NO164778B - Nye poly(laktid-ko-glykolid)polymerer. - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår nye poly(laktid-ko-glykolid)-polymerer som er verdifulle ved fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende farmakologisk aktive, syrestabile polypeptider, som gir kontinuerlig frigjøring av polypeptidet over lengre tid når innretningen anbringes i et vandig miljø av fysiologisk karakter.

Man har lenge vært klar over at kontinuerlig frigjøring av visse legemidler over lengre tid efter en enkel administrering ville ha betydelig praktiske fordeler i klinisk praksis, og det er utviklet preparater som medfører langvarig frigjøring av en rekke klinisk nyttige legemidler efter oral dosering (se f.eks. Remington's Pharmaceutical Sciences, publisert av Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA, 15.utgave, 1975, side 1631-1643), og efter lokal administrering (se f.eks. britisk patent 1.351.409). En egnet metode for parenteral administrering er subdermal injeksjon eller implantering av et fast legeme, for eksempel en pellet eller en film, inneholdende middelet, og en rekke slike implanterbare innretninger er beskrevet.

Spesielt er det kjent at for mange midler kan egnede implanterbare innretninger som medfører langvarig legemiddel-frigjøring, oppnås ved innkapsling av legemiddelet i en biologisk nedbrytbar polymer, eller ved å fordele legemiddelet i en grunnmasse av en slik polymer, slik at legemiddelet frigjøres efter som nedbryt-ningen av polymer-grunnmassen skrider frem.

Egnede biologisk nedbrytbare polymerer for anvendelse i preparater med forsinket frigjøring, er velkjent og omfatter polyestere, som gradvis nedbrytes ved hydrolyse når de anbringes i et vandig miljø av fysiologisk karakter. Spesielle polyestere som har vært anvendt, er de som er avledet fra hydroksykarboksylsyrer, og meget av den tidligere litteratur er rettet mot polymerer avledet fra a-hydroksykarboksylsyrer, særlig melkesyre i både sin racemiske og sine optiske former, og glykolsyre, og kopolymer derav - se f.eks. US-patenter 3.773.919 og 3.887.699; Jackanicz et al., Contraception, 1973, 8, 227-234; Anderson et al., ibidem, 1976, 11, 375-384; Wise et al., Life Sciences, 1976, 19, 867-874; Woodland et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16, 897-901; Yolles et al., Bulletin of the Parenteral Drug Association, 1976, 30, 306-312;

Wise et al., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1978, 30, 686-689 og 1979, 31, 201-204.

Uttrykket "polyaktid" anvendes her i generell betydning og skal omfatte kopolymerer av melkesyre og glykolsyre og blandinger av slike kopolymerer, idet melkesyren er i enten racemisk eller i optisk form. Uttrykket "syrestabil" i tilknytning til et polypeptid skal forstås slik at polypeptidet ikke i vesentlig grad hydrolyseres under de betingelser som de nye innretninger vil være utsatt for ved den tiltenkte bruk, dvs. ved pH 2 ved kroppstemperatur for pattedyr, f.eks. opp til 40°C, i<1>opp til seks måneder.

Britisk patent 1.325.209 (svarende til US-patent: 3 . 773 . 919) og US-patent 3.887.669 er den eneste for oss kjente litteratur som omtaler forlenget eller forsinket frigjering av polypeptider, og sistnevnte omtaler bare insulin, men inneholder intet spesielt eksempel på noe slikt preparat, og henvisningen til polypeptider er tilsynelatende helt spekulativ, eftersom den bare forekommer i en lang liste over meget forskjellige klasser av legemidler som det påstås kan innarbeides i preparater-av den der beskrevne type. Tilnærmet alle de andre typer legemidler som omtales i nevnte patent, bortsett fra polypeptider., er forholdsvis hydrofobe av karakter og har forholdsvis lav molekylvekt, og det angis intet i patentet om at man er oppmerksom på de vanskeligheter som har vært til stede-ved forsøk på å oppnå tilfresstillende preparater med langvarig frigjøring av polypeptider, hvorav mange er forholdvisnhydrofile og har forholdsvis høy molekylvekt.

Det skal forstås at "langvarig" eller "forlengetf'1'frigjøring av et legemiddel kan være enten kontinuerlig eller diskontinuerlig. Vi har nå funnet at i mange tilfeller når den:'.tidligere kjente teknikk, særlig det som er kjent fra britisk patent 1.325.209, anvendes ved fremstilling av et preparat av et syrestabilt polypeptid, kan frigjøringen av polypeptidet fra preparatet også være diskontinuerlig selv om den finner sted over lengre tid. Forut for frigjøringen av et polypeptid fra en polyaktid-polymer som beskrevet i nevnte patent, forekbmmer det vanligvis enten en betydelig induksjonsperiode i løpete av hvilken intet polypeptid frigjøres, eller frigjøringen er av to-fase-karakter og omfatter en første periode i løpet av hvilken noe polypeptid frigjøres, en annen periode under hvilken lite eller intet polypeptid frigjøres, en annen periode under hvilken lite eller intet polypeptid frigjøres, og en tredje periode under hvilke mesteparten av resten av polypeptidet frigjøres. I motsetning til dette er det er formål med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye polymerer for anvendelse ved fremstilling av preparater inneholdende syrestabile polypeptider fra hvilke, muligens bortsett fra en forholdsvis kort første induksjonsperiode, polypeptidet frigjøres kontinuerlig uten noen perioder hvor lite eller intet polypeptid frigjøres.

Ansøkning 82.0433 (utlegningsskrift 162.103) som denne er avdelt fra, angår en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat inneholdende et syrestabilt polypeptid og en poly(laktid-glykolid)polymer, og fra hvilket et polypeptid vil frigis kontinuerlig ved bruk. Fremgangsmåten ifølge nevnte ansøkning kjennetegnes ved at polymeren har minst 25 mol% melkesyre-enheter og opp til 75 mol% glykolsyre-enheter i form av blokker med gjennomsnittlig minst to identiske monomerenheter og er enten oppløselig i benzen og har en egenviskositet (lg/100 ml oppløsning i benzen) på under 0,3, eller er uoppløse-lig i benzen og har en egenviskositet (lg/100 ml oppløsning i kloroform eller dioksan) under 4, og ved at fremgangsmåten omfatter jevn blanding av polypeptidet og polymeren ved oppløsning av begge komponenter i et frysetørrbart felles oppløsningsmiddel, fulgt av frysing og derefter frysetørring, eventuelt efterfulgt av press-støping av den intime, faste blanding av polypeptidet og polymeren.

Ordene "frigis kontinuerlig" beskriver en frigjøringsprofil som er i alt vesentlig av én-fase-karakter, selv om den kan ha et knekkpunkt, men den har absolutt ingen "platå"-fase.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således en poly(laktid-ko-glykolid)polymer som omfatter minst 25 mol% melkesyreenheter og opp til 75 mol% glykolsyreenheter og har en grenseviskositet i kloroform på 1,36 eller lavere, og er fremstilt ved ringåpningskopolymerisasjon av en blanding av de cykliske dimerer av melkesyre og glykolsyre.

Melkesyreinnholdet i kopolymeren er fortrinnsvis i racemisk (D,L)-form eller i den optisk aktive L-form.

Poly(laktid-ko-glykolid)polymeren ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved ringåpningskopolymerisasjon av en blanding av de cykliske dimerer av melkesyre og glykolsyre, eventuelt i nærvær av et kjedevekstregulerende middel.

Et egnet kjedevekstregulerende middel er f.eks. vann, melkesyre, glykolsyre eller andre hydroksysyrer, alkoholer eller karboksylsyrer i sin alminnelighet.

Egnede polymerisasjonskatalysatorer er sinkoksyd, sink-karbonat, basisk sink-karbonat, dietylsink, organotinn-forbind-elser, f.eks. tinn(II)oktanoat, tributylaluminium, titan-, magnesium- og bariumforbindelser, eller blyglette, og av disse foretrekkes tinn(II)oktanoat.

Anvendelse av de nye polymerer ifølge oppfinnelsen ved fremstilling av preparater med kontinuerlig frigjøring av polypeptider, er beskrevet i stamansøkningen 82.0433.

Oppfinnelsen illustreres av de følgende fremstillinger og eksempler:

Fremstilling 1

Sinkoksyd (16 g) ble satt til D,L-melkesyre (800 g) i en 2 liters trehalset, rundbunnet kolbe utstyrt med rører, termo-meter og et destillasjonshode forbundet med en vannkjøler. Blandingen ble omrørt og oppvarmet til ca. 135°C, ved hvilken temperatur vannet begynte å destillere over. Oppvarming ble fortsatt i 8 timer, i løpet av hvilken tid temperaturen steg til ca. 190°C. Da destillasjonen av vann opphørte, ble trykket redusert, og destillasjonen ble fortsatt inntil fast stoff begynte å samle seg i kjøleren. Ved dette trinn ble vann-kjøleren erstattet med en luftkjøler, og residuet ble avkjølt og derefter destillert under høyvakuum (2-8 mm Hg) og den fraksjon (ca. 300 g) som destillerte mellom 130 og 160"C, ble oppsamlet, og dette var D,L-laktid (3,6-dimetyl-l,4-dioksan-2,5-dion), den cykliske dimer av D,L-melkesyre.

Det rå D,L-laktid ble krystallisert fra etylacetat (ca.

i

600 ml) tre ganger, og det omkrystalliserte produkt ble til

slutt tørret ved 45°C under redusert trykk (2 mm Hg) i 24-48 timer, hvorefter det hadde smp. 124-125'C.

Fremstilling 2

Glykolid (1,4-dioksan-2,5-dion), den cykliske dimer av glykolsyre, ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i Preparative Methods in Polymer Chemistry ved W.R. Sorenson og T.W. Campbell, 2.utgave, publisert av Interscience (1968), side 363. Det rå glykolid ble renset ved tre suksessive krystallisa-sjoner fra tørr etylacetat og derefter tørret ved 45°C under redusert trykk (2-8 mm Hg) i24-48 timer, smp. 82-84°C.

Eksempler 1- 11

Polymerer at D,L-laktid og glykolid ble fremstilt som følger: Rent, tørt D,L-laktid (fremstilling 1), rent, tørt glykolid (fremstilling 2) med en vekt på ialt 42 g, kommersiell D,L-melkesyre inneholdende ca. 12 vekt% vann, og 1 ml av en

8 vekt% oppløsning av tinn(II)oktanoat i heksan ble innført i et forhåndstørret glassrør. Heksanet ble avdampet under redusert trykk, og røret ble oppvarmet ved 160'C i 6 timer med

konstant omrøring hvis mulig. Røret ble avkjølt i pulverformig, fast karbondioksyd, og polylaktidet ble fjernet, brutt opp i små stykker og oppløst i kloroform (400 ml). Kloroform-oppløsningen ble filtrert, og filtratet ble hellet i metanol (2 liter) for å utfelle polylaktidet, som ble frafiltrert og tørret under vakuum ved 40°C i 24 timer, derefter ved 80°C i 24 timer. Alle de således fremstilte polylaktider var oppløselige i kloroform og dioksan, og var uoppløselige i benzen.

De følgende spesielle polylaktider ble fremstilt ved denne metode:

Eksempler 12- 24

Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1-11 ble gjentatt, bortsett fra at polylaktidet ble oppløst i iseddik, og den således oppnådde iseddik-oppløsning ble satt dråpevis til metanol for å utfelle polylaktidet som ble frafiltrert og tørret under vakuum ved 40°C i 24 timer, derefter ved 80°C i 24 timer.

De følgende spesielle polylaktider ble fremstilt ved denne fremgangsmåte:

Claims (1)

1. Poly(laktid-ko-glykolid)polymer,karakterisert ved at den omfatter minst 25 mol% melkesyre-enheter og opp til 75 mol% glykolsyre-enheter og er uoppløselig i benzen og har en grenseviskositet i kloroform på 1,36 eller lavere, og er fremstilt ved ringåpningskopolymerisasjon av en blanding av de cykliske dimerer av melkesyre og glykolsyre.