NO164302B - Farmasoeytisk eller veterinaermedisinsk godtagbar amfipatisk ikke-fornettet, lineaer forgrenet eller pode-blokk-kopolymer. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår nye kopolymerer som er nyttige

ved fremstilling av leveringsmidler for farmakologisk aktive, syre-stabile polypeptider, som gir kontinuerlig fri-gjøring av polypeptidet over lengre tid når et preparat inneholdende middelet med polypeptidet anbringes i et vandig miljø

av fysiologisk karakter.

Man har lenge vært klar over at kontinuerlig frigjøring av visse legemidler over lengre tid efter en enkel administrering ville ha betydelige praktiske fordeler i klinisk praksis, og det er utviklet preparater som medfører langvarig frigjøring av en rekke klinisk nyttige legemidler efter oral dosering (se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, publisert av Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, U.S.A., 15th Edition, 1975,

side 1618-1631), efter parenteral administrering (ibidem, side 1631-1643), og efter lokal administrering (se f.eks. britisk patent 1 351 409). En egnet metode for parenteral' administrer-

ing er subdermal injeksjon eller implantering av et fast legeme, for eksempel en pellet eller en film, inneholdende midlet, og en rekke slike implanterbare innretninger er beskrevet. N Spesielt er det kjent at for mange midler kan egnede implanterbare innretninger som medfører langvarig legemiddel-frigjøring, oppnås ved innkapsling av legemidlet i en biologisk nedbrytbar polymer, eller ved å fordele legemidlet i en grunnmasse av en slik polymer, slik at legemidlet frigjøres efter som nedbryt-ningen av polymer-grunnmassen skrider frem.

Egnede biologisk nedbrytbare polymerer for anvendelse i preparater med forsinket frigjøring, er velkjent og omfatter polyestere, som gradvis nedbrytes ved hydrolyse når de anbringes i et vandig miljø av fysiologisk karakter. Spesielle polyestere som har vært anvendt, er de som er avledet fra hydroksykarboksylsyrer, og meget av den tidligere litteratur er rettet mot polymerer avledet fra a-hydroksykarboksylsyrer, særlig melkesyre i både sin racemiske og sine optisk aktive former, og glykol-

syre, og kopolymerer derav - se f.eks. US-patenter 3 773 919 og 3 887 699; Jackanicz et al., Contraception, 1973, 8, 227-234; Anderson et al., ibidem, 1976, 11, 375-384; Wisé et al., Life Sciences, 1976, lj), 867-874; Woodland et al., Journal of

Medicinal Chemistry, 1973, 16, 897-901; Yolles et al., Bulletin

of the Parénteral Drug Association, 1976, 30_, 306-312; Wise at al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1978, 3_0, 686-689 og 1979, 31, 201-204.

Britisk patent 1 325 209 (svarende til US-patent 3 773 919) og US-patent 3 887 669 omtaler forlenget eller forsinket fri-gjøring av polypeptider. Sistnevnte omtaler bare insulin, men inneholder intet spesielt eksempel på noe slikt preparat, og henvisningen til polypeptider er tilsynelatende helt spekulativ eftersom den bare forekommer i en lang liste over meget forskjellige klasser av legemidler som det påståes kan innarbeides i preparater av den der beskrevne type. Tilnærmet alle de andre typer legemidler som omtales i nevnte patent, bortsett fra polypeptider, er forholdsvis hydrofobe av karakter og har forholdsvis lav molekylvekt, og det angis intet i patentet om at man er oppmerksom på de vanskeligheter som har vært til stede ved forsøk på å oppnå tilfredsstillende preparater med langvarig frigjøring av polypeptider, hvorav mange er forholdsvis hydrofile og har forholdsvis høy molekylvekt.

Det skal forståes at "langvarig" eller "forlenget" fri-gjøring av et legemiddel kan være enten kontinuerlig eller diskontinuerlig. Vi har funnet at i mange tilfeller når den tidligere kjente teknikk, særlig det som er kjent fra britisk patent 1 325 209, anvendes ved fremstilling av et preparat av et syre-stabilt polypeptid, kan frigjøringen av polypeptidet fra preparatet også være diskontinuerlig selv om den finner sted over lengre tid. Forut for frigjøringen av et polypeptid fra en polylaktid-polymer som beskrevet i nevnte patent, forekommer det ofte en betydelig induksjonsperiode i løpet av hvilken intet polypeptid frigjøres, eller frigjøringen er av fler-fase-karakter og omfatter en første periode i løpet av hvilken noe polypeptid frigjøres, en annen periode under hvilken lite eller intet polypeptid frigjøres, og en tredje periode under hvilken mesteparten av resten av polypeptidet frigjøres. I motsetning til dette er det et formål med foreliggende oppfinnelse å mulig-gjøre fremstilling av preparater inneholdende syre-stabile polypeptider fra hvilke, muligens bortsett fra en forholdsvis kort første induksjonsperiode, polypeptidet frigjøres kontinuerlig uten noen perioder hvor lite eller intet polypeptid frigjøres. Ordene "kontinuerlig frigjøring" som her anvendt beskriver en fri-gjøringsprofil som er i alt vesentlig av én-fase-karakter, selv om den kan ha et knekkpunkt, men den har absolutt ingen "platå"-fase.

Britisk patent 1 388 580 beskriver langvarig frigjørende preparater inneholdende insulin, som er basert på hydrogeler dannet ved omsetning av en vanrioppløselig polymer med et kelateringsmiddel, og derefter fornetning av polymer-kelateringsmiddel-kjedene ved omsetning med et flerverdig metallion i vandig oppløsning for å danne en hydrogel. Insulin ble innarbeidet i en forhåndsdannet hydrogel i vandig oppløsning, og det hele ble homogenisert og injisert subkutant eller intramuskulært.

Det er et formål med foreliggende oppfinnelse å' muliggjøre fremstilling av implanterbare eller injiserbare farmasøytiske eller veterinær-medisinske preparater for farmakologisk nyttige polypeptider, som er i fast form og som absorberer vann fra dyre-kroppen efter implantering for å danne en hydrogel fra hvilken polypeptidet frigjøres kontinuerlig over lengre tid.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes en farmasøytisk eller veterinær-medisinsk godtagbar amfipatisk, ikk'e-fornettet lineær, forgrenet eller pode-blokk-kopolymer.

Kopolymeren karakteriseres ved at den har en minimum vektgjennomsnittlig molekylvekt på 5 000, at den hydrofobe komponent er biologisk nedbrytbar eller hydrolytisk ustabil under normale fysiologiske betingelser, og den hydrofile komponent er eller er ikke biologisk nedbrytbar, og kopolymeren er i stand til å absorbere vann for å danne en hydrogel når den anbringes i vann eller i et vandig miljø av fysiologisk karakter i en dyrekropp; og at den amfipatiske kopolymer er en lineær blokk-

kopolymer med formelen Am(BA)n eller Bm(AM)n hvor m er 0 eller 1, n er et helt tall, A er en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbar hydrofob polymer, og B er en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbar hydrofil polymer, eller den amfipatiske kopolymer er en pode- eller forgrenet blokk-kopolymer med formel ABn eller BAn, hvor A, B og n har de ovenfor angitte betydninger, og hvor A eller B er en grunnstamme-polymer på hvilken det er podet h enheter av en monomer eller polymer henholdsvis B eller A, og hvor A er valgt fra poly (D-, L- og DL-melkésyrer), poly (D-, L- og DL-laktider), polyglykol-syre, pdlyglykolid, poly-c-kaprolakton, poly(3-hydroksy-smør-syre) , ikke-terapeutiske hydrofobe polypeptider, polyacetaler

med formelen:

hvor R er et hydrokarbon-radikal, og n har den ovenfor angitte betydning, og den stiplede linje betyr en eventuell polymetylen-kjede, polykarbonater eller polyortoestere med formelen: hvor R og n og den stiplede linje har de ovenfor angitte betydninger, og kopolymerer med formelen:

hvor R og n har de ovenfor angitte betydninger, og kopolymerer avledet fra to eller flere monomerer fra hvilke de ovennevnte polymerer er avledet; og den farmasøytisk eller veterinærmedi-sinske godtagbare hydrofile polymer B er valgt fra polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidin, polyetylenoksyd, polyetylenglykol, polyakrylamid, polymetrakrylamid, dekstran, alginsyre, natrium-alginat og gelatin, og kopolymerer av to eller flere.av mono-merene fra hvilke de ovennevnte polymerer er avledet, og polyoksyetylen/polyoksypropylen-blokk-kopolymerer.

Når den farmasøytiske eller veterinærmedisinsk godtagbare hydrofobe polymer A er et ikke-terapeutisk hydrofobt polypeptid, kan den f.eks. være polybenzylglutamat.

Hydrokarbonradikalet R i de ovenstående formler kan f.eks. være som beskrevet i US-patent 4 093 709. Kopolymeren kan omfatte de nevnte acetal-, karbonat- eller orto-ester-enheter alternerende med diol-enheter. Kopolymeren med formelen:

kan oppnås ved omsetning av pentaerytriol med keten for å

danne 3,9-bis(metylen)-2,4,8,10-tetraoksaspiro[5,5]-undekan som derefter kopolymeriseres med en diol HO-R-OH, som beskrevet i Journal of Polymer Science, Polymer Letters, 1980, side 619-62 4. Diolen HO-R-OH kan for eksempel være en høymolekylær polyetylenglykol eller en blanding av denne med lavmolekylære typer som gir en vilkårlig struktur.. Den hydrofobe polymer kan også selv være en kopolymer som er avledet fra to eller flere monomerer fra hvilke de ovennevnte polymerér er avledet.

Når den hydrofile polymer B er en polyoksyetylen/ polyoksypropylen-blokk-kopolymer, kan den være av typen som er kjent som "Pluronics" (varemerke) eller "Synperonics"

(varemerke).

Denne oppfinnelse kan utnyttes generelt for polypeptider, uten noe begrensning med hensyn til struktur eller molekylvekt, men er mest nyttig for polypeptider som er forholdsvis hydrofile, og den følgende liste, som ikke skal ansees som uttømmende, illu-strerer polypeptider som kan anvendes i kopolymeren ifølge oppfinnelsen: oxytocin, vasopressin, adrenocorticotropt hormon (ACTH), epidermal vekstfaktor (EGF), prolaktin, luliberin eller luteiniseringshormon-frigjørende hormon (LH-RH), veksthormon, veksthormon-frigjørende faktor, insulin, somatostatin, glukagon, interferon, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastron, sekretin, calcitonin, enkefalin, endorfin, angiotensin, renin, bradykinin, bacitracin, polyayxin, colistin, tyrocidin, gramicidiner, og syntetiske-ana-loger og modifikasjoner og farmakologisk aktive fragmenter derav, monoklonale antistoffer og oppløselige vaksiner.

En spesiell LH-RH analog som kan anvendes sammen med kopolymeren ifølge oppfinnelsen, er ICI 118 630, Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(O-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2.

Med "et vandig miljø av fysiologisk karakter" skal her forståes kroppen, særlig muskulaturen og sirkulasjonssystemet,

hos et varmblodig dyr, selv om et slikt miljø ved laboratorie-undersøkelser kan efterlignes ved hjelp av vandige væsker, eventuelt bufret til en fysiologisk pH, ved en temperatur mellom 35 og 40°C.

Det samlede preparat med det kontinuerlig leverende middel kan anbringes i kroppen til et dyr som det

ønskes å behandle med et polypeptid, for eksempel ved intramusku-lær eller subkutan injeksjon, eller ved subdermal kirurgisk implantering, på vanlig klinisk eller veterinærmedisinsk måte.

Forskjellige mekanismer for frigjøring av legemidler fra biologisk nedbrytbare polymerer er beskrevet i "Controlled Release of Biactive Materials", utgitt av R. Baker, Academic Press 1980, særlig kapittel 1, side 1-17 av J. Heller og

R.W. Baker.

Når den tørre ampipatiske kopolymer som inneholder et polypeptid, nedsenkes vann eller anbringes i et vandig fysiologisk miljø i en dyrekropp, er vannopptagelsen en funksjon hos de hydrofile eller vann-reaktive deler av kopolymeren, og materialet sveller. Denne vannabsorpsjon gjør imidlertid de vannuløselige deler av kopolymeren upålitelige, og disse hydrofobe deler av kopolymeren tjener derefter som fornetningspunkter som således hindrer ytterligere vannopptagelse. I denne svellede, hydratiserte tilstand er grunnmassen gjennomtrengelig for vannoppløselige polypeptider som befinner seg i grunnmassen, og slike polypeptider vil således progressivt bli desorbert fra grunnmassen.

Under svellingen og når svellingen har funnet sted til en form for likevekttilstand, vil hydrolyttisk nedbrytning av den hydrofobe del av kopolymeren begynne å finne sted. Den delvis nedbrutte kopolymer har en høyere svellbarhet, slik at fortsatt hydrolyse fører til progressivt mer vannopptagelse, enn økende vanngjennomtrengelig grunnmasse og en ytterligere økning i polypeptid-desorpsjon som oppveier dets nedsatte konsentrasjon og opprettholder dets kontinuerlige frigjøring. Ved passende opp-bygning av kopolymer-materialet kan således den første svelling til en hydrogel og påfølgende desorpsjon av aktivt materiale, og hastigheten for påfølgende hydrolyttisk nedbrytning for å øke den videre desorpsjon av aktivt materiale for å oppveie dets nedsatte konsentrasjon i grunnmassen, reguleres slik at massen får kontinuerlig frigjøring av aktivt materiale over lengre tid, som forklart ovenfor.

En slik ideell frigjøringsprofil for det aktive materiale kan også oppnås ved å blande forskjellige kopolymerer som hver har sine egne definerte egenskaper (for eksempel molekylvekt, molekylvekt-fordeling, blokkstruktur, hydrofilisitet, nedbrytnings-egenskaper, diffusjonsegenskaper), og ved passende kombinasjon av forskjellige slike materialer kan frigjøringshastigheten og frigjøringens varighet av aktivt materiale varieres efter ønske.

Også ved passende valg av de ovennevnte parametere og/eller passende blanding, kan det oppnåes et kopolymermateriale som tillater fremstilling av implantater ved forholdsvis lave tempera-turer,, ihvertfall under 100°C og i noen tilfeller selv ved romtemperatur, og er således egnet for fremstilling av.implantater som inneholder varmefølsomme eller oppløsningsmiddel-følsomme-polypeptid-materialer. Blokk-kopolymerer av polyetylenglykol og amorfe hydrofobe polymerer som har en glass-transisjons-temperatur over 37°C, er for eksempel særlig nyttige, fordi polyetylenglykol-blokken mykner den hydrofobe blokk og gir et materiale som lett kan bearbeides ved forholdsvis lav temperatur, selv ved romtemperatur, mens polyetylenglykol-blokken krystalli-serer ved den påfølgende henstand for å gi et hardt produkt som lett kan håndteres.

Eventuelt kan man anvende en blanding av to eller flere

slike kopolymerer som definert ovenfor.

Disse kopolymerer og kopolymerblandinger er også nyttige

mer generelt for kontinuerlig frigjøring av ikke-peptid-legemidler ved oral administrering, innbefattet intra-ruminal, parenteral, ocular, rektal eller vaginal administrering.

Den farmasøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbare amfipatiske, lineære, forgrenete eller pode-blokk-kopolymer som definert ovenfor kan fremstilles ved kopolymerisasjon av monomer A og monomer B ved vanlig teknikk såsom pode-kopolyarerisasjon,

polykondensasjon og polyaddisjon, eventuelt med en passende katalysator, for eksempel sinkoksyd, sinkkarbonat, basisk sink-

karbonat, dietylsink, organotinnforbindelser, for eksempel tinn(II)oktoat (tinn(II)-2-etylheksanoat), tributylaluminium, titan-, magnesium- eller bariumforbindelser eller bly(II)oksyd, og av disse foretrekkes vanligvis tinn(II)oktoat.

Kopolymerisasjonene utføres ellers på vanlig måte som er

kjent innen polymerteknologien, med hensyn til tid og temperatur.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Eksempel 1

Polyetylenglykol med molekylvekt 20 000 (30 g) ble omrørt og oppvarmet under vakuum (< 0,1 mm kvikksølv) ved 120°C i 3 timer. D,L-laktid (15 g) og glykoiid (15 g) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære inntil de faste stoffer smeltet. Temperaturen ble hevet til 160°C, og tinn(II)oktoat (tinn(II)-2-etylheksanoat) (0,1 ml) ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved 160°C i 3 timer, i løpet av hvilken tid den var blitt meget viskøs, og den ble derefter avkjølt og oppløst i aceton (200 ml). Denne aceton-oppløsning ble satt langsomt til kraftig omrørt etanol (1500 ml), og det således dannede bunnfall ble frafiltrert og tørret i en vakuumovn i 3 timer ved romtemperatur, derefter natten over ved 4 0°C.

N.m.r.-spektret for denne kopolymer, i deuteriokloroform, viste at den hadde sammensetningen oksyetylenrmelkesyre:glykol-syre på 2:1:1.

Denne kopolymer ble støpt ved ca. 60°C til en myk, plastisk, gjennomsiktig film. En prøve (39 mg) svellet raskt og den ble anbrakt i vann idet den tok opp 135 mg vann i løpet av 4 timer, for å danne en gjennomsiktig hydrogel som derefter ble nedbrutt over 2 uker ved 3 7°C.

Eksempel 2

Polyetylen-glykol med en molekylvekt på 20 000 (50 g) ble oppløst i kloroform (150 mg) og vasket seks ganger med destillert vann (ca. 300 ml), idet man kastet de vandige vaskevann. Kloro-formen ble avdampet under redusert trykk, og den rensede polyetylenglykol ble tørret ved 160°C/0,05 mm Hg i 1 time.

Tinn(II)oktoat (tinn (II)-2-etylheksanoat) (ca. 5 g) ble renset ved oppvarmning ved 140°C/0,0055 mm Hg for å fjerne for-urensninger. Den rensede polyetylenglykol (14,3 g) ble oppvarmet til 160°C under vakuum (0,05 mm Hg) i en 100 ml rundbunnet kolbe i 1 time. Nyfremstilt, rent D,L-laktid (42,9 g) ble tilsatt under nitrogen og smeltet ved 160°C. Tinn(II)oktoat (0,2 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt inntil viskositeten ikke .:: ! lenger tillot at røring kunne fortsettes. Efter 3 timer fikk man et høyviskøst produkt. Blandingen fikk avkjøles, kolben blej knust, og kolbens innhold ble oppløst i aceton (ca. 300 ml), og i oppløsningen ble filtrert. Filtratet ble satt langsomt til etanol (ca. 1 000 ml) under kraftig omrøring for å danne et j fiberaktig bunnfall som ble oppsamlet og tørret ved 30°C i en vakuumovn natten over. "' Analyse av produktet ved n.m.r. viste at produktet hadde en sammensetning av oksyetylen:roelkesyre på 1:3, og grenseviskositeten i kloroform var 1,055.

Produktet ble støpt til en tynn (0,2 mm), myk, plastisk, gjennomsiktig film. Ved nedsenkning i vann økte filmen (0,54 g) sin vekt til 0,95 g efter 1 dag ved 37°C. Den hydratiserte, gjennomsiktige film hadde en stivhet og styrke som var bedre enn for den opprinnelige tørre kopolymer. Efter 35 dager var filmen intakt og hadde gode mekaniske egenskaper, hvilket viste at kopolymeren bare ble langsomt nedbrutt, som vist ved for-andring av sammensetning ved hjelp av n.m.r.

Når storfe-veksthormon innarbeides i den tørre kopolymer ved 60°C frigjør den resulterende polypeptid/polymer-blanding et produkt med molekylvekt 22 000, i en buffer (M/15 fosfat-buffer, pH 8,6) i løpet av minst 7 dager.

Eksempel 3

Polyetylenglykol med en molekylvekt på 6 000 (50 g) ble renset under anvendelse av metoden beskrevet ovenfor i eksempel 5.

Den rensede, tørre polyetylenglykol (7,5 g) og tinn(II)-klorid-dihydrat (15 mg) ble blandet ved romtemperatur pg derefter oppvarmet under omrøring til 155°C under høyvakuum (0,1-0,01 mm Hg) og holdt ved denne temperatur i 2 timer mens nyfremstilt, tørt D,L-laktid (22,5 g) ble satt til danningen under nitrogen og smeltet. Reaksjonstemperaturen ble holdt ved 155-160°C i 3 timer for å danne et viskøst produkt som ble hellet på en polytetrafluoretylenfilm og fikk avkjøles. Det polymere produkt ble oppløst i aceton (70 ml) under oppvarmning, og polymeren ble isolert ved å helle acetonoppløsningen i etanol (600 ml). Bunnfallet ble tørret i en vakuumovn natten over ved 60°C. Polymeren hadde en grenseviskositet i kloroform på 0,41. Efter at den er presset til en tynn film (0,2 mm)

og nedsenket i vann opptar polymeren omtrentlig sin egen vekt av vann ved 37°C i løpet av 24 timer for å danne en seig hydrogel.

Eksempel 4

25 g av en kopolymer inneholdende ekvimolare andeler av D,L-laktid og glykolid og med en grenseviskositet i kloroform

på 0,20 ble oppløst i 50 ml tørr etylacetat, og oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløpstemperatur med omrøring under nitrogen. 0,25 g lauroylperoksyd ble oppløst i nydestillert vinyl-pyrrolidon (25 ml). Blandingen ble satt dråpevis til polymeren under tilbakeløpskjøling i løpet av 2 timer, og blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i ytterligere 6 timer. Ved avkjøling dannet blandingen en gel. Rensning av den amfipatiske blokk-pode-kopolymer ved fjernelse av homopolymer av polyvinylpyrrolidon under anvendelse av felningsteknikk var vanskelig eftersom utfelningen ofte resulterte i kolloidale suspensjoner, og dette viste at podning av polyvinylpyrrolidon på laktid/glykolid-kopolymeren hadde funnet sted.

Etylacetat-blandingen ble derfor oppvarmet til 70°C, og

50 ml etanol ble tilsatt for å danne en kolloidal suspensjon,

fra hvilken polymeren ble isolert ved felning i n-heksan (2 liter). Den således oppnådde polymer ble tørret ved 90°C

natten over under vakuum slik at det ved avkjøling ble dannet et sprøtt produkt som besto av en pode-kopolymer og homopolyvinyl-pyrrolidon. Produktet hadde en grenseviskositet på 0,29 i kloroform, og ca. 50 % av polyvinylpyrrolidon som homo-kopolymer og pode-blokk-kopolymer.

Den således- oppnådde polymer (0,45 g) og ICI 118 630

(0,05 g) ble oppløst i anhydrid-fri iseddik (5 ml) og fryse-tørres ved 0,01 mm Hg i 22 timer.

Produktet ble støpt ved 110°C i 20 sekunder for å danne et stykke (ca. 0,8 cm x 1,2 mm x 2 mm, vekt 30 mg) som efter ned-sekning i vandig pH 7,4 buffer ved 37°C frigjorde peptidet over en periode på flere dager.

Eksempel 5

50 g polyvinylalkohol med en molekylvekt på 14 000 ble oppløst i 500 g kommersiell D,L-melkesyre (inneholdende ca. 12 % vann) med omrøring under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet til 140°C, og vann ble avdestillert i 8 timer, i løpet av hvilken tid blandingen ble stadig mer viskøs, og dens temperatur steg til 190°C. Da ikke mer vann destillerte over ble trykket redusert til ca. 25 cm Hg, og blandingen ble oppvarmet i ytterligere 8 timer. Til slutt ble trykket redusert til 0,1 mm Hg, og blandingen ble oppvarmet ved 200°C i 8 timer for å danne et høyviskøst, ravfarvet produkt.

Polymeren fikk avkjøles, og kolben ble knust. Produktet

ble brutt opp i små stykker og oppløst i metanol (1,5 liter), og produktet ble isolert ved utfelning i 10 liter destillert vann. Bunnfallet ble vasket med ytterligere 5 liter vann og tørret under vakuum ved romtemperatur i 8 timer, til slutt ved 100°C

i 16 timer, for å gi et ravfarvet, glassaktig produkt som besto av en polyvinylalkohol-grunnstamme inneholdende påhengte polymelkesyre-kjeder med lav molekylvekt, grenseviskositet = 0,65

i kloroform. Produktet inneholdt ca. 85 % polymelkesyre, og den gjennomsnittlige kjedelengde for den påhengte polymelkesyre var ca. 3,5.

Polymeren ble støpt ved 100°C for å gi et stykke 1 cm x

0,2 cm x 0,2 cm som ble nedsenket i vann ved 37°C. Produktet absorberte vann og ble fleksibelt og eroderte for å gi oppløselige produkter over en periode på 2 måneder.

Eksempel 6

For å vise virkningen av sammensetningen og hydrofilisiteten av blokk-kopolymeren på frigjøringen av polypeptid fra implantater ble den følgende sammenligning utført.

I separate forsøk ble det fremstilt implantater under anvendelse av (a) en blokk-kopolymer med grenseviskositet 0,3 9 i kloroform inneholdende 25 % vekt/vekt polyetylenglykol med en molekylvekt på 6 000 og 75 % vekt/vekt poly(D,L-laktid). (b) en blokk-kopolymer med grenseviskositet 0,7 9 i kloroform inneholdende 5 % vekt/vekt polyetylenglykol med en molekylvekt på 6 000 og 95 % vekt/vekt poly(D,L-laktid).

76,2 mg polymer og ICI 118 630 (23,8 mg som'acetatsaltet, svarende til 20 mg rent peptid) ble oppløst i anhydrid-fri iseddik (1,5 ml). Oppløsningen ble frosset og frysetørret i 18 timer, og det frysetørrede produkt ble støpt ved ca. 70°C for å danne implantater med vekt ca. 4 5-50 mg (dimensjoner ca. 0,2 cm x 0,2 cm x 1 cm).

Implantatene ble nedsenket i 1 ml av Mcllvains pH 7,4 buffer ved 37°C, og 1 ml prøver av det vandige medium ble tatt ved gitte tidspunkter og undersøkt ved høytrykk-væskekromatografi med hensyn til innhold av legemiddel. Det vandige medium som ble fjernet, ble hver gang erstattet med 1 ml friskt buffer.

Disse frigjøringsforsøk viser at implantater fremstilt

under anvendelse av den mest hydrofile kopolymer som inneholder 25 % polyetylenglykol, frigjorde forbindelser i ca. 18 dager.

Implantatet fremstilt under anvendelse av den minst hydrofile polymer, inneholdende 5 % polyetylenglykol, frigjorde derimot forbindelsen kontinuerlig i minst 2 50 dager.

Eksempel 7

Poly(etylenglykol-metyleter) med en molekylvekt på 5 000 ble renset som i eksempel 2. 20 g renset poly(etylenglykol-metyleter) ble tørret ved 160°C/0,0r mm Hg i 1 time. 80 g tørt, nyfremstilt D,L-laktid ble tilsatt, og blandingen ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved 16 0°C. Da alt D,L-laktid var smeltet, ble 0,15 ml tinn(II)-oktoat (tinn(II)-2-etylheksanpat) tilsatt, og blandingen ble holdt ved 160°c i 6 timer, i løpet av hvilken tid et meget viskøst produkt ble dannet- Blandingen fikk avkjøles, kolben ble knust, og innholdet ble oppløst i 200 ml aceton. Aceton-oppløsningen av polymer ble under kraftig omrøring satt til 2 000 ml heksan for å utfelle polymeren. Den utfelte polymer ble tørret ved 70°C under redusert trykk i 24 timer for å gi en blokk-kopolymer med en AB-struktur hvor A er polylaktid og B er poly,(etylenglykol-metyleter) .

Denne kopolymer er særlig nyttig for fremstilling av vann-i-olje-dispersjoner, som kan anvendes for å fremstille mikrokapsler, eller ved mikroinnkapslingsprosesser.

For eksempel ble 5 g av kopolymeren oppløst i 200 ml metylen-klorid, og 1 ml av en vandig oppløsning av ICI 118 63 0 inneholdende 20 mg forbindelse ble tilsatt under kraftig omrøring for å danne en stabil vann-i-olje-dispersjon.

Vann-i-olje-emulsjonen ble omrørt kraftig, og et ikke-opp-løsende middel såsom heksan (2 000 ml) ble tilsatt langsomt for å danne mikrokapsler, som ble isolert ved filtrering og tørret for å danne en legemiddel/polymer-blanding som'selv i denne mikro-kapsel- eller mikroinnkapslede form gir langvarig frigjøring over en periode på flere dager.

Den poly(etylenglykol-metyleter) som anvendes ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, ble erstattet med andre derivater av poly(etylenglykol) for å danne lignende blokk-kopolymerer, og egnede eksempler er monocetyletrene (cetomakrogoler) og stearat-estere.

Claims (1)

1. Farmasøytisk eller veterinærmedisinsk godtagbar amfipatisk

   ikke-fornettet, lineær, forgrenet eller pode-blokk-kopolymer, karakterisert ved at den har en minimum vekt

   gjennomsnittlig molekylvekt på 5000; at den hydrofobe komponent

   er biologisk nedbrytbar eller hydrolytisk ustabil under normale

   fysiologiske betingelser, og den hydrofile komponent er eller

   er ikke biologisk nedbrytbar, og kopolymeren er i stand til å

   absorbere vann for å danne en hydrogel når den anbringes i vann

   eller i et vandig miljø av fysiologisk karakter i en dyrekropp;

   og at den amfipatiske kopolymer er en lineær blokk-

   kopolymer med formelen Am(BA)n eller Bm(AM)n hvor m er 0 eller 1, n er et helt tall, A er en farmasøytisk eller veterinærmedi-

   sinsk godtagbar hydrofob polymer, og B er en farmasøytisk eller

   veterinærmedisinsk godtagbar hydrofil polymer, eller den

   amfipatiske kopolymer er en pode- eller forgrenet blokk-

   kopolymer med formel ABn eller BAn, hvor A, B og n har de

   ovenfor angitte betydninger, og hvor A eller B er en grunnstamme-

   polymer på hvilken det er podet n enheter av en monomer eller

   polymer henholdsvis B eller A, og hvor A er valgt fra poly (D-, L- og DL-melkesyrer), poly (D-, L- og DL-laktider), polyglykol-

   syre, polyglykolid, poly-c-kaprolakton, poly(3-hydroksy-smør-

   syre), ikke-terapeutiske hydrofobe polypeptider, polyacetaler

   med formelen:

   hvor R er et hydrokarbon-radikal, og n har den ovenfor angitte

   betydning, og den stiplede linje betyr en eventuell polymetylen-

   kjede, polykarbonater eller polyortoestere med formelen:

   hvor R og n og den stiplede linje har de ovenfor angitte betydninger, og kopolymerer med formelen:

   hvor R og n har de ovenfor angitte betydninger, og kopolymerer avledet fra to eller flere monomerer fra hvilke de ovennevnte polymerer er avledet; og den farmasøytisk eller veterinærmedi-sinske godtagbare hydrofile polymer B er valgt fra polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidin, polyetylenoksyd, polyetylenglykol, polyakrylamid, polymetrakrylamid, dekstran, alginsyre, natrium-alginat og gelatin, og kopolymerer av to eller flere av mono-merene fra hvilke de ovennevnte polymerer er avledet, og polyoksyetylen/polyoksypropylen-blokk-kopolymerer.