グリコール酸）共重合体（特許文献１）、ポリエチレングリコールとポリ乳酸等とのブロック共重合体（特許文献２〜５）、又は、乳酸、ポリエチレングリコール及び多価カルボン酸等を共重合して得られるマルチブロック共重合体（特許文献６）が、血管等塞栓用のポリマー粒子として使用される。
このような血管等塞栓用のポリマー粒子は、その役目を終えた後の速やかな生分解が達成できないといった問題を抱えるものであった。また、血管等を隙間なく確実に塞栓するために球状の粒子が使用されているが、口径の小さなマイクロカテーテル等を通過して血管等の標的部位まで輸送されるため、ポリマー粒子の柔軟性不足や粒子同士の凝集によってカテーテル内で詰まったり、標的部位に到達するまでに粒子が変形したりし、元の形状に戻らなくなる等の問題を抱えるものであった。
これらの問題を解決するため、複数種類のポリマーをブレンドしたポリマー粒子を開発（特許文献７）したり、化学架橋されたポリマー粒子を開発（特許文献８）したりすることで、ポリマー粒子の柔軟性を制御する試みがなされている。また、ポリマー粒子の表面をポリエチレングリコールで被覆することにより、粒子同士の凝集を防いでカテーテル通過性を向上させる試み（特許文献９）等も報告されている。
また、手術によって生じうる臓器表面の損傷とその周辺組織との間の癒着等を防ぐために、例えば、ポリ（エチレングリコール／ポリ乳酸）等の共重合体とポリグリコール酸等とのゲル（特許文献１０）、デキストランとポリＮ−イソプロピルアクリルアミドとのゲル（特許文献１１）に代表されるｉｎ ｓｉｔｕ系ゲル、ポリエチレングリコール等とポリカルボキシ多糖類とのゲル（特許文献１２）、２種類のポリエチレングリコール等からなるゲル（特許文献１３）又はカルボキシメチルキトサン等のイオン架橋ゲル（特許文献１４）に代表される２成分系ゲルが、癒着防止材料、創傷被覆材料、止血材料又は尿失禁防止材料等の生分解性材料として使用される。
ポリ（エチレングリコール／プロピレングリコール）共重合体（特許文献１５）、ポリ（乳酸／ジオキサノン）共重合体（特許文献１６）、ポリ（エチレングリコール／修飾アミノ酸／未修飾アミノ酸）共重合体（特許文献１７）、ポリ（乳酸／デプシペプチド／エチレングリコール）共重合体（特許文献１８）又はポリ（乳酸／エチレングリコール）共重合体からなる多孔質シート（特許文献１９）等も、癒着防止材料、創傷被覆材料、止血材料又は尿失禁防止材料等の生分解性材料として使用されるが、生分解性と柔軟性を制御する試みがなされている。
特開平５−９６９号公報 特公平５−１７２４５号公報 特開２００４−１６７２２９号公報 特開２００５−３１２６２３号公報 特開２００７−２９１３２３号公報 米国特許出願公開第２００９／０１１７０３３号明細書 特開２００７−１４６１４６号公報 特許第４６５５５０５号公報 特開２００７−１４５８２６号公報 特許第３１０７５１４号公報 特開２００３−２５２９３６号公報 特表２００３−５３１６８２号公報 特表２００２−５４１９２３号公報 特公平７−９００４１号公報 ＷＯ９６／２１０５６号公報 特許第３４８３７５３号公報 特許第４７３５２６０号公報 特許第４７３４７７２号公報 特開２００８−３６１３４号公報
しかしながら、複数種ポリマーのブレンド（特許文献７）及び化学架橋されたポリマー粒子の使用（特許文献８）並びにポリマー粒子の表面被覆（特許文献９）といった改良技術では、ポリマー粒子の柔軟性制御やカテーテル通過性の向上についての改善は認められるものの、ポリマー粒子が変形して元の形状に戻らない問題に対しては十分な改善が認められず、好適な血管等の塞栓作用を得るにはさらなる改良が必要であった。すなわち、ポリマー粒子がカテーテルを通過した後に元の粒子形状に戻ろうとする能力（以下、「粒子形状の復元率」）が高い血管等塞栓用の材料の開発が求められていた。
また、癒着防止材料、創傷被覆材料、止血材料又は尿失禁防止材料等については生分解性や柔軟性の向上についての改善は認められるものの、例えば２成分系ゲルの生分解性材料では、標的部位の環境要因（温度、湿度又はｐＨ等）又は標的部位における混合比率によって物性が変化してしまうという問題を抱えていた。さらに、手術で損傷した臓器や組織表面は絶えず伸縮運動等を繰り返しているため、その表面にある生分解性材料が変形し、元の形状に戻らない問題もあった。従来の生分解性材料は、これら問題に対しては十分な改善がなされておらず、物性が安定し、かつ、形状の復元率が高い癒着防止材料、創傷被覆材料、止血材料又は尿失禁防止材料等の開発が求められていた。
そこで本発明は、材料が変形した後の形状の復元率の向上し、かつ、柔軟性が改善された、生分解性材料を提供することを目的とする。
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１５）に記載した生分解性材料及びその製造方法を提供する。
（１） 水酸基、チオール基及びアミノ基からなる群から選択される官能基Ｘを３以上有する多価化合物Ａと、カルボキシル基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基Ｙを３以上有する多価化合物Ｂと、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−４０℃以下であるヒドロキシカルボン酸由来の構造を有する、化合物Ｃとが、化学架橋されてなる、生分解性材料。
（２） 上記化合物Ｃ由来の構造の重量比率が１８〜７０重量％である、上記（１）に記載の生分解性材料。
（３） 上記多価化合物Ａは、以下のａ）〜ｅ）のいずれかである、上記（１）又は（２）に記載の生分解性材料。
ａ） ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体又は共重合体
ｂ） 上記水溶性ポリマーのモノマーと、酢酸ビニル及びビニルカプロラクタムからなる群から選択される疎水性ポリマーのモノマーとの共重合体
ｃ） 上記水溶性ポリマーのモノマーと、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−３９℃以上であるヒドロキシカルボン酸との共重合体
ｄ） 多価アルコールの全ての水酸基にポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体又は共重合体が結合した分岐ポリマー
ｅ） 上記分岐ポリマーと、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−３９℃以上であるヒドロキシカルボン酸との共重合体
（４） 上記多価化合物Ｂは、以下のｆ）〜ｉ）のいずれかである、上記（１）〜（３）のいずれかに記載の生分解性材料。
ｆ） ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体又は共重合体の水酸基に、多価カルボン酸が結合した化合物
ｇ） 上記水溶性ポリマーのモノマーと、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−３９℃以上であるヒドロキシカルボン酸との共重合体の水酸基に、多価カルボン酸が結合した化合物
ｈ） 多価アルコールの全ての水酸基にポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体又は共重合体が結合した分岐ポリマーの水酸基に、多価カルボン酸が結合した化合物
ｉ） 上記分岐ポリマーと、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−３９℃以上であるヒドロキシカルボン酸との共重合体の水酸基に、多価カルボン酸が結合した化合物
（５） 上記化合物Ｃは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーと、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−４０℃以下であるヒドロキシカルボン酸との共重合体である、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の生分解性材料。
（６） 上記化合物Ｃは、６−ヒドロキシカプロン酸である、上記（１）〜（５）のいずれかに記載の生分解性材料。
（７） 上記分岐ポリマーの分岐度は、３〜１６である、上記（３）〜（６）のいずれかに記載の生分解性材料。
（８） 上記多価アルコールは、グリセリン、ポリグリセリン及びペンタエリスリトールからなる群から選択される、上記（３）〜（７）のいずれかに記載の生分解性材料。
（９） 上記単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−３９℃以上であるヒドロキシカルボン酸は、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシ吉草酸及び３−ヒドロキシヘキサン酸からなる群から選択される、上記（３）〜（８）のいずれかに記載の生分解性材料。
（１０） 上記多価カルボン酸は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸及びフマル酸からなる群から選択される、上記（４）〜（９）のいずれかに記載の生分解性材料。
（１１） 上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の生分解性材料からなる、血管塞栓材料。
（１２） 上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の生分解性材料からなる、癒着防止材料。
（１３） 上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の生分解性材料からなる、創傷被覆材料。
（１４） 上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の生分解性材料からなる、止血材料。
（１５） 上記（１）〜（１０）のいずれかに記載の生分解性材料からなる、尿失禁防止材料。
（１６） 水酸基、チオール基及びアミノ基からなる群から選択される官能基Ｘを３以上有する多価化合物Ａと、カルボキシル基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基Ｙを３以上有する多価化合物Ｂと単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−４０℃以下であるヒドロキシカルボン酸由来の構造を有する、化合物Ｃとを、溶媒に溶解して化学架橋反応を進行させ、生分解性材料を得る化学架橋工程を備える、生分解性材料の製造方法。
本発明の生分解性材料は、生分解性が改善されるとともに、材料が変形した後の形状の復元率が向上しており、例えば、カテーテル等の内部で詰まることなく血管等の標的部位まで容易に到達させることができるとともに、標的部位を効果的に塞栓した後には速やかに生分解して消失する、血管塞栓材料として好適に使用できる。さらに本発明の生分解性材料は、引張り強度やずり強度が向上するとともに、引っ張り変形やずり変形した後に形状が復元されるため、例えば、絶えず伸縮運動等を続ける臓器や周辺組織に貼り付けて使用する癒着防止材料、創傷被覆材料、止血材料又は尿失禁防止材料等として好適に使用できる。
本明細書で使用する用語は、特に断りがない限り、下記に示す定義のとおりである。
本発明の生分解性材料は、水酸基、チオール基及びアミノ基からなる群から選択される官能基Ｘを３以上有する多価化合物Ａと、カルボキシル基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基Ｙを３以上有する多価化合物Ｂと、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−４０℃以下であるヒドロキシカルボン酸由来の構造を有する、化合物Ｃとが、化学架橋されてなることを特徴としている。
「生分解性」とは、生分解性材料が、生体内で分解若しくは溶解、吸収、代謝される性質、又は、生体内から生体外へ排出される性質をいう。分解の反応としては、例えば、加水分解又は酵素分解が挙げられるが、酵素に依存しないことから、加水分解が好ましい。
「化学架橋」とは、多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃを、架橋剤を用いて結合させることをいう。結合としては、例えば、エステル結合、チオエステル結合、アミド結合等が挙げられるが、生分解性が高まることから、エステル結合が好ましい。なお、架橋剤としては、脱水縮合剤が好ましい。「化学架橋されてなる」の状態は、生分解性材料を２５℃の水に１時間浸漬しても、その外観に変化が生じないことで確認ができる。
本発明の生分解性材料における上記化合物Ｃ由来の構造の重量比率は、１８〜７０重量％であることが好ましく、得られる生分解性材料の柔軟性と生分解性を向上させるため、２０〜６５重量％であることがより好ましい。
「多価化合物Ａ」としては、
（i）ポリエチレングリコール（以下、「ＰＥＧ」）、ポリプロピレングリコール（以下、「ＰＰＧ」）、ポリビニルアルコール（以下、「ＰＶＡ」）、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体又は共重合体
（ii）上記水溶性ポリマーのモノマーと、酢酸ビニル及びビニルカプロラクタムからなる群から選択される疎水性ポリマーのモノマーとの共重合体
（iii）上記水溶性ポリマーのモノマーと、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−３９℃以上であるヒドロキシカルボン酸との共重合体
（iv）多価アルコールの全ての水酸基にＰＥＧ及びＰＰＧからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体又は共重合体が結合した分岐ポリマー
（v）上記分岐ポリマーと単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−３９℃以上であるヒドロキシカルボン酸との共重合体
挙げられる。
多価化合物Ａは、水酸基、チオール基及びアミノ基からなる軍から選択される官能基Ｘを３以上有するが、多価化合物Ａに対応する酸ハロゲン化物、エステル化物、酸無水物及び塩酸塩等の誘導体も、多価化合物Ａに含まれる。
多価化合物Ｂ及び化合物Ｃとの化学架橋を安定して進行させ、かつ、生分解性材料の生体適合性を高めるため、上記の「水溶性ポリマー」は、ＰＥＧ若しくはＰＰＧ等のポリアルキレングリコール系ポリマー、ＰＶＡ、ポリヒドロキシエチルメタクリレート若しくはポリヒドロキシエチルアクリレート等のポリヒドロキシアルキルア（メタ）クリレート系ポリマー又はカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース若しくはヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系ポリマーが好ましく、ポリアルキレングリコール系ポリマーがより好ましい。
多価化合物Ａは、生分解性材料の化学架橋密度を向上させるため、多価アルコールの全ての水酸基にＰＥＧ及びＰＰＧからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体又は共重合体が結合した分岐ポリマー（分岐ポリマーａ１）のような、分岐化合物であることが好ましく、上記の分岐ポリマーと、ヒドロキシカルボン酸（ヒドロキシカルボン酸ａ２）との共重合体であることがより好ましく、ヒドロキシカルボン酸が上記の分岐ポリマーの末端に結合している、ブロック共重合体であることがさらに好ましい。上記の多価アルコールとしては、グリセリン、ポリグリセリン又はペンタエリスリトール等の単糖類が好ましい。
「多価化合物Ｂ」としては、例えば、
（i）ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＶＡ、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体又は共重合体の水酸基に、多価カルボン酸が結合した化合物
（ii）上記水溶性ポリマーのモノマーと、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−３９℃以上であるヒドロキシカルボン酸との共重合体の水酸基に、多価カルボン酸が結合した化合物
（iii）多価アルコールの全ての水酸基にＰＥＧ及びＰＰＧからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体又は共重合体が結合した分岐ポリマーの水酸基に、多価カルボン酸が結合した化合物
（iv）上記分岐ポリマーと、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−３９℃以上であるヒドロキシカルボン酸との共重合体の水酸基に、多価カルボン酸が結合した化合物
が挙げられる。
多価化合物Ｂは、カルボキシル基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基Ｙを３以上有するが、多価化合物Ｂに対応する酸ハロゲン化物、エステル化物及び酸無水物等の誘導体も、多価化合物Ｂに含まれる。
多価化合物Ｂの構成要素の一つである多価カルボン酸としては、入手が容易なため、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸若しくはドデカン二酸等のジカルボン酸又はクエン酸が好ましく、生体内に存在し安全性の高い、コハク酸がより好ましい。
多価化合物Ｂは、多価アルコールの全ての水酸基にＰＥＧ及びＰＰＧからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体又は共重合体が結合した分岐ポリマー（分岐ポリマーｂ１）、の水酸基に、多価カルボン酸（多価カルボン酸ｂ２）が結合した化合物のような、分岐化合物であることが好ましい。上記の多価アルコールとしては、グリセリン、ポリグリセリン又はペンタエリスリトール等の単糖類が好ましい。
多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃの構成要素の一つである「ヒドロキシカルボン酸」には、環状二量体等の環状化合物も含まれる。また、ヒドロキシカルボン酸に対応する酸ハロゲン化物、エステル化物及び酸無水物等の誘導体も、ヒドロキシカルボン酸に含まれる。リンゴ酸や酒石酸のように光学異性体を有するヒドロキシカルボン酸については、Ｄ体、Ｌ体又はそれらの混合物の全てが含まれる。さらには、これらヒドロキシカルボン酸同士が共重合してできたコポリマーも含まれる。ヒドロキシカルボン酸としては、例えば、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシ吉草酸、３−ヒドロキシヘキサン酸又は６−ヒドロキシカプロン酸が挙げられる。また、ヒドロキシカルボン酸からなる環状化合物としては、例えば、グリコール酸の環状二量体であるグリコリド、乳酸の環状二量体であるラクチド又は６−ヒドロキシカプロン酸に対応するε−カプロラクトンが挙げられる。ヒドロキシカルボン酸同士が共重合してできた共重合体としては、例えば、乳酸とグリコール酸との共重合体、乳酸とテレフタル酸との共重合体、乳酸とイソフタル酸との共重合体、６−ヒドロキシカプロン酸とグリコール酸との共重合体又は６−ヒドロキシカプロン酸とポリブチレンサクシネート（１，４−ブタンジオールとコハク酸との共重合体）との共重合体、が挙げられる。なお、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−３９℃以上であるヒドロキシカルボン酸としては、乳酸が好ましい。
「化合物Ｃ」の構成要素である「単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−４０℃以下であるヒドロキシカルボン酸」としては、例えば、６−ヒドロキシカプロン酸、６−ヒドロキシカプロン酸とグリコール酸との共重合体、６−ヒドロキシカプロン酸とポリブチレンサクシネート（１，４−ブタンジオールとコハク酸との共重合体）との共重合体が挙げられるが、６−ヒドロキシカプロン酸が好ましい。なお、「ホモポリマー」とは、乳酸のみが重合してできたポリ乳酸のような、１種類のモノマーの重合によってできたポリマーをいうが、乳酸とグリコール酸との共重合体のような、１種類の共重合体をさらに重合させることによってできたポリマーも、本発明にいう「単独重合したホモポリマー」に包含される。
化合物Ｃは、多価化合物Ａ及び多価化合物Ｂとの化学架橋密度をより向上させるために、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−４０℃以下であるヒドロキシカルボン酸は、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＶＡ、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーと、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−４０℃以下であるヒドロキシカルボン酸との共重合体であることが好ましく、多価アルコールの全ての水酸基にＰＥＧ及びＰＰＧからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体及び共重合体が結合した分岐ポリマーと、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−４０℃以下であるヒドロキシカルボン酸との共重合体であること、がより好ましい。
多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃが分岐化合物である場合、分岐度は、３〜１６が好ましく、４〜１２がより好ましい。分岐度が低すぎると、化学架橋密度が向上せず、生分解性材料の強度が不十分となる。一方で、分岐度が高すぎると、立体障害により化学架橋反応が進行しづらくなりかねない。
多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃが共重合体である場合には、ランダム共重合体、ブロック共重合体又は交互共重合体のいずれであっても構わないが、生分解性材料の機械物性等を容易に制御でき、柔軟性や生分解性を向上させることができるため、ブロック共重合体であることが好ましい。ここで共重合体とは、２種類以上のモノマーを共重合して得られる高分子化合物をいう。中でもブロック共重合体とは、繰り返し単位の異なる少なくとも２種類以上のポリマーが共有結合でつながり、長い連鎖になったような分子構造の共重合体をいい、ブロックとは、ブロック共重合体を構成する「繰り返し単位の異なる少なくとも２種類以上のポリマー」のそれぞれをいう。
上記の多価化合物Ａに占める、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−３９℃以上であるヒドロキシカルボン酸からなる構造の重量比率は、１０〜３００重量％であることが好ましく、得られる生分解性材料の柔軟性と生分解性を適度なものとするため、３０〜２５０重量％であることがより好ましく、４０〜２００重量％であることがさらに好ましい。
上記の化合物Ｃに占める、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−４０℃以下であるヒドロキシカルボン酸からなる構造の重量比率は、１０〜３００重量％であることが好ましく、得られる生分解性材料の柔軟性と生分解性を適度なものとするため、３０〜２５０重量％であることがより好ましく、４０〜２００重量％であることがさらに好ましい。
多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃの重量平均分子量が小さすぎると、生分解性材料の生分解性が過度に速くなり、例えば、血管塞栓用途では好適な塞栓作用が得られなくなる。一方で、多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃの重量平均分子量が大きすぎると、生分解性材料の生分解性が低下してしまう。このため、上記の多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃの重量平均分子量は、１０００〜５００００が好ましく、３０００〜３００００がより好ましい。上記の多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃの重量平均分子量は、以下の条件によるゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー法（以下、「ＧＰＣ法」）により測定することができる。
［測定条件］
装置（カラム） ：ＴＳＫｇｅｌ ＧＭＨＨＲ−Ｍ
（東ソー株式会社製、内径７．８ｍｍ、
長さ３０ｃｍを２本直列）
溶離液 ：クロロホルム
カラム温度 ：３５℃
流速 ：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出方法 ：屈折率
検量線 ：ポリスチレン標準サンプルを用いて作成
多価化合物Ａが有する官能基Ｘのモル数をＮＡ、多価化合物Ｂが有する官能基Ｙのモル数をＮＢ、上記の化合物Ｃの水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基のモル数をＮＣとし、
ＭＡ ： 多価化合物Ａの重量平均分子量
ＭＢ ： 多価化合物Ｂの重量平均分子量
ＭＣ ： 多価化合物Ｃの重量平均分子量
ＭＡＣ ： 多価化合物Ａと化合物Ｃとの混合物の重量平均分子量
とすると、
ＭＢ≧ＭＡＣのときは、ＮＢ／（ＮＡ＋ＮＣ）の値が１．２〜４．０
ＭＢ＜ＭＡＣのときは、（ＮＡ＋ＮＣ）／ＮＢの値が１．２〜４．０
であることが好ましい。これらの値は１．３〜３．０であることがより好ましく、１．４〜２．５であることがさらに好ましい。従来の技術常識（特開２００７−１４５８２６号公報）によれば、ＮＢと（ＮＡ＋ＮＣ）とを等しくすれば理論的には未反応の官能基が存在せず、結合の量が最大、すなわち、架橋密度が最大になる。しかしながら、本発明においては、ＮＢ又は（ＮＡ＋ＮＣ）の一方を、他方に対して至適な範囲で過剰とすることが好ましい。
多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃに占める特定構造の重量比率等は、以下の条件によるプロトン核磁気共鳴分光法（以下、「１Ｈ−ＮＭＲ」）の測定結果から算出することができる。例えば、ヒドロキシカルボン酸が乳酸の場合には、メチン基であるα位の水素原子（化学シフト値：約５．２ｐｐｍ）が特徴的である。また、ヒドロキシカルボン酸が６−ヒドロキシカプロン酸の場合には、メチレン基であるα位の水素原子（化学シフト値が約２．３ｐｐｍ）が特徴的である。さらに、ヒドロキシカルボン酸がグリコール酸の場合には、メチレン基であるα位の水素原子（化学シフト値：約４．８ｐｐｍ）が特徴的である。一方で、ＰＥＧについては、エチレン基の４つの水素原子（化学シフト値：約３．５ｐｐｍ）が特徴的である。これら特徴的な水素原子の化学シフトに現れるシグナルの積分値に基づいて、各重量比率を算出することができる。
［測定条件］
装置 ：ＪＮＭ−ＥＸ２７０
（ＪＥＯＬ社製、２７０ＭＨｚ）
溶媒 ：重クロロホルム
（内部標準ＴＭＳ０．０５体積％含有）
測定温度 ：２０℃
本発明の生分解性材料をアセトニトリル含有フィルムとして得た場合には、その複素弾性率が４０〜４００ｋＰａであることが好ましい。複素弾性率は、以下の条件による粘弾性測定装置（以下、「レオメーター」）の測定結果から算出することができる。より具体的には、それぞれ所定量の多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃ（いずれも０．３ｇ／ｍＬアセトニトリル溶液）並びに触媒（０．１ｇ／ｍＬアセトニトリル溶液）及び縮合剤の原液を速やかに混合して得た混合溶液を、装置台の上に５００μＬ滴下して、治具と装置台との間に混合溶液を挟みこみ、混合から１０５ｓ後に動的粘弾性試験を行った。
［測定条件］
試験名 ：動的粘弾性試験
装置 ：ＭＣＲ３０１（アントンパール社製）
治具 ：ＣＰ４０−１（直径３９．９５８ｍｍ、角度１°）
ギャップ ：０．０８１ｍｍ
（試料を挟み込む治具と装置プレートとの距離）
ひずみ ：０．１％（一定）
角周波数 ：１０ｒａｄ／ｓ（一定）
測定温度 ：２５℃
測定時間 ：１８０００ｓ
アセトニトリル含有フィルムとは、多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃが、アセトニトリルを含有したまま化学架橋されてなるフィルムであり、レオメーター測定後に得られるフィルムをいう。
複素弾性率とは、生分解性材料の柔軟性を示す指標であって、以下の式１で算出される、粘弾性体である被測定試料の弾性的な性質と粘性的な性質とを全て含んだ弾性率の値、Ｅ＊（ｋＰａ）をいう。すなわち、本発明が血管塞栓材料に用いられる場合、複素弾性率の値が小さすぎると生分解性材料の形状が保持できず、目的の塞栓効果が得られない一方で、複素弾性率の値が大きすぎると、カテーテル等を通過する際の抵抗が増大してしまう。また、本発明が癒着防止材料、創傷被覆材料、止血材料又は尿失禁防止材料等に用いられる場合、複素弾性率の値が小さすぎると生分解性材料の形状が保持できず、目的とする臓器やその周辺組織の癒着防止効果が得られない一方で、複素弾性率の値が大きすぎると、臓器やその周辺組織の振動運動に過度な負荷がかかってしまう。すなわち、本発明の生分解性材料は、一定ひずみが０．１％、一定角周波数が１０ｒａｄ／ｓにおける、アセトニトリル含有フィルムでの複素弾性率が、４０〜４００ｋＰａであることが好ましく、１００〜３００ｋＰａであることがより好ましい。
Ｅ＊ ＝ Ｅ’＋ｉＥ’’ ・・・式１
Ｅ’ ： 貯蔵弾性率（ｋＰａ）
Ｅ’’ ： 損失弾性率（ｋＰａ）
ｉ ： 虚数単位
ここで貯蔵弾性率とは、粘弾性体に一定ひずみ及び一定角周波数で微小変形を加えたときに測定される複素弾性率のうち、加えたひずみと同位相の成分（複素弾性率の実部）であり、被測定試料の弾性的な性質を示す指標である。本発明の生分解性材料は、一定ひずみが０．１％、一定角周波数が１０ｒａｄ／ｓにおける、アセトニトリル含有フィルムの貯蔵弾性率が、４０〜４００ｋＰａであることが好ましく、１００〜３００ｋＰａであることがより好ましい。一方で、損失弾性率とは、加えたひずみとπ／２だけ位相がずれた成分（複素弾性率の虚部）であり、被測定試料の粘性的な性質を示す指標である。
動的粘弾性試験においては、生分解性材料がゲル化するのに要する時間である、ゲル化時間を相対的に評価することができる。ゲル化時間とは、貯蔵弾性率と損失弾性率とが同じ値になる時間（ｓ）、すなわち、損失正接ｔａｎδ＝１になる時間である。一定ひずみが０．１％、一定角周波数が１０ｒａｄ／ｓにおける、アセトニトリル含有フィルムでのゲル化時間は、１００〜１０００ｓであることが好ましく、２００〜８００ｓであることがより好ましい。ここで損失正接とは、生分解性材料の柔軟性を示し、かつ、変形したアセトニトリル含有フィルムが変形前の元の形状に戻ろうとする能力を示す指標であって、以下の式２で算出される値ｔａｎδである。ｔａｎδは、アセトニトリル含有フィルムが変形する際に加えられたエネルギーを吸収する能力、及び、それを熱に変換する能力を示す、無次元の値である。
ｔａｎδ ＝ Ｅ’’／Ｅ’ ・・・式２
本発明の生分解性材料を生分解性フィルムとして得た場合には、その飽和含水状態における５０％圧縮荷重は、生分解性材料の柔軟性を示す指標となる。ここで生分解性フィルムとは、多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃを溶媒に溶解して、その溶媒を除去しながら化学架橋反応を進行させることで得られるフィルムをいう。
飽和含水状態とは、約２０ｍｇの生分解性フィルムを３７℃、１０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水に浸漬（容器である試験管はローテーターを用いて０．５回／秒の速さで回転させ、内容物を振とう）した場合において、生分解性フィルムの含水率が一定になった状態をいう。ここで含水率が一定とは、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に浸漬した生分解性フィルムの重量を１分おきに測定し、その経時変化の割合が１０％以内となった状態をいう。経時変化の割合は、以下の式３により算出される値、Ｒｗ（％）である。
Ｒｗ ＝ ｛Ｗ（ｔ）−Ｗ（ｔ−１）｝／Ｗ（ｔ）×１００ ・・・式３
Ｗ（ｔ） ： 水に浸漬した生分解性フィルムの
ｔ分後の重量（ｇ）
Ｗ（ｔ−１） ： 水に浸漬した生分解性フィルムの
（ｔ−１）分後の重量（ｇ）
含水率とは、以下の式４により算出される値、Ｗｒ（％）である。ここで乾燥状態の生分解性フィルムとは、２５℃の脱イオン水に３時間浸漬してから、２５℃で１２時間真空乾燥をした生分解性フィルムをいい、飽和含水状態の生分解性フィルムとは、含水率が一定となった後に遠心分離（２５℃、１０００ｇ×５分）をしてリン酸緩衝生理食塩水を除去した生分解性フィルムをいう。生分解性フィルム内部に水が浸入することにより含水率は高くなるが、生分解性材料の化学架橋の密度が高いほど、生分解性フィルム内部への水の浸入は抑制される。すなわち、本発明の生分解性材料については含水率と化学架橋の密度との間に相関関係があることから、飽和含水状態での含水率を、化学架橋の度合いを測るための指標とすることができる。
Ｗｒ ＝ （Ｗ−Ｗ０）／Ｗ×１００ ・・・式４
Ｗ ： 飽和含水状態の生分解性フィルムの重量
Ｗ０ ： 乾燥状態の生分解性フィルムの重量
（約２０ｍｇを目安とする）
５０％圧縮荷重とは、生分解性材料の柔軟性を示す指標であって、１枚の生分解性フィルムを元のフィルム厚みの５０％まで圧縮するために必要な荷重をいう。５０％圧縮荷重が小さすぎると生分解性材料の形状が保持できなくなる一方で、５０％圧縮荷重が大きすぎるとカテーテル等を通過する際の抵抗が増大してしまう等の問題が生じることから、本発明の生分解性材料は、生分解性フィルムでの飽和含水状態における５０％圧縮荷重が、１０〜１００ｍＮであることが好ましく、２０〜８０ｍＮであることがより好ましい。
生分解性フィルムの飽和含水状態における５０％圧縮荷重は、微小強度評価試験機を用いて、以下の条件により測定することができる。具体的には、上記の各生分解性フィルムに負荷（変位）を与え、元のフィルム厚みの５０％まで圧縮するための荷重を測定する。
［測定条件］
試験名 ：圧縮試験
装置 ：マイクロオートＭｏｄｅｌ ＭＳＴ−I
（株式会社島津製作所製）
測定方法 ：クロスヘッド移動量法
測定環境 ：室温大気中
試験片形状 ：５ｍｍ×５ｍｍ
試験片厚み ：１ｍｍ
試験片前処理 ：蒸留水に浸漬させ、飽和含水状態
試験速度 ：０．１ｍｍ／ｍｉｎ
上部加圧因子 ：直径０．７ｍｍ
復元率とは、例えば、内径の小さなカテーテルを通過した後等に、圧縮から開放された生分解性材料が圧縮前の元の形状に戻ろうとする能力、すなわち元の形状の復元率を示す指標をいう。復元率が小さすぎると、例えば、生分解性材料が塞栓すべき血管の標的部位よりもさらに下流へと流れてしまうことから、生分解性フィルムの飽和含水状態における圧縮率が５０％のときの復元率は、７０％以上であることが好ましく、７５％以上であることがより好ましい。
生分解性フィルムの飽和含水状態における圧縮率が５０％のときの復元率は、圧縮試験と同様に微小強度評価試験機を用いて、以下の条件により測定され、以下の式５〜７により算出される値Ｒｒ（％）である。具体的には、生分解性フィルムについて、上記圧縮試験により得られた５０％圧縮荷重（すなわち、最大試験力であり圧縮率が５０％）まで負荷（変位）を与え、その後、最小試験力まで除荷を行う。
［測定条件］
試験名 ：負荷・除荷試験
装置 ：マイクロオートＭｏｄｅｌ ＭＳＴ−I（株式会社島津製作所製）
測定方法 ：クロスヘッド移動量法
測定環境 ：室温大気中
試験片形状 ：５ｍｍ×５ｍｍ
試験片厚み ：１ｍｍ
試験片前処理 ：蒸留水に浸漬させ、飽和含水状態
試験速度 ：０．１ｍｍ／ｍｉｎ
上部加圧因子 ：直径０．７ｍｍ
最大試験力 ：圧縮試験で得られた各フィルムの５０％圧縮荷重
最小試験力 ：０．０００１Ｎ
除荷後の終点 ：０．００１Ｎ
負荷速度 ：
負荷保持時間 ：
Ｌ１ ＝ Ｌ１ｂ−Ｌ１ａ ・・・式５
Ｌ１ａ ： 最小試験力を負荷した時の粒径変位（μｍ）
Ｌ１ｂ ： 最大試験力を負荷した時の粒径変位（μｍ）
Ｌ２ ＝ Ｌ２ｂ−Ｌ１ａ ・・・式６
Ｌ２ｂ ： 最大試験力を負荷した後に最小試験力まで
除荷した時の粒径変位（μｍ）
Ｒｒ ＝ ｛（Ｌ１−Ｌ２）／Ｌ１｝×１００ ・・・式７
圧縮率とは、生分解性フィルムを圧縮したときのフィルム厚みの、元のフィルム厚みに対する割合であり、以下の式８により算出される値、Ｃｒ（％）である。本発明においては、５０％圧縮荷重まで負荷（変位）を与えたときの復元率であるため、Ｃｒ＝５０（％）である。
Ｃｒ ＝ （Ｌ１／ｄ）×１００ ・・・式８
ｄ ： 生分解性フィルムの平均厚み（ｍｍ）
本発明の生分解性材料は血管塞栓材料として好適に用いられる。また、癒着防止材料や創傷被覆材料、止血材料又は尿失禁防止材料等としても好適に用いられる。
本発明の生分解性材料を血管塞栓材料として用いる場合には、生分解性粒子をそのまま用いても構わないし、適当な造影剤又は分散媒に分散させて用いても構わない。ここで造影剤としては、例えば、イオパミドール注射液、イオキサグル酸注射液若しくはイオヘキソール注射液等の水溶性造影剤又はヨウ化ケシ油等の油性造影剤が挙げられるが、水溶性造影剤が好ましい。また分散媒としては、例えば、ポリオキシソルビタン脂肪酸エステル等の分散剤、メチルパラベン等の保持剤若しくは塩化ナトリウム等の等張化剤を注射用水溶液又はゴマ油若しくはコーン油等の植物油が挙げられる。さらには、上記の血管塞栓材料には、防腐剤、安定化剤、可溶化剤、賦形剤又は制癌剤等の薬効成分が添加されていても構わない。
本発明の生分解性材料を３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に一定時間浸漬した後の残存重量比率であるＤｒ（％）は、以下の式９により算出される。３０日間浸漬後の残存重量比率は、５％以上が好ましく、５０％以上がより好ましく、６０％以上がさらに好ましい。
Ｄｒ ＝ Ｄｔ／Ｄ０×１００ ・・・式９
Ｄｔ ： 一定時間浸漬後の乾燥状態の生分解性フィルムの重量
Ｄ０ ： 浸漬前の乾燥状態の生分解性フィルムの重量
また、本発明の生分解性フィルムの製造方法は、水酸基、チオール基及びアミノ基からなる群から選択される官能基Ｘを３以上有する多価化合物Ａと、カルボキシル基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基Ｙを３以上有する多価化合物Ｂと単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−４０℃以下であるヒドロキシカルボン酸由来の構造を有する、化合物Ｃとを、溶媒に溶解して化学架橋反応を進行させ、生分解性材料を得る化学架橋工程を備えることを特徴とする。
多価化合物Ａとしては、例えば、多価アルコールの全ての水酸基に、ＰＥＧ又はＰＰＧが結合した分岐ポリマーａ１と、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−３９℃以上であるヒドロキシカルボン酸ａ２（以下、「ヒドロキシカルボン酸ａ２」）とのブロック共重合体が挙げられる。分岐ポリマーａ１としては、例えば、４分岐型ＰＥＧ（ＰＴＥシリーズ；日油株式会社製）又は８分岐型ＰＥＧ（ＨＧＥＯシリーズ；日油株式会社製）が挙げられる。
分岐ポリマーａ１とヒドロキシカルボン酸ａ２とのブロック共重合体である多価化合物Ａの製造方法としては、ヒドロキシカルボン酸ａ２が乳酸又はグリコール酸等である場合には、縮合重合法が好ましい。一方で、ヒドロキシカルボン酸ａ２がラクチド又はグリコリド等の環状化合物である場合には、開環重合法が好ましい。
縮合重合法の反応溶媒としては、４分岐型ＰＥＧや８分岐型ＰＥＧ等の分岐ポリマーａ１及びヒドロキシカルボン酸ａ２に対する良溶媒が用いられるが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は、用いる良溶媒が還流する程度に設定することが好ましい。反応圧力は、減圧状態であっても構わないが、操作が容易であることから、常圧が好ましい。反応時間は、得られる多価化合物Ａの分子量を適切に制御するため、２〜４８時間が好ましく、４〜２４時間がより好ましい。
縮合重合法における、分岐ポリマーａ１及びヒドロキシカルボン酸ａ２の総濃度は、用いるａ１及びａ２の種類等によっても異なるが、１０〜１００重量％が好ましく、５０〜１００重量％がより好ましい。また、反応溶媒中の触媒濃度は、多すぎると反応後の除去が困難となる一方で、少なすぎると反応が進行しづらいことから、０．０１〜０．５重量％が好ましく、０．１〜０．３重量％がより好ましい。
開環重合法の反応溶媒としては、縮合重合法と同様の良溶媒を用いても構わないが、反応性を高めるために反応溶媒を用いず、かつ反応温度を９０℃〜１５０℃に設定することが好ましく、１００℃〜１３０℃に設定することがより好ましい。反応圧力は、減圧状態であっても構わないが、操作が容易であることから、常圧が好ましい。反応時間は、得られる多価化合物Ａの分子量を適切に制御するため、２〜４８時間が好ましく、４〜２４時間がより好ましい。
上記の触媒としては、金属触媒が挙げられる。金属触媒としては、例えば、スズ、チタン、鉛、亜鉛、コバルト、鉄、リチウム又は希土類等の金属の、金属アルコキシド、金属ハロゲン化合物、有機カルボン酸塩、炭酸塩、硫酸塩又は酸化物が挙げられるが、重合反応性の点から、スズ化合物が好ましい。スズ化合物としては、例えば、スズ粉末、塩化スズ（ＩＩ）、塩化スズ（ＩＶ）、臭化スズ（ＩＩ）、臭化スズ（ＩＶ）、エトキシスズ（ＩＩ）、ｔ−ブトキシスズ（ＩＶ）、イソプロポキシスズ（ＩＶ）、酢酸スズ（ＩＩ）、酢酸スズ（ＩＶ）、オクチル酸スズ（ＩＩ）、ラウリン酸スズ（ＩＩ）、ミリスチン酸スズ（ＩＩ）、パルミチン酸スズ（ＩＩ）、ステアリン酸スズ（ＩＩ）、オレイン酸スズ（ＩＩ）、リノール酸スズ（ＩＩ）、アセチルアセトンスズ（ＩＩ）、シュウ酸スズ（ＩＩ）、乳酸スズ（ＩＩ）、酒石酸スズ（ＩＩ）、ピロリン酸スズ（ＩＩ）、ｐ−フェノールスルホン酸スズ（ＩＩ）、ビス（メタンスルホン酸）スズ（ＩＩ）、硫酸スズ（ＩＩ）、酸化スズ（ＩＩ）、酸化スズ（ＩＶ）、硫化スズ（ＩＩ）、硫化スズ（ＩＶ）、酸化ジメチルスズ（ＩＶ）、酸化メチルフェニルスズ（ＩＶ）、酸化ジブチルスズ（ＩＶ）、酸化ジオクチルスズ（ＩＶ）、酸化ジフェニルスズ（ＩＶ）、酸化トリブチルスズ、水酸化トリエチルスズ（ＩＶ）、水酸化トリフェニルスズ（ＩＶ）、水素化トリブチルスズ、モノブチルスズ（ＩＶ）オキシド、テトラメチルスズ（ＩＶ）、テトラエチルスズ（ＩＶ）、テトラブチルスズ（ＩＶ）、ジブチルジフェニルスズ（ＩＶ）、テトラフェニルスズ（ＩＶ）、酢酸トリブチルスズ（ＩＶ）、酢酸トリイソブチルスズ（ＩＶ）、酢酸トリフェニルスズ（ＩＶ）、二酢酸ジブチルスズ、ジオクタン酸ジブチルスズ、ジラウリン酸ジブチルスズ（ＩＶ）、マレイン酸ジブチルスズ（ＩＶ）、ジブチルスズビス（アセチルアセトナート）、塩化トリブチルスズ（ＩＶ）、二塩化ジブチルスズ、三塩化モノブチルスズ、二塩化ジオクチルスズ、塩化トリフェニルスズ（ＩＶ）、硫化トリブチルスズ、硫酸トリブチルスズ、メタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、エタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸スズ（ＩＩ）、ヘキサクロロスズ（ＩＶ）酸アンモニウム、ジブチルスズスルフィド、ジフェニルスズスルフィド、硫酸トリエチルスズ又はフタロシアニンスズ（ＩＩ）が挙げられるが、縮合重合法における触媒としては酸化スズ（ＩＩ）が好ましく、開環重合法における触媒としてはオクチル酸スズ（ＩＩ）が好ましい。
多価化合物Ｂとしては、例えば、多価アルコールの全ての水酸基にＰＥＧ又はＰＰＧが結合した分岐ポリマーｂ１と、多価カルボン酸ｂ２とが結合した、分岐化合物が挙げられる。分岐ポリマーｂ１としては、例えば、４分岐型ＰＥＧや、８分岐型ＰＥＧが挙げられる。
分岐ポリマーｂ１と多価カルボン酸ｂ２とが結合した多価化合物Ｂの製造方法としては、脱水縮合剤を用いた縮合反応が好ましいが、多価カルボン酸ａ２に塩化チオニルや塩化オキサリル等の求電子的ハロゲン化剤を反応させて酸ハロゲン化物、酸無水物又はエステル化物等の誘導体に変換してから、縮合反応に供してもよい。
上記の脱水縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（以下、「ＥＤＣ」）、１，３−ビス（２，２−ジメチルー１，３−ジオキソランー４−イルメチル）カルボジイミド、Ｎ−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル−｝−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｎ−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル−｝−Ｎ’−エチルカルボジイミドメチオダイド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルフォィノエチル）カルボジイミド メソ−ｐ−トルエンスルフォネート、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリカルボジイミド等のカルボジイミド系化合物が挙げられるが、反応副生物の処理が容易であることから、ＥＤＣが好ましい。
上記の脱水縮合剤は、脱水縮合促進剤と共に用いても構わない。脱水縮合促進剤としては、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（以下、「ＤＭＡＰ」）、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシコハク酸イミドが挙げられる。
分岐ポリマーｂ１と多価カルボン酸ｂ２との縮合反応の反応溶媒としては、ｂ１及びｂ２に対する良溶媒が用いられるが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は、用いる良溶媒が還流する程度に設定することが好ましい。反応圧力は、減圧状態であっても構わないが、操作が容易であることから、常圧が好ましい。反応時間は、得られる多価化合物Ｂの分子量を適切に制御するため、２〜４８時間が好ましく、４〜２４時間がより好ましい。
上記の縮合反応における、分岐ポリマーｂ１及び多価カルボン酸ｂ２の総濃度は、用いるｂ１及びｂ２の種類等によっても異なるが、１０〜１００重量％が好ましく、２０〜８０重量％がより好ましい。また、反応溶媒中の触媒濃度は、多すぎると反応後の除去が困難となる一方で、少なすぎると反応が進行しづらいことから、０．０１〜０．５重量％が好ましく、０．１〜０．３重量％がより好ましい。
上記の触媒としては、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン又はイソプロピルアミンが挙げられるが、除去がしやすいことから、ピリジンがより好ましい。
化合物Ｃとしては、例えば、多価アルコールの全ての水酸基にＰＥＧ又はＰＰＧが結合した分岐ポリマーｃ１と、単独重合したホモポリマーのガラス転移点が−４０℃以下であるヒドロキシカルボン酸ｃ２（以下、「ヒドロキシカルボン酸ｃ２」）とが共重合した、分岐ブロックコポリマー（以下、「ブロックコポリマーＣ」）であることがさらに好ましい。
分岐ポリマーｃ１とヒドロキシカルボン酸ｃ２とが共重合したブロックコポリマーＣの製造方法としては、ヒドロキシカルボン酸ｃ２が６−ヒドロキシカプロン酸等である場合には、縮合重合法が好ましい。一方で、ヒドロキシカルボン酸ｃ２がε−カプロラクトン等の環状化合物である場合には、開環重合法が好ましい。
縮合重合法の反応溶媒としては、４分岐型ＰＥＧや８分岐型ＰＥＧ等の分岐ポリマーｃ１及びヒドロキシカルボン酸ｃ２に対する良溶媒が用いられるが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は、用いる良溶媒が還流する程度に設定することが好ましい。反応圧力は、減圧状態であっても構わないが、操作が容易であることから、常圧が好ましい。反応時間は、得られる化合物Ｃの分子量を適切に制御するため、２〜４８時間が好ましく、４〜２４時間がより好ましい。
縮合重合法における、分岐ポリマーｃ１及びヒドロキシカルボン酸ｃ２の総濃度は、用いるｃ１及びｃ２の種類等によっても異なるが、１０〜１００重量％が好ましく、５０〜１００重量％がより好ましい。また、反応溶媒中の触媒濃度は、多すぎると反応後の除去が困難となる一方で、少なすぎると反応が進行しづらいことから、０．０１〜０．５重量％が好ましく、０．１〜０．３重量％がより好ましい。
開環重合法の反応溶媒としては、縮合重合法と同様の良溶媒を用いても構わないが、反応性を高めるために反応溶媒を用いず、かつ反応温度を９０℃〜１５０℃に設定することが好ましく、１００℃〜１３０℃に設定することがより好ましい。反応圧力は、減圧状態であっても構わないが、操作が容易であることから、常圧が好ましい。反応時間は、得られる化合物Ｃの分子量を適切に制御するため、２〜４８時間が好ましく、４〜２４時間がより好ましい。
上記の触媒としては、多価化合物Ａの製造に用いたものと同様の金属触媒が挙げられる。
得られた多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃは、これを精製しないまま化学架橋工程に供することもできるが、未反応物、溶媒及び触媒を除去するための精製をしても構わない。そのような精製の方法としては、例えば、分別沈殿法が挙げられる。
分別沈殿法とは、得られた多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ又は化合物Ｃを良溶媒に溶解し、その溶液を撹拌状態にある貧溶媒に滴下することで、精製された上記多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ又は化合物Ｃを沈殿物として得る方法である。ここで良溶媒とは、上記多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ又は化合物Ｃが溶解する有機溶媒をいい、貧溶媒とは、上記多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ又は化合物Ｃが溶解しない有機溶媒をいう。
上記の分別沈殿法で用いる良溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル若しくはテトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒が挙げられる。用いる良溶媒の量は、得られた多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ又は化合物Ｃの組成等によっても異なるが、溶解した上記多価化合物Ａ多価化合物Ｂ又は化合物Ｃの濃度が１０〜８０重量％になることが好ましく、２０〜７０重量％となることがより好ましい。また、上記の分別沈殿法で用いる貧溶媒としては、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系有機溶媒、ジメチルエーテル、エチルメチルエーテル若しくはジエチルエーテル等のエーテル系有機溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン若しくはオクタン等の炭化水素系有機溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられる。用いる貧溶媒の量は、やはり得られた上記多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ又は化合物Ｃの組成等によっても異なるが、良溶媒に対して５０〜１０００重量％が好ましく、１００〜５００重量％がより好ましい。より具体的には、多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ又は化合物Ｃをジクロロメタンに溶解し、撹拌状態にあるジエチルエーテルに滴下する方法が、分子量分布の管理の面からも好ましい。さらに、精製物の純度を高めるためには、得られた精製物を貧溶媒で洗浄することが好ましく、２〜５回洗浄することがより好ましい。
多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃを溶媒に溶解して化学架橋反応を進行させ、生分解性材料を得る化学架橋工程に、水やアルコール等のプロトン性溶媒を用いた場合には、そのプロトン性溶媒自身が化学架橋工程に関与することがあり、得られる生分解性材料の化学架橋密度を大幅に低下させることがあるため、好ましくない。化学架橋工程において用いる溶媒としては、誘電率が３５〜５０の非プロトン性極性有機溶媒が好ましい。
誘電率が３５〜５０の非プロトン性極性有機溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、「ＤＭＦ」）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（以下、「ＤＭＳＯ」）が好ましく、減圧による留去が容易であることから、アセトニトリルがより好ましい。
化学架橋工程においては、脱水縮合剤を用いても構わない。化学架橋工程で用いる脱水縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、ＥＤＣ、Ｎ−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル−｝−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｎ−｛３−（ジメチルアミノ）プロピル−｝−Ｎ’−エチルカルボジイミドメチオダイド、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ’−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２−モルフォィノエチル）カルボジイミド メソ−ｐ−トルエンスルフォネート、Ｎ，Ｎ’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド又はＮ，Ｎ’−ジ−ｐ−トリカルボジイミド等のカルボジイミド系化合物が挙げられるが、反応副生物の処理が容易であることから、ＥＤＣが好ましい。
上記の脱水縮合剤は、脱水縮合促進剤と共に用いても構わない。脱水縮合促進剤としては、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又はＮ−ヒドロキシコハク酸イミドが挙げられるが、反応性の高さ及び反応後の除去の容易さから、ＤＭＡＰが好ましい。
本発明の生分解性材料を生分解性フィルムとして得る方法としては、例えば、誘電率が３５〜５０の非プロトン性極性有機溶媒に溶解した多価化合物Ａ、多価化合物Ｂ及び化合物Ｃを貧溶媒中に投入し、非プロトン性極性有機溶媒を除去しながら化学架橋反応を進行させる方法が挙げられる。
生分解性フィルムを得るために用いる貧溶媒としては、合成オイル又は天然オイル等のオイル類が好ましく、天然オイルがより好ましい。
合成オイルとしては、例えば、シリコーンオイルが挙げられる。また、天然オイルとしては、例えば、綿実油、コーン油、ヤシ油、オリーブ油、パーム油、ナタネ油、紅花油、ゴマ油、大豆油、ひまわり油、テレビン油、アーモンド油、アボカド油、ベルガモット油、ひまし油、ツェーデル油、クロロフィル油、チョウジ油、ハズ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、フーゼル油、ブドウ種子油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラベンダー油、レモン油、亜麻仁油、マカダミアナッツ油、メドウフォーム油、オレンジ油、オリガヌム油、パーシック油又はローズヒップ油が挙げられるが、生物学的安全性が高くかつ安定的な入手が可能であることから、綿実油、コーン油、オリーブ油、ナタネ油、紅花油、ゴマ油、大豆油又はひまわり油が好ましい。
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
分岐ポリマーａ１である１０．０ｇの８分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ５０００；日油株式会社製）と、ヒドロキシカルボン酸ａ２である２２．０ｇのラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）とを、ナスフラスコに採取した。これらをアルゴン雰囲気下１２０℃で溶融混合してから、触媒である０．９４ｍＬのオクチル酸スズ（ＩＩ）トルエン溶液（オクチル酸スズ（ＩＩ）（シグマアルドリッチ社製）を（和光純薬工業株式会社製）に溶解し、０．１６ｇ／ｍＬの濃度に調整したもの）を添加し、常圧で２０時間共重合反応させて、未精製多価化合物Ａ１を得た。
得られた未精製多価化合物Ａ１を１００ｍＬのジエチルエーテルに滴下して、沈殿物及びジエチルエーテルと分離する液体成分を採取した後、これらをさらに５０ｍＬのジエチルエーテルで３回洗浄して、精製多価化合物Ａ１を得た。ＧＰＣ法により測定した精製多価化合物Ａ１の重量平均分子量は、１５４００であった。
分岐ポリマーｂ１である１０．０ｇの８分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ５０００；日油株式会社製）と、多価カルボン酸ｂ２である３．２ｇの無水コハク酸（和光純薬工業株式会社製）とを、ナスフラスコに採取した。そこへ触媒である１ｍＬの脱水ピリジン（和光純薬工業株式会社製）及び溶媒である４０ｍＬの脱水クロロホルム溶液（和光純薬工業株式会社製）を添加して８０℃に加熱し、常圧で２４時間反応させて、未精製多価化合物Ｂ１を得た。
得られた多価化合物Ｂ１を１００ｍＬのジエチルエーテルに滴下して、沈殿物及びジエチルエーテルと分離する液体成分を採取した後、これらを５０ｍＬのジエチルエーテルで３回洗浄して、精製多価化合物Ｂ１を得た。ＧＰＣ法により測定した精製多価化合物Ｂ１の重量平均分子量は、５８００であった。
分岐ポリマーｃ１である１０．０ｇの８分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ５０００；日油株式会社製）と、ヒドロキシカルボン酸ｃ２である２０．０ｇのε−カプロラクトン（和光純薬工業株式会社製）とを、ナスフラスコに採取した。これらをアルゴン雰囲気下１２０℃で溶融混合してから、触媒である０．９４ｍＬのオクチル酸スズ（ＩＩ）トルエン溶液（オクチル酸スズ（ＩＩ）（シグマアルドリッチ社製）を（和光純薬工業株式会社製）に溶解し、０．１６ｇ／ｍＬの濃度に調整したもの）を添加し、常圧で２０時間共重合反応させて、未精製化合物Ｃ３を得た。ＧＰＣ法により測定した精製化合物Ｃ１の重量平均分子量は、１３６００であった。
得られた化合物Ｃ１を１００ｍＬのジエチルエーテルに滴下して、沈殿物及びジエチルエーテルと分離する液体成分を採取した後、これらを５０ｍＬのジエチルエーテルで３回洗浄して、精製化合物Ｃ３を得た。ＧＰＣ法により測定した精製化合物Ｃ３の重量平均分子量は、１３６００であった。
得られた精製多価化合物Ａ１、精製多価化合物Ｂ１及び精製化合物Ｃ１を減圧乾燥し、これらを濃度がそれぞれ０．３ｇ／ｍＬになるように脱水アセトニトリル（和光純薬工業株式会社製）に溶解させて溶液１、２及び３を得た。０．２９５ｍＬの溶液１、０．４４４ｍＬの溶液２、０．２６１ｍＬの溶液３、触媒である０．０２２ｍＬのＤＭＡＰ／アセトニトリル溶液（０．１ｇ／ｍＬ）及び縮合剤である原液ＥＤＣ０．０３９ｍＬを、厚さ１ｍｍのガラスプレートからなる鋳型に流し込み、５５℃に加温した綿実油に浸してアセトニトリルを除去することで、生分解性フィルム１を得た。
得られた生分解性フィルム１について、生分解性試験を行い、残存重量比率を算出した。また、圧縮荷重及び復元率を測定した。結果を表１に示す。
また、上記生分解性フィルム１と同じ濃度の溶液１、２、３、ＤＭＡＰ／アセトニトリル溶液及び原液ＥＤＣを同じ容量比で混合することにより、アセトニトリル含有フィルム１を得た。
得られたアセトニトリル含有フィルム１について動的粘弾性試験を行い、複素弾性率を測定した。結果を表１に示す。
表１に示すとおり、生分解性フィルム１の残存重量比率は高く、圧縮荷重は大きく、復元率も高かった。また、アセトニトリル含有フィルム１の複素弾性率は大きかった。
（実施例２）
溶液１を０．１９９ｍＬに、溶液２を０．４５０ｍＬに、溶液３を０．３５１ｍＬに、ＤＭＡＰ溶液を０．０２３ｍＬに、ＥＤＣを０．０４０ｍＬに、それぞれ用量変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、生分解性フィルム２及びアセトニトリル含有フィルム２を得た。
これら生分解性フィルム２及びアセトニトリル含有フィルム２について、実施例１と同様の評価をした結果を表１に示す。
表１に示すとおり、生分解性フィルム２の残存重量比率は大きく、圧縮荷重は大きく、復元率も高かった。また、アセトニトリル含有フィルム２の複素弾性率は大きかった。
（実施例３）
多価化合物Ａ１を８分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ５０００；日油株式会社製）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、溶液４を得た。ＧＰＣ法により測定した８分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ５０００；日油株式会社製）の重量平均分子量は５０００であった。
０．２９５ｍＬの溶液１を０．１２０ｍＬの溶液４に、溶液２を０．５５５ｍＬに、溶液３を０．３２５ｍＬに、ＤＭＡＰ溶液を０．０２８ｍＬに、ＥＤＣを０．０４９ｍＬに、それぞれ用量変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、生分解性フィルム３及びアセトニトリル含有フィルム３を得た。
これら生分解性フィルム３及びアセトニトリル含有フィルム３について、実施例１と同様の評価をした結果を表１に示す。
表１に示すとおり、生分解性フィルム３の残存重量比率は大きく、圧縮荷重は大きく、復元率も高かった。また、アセトニトリル含有フィルム３の複素弾性率は大きかった。
（実施例４）
１０．０ｇの分岐ポリマーａ１を８分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ１００００；日油株式会社製）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、精製多価化合物Ａ２を得た。ＧＰＣ法により測定した精製多価化合物Ａ２の重量平均分子量は、１８６００であった。１０．０ｇの分岐ポリマーｂ１を８分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ１００００；日油株式会社製）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、精製多価化合物Ｂ２を得た。ＧＰＣ法により測定した精製多価化合物Ｂ２の重量平均分子量は、１０８００であった。１０．０ｇの分岐ポリマーｃ１を８分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ１００００；日油株式会社製）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、精製化合物Ｃ２を得た。ＧＰＣ法により測定した精製化合物Ｃ２の重量平均分子量は、２１７００であった。
精製多価化合物Ａ１を精製多価化合物Ａ２に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、溶液５を得た。精製多価化合物Ｂ１を精製多価化合物Ｂ２に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、溶液６を得た。精製化合物Ｃ１を精製化合物Ｃ２に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、溶液７を得た。
０．２９５ｍＬの溶液１を０．４１８ｍＬの溶液５に、０．４４４ｍＬの溶液２を０．５３４ｍＬの溶液６に、０．２６１ｍＬの溶液３を０．０４９ｍＬの溶液７に、ＤＭＡＰ溶液を０．０１４ｍＬに、ＥＤＣを０．０２５ｍＬに、それぞれ変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、生分解性フィルム４及びアセトニトリル含有フィルム４を得た。
これら生分解性フィルム４及びアセトニトリル含有フィルム４について、実施例１と同様の評価をした結果を表１に示す。
表１に示すとおり、生分解性フィルム４の残存重量比率は大きく、圧縮荷重は大きく、復元率も高かった。また、アセトニトリル含有フィルム４の複素弾性率は大きかった。
（実施例５）
０．２９５ｍＬの溶液１を０．２２３ｍＬの溶液５に、０．４４４ｍＬの溶液２を０．５１７ｍＬの溶液６に、０．２６１ｍＬの溶液３を０．２６０ｍＬの溶液７に、ＤＭＡＰ溶液を０．０１４ｍＬに、ＥＤＣを０．０２４ｍＬに、それぞれ用量変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、生分解性フィルム５及びアセトニトリル含有フィルム５を得た。
これら生分解性フィルム５及びアセトニトリル含有フィルム５について、実施例１と同様の評価をした結果を表１に示す。
表１に示すとおり、生分解性フィルム５の残存重量比率は大きく、圧縮荷重は大きく、復元率も高かった。また、アセトニトリル含有フィルム５の複素弾性率は大きかった。
（実施例６）
０．２９５ｍＬの溶液１を０．１４７ｍＬの溶液５に、０．４４４ｍＬの溶液２を０．５１１ｍＬの溶液６に、０．２６１ｍＬの溶液３を０．３４２ｍＬの溶液７に、ＤＭＡＰ溶液を０．０１４ｍＬに、ＥＤＣを０．０２４ｍＬに、それぞれ用量変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、生分解性フィルム６及びアセトニトリル含有フィルム６を得た。
これら生分解性フィルム６及びアセトニトリル含有フィルム６について、実施例１と同様の評価をした結果を表１に示す。
表１に示すとおり、生分解性フィルム６の残存重量比率は大きく、圧縮荷重は大きく、復元率も高かった。また、アセトニトリル含有フィルム６の複素弾性率は大きかった。
（実施例７）
０．２９５ｍＬの溶液１を０．０６３ｍＬの溶液５に、０．４４４ｍＬの溶液２を０．２０１ｍＬの溶液６に、０．２６１ｍＬの溶液３を０．７３６ｍＬの溶液７に、ＤＭＡＰ溶液を０．００５ｍＬに、ＥＤＣを０．０１０ｍＬに、それぞれ変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、生分解性フィルム７及びアセトニトリル含有フィルム７を得た。
これら生分解性フィルム７及びアセトニトリル含有フィルム７について、実施例１と同様の評価をした結果を表１に示す。
表１に示すとおり、生分解性フィルム７の残存重量比率は大きく、圧縮荷重は大きく、復元率も高かった。また、アセトニトリル含有フィルム７の複素弾性率は大きかった。
（実施例８）
１０．０ｇの分岐ポリマーａ１を８分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ２００００；日油株式会社製）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、精製多価化合物Ａ３を得た。ＧＰＣ法により測定した精製多価化合物Ａ３の重量平均分子量は、３２０００であった。１０．０ｇの分岐ポリマーｂ１を８分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ２００００；日油株式会社製）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、精製多価化合物Ｂ３を得た。ＧＰＣ法により測定した精製多価化合物Ｂ３の重量平均分子量は、２０８００であった。１０．０ｇの分岐ポリマーｃ１を８分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ２００００；日油株式会社製）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、精製化合物Ｃ３を得た。ＧＰＣ法により測定した精製化合物Ｃ３の重量平均分子量は、３３０００であった。
また、精製多価化合物Ａ１を精製多価化合物Ａ３に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、溶液８を得た。精製多価化合物Ｂ１を精製多価化合物Ｂ３に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、溶液９を得た。精製化合物Ｃ１を精製化合物Ｃ３に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、溶液１０を得た。
０．２９５ｍＬの溶液１を０．２１６ｍＬの溶液８に、０．４４４ｍＬの溶液２を０．５６１ｍＬの溶液９に、０．２６１ｍＬの溶液３を０．２２３ｍＬの溶液１０に、ＤＭＡＰ溶液を０．００８ｍＬに、ＥＤＣを０．０１４ｍＬに、それぞれ用量変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、生分解性フィルム８及びアセトニトリル含有フィルム８を得た。
これら生分解性フィルム８及びアセトニトリル含有フィルム８について、実施例１と同様の評価をした結果を表１に示す。
表１に示すとおり、生分解性フィルム８の残存重量比率は大きく、圧縮荷重は大きく、復元率も高かった。また、アセトニトリル含有フィルム８の複素弾性率は大きかった。
（実施例９）
１０．０ｇの分岐ポリマーａ１を４分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＰＴＥ２００００；日油株式会社製）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、精製多価化合物Ａ４を得た。ＧＰＣ法により測定した精製多価化合物Ａ４の重量平均分子量は、３４２００であった。１０．０ｇの分岐ポリマーｂ１を４分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＰＴＥ２００００；日油株式会社製）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、精製多価化合物Ｂ４を得た。ＧＰＣ法により測定した精製多価化合物Ｂ４の重量平均分子量は、２０４００であった。１０．０ｇの分岐ポリマーｃ１を８分岐型ＰＥＧ（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標） ＨＧＥＯ２００００；日油株式会社製）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、精製化合物Ｃ４を得た。ＧＰＣ法により測定した精製化合物Ｃ４の重量平均分子量は、３４７００であった。
精製多価化合物Ａ１を精製多価化合物Ａ４に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、溶液１１を得た。精製多価化合物Ｂ１を精製多価化合物Ｂ４に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、溶液１２を得た。精製化合物Ｃ１を精製化合物Ｃ４に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、溶液１３を得た。
０．２９５ｍＬの溶液１を０．２２７ｍＬの溶液１１に、０．４４４ｍＬの溶液２を０．５４２ｍＬの溶液１２に、０．２６１ｍＬの溶液３を０．２３１ｍＬの溶液１３に、ＤＭＡＰ溶液を０．００８ｍＬに、ＥＤＣを０．０１４ｍＬに、それぞれ用量変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、生分解性フィルム９及びアセトニトリル含有フィルム９を得た。
これら生分解性フィルム９及びアセトニトリル含有フィルム９について、実施例１と同様の評価をした結果を表１に示す
。
表１に示すとおり、生分解性フィルム９の残存重量比率は大きく、圧縮荷重は大きく、復元率も高かった。また、アセトニトリル含有フィルム９の複素弾性率は大きかった。
（実施例１０）
２２．０ｇのラクチドを３０．０ｇのグリコリド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ Ｇ；ＰＵＲＡＣ社製）に、オクチル酸スズ溶液を１．２８ｍＬに、それぞれ変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、多価化合物Ａ５を得た。ＧＰＣ法により測定した多価化合物Ａ５の重量平均分子量は、１４１００であった。
多価化合物Ａ１を多価化合物Ａ５に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、溶液１４を得た。
０．２９５ｍＬの溶液１を０．２７７ｍＬの溶液１４に、溶液２を０．４５６ｍＬに、溶液３を０．２６７ｍＬに、ＤＭＡＰ溶液を０．０２３ｍＬに、ＥＤＣを０．０４０ｍＬに、それぞれ用量変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、生分解性フィルム１０及びアセトニトリル含有フィルム１０を得た。
これら生分解性フィルム１０及びアセトニトリル含有フィルム１０について、実施例１と同様の評価をした結果を表１に示す。
表１に示すとおり、生分解性フィルム１０の残存重量比率は大きく、圧縮荷重は大きく、復元率も高かった。また、アセトニトリル含有フィルム１０の複素弾性率は大きかった。
（実施例１１）
多価カルボン酸ｂ２を無水マレイン酸（和光純薬工業株式会社製）に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、精製多価化合物Ｂ５を得た。ＧＰＣ法により測定した精製多価化合物Ｂ１４の重量平均分子量は、５８００であった。
精製多価化合物Ｂ２を精製多価化合物Ｂ５に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、溶液１５を得た。
０．４４４ｍＬの溶液２を０．４４４ｍＬの溶液１５に変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、生分解性フィルム１１及びアセトニトリル含有フィルム１１を得た。
これら生分解性フィルム１１及びアセトニトリル含有フィルム１１について、実施例１と同様の評価をした結果を表１に示す。
表１に示すとおり、生分解性フィルム１１の残存重量比率は大きく、圧縮荷重は大きく、復元率も高かった。また、アセトニトリル含有フィルム１１の複素弾性率は大きかった。
（比較例１）
溶液３は用いず、０．２９５ｍＬの溶液１を０．４６３ｍＬの溶液５に、０．４４４ｍＬの溶液２を０．５３７ｍＬの溶液６に、ＤＭＡＰ溶液を０．０１５ｍＬに、ＥＤＣを０．０２５ｍＬに、それぞれ用量変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、生分解性フィルム１２及びアセトニトリル含有フィルム１２を得た。
これら生分解性フィルム１２及びアセトニトリル含有フィルム１２について、実施例１と同様の評価をした結果を表１に示す。
表１に示すとおり、生分解性フィルム１２の圧縮荷重は大きく、復元率も高かったが、残存重量比率は小さかった。また、アセトニトリル含有フィルム１２の複素弾性率は大きかった。
（比較例２）
溶液３は用いず、０．２９５ｍＬの溶液１を０．４３５ｍＬの溶液８に、０．４４４ｍＬの溶液２を０．５６５ｍＬの溶液９に、ＤＭＡＰ溶液を０．００８ｍＬに、ＥＤＣを０．０１４ｍＬに、それぞれ変更した以外は、実施例１と同様の操作を行い、生分解性フィルム１３及びアセトニトリル含有フィルム１３を得た。
これら生分解性フィルム１３及びアセトニトリル含有フィルム１３について、実施例１と同様の評価をした結果を表１に示す。
表１に示すとおり、生分解性フィルム１３の圧縮荷重は大きく、復元率も高かったが、残存重量比率は小さかった。また、アセトニトリル含有フィルム１３の複素弾性率は大きかった。
Figure 0006191455
本発明の生分解性材料は、医療分野において、血管の塞栓若しくは癒着の防止、創傷の被覆、止血又は尿失禁の防止用途等に用いることができる。

Claims (12)

  1. 水酸基、チオール基及びアミノ基からなる群から選択される官能基Ｘを３以上有する以下のａ）〜ｅ）のいずれかの化合物である多価化合物Ａと、
    ａ） ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーを構成するモノマーの単独重合体又は共重合体
    ｂ） 前記水溶性ポリマーのモノマーと、酢酸ビニル又はビニルカプロラクタムを構成するモノマーとの共重合体
    ｃ） 前記水溶性ポリマーのモノマーと、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシ吉草酸及び３−ヒドロキシヘキサン酸からなる群から選択されるヒドロキシカルボン酸との共重合体
    ｄ） 多価アルコールの全ての水酸基に、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールを構成するモノマーの単独重合体又は共重合体、が結合した分岐ポリマー
    ｅ） 前記分岐ポリマーと、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシ吉草酸及び３−ヒドロキシヘキサン酸からなる群から選択されるヒドロキシカルボン酸との共重合体
    カルボキシル基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基Ｙを３以上有する以下のｆ）〜ｉ）のいずれかの化合物である多価化合物Ｂと、
    ｆ） ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体又は共重合体の水酸基に、多価カルボン酸が結合した化合物
    ｇ） 前記水溶性ポリマーのモノマーと、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシ吉草酸及び３−ヒドロキシヘキサン酸からなる群から選択されるヒドロキシカルボン酸との共重合体の水酸基に、多価カルボン酸が結合した化合物
    ｈ） 多価アルコールの全ての水酸基に、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールを構成するモノマーの単独重合体又は共重合体、が結合した分岐ポリマーの水酸基に、多価カルボン酸が結合した化合物
    ｉ）前記分岐ポリマーと、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシ吉草酸及び３−ヒドロキシヘキサン酸からなる群から選択されるヒドロキシカルボン酸との共重合体の水酸基に、多価カルボン酸が結合した化合物
    ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーと、６−ヒドロキシカプロン酸、６−ヒドロキシカプロン酸とグリコール酸との共重合体、又は、６−ヒドロキシカプロン酸とポリブチレンサクシネートとの共重合体と、の共重合体である化合物Ｃと、
    が化学架橋されてなる、生分解性材料。
  2. 前記化合物Ｃ由来の構造の重量比率が１８〜７０重量％である、請求項１記載の生分解性材料。
  3. 前記化合物Ｃは、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーと、６−ヒドロキシカプロン酸と、の共重合体である、請求項１又は２記載の生分解性材料。
  4. 前記分岐ポリマーの分岐度は、３〜１６である、請求項１〜３のいずれか一項記載の生分解性材料。
  5. 前記多価アルコールは、グリセリン、ポリグリセリン及びペンタエリスリトールからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の生分解性材料。
  6. 前記多価カルボン酸は、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸及びフマル酸からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の生分解性材料。
  7. 請求項１〜６のいずれか一項記載の生分解性材料からなる、血管塞栓材料。
  8. 請求項１〜６のいずれか一項記載の生分解性材料からなる、癒着防止材料。
  9. 請求項１〜６のいずれか一項記載の生分解性材料からなる、創傷被覆材料。
  10. 請求項１〜６のいずれか一項記載の生分解性材料からなる、止血材料。
  11. 請求項１〜６のいずれか一項記載の生分解性材料からなる、尿失禁防止材料。
  12. 水酸基、チオール基及びアミノ基からなる群から選択される官能基Ｘを３以上有する以下のａ）〜ｅ）のいずれかの化合物である多価化合物Ａと、
    ａ） ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーのモノマーからなる単独重合体又は共重合体
    ｂ） 前記水溶性ポリマーのモノマーと、酢酸ビニル又はビニルカプロラクタムを構成するモノマーとの共重合体
    ｃ） 前記水溶性ポリマーのモノマーと、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシ吉草酸及び３−ヒドロキシヘキサン酸からなる群から選択されるヒドロキシカルボン酸との共重合体
    ｄ） 多価アルコールの全ての水酸基に、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールを構成するモノマーの単独重合体又は共重合体が結合した分岐ポリマー
    ｅ） 前記分岐ポリマーと、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシ吉草酸及び３−ヒドロキシヘキサン酸からなる群から選択されるヒドロキシカルボン酸との共重合体
    カルボキシル基、イソシアネート基及びチオイソシアネート基からなる群から選択される官能基Ｙを３以上有する以下のｆ）〜ｉ）のいずれかの化合物である多価化合物Ｂと、
    ｆ） ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーを構成するモノマーの単独重合体又は共重合体、の水酸基に多価カルボン酸が結合した化合物
    ｇ） 前記水溶性ポリマーのモノマーと、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシ吉草酸及び３−ヒドロキシヘキサン酸からなる群から選択されるヒドロキシカルボン酸との共重合体の水酸基に多価カルボン酸が結合した化合物
    ｈ） 多価アルコールの全ての水酸基にポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールを構成するモノマーの単独重合体又は共重合体、が結合した分岐ポリマーの水酸基に多価カルボン酸が結合した化合物
    ｉ）前記分岐ポリマーと、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、ヒドロキシ酪酸、リンゴ酸、酒石酸、ヒドロキシ吉草酸及び３−ヒドロキシヘキサン酸からなる群から選択されるヒドロキシカルボン酸との共重合体の水酸基に多価カルボン酸が結合した化合物
    ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース及びヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される水溶性ポリマーを構成するモノマーと、６−ヒドロキシカプロン酸、６−ヒドロキシカプロン酸とグリコール酸との共重合体、又は、６−ヒドロキシカプロン酸とポリブチレンサクシネートとの共重合体と、の共重合体である、化合物Ｃと、
    を溶媒に溶解して化学架橋反応を進行させ、生分解性材料を得る化学架橋工程を備える、生分解性材料の製造方法。
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