FI80594B - Foerfarande foer framstaellning av en komposition som frigoers kontinuerligt polypeptid, poly(laktidkoglykolid)polymer och foerfarande foer dess framstaellning. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en komposition som frigoers kontinuerligt polypeptid, poly(laktidkoglykolid)polymer och foerfarande foer dess framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80594B FI80594B FI820467A FI820467A FI80594B FI 80594 B FI80594 B FI 80594B FI 820467 A FI820467 A FI 820467A FI 820467 A FI820467 A FI 820467A FI 80594 B FI80594 B FI 80594B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- polypeptide
- polylactide
- polymer
- release
- lactic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
- C08G63/08—Lactones or lactides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/28—Bound to a nonpeptide drug, nonpeptide label, nonpeptide carrier, or a nonpeptide resin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polyethers (AREA)
Description
1 80594
Menetelmä polypeptidiä jatkuvasti vapauttavan koostumuksen valmistamiseksi, poly(laktidikoglykolidi)polymeeri ja menetelmä sen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus on happosta-biiilin polypeptidin ja poly(laktidikoglykolidi)polymee-rin homogeenisen seoksen muodossa ja josta käytön aikana vapautuu jatkuvasti polypeptidiä. Keksintö koskee myös 10 uutta poly(laktidikoglykolidi)polymeeriä ja menetelmää sen valmistamiseksi.
On kauan ollut selvää, että määrättyjen lääkeaineiden jatkuvalla vapautumisella pitkähkön ajan kerta-annostuksen jälkeen olisi kliinisessä käytössä merkitseviä 15 käytännön etuja ja on jo kehitetty koostumuksia, joista suun kautta annon jälkeen vapautuu pitkähkön ajan useita kliinisesti käyttökelpoisia lääkeaineita (ks. esim. Remington’s Pharmaceutical Sciences, julkaisija Marck Publishing Company, Easton, Pennsylvania, USA, 15th Edition, 20 1975, s. 1618-1631), samoin ruoansulatuskanavan ulkopuo lisen annon jälkeen (ibidem, s. 1631-1643) sekä käytettäessä paikallisesti (ks. esim. GB-patentti nro 1 351 409). Sopiva menetelmä ruoansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten on ihonalainen ruiske tai lääkeainetta 25 sisältävän kiinteän kappaleen, kuten pelletin tai kalvon istuttaminen ja onkin kuvattu useita tällaisia istutteita. Erityisesti on tunnettua, että useiden lääkeaineiden kohdalla saadaan sopivia istutteita vapauttamaan lääkeainetta pitkähkön ajan kapseloimalla lääkeaine biologisesti 30 hajoavaan polymeeriin tai dispergoimalla lääkeaine tällaisen polymeerin matriisiin, jolloin lääkeaine vapautuu polymeerimatriisin hajoamisen jatkuessa.
Tunnetaan biologisesti hajoavia, kestovaikuttei-sissa formulaateissa käyttökelpoisia polymeerejä, kuten 35 polyestereitä, jotka vähitellen hydrolysoituvat jouduttuaan vettä sisältävään, fysiologistyyppiseen ympäris- 2 80594 töön. Erityisesti on käytetty hydroksikarboksyylihapoista johdettuja polyestereitä ja tekniikan tasolla on paljon käytetty polymeerejä, jotka on johdettu a-hydroksikarbok-syylihapoista, erityisesti maitohaposta sekä raseemisissa 5 että optisesti aktiivisissa muodoissaan sekä glykoliha-posta ja näiden sekapolymeereistä - ks. esim. US-patent-teja nro 3 773 919 ja 3 887 699; Jackanicz et ai., Contraception, 1973, 8, 227-234; Anderson et ai., ibidem, 1976, 11, 375-384; Wise et ai., Life Sciences, 1976, 19, 10 867-874; Woodland et ai., Journal of Medicinal Chemistry, 1973, 16, 897-901; Yolles et ai., Bulletin of the Parenteral Drug Association, 1976, 30, 306-312; Wise et ai., Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1978, 30, 686-689 ja 1979, 201-204.
15 Tässä patenttijulkaisussa sanontaa "polylaktidi" käytetään geneerisessä mielessä tarkoittamaan pelkän maitohapon polymeerejä, maitohapon ja glykolihapon sekapoly-meerejä, tällaisten sekapolymeerien seoksia sekä tällaisten polymeerien ja sekapolymeerien seoksia maitohapon ol-20 lessa joko raseemisessa tai optisesti aktiivisessa muodossa. Sanonta "happostabiili" tarkoittaa, että polypep-tidi ei merkitsevästi hydrolysoidu olosuhteissa, joihin keksinnön mukaisesti valmistetut formulaatit joutuvat tarkoitetun käytön aikana, so. pH-arvossa 2 ja nisäkkään 25 kehonlämpötilassa suunnilleen 40°C:seen kuuteen kuukauteen saakka.
Vain GB-patenttijulkaisu nro 1 325 209 (vastaa US-patenttijulkaisua nro 3 773 919) ja US-patenttijulkaisu nro 3 887 669 viittaavat polypeptidien kestovaikutteiseen 30 tai jatkuvaan vapautumiseen. Jälkimmäisessä mainitaan vain insuliini ilman tällaisen formulaatin erityisesi-merkkiä ja viittaus polypeptideihin on ilmeisesti pelkästään spekulatiivinen ja käy ilmi vain monien erilaisten lääkeaineryhmien laajasta luettelosta, joita voitaisiin 35 julkaisun mukaan sisällyttää kuvatun tyyppisiin formu-laatteihin. Polypeptidejä lukuun ottamatta lähes kaikki 3 80594 muut tässä patenttijulkaisussa mainitut lääkeainetyypit ovat itse asiassa suhteellisen hydrofobisia ja niiden mo-lekyylipaino on suhteellisen pieni. Tämä patenttijulkaisu ei tunne lainkaan vaikeuksia, joita olemme kohdanneet 5 yrittäessämme kehittää tyydyttävän kestovaikutteisia for-mulaatteja polypeptideille, joista monet ovat suhteellisen hydrofHiisiä ja monilla on suhteellisen suuri mole-kyylipaino.
On huomattava, että lääkeaineen "kestovaikuttei-10 nen" tai "jatkuva" vapautuminen voi olla joko yhtämittaista tai jaksoittaista. Nyt on havaittu, että sovellettaessa tunnettua tekniikkaa ja erityisesti GB-patentti-julkaisua nro 1 325 209 happostabiilin polypeptidin for-mulaatin valmistukseen saattaa polypeptidi monissa ta-15 pauksissa vapautua formulaatista kylläkin pitkäaikaisesti, mutta kuitenkin jaksoittaisesti. Esim. polypeptidin vapautumista mainitussa patenttijulkaisussa kuvatusta po-lylaktidipolymeeristä edeltää usein merkitsevä induktio-aika, jolloin polypeptidiä ei vapaudu, tai vapautuminen 20 tapahtuu kaksivaiheisesti siten, että on alkuvaihe, jonka aikana vapautuu hieman polypeptidiä, toinen vaihe, jolloin vapautuu vähän tai ei lainkaan polypeptidiä, ja kolmas vaihe, jolloin suurin osa jäljellä olevasta polypep-tidistä vapautuu. Tästä poiketen käsiteltävänä oleva kek-25 sintö mahdollistaa happostabiilia polypeptidiä sisältävien koostumusten valmistamisen, joista mahdollisesti suhteellisen lyhyttä induktioaikaa lukuun ottamatta polypeptidi vapautuu jatkuvasti ilman vaiheita, joissa polypeptidin vapautuminen olisi vähäistä tai olematonta. Täs-30 sä patenttijulkaisussa sanontaa "jatkuva vapautuminen" käytetään pelkästään kuvaamaan vapautumiskäyrää, joka pääasiassa on yksivaiheinen, joskin siinä voi olla käännepiste, mutta ei missään tapauksessa "taso"vaihetta.
Keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen koostu-35 muksen valmistamiseksi, joka koostumus on happostabiilin polypeptidin ja poly(laktidikoglykolidi)polymeerin homo- 4 80594 geenisen seoksen muodossa ja josta käytön aikana vapautuu jatkuvasti polypeptidiä. Menetelmälle on tunnusomaista, että käytetään polymeeriä, joka sisältää vähintään 25 mooli-% maitohappoyksiköitä ja enintään 75 mooli-% glyko-5 lihappoyksiköitä segmenttien muodossa, joissa on keskimäärin vähintään kaksi identtistä monomeeriyksikköä, jolloin polymeeri joko liukenee bentseeniin ja sen ominais-viskositeetti (1 g/100 ml bentseeniliuosta) on alle 0,5 tai sen on liukenematon bentseeniin ja sen ominaisvisko-10 siteetti on alle 4, ja että (a) polypeptidi ja polymeeri liuotetaan kylmäkuivattavissa olevaan liuottimeen, minkä jälkeen jäähdytetään ja kylmäkuivataan, tai (b) polypep-tidin ja polymeerin perusteelliselle, kiinteälle seokselle suoritetaan sulatuskäsittely.
15 Keksintö koskee myös poly(laktidikoglykolidi)poly- meeriä, jolle on tunnusomaista, että se sisältää vähintään 25 mooli-% maitohappoyksiköitä ja enintään 75 moo li-% glykolihappoyksiköitä ja että se on liukenematon bentseeniin ja sen rajaviskositeetti kloroformissa tai 20 dioksaanissa on alle 1,36.
Keksintö koskee lisäksi mentelmää edellä kuvatun poly(laktidikoglykolidi)polymeerin valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että maitohapon ja glykoliha-pon syklisten dimeerien seos kopolymeroidaan niin, että 25 renkaat samalla avautuvat, jolloin polymerointi suoritetaan korotetussa lämpötilassa polymerointikatalysaattorin läsnäollessa, joka on sinkkioksidi tai organotinayhdiste, ja ketjureaktion lopettavan aineen läsnäollessa.
Vettä sisältävässä, fysiologistyyppisessä ympäris-30 tössä keksinnön mukaisesti valmistetusta koostumuksesta vapuatuu yllä määritellyllä tavalla jatkuvasti polypeptidiä kunnes polypeptidi on lähes täydellisesti vapautunut.
Tämä keksintö on sovellettavissa aivan yleisesti happostabiileihin polypeptideihin ilman rakenteeseen tai 35 molekyylipainoon liittyvää rajoitusta, mutta se soveltuu parhaiten suhteellisen hydrofiilisille polypeptideille.
5 80594
Seuraavaan luetteloon, joka ei pyri olemaan täydellinen, on koottu polypeptidejä, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisesti valmistetuissa koostumuksissa: oksitosiini, vasopressiini, adrenokortikotrooppinen hormoni (ACTH), 5 ihonkasvua säätelevä tekijä (EGF), prolaktiini, lulibe- riini eli luteinisoivaa hormoni (LH-RH), insuliini, soma-tostatiini, glukagoni, interferoni, gastriini, tetragast-riini, pentagastriini, urogastroni, sekretiini, kalsito-niini, enkefaliinit, endorfiinit, angiotensiinit, renii-10 ni, bradykiniini, basitrasiinit, polymyksiinit, kolistii-nit, tyrosidiini, gramisidiinit sekä näiden synteettiset analogit ja modifikaatiot ja farmakologisesti aktiiviset fragmentit.
On kuitenkin havaittu, että happamissa olosuhteis-15 sa pysymättömät polypeptidit eivät sovi käytettäviksi keksinnön mukaisesti valmistetuissa koostumuksissa, koska ne hajoavat polymeerimatriisin happamassa ympäristössä, joka muodostuu polylaktidin alkaessa hajota hydrolysoitumalla, jolloin syntyy karboksyylihappopääteryhmiä.
20 Sanonnalla "vettä sisältävä, fysiologistyyppinen ympäristö" tarkoitetaan tasalämpöisen eläimen ruumista ja erityisesti lihaksistoa ja verenkiertojärjestelmää, joskin tällaista ympäristöä voidaan laboratoriotutkimuksissa jäljitellä vettä sisältävillä nesteillä, jotka valinnai-25 sesti on puskuroitu fysiologiseen pH-arvoon ja jotka ovat lämpötilassa 35-40°C.
Jatkuvasti vapautuva koostumus voidaan antaa eläimelle, jota halutaan hoitaa polypeptidillä, esim. ruiskuttamalla lihakseen tai ihonalaisesti tai istuttamalla 30 leikkauksen avulla ihon sisään tavalliseen kliiniseen tai eläinlääketieteelliseen tapaan.
On havaittu, että polypeptidiä jatkuvasta vapauttavaa koostumusta voidaan formuloida valitsemalla tai kontrolloimalla asianmukaisesti erilaiset muuttujat esim. 35 vaihtelemalla polylaktidikoostumusta, erityisesti maitohapon ja glykolihapon suhdetta sekapolymeereissä, sääte- 6 80594 lemällä polylaktidin molekyylipainoa, jolloin säädetään sekä painokeskimääräistä molekyylimassaa että molekyyli-paino jakaumaa eli polydispersiteettiä, joka ilmaistaan painokeskimääräisen molekyylimassan (Μω) ja lukukeskimää-5 räisen molekyylimassan (Mn) suhteen eli Μω/Μη avulla; valitsemalla polypeptidin ja polylaktidin suhde tai valitsemalla kiintoformulaatin geometria istutetta varten tai hiukkaskoko ruiskeformulaattia varten. Tällaisten koostumusten vapautumistunnusarvot ovat myös jossain määrin va-10 littavissa itse polypeptidin luonteen avulla. Erityisesti formuloitaessa keksinnön mukaisesti valmistettu koostumus suuren molekyylipainon (esim. yli 6 000) omaavalle poly-peptidille yllä mainittujen muuttujien valinnan vapaus on pienempi kuin formuloitaessa koostumus polypeptidille, 15 jonka molekyylipaino on pienempi (esim. alle 6 000).
Lisäksi on havaittu, että polypeptidin vapautuminen polylaktidia ja polypeptidiä sisältävästä koostumuksesta tapahtuu kahden selvän ja toisistaan riippumattoman mekanismin avulla, so. ensin polypeptidi vapautuu diffuu-20 siosta riippuvasti polylaktidi-polypeptidimatriisista uuttumalla sen pinnasta ja polypeptidien molekyylipainon ollessa pieni, ne diffundoituvatkin partitiosta riippuvasti ja sitten polylaktidin hajotessa polypeptidivesi-liuos diffundoituu koostumuksesta vettä sisältävien kana-25 vien kautta.
Polylaktidipolymeereissä olevien polypeptidien yhteensopivuus on yleensä rajoittunut lukuun ottamatta pienen molekyylipainon (n. 6 000 saakka) omaavia polypepti-dejä, jotka pystyvät jollakin spesifisellä tavalla rea-30 goimaan polylaktidin kanssa. Pienen molekyylipainon omaa va polypeptidi voi esim. olla emäksinen, jolloin se reagoi polylaktidin karboksyylihappopääteryhmien kanssa. Tämän polylaktidissa olevan polypeptidin rajoittuneen yhteensopivuuden vuoksi polypeptidi-polylaktidiformulaatis-35 ta, joka on asetettu vettä sisältävään ympäristöön, vapautuu hyvin vähän polypeptidiä diffundoitumalla polymee- 7 80594 rimatriisin läpi. Joskin tämä koskee yleisesti kaikkia polypeptidin ja polylaktidin yhdistelmiä, matriisidiffuusio on minimiarvossaan, kun suuren molekyylipainon omaa-vissa polylaktideissa on suuren molekyylipainon omaavia 5 polypeptidejä. Vaikkakin alussa, kun koostumus on asetet tu vettä sisältävään ympäristöön, tapahtuu vähäistä matriisidif fuusiota ja polypeptidiä vapautuu pinnasta tai välittömästi pinnan alta, tämä vapautuminen lakkaa pian, sillä polypeptidin diffuusio polylaktidiin ei riitä kul-10 jettamaan polypeptidiä jatkuvasti koostumuksen sisältä sen pinnalle.
Asetettaessa polypeptidi-polylaktidikoostumus vettä sisältävään ympäristöön, vettä diffundoituu matriisiin jakautuen polypeptidiin ja polylaktidiin ja muodostuu po-15 lypeptidivesiliuoksen alueita. Tämä vesipitoinen polypep- tidi, joka on muodostunut absorboituneen veden jakautuessa polypeptidiin ja polylaktidiin, ei sovi yhteen poly-laktidien kanssa eikä liukene niihin ja tämä koskee erityisesti suuren molekyylipainon omaavia polylaktideja.
20 Siten koostumuksen absorboidessa vettä on vieläkin vähemmän todennäköistä, että polypeptidi alussa matriisidif-fundoituu koostumuksesta. Jos näin muodostuneet vesipitoiset polypeptidialueet ovat erillään ja eristettyinä, polypeptidi ei pysty vapautumaan koostumuksista. Mutta 25 mahdollisuus, että vesipitoisilla polypeptidialueilla olisi määrättyä jatkuvuutta, kasvaa koostumuksen polypep-tidipitoisuuden kasvaessa ja veden absorption kasvaessa. Kun vesipitoisten polypeptidialueiden jatkuvuus saavuttaa riittävän tason yhteyden saavuttamiseksi koostumuksen ul-30 kopintaan, polypeptidiä alkaa vapautua formulaatista diffuusion avulla ja tämä ei tapahdu polylaktidimatriisin läpi, vaan vettä sisältävien polypeptidikanavien kautta. Vaikka jotkut vesipitoiset polypeptidialueet lähellä pintaa sijaitsevat siten, että ne ulottuvat koostumuksen 35 pinnalle, vesipitoinen polypeptidi, joka edelleen sijait- β 80594 see eristetyillä alueilla, ei vapaudu ja vapautuu vasta, kun diffuusiolle tarjoutuu toinen hydrofiilinen tie. Suuren molekyylipainon omaavilla polylaktideilla tämä toinen hydrofiilinen diffuusiotie syntyy, kun polylaktidi on ha-5 jonnut niin paljon, että veden absorptionopeus kasvaa merkitsevästi. Tämän tapahtuessa polylaktidimatriisiin syntyy vettä sisältäviä huokosia tai kanavia, mikä mahdollistaa polypeptidin jatkuvan ja merkitsevän vapautumisen vesiliuoksena aikaisemmin erillisiltä ja eristetyiltä 10 alueilta.
Kuten yllä ilmenee, on havaittu, että käytettäessä tekniikan tason kestovaikutteisia koostumuksia ja erityisesti GB-patenttijulkaisussa nro 1 325 209 kuvattuja koostumuksia polypeptidien vapauttamiseksi polypeptidiva-15 pautumisen alkumatriisidiffuusiovaiheen ja polylaktidin jälkeisen polypeptidin toisen vapautumisen välillä on aikaero, joten polypeptidiä ei vapaudu jatkuvasti ja vapautuminen on kaksivaiheinen ja epäjatkuva. Ensin on vaihe, jossa vapautuu hieman polypeptidiä ja kuollut vaihe, jos-20 sa polypeptidiä ei vapaudu juuri lainkaan, ja sitten on toinen vapautumisvaihe, jossa jäljellä oleva polypeptidi vapautuu lähes kokonaan. On havaittu, että valitsemalla koostumuksen muuttujat asianmukaisesti vapautumisen mat-riisidiffuusiovaihe ja tämän jälkeinen hajoamisen indu-25 soima vapautumisvaihe voidaan limittää ajallisesti.
Molemmat vaiheet voidaan saada limittymään joko pidentämällä alkudiffuusiovaihetta tai aientamalla hajoamisen indusoiman vaiheen alkaminen tai molempien avulla.
Alkumatriisivapautumisvaihetta on vaikea pidentää, 30 mutta se on herkkä polypeptidipitoisuudelle matriisissa ja jossain määrin polypeptidin luonteelle ja erityisesti sen hydrofiilisyydelle.
Hajoamisen indusoima vapautumisvaihe saadaan käynnistymään aikaisemmin valitsemalla asianmukaisesti poly-35 laktidikoostumus (enemmän runsaasti glykolia sisältäviä 9 80594 polymeerimolekyylejä, jotka hajoamat nopeammin kuin paljon laktidia sisältävät molekyylit), Μω (pienen molekyy-lipainon omaavat molekyylit hajoavat nopeammin tasolle, jolla matriisiin syntyy vettä sisältäviä kanavia) sekä 5 polypeptidipitoisuus (suurempi polypeptidipitoisuus mahdollistaa veden nopeamman absorption ja siten yhtenäisten vettä sisältävien kanavien syntymisen, jotka edistävät polypeptidin vapautumista).
Mutta sen ohella, että hajoamisen indusoima vapau-10 tumisvaihe on saatava käynnistymään aikaisemmin, on myös välttämätöntä säätää polypeptidin vapautumisnopeutta tässä vaiheessa ja varmistua siitä, että tämän vaiheen kokonaiskesto on riittävä aiottuun kliiniseen tai eläinlääkinnälliseen käyttöön. Eräs tapa hajoamisen indusoiman 15 vapautumisvaiheen keston pidentämiseksi on käyttää poly-laktideja, jotka sisältävät runsaasti laktidimolekyylejä, jotka hajoavat hitaammin kuin runsaasti glykolidia sisältävät molekyylit tai vaihtoehtoisesti käyttää polylakti-deja, jotka sisältävät suuren molekyylipainon omaavia mo-20 lekyylejä, jotka hajoavat hitaammin tasolle, jolla muodostuu vesipitoisia kanavia.
Siten on ilmeistä, että koska runsaasti glykolidia sisältävät polymeerimolekyylit ja/tai pienen molekyyli-painon omaavat molekyylit ovat suositeltavia haluttaessa 25 hajoamisvaiheen käynnistyvän nopeasti ja runsaasti laktidia sisältävät molekyylit ja/tai suuren molekyylipainon omaavat molekyylit ovat suositeltavia jos hajoamisen indusoiman vapautumisvaiheen on kestettävä riittävän pitkän ajan, suositeltavia polylaktideja ovat sellaiset, joiden 30 heterogeenisyysaste on suuri runsaasti glykolidia tai runsaasti laktidia sisältävien molekyylien suhteen tai jotka ovat hyvin polydisperssejä.
Vaihtoehtoisesti samat tunnusarvot voidaan saavuttaa sekoittamalla kahta tai useampaa erilaista polylakti-35 dia, joiden laktidi-glykolidipitoisuus tai Μω on erilai- 10 80594 nen. Lisäksi sekoittamalla pieni osuus polylaktidia, jonka Μω on suuri, ja polylaktidia, jonka Μω on pieni, voidaan vaikuttaa edullisesti seoksesta valmistettavien tämän keksinnön mukaisten koostumusten haluttuihin fysikaa-5 lisiin ominaisuuksiin, jolloin niiden valmistus ja prosessointi helpottuu.
On lisäksi havaittu, että sekä tekniikan tason po-lylaktidien että uusien polylaktidien polypeptidin vapau-tumiskäyrä on melkein tarkalleen samansuuntainen veden 10 absorptiokäyrän kanssa. Tämä merkitsee sitä, että polypeptidin vapautumisen ollessa epäjatkuva, veden absorptiokin on lähes samalla tavoin epäjatkuva ja kääntäen po-lypeptidin vapautumisen ollessa jatkuvan, veden absorptiokin on jatkuva. Lisäksi on havaittu, että muuttujien, 15 joita yllä on kuvattu koostumuksen polypeptidivapautumi-sen tunnusarvojen säätämiseksi, vaihtelu vaikuttaa tarkoin samansuuntaisesti koostumuksen kykyyn absorboida vettä.
Seuraavat kokeet valaisevat yllä kuvattujen eri-20 laisten muuttujien vaikutusta keksinnön mukaisesti valmistettujen koostumusten polypeptidin vapautumiseen ja/tai veden absorptiotunnusarvoihin.
A. Polylaktidikomponentin molekyylipaino A.l. Pienen molekyylipainon omaava polypeptidi 25 A.1.1. Valmistettiin formulaatteja, joissa oli 20 paino/paino-% mahan peptidifragmenttia tetragastriini-hydrokloridia, Trp-Met-Asp-Phe-NH2«HC1, molekyylipaino 633, polylaktidissa, joka muodostui ekvimoolisista määristä D,L-laktidi- ja glykolidiyksikköjä, kalvon muodos-30 sa, jonka paksuus oli 0,2 mm. Kalvot asetettiin yksitellen 37°C:ssa olevaan veteen, joka vaihdettiin päivittäin ja mitattiin UV-absorptio 277 nm:n kohdalla ko. päivänä formulaatista vapautuneen tetragastriinin määrittämiseksi .
35 il 80594
Tekniikan tason tyyppisellä polylaktidilla, Μω n.
240 000 (rajaviskositeetti 1,36), esiintyi tetragastriinin alkuvapautumisvaihe, sitten "kuollut vaihe” n. viidennestä vuorokaudesta 21:seen vuorokauteen, jolloin vapautuminen 5 oli vähäistä, ja sitten päävapautumisvaihe 24:nestä vuorokaudesta eteenpäin.
Uudella polylaktidilla, Μω n. 15 000 (rajaviskositeetti 0,25), vapautumiskuvio oli samanlainen, mutta kuollut vaihe kesti vain neljännestä tai viidennestä vuorokau-10 desta kahdeksanteen tai yhdeksänteen vuorokauteen.
Uudella polylaktidilla, jonka oli pieni (omi-naisviskositeetti 0,11 liuoksessa 1 g/100 ml kloroformia), ei ollut kuollutta vaihetta ja tetragastriinia vapautui jatkuvasti ajasta nolla (T ).
15 A.1.2. Valmistettiin vastaavia formulaatteja käyttäen 10 paino-% synteettistä luliberiinianalogia ICI 118 630, Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(O-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-Ni^ , molekyyliapino 1 269, tetragastriinin asemesta.
Tekniikan tason polylaktidilla, Μω n. 240 000 (ra-20 javiskositeetti 1,36), polypeptidi vapautui kaksivaiheisesta kuolleen vaiheen ollessa n. 15 vuorokautta.
Uudella polylaktidilla, Μω n. 15 000 (rajaviskositeetti 0,25), induktiovaihe oli lyhyt ja sitä seurasi jatkuva vapautuminen.
25 Uudella polylaktidilla, jonka Μω oli pieni (ominais- viskositeetti 0,11 liuoksessa 1 g/100 ml kloroformia), tapahtui jatkuva vapautuminen ajasta T .
A.2. Keskinkertaisen molekyylipainon omaava polypeptidi 30 Valmistettiin formulaatteja, joissa oli 0,1 paino-% hiiren ihonkasvua säätelevää tekijää (EGF), molekyylipaino 6041, polylaktideissa, jotka muodostuivat ekvimoolisista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyksikköjä ja joiden Μω oli erilainen ja asetettiin pH 7,4-puskuriin. EGF:n va-35 pautumista seurattiin radioimmunomäärityksen avulla.
Tekniikan tason polylaktidilla, n. 200 000 (ra-javiskositeetti 1,08) ei esiintynyt alkuvapautumista ja 12 80594 TQ:n jälkeen polypeptidiä vapautui merkitsevästi vasta vuorokausien 13-20 välillä ja tämän jälkeen vapautuminen oli jatkuvaa.
Uudella polylaktidilla, 80 000 (rajaviskositeet- 5 ti 0,58), ei myöskään esiintynyt alkuvapautumista ja TQ:n jälkeen polypeptidiä vapautui merkitsevästi vasta vuorokausien 6-10 välillä ja tämän jälkeen vapautuminen oli jatkuvaa .
Uudella polylaktidilla, jonka oli pieni (ominais-10 viskositeetti 0,11 liuoksessa 1 g/100 ml kloroformia) tapahtui jatkuva vapautuminen ajasta T .
A. 3. Suuren molekyylipainon omaava polypeptidi Valmistettiin formulaatti, jossa oli 20 paino/paino-% naudan prolaktiinia, molekyylipaino n. 22 000, uudessa po- 15 lylaktidissa, joka muodostui akvimoolisista määristä D,L- maitohappo- ja glykolihappoyksikköjä ja jonka M oli pieni ω (ominaisviskositeetti 0,11 liuoksessa 1 g/100 ml kloroformia). Kuten aikaisempien kokeiden A.1.1., A.1.2. ja A.2. perusteella voi olettaa, tästäkin formulaatista vapautui 20 polypeptidiä jatkuvasti ajasta Tq testattaessa in vivo rotalla, jolloin kierrätetty naudan prolaktiini määritettiin radioimmunologisesti.
Kokeet A.l. - A.3. siis osoittavat, että koostumuksen valmistuksessa käytetyn polylaktidin molekyylipainon 25 tai viskositeetin pienentäminen pienentää polypeptidi- vapautumisen kaksivaiheisuutta polypeptideillä, joiden molekyylipaino on pieni tai keskinkertainen tai polypeptidi-vapautumisen alkuviivettä molekyylipainon ollessa keskinkertainen tai suuri, ja että tapahtuu jatkuva vapautuminen 30 ajasta T .
o B. Laktidin ja glykolidin suhde polylaktidissa Valmistettiin koostumuksia istutteiden muodossa, jotka sisälsivät 100 ^ug (3 paino/paino-%) luliberiiniana-logia ICI. 118 630 polylaktideissa, M n. 300 000, lakti-35 din ja glykolidin suhteen vaihdellessa. Testattaessa in vivo aikuisilla naarasrotilla, joilla oli normaali kiima-aika, kaikista näistä formulaateista polypeptidi vapautui i3 80 594 kaksivaiheisesti siten, että hoidon jälkeen vapautumista tapahtui n. kuusi vuorokautta ja sitten seurasi kuollut vaihe, jolloin polypeptidiä ei vapautunut merkitsevästi. Tämän kuolleen vaiheen pituus lyheni laktidin ja glykoli-5 din suhteen (L/G) pienentyessä seuraavasti: L/G Kuollet vaihe (vrk) 100/0 ei vapautumista 75/25 51 67/33 34 10 50/50 15 Tämä koe siis osoittaa, että koostumusta, josta po-lypeptidi vapautuu kaksivaiheisesti, voidaan parantaa jatkuvan vapautumisen suuntaan lisäämällä käytetyssä polylak-tidissa glykolidin ja laktidin suhdetta n. 50 %:iin saakka 15 glykolidia.
C. Polypeptidin ja polylaktidin suhde
Valmistettiin koostumuksia istutteiden muodossa käyttäen vaihtelevia konsentraatioita synteettistä lulibe-riinianalogia ICI. 118 630 tekniikan tason laktidia ja 20 glykolidia suhteessa 50:50 sisältävässä polylaktidissa, Μω n. 200 000 ja testattiin yllä kuvatulla tavalla in vivo rotalla. Lisäysmäärän ollessa 5 ja 10 paino/paino-%, polypep-tidi vapautui kaksivaiheisesti, mutta lisäysmäärän ollessa 15 ja 20 % kaksivaiheisuus hävisi.
25 Tämä koe siis osoittaa, että suuren molekyylipainon omaava polylaktidia, josta polypeptidi vapautuu kaksivaiheisesti käytettäessä pelkästään pieniä polypeptidipitoi-suuksia, voidaan käyttää formulaattien valmistamiseksi, joista jatkuva vapautuminen on tyydyttävä, lisäämällä riit-30 tävästi polypeptidin osuutta.
D. Molekyylipainojakauma
Saatiin laajan molekyylipainojakauman (polydisper-siteetin) omaavan polymeeriseoksen liuos sekoittamalla liuos, jossa oli D,L-laktidia ja glykolidia suhteessa 50:50 35 sisältävää polylaktidia, jonka Μω on pieni (redusoitu omi-naisviskositeetti 0,115 liuoksessa 1 g/100 ml kloroformia) (3 paino-osaa)ja liuos, jossa oli D,L-laktidia ja glykolidia i4 80 594 suhteessa 50:50 sisältävää polylaktidia, n. 200 000 (rajaviskositeetti 1,08) (1 paino-osa). Lisättiin yksi pai no-osa tetragastriinia, seos valettiin polylaktidi-tetra-gastriinikoostumukseksi, jossa oli 20 paino-% tetragastrii-5 nia, ja sitten koostumuksesta puristettiin 0,02 cm paksu kalvo. Tämä asetettiin 37°C:ssa olevaan veteen ja havaittiin tetragastriinin vapautuvan jatkuvasta ajasta Tq ja vapautumisen jatkuvan vähintään 44 vuorokautta.
Laajan molekyylipainojakauman omaavia polylaktideja 10 voidaan saada joko sekoittamalla ennalta valmistettuja, eri molekyylipainoja omaavia polymeerejä tai polymerointipro-sessin asianmukaisen ja yleisesti tunnetun säädön avulla. Tällaisiin polylaktideihin liittyy tärkeitä etuja, esim. pienemmän molekyylipainon omaavat polylaktidityypit mahdol-15 listavat sen, että lähes välittömästi vapautuu hieman po-lypeptidiä. Suuremman molekyylipainon omaavat polylaktidi-tyypit sekä pidentävät vapautumisvaihetta että hidastavat polypeptidin vapautumisen kokonaisnopeutta. Lisäksi pienen ja suuren M -arvon omaavien jakeiden sekoittaminen muuttaa 20 samansuuntaisesti veden absorptiotunnusarvoja.
E. Istutteen paksuus E.l. Liuos, jossa oli 10 paino-% tetragastriinia po-lylaktidissa, joka muodostui ekvimoolisista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyksikköjä ja jonka oli n.
25 15 000, valettiin kalvoiksi, joiden paksuudet olivat 0,02, 0,06 ja 0,12 mm. Kaikista kolmesta kalvosta vapautui jatkuvasti tetragastriinia ajasta Tq ja 28 vuorokauden kuluttua kolmen kalvon tetragastriinipitoisuudesta oli vapautunut vastaavasti 85, 75 ja 66 %.
30 E.2. Polylaktidikalvojen, jotka muodostuivat ekvi moolisista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyksik-köhä ja joiden Μω oli n. 200 000, rajaviskositeetti 1,08 ja paksuudet 0,02, 0,06, 0,12 ja 0,20 mm, tritioidun veden absorptio pH 7,4-puskurista mitattiin poistamalla tällai-35 siä kalvoja puskuriliuoksesta eri pituisten upotusaikojen jälkeen ja mittaamalla tritiumpitoisuus tuikelaskimella.
is 8 0 594
Viiden viikon kuluttua kalvot olivat yllä mainitussa paksuus järjestyksessä absorboineet 44, 20, 15 ja 11 paino-% vettä.
Nämä kokeet osoittavat, että istutteen paksuutta 5 voidaan käyttää hyväksi haluttaessa säädellä keksinnön koostumuksen kykyä absorboida vettä ja siten koostumuksessa olevan polypeptidin vapautumisnopeutta. Tällöin paksuista istutteista vapautuu polypeptidiä hitaammin kuin ohuista .
10 Kuten yllä on esitetty keksinnön koostumus voidaan formuloida kiinteäksi koostumukseksi ruiskutettavaksi tai istutettavaksi ihon sisään tai nesteformulaatiksi ruiskutettavaksi lihakseen tai ihonalaisesti.
Sopivia kiinteitä koostumuksia ruiskutettaviksi tai 15 istutettaviksi ihon sisään ovat esim. sauvat, pallot, kalvot tai pelletit ja suositeltavia ovat lieriömäiset sauvat, jotka voidaan ruiskuttaa ruiskeneulan tai putkipistimen kautta. Tällaiset koostumukset voidaan valmistaa farmasian tuntemien tavanomaisten menetelmien avulla.
20 Keksinnön suositeltavia kiinteitä koostumuksia mo- lekyylipainoltaan vaihteleville polypeptideille ilmenee taulukosta 1 ja määrättyjen, erityisen mielenkiintoisten polypeptidien koostumuksia ilmenee taulukosta 2.
i6 80594
Taulukko 1
Nro Polypeptidin Polylakti- Glykolidi % Poly- Suositet- rap. din omi- Laktidi peptidiä tava % naisvisko- polypep- 5 siteetti tidiä 1 <2000 >0,5 0,5-3 5-50 2 <2000 0,2-0,5 0,2-3 5-50 10-30 3 <2000 <0,2 0-3 0,1-50 4 1500-1000C 0,4-0,8 0,5-3 10-50 20-50 10 5 1500-10000 0,15-0,4 0,2-3 5-30 10-30 6 1500-10000 <0,15 0-3 0,1-20 1-20 7 8000-30000 0,15-0,4 0-3 0,1-50 8 8000-30000 0,1-0,15 0,7-3 10-50 9 8000-30000 <0,1 0-3 0,1-50 15
Taulukko 2
Nro Polypeptidi Polylaktidin Glykolidi % polypepti- ominaisvisko- Laktidi diä siteetti 20 10 Tetragastriini >0,5 1-3 5-50 11 Tetragastriini 0,2-0,5 0,5-3 5-50 12 Tetragastriini <0,2 0-3 0,1-50 13 ICI 118 630 >0,5 0,8-3 5-50 14 ICI 118 630 0,2-0,5 0,2-3 5-50 25 15 ICI 118 630 <0,2 0-3 0,1-50 16 EGF 0,4-0,8 0,5-3 10-50 17 EGF 0,15-0,4 0-3 0,1-50 18 Prolaktiini <0,15 0-3 0,1-50 30 Kuten yllä myös on esitetty, koostumukset voi daan formuloida ruiskesuspensioksi. Tällaiset suspensiot voidaan valmistaa farmasian tuntemien yleisten menetelmien avulla esim. jauhamalla polylaktidin ja polypeptidin seos ultrasentrifugijauhimessa, joka on varustettu sopivan 35 mesh-arvon omaavalla seulalla, esim. 120 meshiä ja suspen-doimalla jauhetut, seulotut hiukkaset ruiskeliuottimeen, esim. propyleeniglykoliin, veteen valinnaisesti tavanomaisen 17 80594 viskositeettia lisäävän aineen tai suspendoimisaineen kera, öljyihin tai muihin tunnettuihin sopiviin nestevälit-täjäaineisiin ruisketta varten.
ICI 118 630:n jatkuva vapautuminen suspensiokoos-5 tumuksesta osoitettiin vertaamalla normaalien sukukypsien naarasrottien kiimakäyttäytyrnistä, kun niihin oli ruiskutettu ihonalaisesti joko propyleeniglykolisuspensiota, jonka hiukkaset oli jauhettu hiukkaskokoon 120 meshiä ja jotka sisälsivät 3 paino-% ICI 118 630:ä polylaktidissa, 10 joka muodostui ekvimoolisista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyksikköjä ja jonka Μω oli n. 240 000 (raja-viskositeetti 1,36) tai ruokasuolaliuosta, jossa oli 100, 200 tai 300 pg ICI 118 630:ä eläintä kohti. Ruokasuola-liuoksilla saavutettiin välittömästi lyhyt kiimavaihe, 15 mutta kolme vuorokautta annostuksen jälkeen normaali kuukautis jakso palautui. Sitä vastoin annettaessa keksinnön suspensiokoostumusta, eläimillä oli lähes täydellinen kiiman väliaika n. 40 vuorokautta. Vastaavia tuloksia saatiin ruiskeformulaatilla, jossa seoksena oli 1 % ICI 20 118 630:ä samanlaisessa polylaktidissa, jonka rajavisko- siteetti oli yli 0,5.
On huomattava, että ruiskesuspensiossa olevan po-lypeptidin ja polylaktidin hienojakoisuuden ansiosta määrätyt kiinteät formulaatit, jotka eivät sovi istutetta-25 viksi, voidaan tehdä käyttökelpoisiksi hienontamalla ja formuloimalla ruiskesuspensioksi. Kuten yllä olevista taulukoista 1 ja 2 ilmenee, kaksi yllä erityisesti kuvattua suspensioformulaattia sisältävät molemmat vähemmän ICI 118 630:ä kuin istuteformulaateissa sallitaan.
30 Yllä olevan perusteella on käynyt selväksi, että on toivottavaa valmistaa polylaktideja, joiden Μω vaihte-lee ja on erityisesti pienestä keskinkertaiseen alueella 60 000 saakka ja joiden polydispersiteetti (M0,/M„) on suuri. Tällaiset polylaktidit ovat erityisen arvokkaita 35 tämän keksinnön koostumuksissa. Tekniikan tasolla, joka 18 80594 yleisesti käsittelee polylaktideja ja erityisesti maitohappo- ja glykolihappoyksikköjä sisältäviä sekapolymeere-jä, ei mainita mitään tällaisten pienen molekyylipainon omaavien sekapolymeerien valmistuksesta eikä menetelmistä 5 tällaisten sekapolymeerien suuren polydispersiteetin saavuttamiseksi. Sen sijaan tekniikan tason polylaktideja koskeville julkistuksille on ominaista, että polylakti-dien Μω on yleensä suurempi kuin n. 30 000 - 60 000 (ominaisviskositeetti suurempi kuin 0,5) ja niiden poly-10 dispersiteetti on pieni, koska ne valmistetaan vedettömissä olosuhteissa ja lisäämättä ketjunkasvun estoainei-ta. On todettu, että koska polymerointiolosuhteissa maitohapon ja glykolihapon syklisten dimeerien reaktiviteetti vaihtelee, polymeerilajien suhteen suuren heterogeni-15 teetin omaavia sekapolymeerejä voidaan saada polymeroi-malla renkaan avaavasti kahden syklisen dimeerin seos ketjunkasvun estoaineiden läsnäollessa, jolloin saadaan polylaktideja, joiden ominaisviskositeetti on pienempi kuin 0,5. Polymerointiolosuhteissa glykolihapon syklinen 20 dimeeri on reaktiokykyisempi ja siten polymeroinnissa ensin muodostuneissa sekapolymeerimolekyyleissä on runsaammin glykolihappoa. Tämän välttämättömänä seurauksena on, että myöhemmin muodostuvissa sekapolymeerimolekyyleissä on runsaammin maitohappoa ja näin muodostuu maitohapon ja 25 glykolihapon halutun suuren heterogeniteetin omaava seka-polymeeri.
Lisäksi polymerisaatiota säädellään halutun pienen Μω-alueen omaavien sekapolymeerien saamiseksi suorittamalla syklisten dimeerien seoksen renkaan avaava sekapo-30 lymeraatio veden, vettä sisältävän maitohapon tai muun tunnetun ketjunkasvua säätelevän aineen läsnäollessa ja polymeerialan yleistiedon perusteella.
Polymerointikatalysaattorina käytetään sinkkioksidia tai organotinayhdistettä, edullisesti stanno-oktano-35 aattia.
Muilta osin, kuten ajan ja lämpötilan suhteen syklisten dimeerien seoksen sekapolymeraatio suoritetaan ta- 19 80594 vanomaiseen, polymeerialalla tunnettuun tapaan.
Pienen molekyylipainon omaavia polylaktideja voidaan myös saada sekapolymeroimalla itse hydroksihappoja syklisten dimeerien asemesta. Joskin tällä menetelmällä 5 saadaan vähemmän heterogeenisiä polymeerejä, sopivia matriiseja polypeptidien jatkuvaa vapautumista varten voidaan saada sekoittamalla tämän menetelmän avulla valmistettuja erilaisen koostumuksen omaavia polylaktideja tai sekoittamalla tämän menetelmän avulla valmistettu poly-10 laktidi ja yksi tai useampi polylaktidi, joka on valmistettu syklisten dimeerien renkaan avaavan polymeraation avulla.
Sanonnalla "heterogeeni polylaktidi" tarkoitetaan polylaktideja, joiden heterogeniteetti runsaasti glykoli-15 dia ja runsaasti laktidia sisältävien molekyylien suhteen on suuri tai joiden polydispersiteetti on suuri tai yhden tai useamman erilaisen polylaktidin seoksia, joiden lak-tidi-glykolidipitoisuus ja/tai Μω eroavat yllä kuvatulla tavalla toisistaan.
20 Onko määrätty sekapolymeeri tässä mielessä hetero geeni vai ei, voidaan helposti määrittää sekapolymeerin 25 MHz:n 13C ydinmagneettisen resonanssispektrin avulla ajamalla esim. deuteroidussa dimetyylisulfoksidissa. Ho-mogeenilla sekapolymeerillä, jollainen tekniikan tasolla 25 saadaan esim. sekapolymeroimalla maitohappo- ja glykoli-happomonomeerejä, glykolihappoyksikön karbonyylihiilen resonanssi näkyy kohdassa 6 = n. 166,0 - 166,2 kahtena dublettina, mikä johtuu neljästä erilaisesta, suunnilleen yhtä todennäköisestä molekyyliympäristöstä, jossa tämä
XXX X
30 hiiliatomi voi olla, so. GGG, LGG, GGL ja LGL (G = glyko-lihappoyksikkö, L = maitohappoyksikkö ja tähti osoittaa ko. glykolihappoyksikön). Toisaalta heterogeenissä seka- polymeerissä, esim. käsiteltävänä olevassa keksinnössä x käytetyssä, sekvenssi LGL on epätodennäköinen, joten ho-35 mogeenien sekapolymeerin spektrissä toinen dublettisig-naaleista näkyy singlettinä. Itse asiassa on havaittu, että heterogeenien sekapolymeerien spektrissä tämä glyko- 20 80594 lihappoyksikön karbonyylihiilen signaali näkyy usein kahtena singlettinä. Siten tässä määritelty "heterogeeni se-kapolymeeri" on sekapolymeeri, jonka glykolihapon karbonyylihiilen signaali näkyy 13C-NMR-soektrissä muuna kuin 5 dublettiparina.
Maitohappo-glykolihapposekapolymeerien heterogeni-teetti tai homogeniteetti voidaan myös osoittaa tutkimalla niiden pilkkoutumista. Niinpä kun sekapolymeeri asetetaan pH 7,4-puskuriin 37°C:ssa, poistetaan määrävälein, 10 kuivataan ja otetaan näytteitä ja määritetään näiden maitohappo- ja glykolihappoyksikköjen suhteet NMR:llä hete-rogeenillä sekapolymeerillä suhde L/G kasvaa ajan funktiona, koska glykolihapposekvenssit hydrolysoituvat pre-feratiivisesti. Sitä vastoin homogeenissa sekapolymeeris-15 sä suhde L/G säilyy lähes vakiona pilkkoutumisen jatkues sa.
Sekapolymeerin maitohappo on mieluiten raseemises-sa (D, L) muodossa tai optisesti aktiivisessa L-muodossa.
Sopiva ketjunkasvua säätelevä aine on esim. vesi, 20 maitohappo, glykolihappo tai muut hydroksihapot, alkoholit tai karboksyylihapot yleensä.
Seuraavat valmistukset ja esimerkit valaisevat keksintöä.
Valmistus 1 25 Kahden litran kolmikaulapyörökolvissa, joka oli varustettu sekoittimellä, lämpömittarilla ja vesijäähdyt-timeen liitetyllä tislauskolonnilla, lisättiin 16 g sinkkioksidia 800 g:aan D,L-maitohappoa. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin n. 135°C:ssa, jossa lämpötilassa vesi 30 alkoi tislautua yli. Kuumennusta jatkettiin kahdeksan tuntia, jona aikana lämpötila kohosi n. 190°C:seen. Veden tislautumisen lakattua painetta vähennettiin ja tislausta jatkettiin, kunnes jäähdyttimeen alkoi kerääntyä kiintoainetta. Tässä vaiheessa vesijäähdytin vaihdettiin ilma-35 jäähdyttimeen, jäännös jäähdytettiin ja tislattiin kor-keavakuumissa (2-8 mmHg) ja 130-160°C:ssa tislautuva jae (n. 300 g) eristettiin. Tämä jae oli D,L-laktidi-(3,6-di- 21 80594 metyyli-l,4-dioksaani-2,5-dioni) eli D,L-maitohapon syklinen dimeeri.
Epäpuhdas D,L-laktidi kiteytettiin uudelleen n.
600 mlrsta etyyliasetaattia kolme kertaa ja uudelleenki-5 teytetty tuote kuivattiin lopuksi 45°C:ssa vakuumissa (2 mmHg) 24-48 tuntia, jonka jälkeen sen sp. oli 124-125°C.
Valmistus 2
Glykolidi-(1,4-dioksaani-2,5-dioni), glykolihapon syklinen dimeeri, valmistettiin teoksessa W.R. Sorenson 10 ja T.W. Campbell, Preparative Methods in Polymer Chemistry, second edition, Interscience (1968) s. 363 kuvatun menetelmän mukaan. Epäpuhdas glykolidi puhdistettiin kiteyttämällä kolmasti peräkkäin kuivatusta etyyliasetaatista ja sitten kuivattiin 45°C:ssa vakuumissa (2-8 mmHg) 15 24-48 tuntia, sp. 82-84°C.
Esimerkit 1-13 D,L-laktidin ja glykolidin polymeerejä valmistettiin seuraavasti:
Asetettiin ennalta kuivattuun lasiputkeen puhdas-20 ta, kuivaa D,L-laktidia (valmistus 1), puhdasta, kuivaa glykolidia (valmistus 2), yhteensä 42 g, kaupallista D,L-maitohappoa, jossa oli n. 12 paino-% vettä ja 1 ml stan-no-oktanoaatin 8 paino-%tista heksaaniliuosta. Heksaani haihdutettiin vakuumissa ja putkea kuumennettiin 160°C:s-25 sa kuusi tuntia ja mikäli mahdollista sekoittaen jatkuvasti. Putki jäähdytettiin jauhetussa hiilidioksidijäässä ja polylaktidi poistettiin, murskattiin pieniksi paloiksi ja liuotettiin 400 ml:aan kloroformia. Kloroformiliuos suodatettiin ja suodos kaadettiin kahteen litraan metano-30 lia polylaktidin saostamiseksi, joka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa 24 tuntia 40°C:ssa ja sitten 24 tuntia 80°C:ssa. Kaikki näin valmistetut poly-laktidit liukenivat kloroformiin ja dioksaaniin ja seu-raavan taulukon polylaktidit 1-9 liukenivat bentseeniin, 35 mutta polylaktidit 10-13 eivät liuenneet bentseeniin.
Tämän menetelmän avulla valmistettiin seuraavat yksittäiset polylaktidit: 22 80594
Esim. D,L-lak- Glykoli- Mooli- D,L-maito- Rajavis- (li- tidi di (G)(g) suhde happo kosi- kimäärin) (L) (g) L/G teetti 1 42,0 0 100/0 0 1,385 440 000 5 2 33,5 9,0 75/25 0 1,084 400 000 3 32,4 8,7 75/25 92 ^ul 0,108x pieni 4 30,0 12,1 67/33 0 0,97 370 000 5 30,0 12,1 67/33 0 0,94 214 000 6 30,0 12,1 67/33 30 ^ul 0,67 107 000 10 7 30,0 12,1 67/33 60 /U1 0,51 63 000 8 30,0 12,1 67/33 120 ui 0,37 33 000 9 30,0 12,1 67/33 92 ^ul 0,121x pieni 10 23,0 18,5 50/50 0 1,045 300 000 11 23,0 18,5 50/50 400 /ul 0,25 15 200 15 12 23,0 18,5 50/50 92 ^ul 0,126X pieni 13 23,0 18,5 50/50 1380 ^ul 0,108X pieni M^arvot suhteutettu polystyreenistandardiin xRedusoitu ominaisviskositeetti vastaamaan liuosta 1 g/100 ml 20 kloroformia
Vaihtoehtoisesti laktidia, glykolidia ja mahdollista maitohappoa voidaan kuumentaa 160°C:ssa ja sitten lisätä 0,08 g stanno-oktanoaattia polymeraation käynnistämiseksi. Esimerkki 14 25 Polylaktidi, joka muodostui ekvimoolisista määristä glykolihappo- ja D,L-maitohappoyksikköjä ja jonka rajavis-kositeetti oli 1,36 (50 mg), liuotettiin 1 ml:aan dioksaania ia lisättiin 50 ^,ul liuosta, jossa oli ICI 118 630:ä, Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(O-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 30 (233 mg/ml asetaattisuolaa vastaten 200 mg/ml emästä), tis latussa vedessä. Muodostunut samea liuos valettiin kalvoksi, liuottimet haihdutettiin typpivirrassa pimeässä ja kalvo kuivattiin 40°C:ssa vakuumissa (0,02 mmHg) 48 tuntia.
Seos, jonka polylaktidi sisälsi n. 17 paino-% ICI 118 630:ä, 35 homogenoitiin puristamalla muottiin kolmesti peräkkäin 110°C:ssa 10 sekuntia ja muottipuristettiin lopuksi 0,038 cm paksuiksi istutteiksi, joista jokainen painoi 1,5 mg ja sisälsi 309 ί 7 ^ug (n. 17 paino-%) ICI 118 630:ä.
23 8 0 594 ICI 118 630:n jatkuva vapautuminen tällaisista istutteista osoitettiin asettamalla istutteet naarasrottiin, joiden kiimakäyttäytyminen oli normaali. Istuttamisen jälkeen rotilla alkoi kiiman väliaika, joka osoitettiin sar-5 veistuneen emätineritteet puuttumisella ja joka kesti 31-40 vuorokautta, mikä osoittaa ICI 118 630:n tänä aikana vapautuneen jatkuvasti.
Toistettiin yllä kuvattu menetelmä käyttäen 50 /U1 ICI 118 630-asetaattiliuosta (150 mg puhdasta peptidiä 10 ml:ssa vettä) ja valmistettiin samanlaisia istutteita, jotka painoivat 2 mg, sisälsivät 306 ± 6 ^ug ICI 118 630:ä (13 paino-%) ja joiden paksuus oli 0,038 cm. Rotan yllä kuvatussa kiimatestissä näistä istutteista vapautui jatkuvasti ICI 118 630:ä 30-38 vuorokautta ja tämän osoituksena oli 15 rottien kiiman väliaika.
Ihmislääkintää varten valmistettiin yllä kuvatun menetelmän avulla istutteita, jotka sisälsivät 1-100 mg ICI 118 630:ä (5-50 paino-%), painoivat 2 mg - 1 g ja jotka olivat lieriömäisten sauvojen muodossa istutettaviksi put-20 kipistimellä.
Esimerkki 15
Toistettiin esimerkissä 14 kuvattu menetelmä, mutta käytettiin polylaktideja, jotka muodostuivat ekvimoolisista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyksikköjä ja joiden 25 rajaviskositeetit olivat 0,33 ja 0,25 arvon 1,36 asemesta, ja valmistettiin istutteita, jotka sisälsivät 10 paino-% ICI 118 630:ä, painoivat n. 3 mg ja olivat paksuudeltaan 0,08 cm.
Nämä istutteet asetettiin naarasrottiin (viisi ryh-30 mää kohti), joiden kiimakäyttäytyminen ennen istuttamista oli säännöllinen. Istutteilla, jotka oli valmistettu raja-viskositeetin 0,33 omaavasta polylaktidista, oli viiden vuorokauden induktiovaihe, jota seurasi n. 26 vuorokauden kiiman väliaika. Istutteilla, jotka oli valmistettu raja-35 viskositeetin 0,25 omaavasta polylaktidista, oli 3-4 vuorokauden induktiovaihe ja n. 25 vuorokauden kiiman väliaika .
24 80594
Valmistettiin vastaavalla tavalla samanlaisia istutteita, jotka sisälsivät 20 paino-% ICI 118 630:ä ja näillä ilmeni samanlainen kiiman väliaika, mutta ei induktiovai-hetta testattaessa rotalla yllä kuvatulla tavalla.
5 Ihmislääkintää varten valmistettiin samalla tavoin istutteita, jotka sisälsivät 1-100 mg ICI 118 630:ä (5-50 paino-%), jotka painoivat 2 mg - 1 g ja jotka olivat lieriömäisten sauvojen muodossa istutettaviksi putkipistimel-lä.
10 Esimerkki 16
Toistettiin esimerkissä 14 kuvattu menetelmä käyttäen polylaktidia, joka muodostui ekvimoolisista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyksikköjä ja jonka rajavis-kositeetti oli 1,36 ja valmistettiin ICI 118 630:n ja poly-15 laktidin seoksia, joissa oli 3 paino-% ja 1 paino-% ICI 118 630:ä. Seos mikronoitiin huoneen lämpötilassa 120 meshin seulalla varustetussa ultrasentrifugijauhimessa ja mikronoidut hiukkaset suspendoitiin ruiskeeseen tarkoitettuun propyleeniglykoliin konsentraationa 100 mg/ml.
20 Naarasrottiin, joiden kiimakäyttäytyminen oli nor maali, ruiskutettiin ihonalaisesti 0,1 ml yllä kuvattua 3 paino-%:ista propyleeniglykolisuspensiota tai 0,3 ml l-%:ista suspensiota. Molempien ryhmien seuranta suoritettiin tutkimalla päivittäin sarveistuneen emätineritteen 25 määrää ja ryhmissä esiintyi ajoittain eritettä vuorokausiin 20-24 saakka annostuksen jälkeen ja sitten seurasi selvä kiiman väliaika vuorokausiin 38-42 saakka annostuksen jälkeen, mikä osoitti ICI 118 630:n vapautuvan jatkuvasti tuona aikana.
30 Esimerkki 17
Liuotettiin 200 mg tetragastriinihydrokloridia (Trp-Met-Asp-Phe-NJ^ *HC1) seokseen, jossa oli 9 ml dioksaania ja 1 ml vettä ja liuokseen lisättiin 1,8 g esimerkissä 11 kuvattua polylaktidia. Seos valettiin kalvoksi ja liuot-35 timet haihdutettiin typpivirrassa. Muodostunut kalvo kuivattiin vakuumissa (0,02 mmHg) 40°C:ssa 48 tuntia, sitten se homogenoitiin puristamalla muottiin kolmesti peräkkäin 25 80 594 80°C:ssa 10 sekuntia ja muottipuristettiin kalvoiksi, joiden paksuudet olivat 0,02, 0,06 ja 0,12 cm kunkin painon ollessa n. 80 mg.
Tetragastriinin vapautuminen mitattiin asettamalla 5 kalvo tislattuun veteen, ottamalla päivittäin tislatusta vedestä näyte, korvaamalla jäljelle jäänyt vesi kokonaan tuoreella vedellä ja mittaamalla päivittäisten näytteiden UV-absorptio 277 nm:n kohdalla. Saatiin seuraavat tulokset, jotka osoittavat tetragastriinin vapautuvan kaikilla kol-10 mella paksuudella:
Aika (vrk) Summa-% vapautunutta tetragastriinia 0,02 cm kalvo 0,06 cm kalvo 0,12 cm kalvo 1 9,6 5,6 4,0 4 14,9 10,5 9,0 15 7 20,3 13,9 11,7 9 25,3 17,7 14,8 11 33,1 22,6 19,4 14 48,6 33,2 28,1 17 61,9 45,9 40,5 20 21 74,7 59,8 53,2 24 81,8 68,1 60,2 28 85,2 74,9 66,4 31 86,9 77,7 70,9 36 88,5 82,5 77,5 25 39 89,2 85,1 82,6
Esimerkki 18
Liuotettiin 40 mg tetragastriinihydrokloridia veden ja dioksaanin seokseen tilavuussuhteessa 1:9 ja lisättiin 30 liuokseen, jossa oli: (a) 120 mg polylaktidia, joka muodostui ekvimooli-sista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyksikköjä ja jonka redusoitu ominaisviskositeetti oli 0,115 (liuoksessa 1 g/100 ml kloroformia), ja 35 (b) 40 mg polylaktidia, joka muodostui ekvimoolisis- ta määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappotähteitä ja jonka rajaviskositeetti oli 1,08, 2 ml:ssa dioksaania. Sekoi- 26 8 0 5 9 4 tetut liuokset valettiin kalvoksi esimerkissä 14 kuvatulla tavalla ja muottipuristettiin istutteiksi, joiden paino oli n. 50 mg ja paksuus 0,02 mm.
Tetragastriinin vapautuminen näistä istutteista mi-5 tattiin esimerkissä 17 kuvatun menetelmän mukaan ja seuraa-vat tulokset osoittavat vapautumisen olleen jatkuvan:
Aika (vrk) Summa-% vapautunutta tetragastriinia 1 0,6 2 1,0 10 3 1,6 4 2,7 7 8,6 10 17,2 14 29,4 15 18 43,1 23 56,3 28 64,9 32 71,2 36 79,0 20 39 83,9 44 90,5
Esimerkki 19
Liuotettiin 50 mg polylaktidia, joka muodostui ekvi-25 moolisista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyksikkö-jä ja jonka ominaisviskositeetti oli 0,11 liuoksena 1 g/ 100 ml kloroformia, 1 ml:aan dioksaania ja lisättiin liuos, jossa oli 0,05 mg hiiren ihonkasvua säätelevää tekijää (EGF) 0,05 ml:ssa vettä. Seos valettiin kalvoksi polytetrafluori-30 etyleenikankaalle ja liuotin poistettiin typpivirrassa pimeässä. Kalvo kuivattiin 60°C:ssa vakuumissa (0,8 mmHg) 48 tuntia. Sitten kalvo muottipuristettiin 120°C:ssa 10 sekuntia ja saatiin istutteita, joiden paksuus oli 0,02 cm ja paino 10 mg.
35 Jokainen istute asetettiin erikseen 37°C:ssa olevaan mustaan ampulliin ja lisättiin 1 ml Mcllvainin puskuria (pH 7,4) (Documenta Geigy, Scientific Tables, edited by 27 80594 K. Diem and C. Leutner, published by J.R. Geigy SA, Basle, Switzerland, 7th Edition, 1970, s. 280), jossa oli 0,02 paino-% natriumatsidia. Puskuri poistettiin päivittäin ja korvattiin tuoreella puskurilla ja puskuriin istutteesta 5 vapautunut EGF mitattiin radioimmunologisesti ja tämä osoitti vapautumisen käynnistyneen välittömästi ja jatkuneen vähintään kaksi viikkoa vapautuneen määrän ollessa 100-200 ^,ug päivässä.
Esimerkki 20 10 Liuotettiin 400 mg polylaktidia, joka muodostui ek- vimoolisista määristä D,L-laktidia ja glykolidia ja jonka redusoitu ominaisviskositeetti oli 0,11 (liuoksena 1 g/ 100 ml kloroformia), 2 ml:aan dioksaania ja lisättiin voimakkaasti sekoittaen liuos/suspensio, jossa oli 100 mg nau-15 dan prolaktiinia 0,5 ml:ssa tislattua vettä. Seos kaadettiin polytetrafluorietyleenikankaalle ja kuivattiin ensin typpivirrassa ja sitten vakuumissa (0,01 mmHg) 40°C:ssa 24 tuntia. Näin saatu heterogeeni seos homogenoitiin puristamalla muottiin neljästi peräkkäin 60°C:ssa ja muottipuris-20 tettiin sitten 0,2 cm paksuksi kalvoksi, josta leikattiin 60 mg painavia istutteita.
Istutteet asetettiin täysikasvuisten naarasrottien ihon alle. Rottien hännästä otettiin määrävälein verinäyte ja näin saatujen verinäytteiden prolaktiini määritettiin 25 radioimmunologisesti. Sama määritys suoritettiin plasebo-ryhmällä, joka ei saanut prolaktiinia istutteesta, ja verrattiin verenkierron prolaktiinimääriä. Saatiin seuraavat tulokset: 28 80594
Aika Naudan prolaktiinin pitoisuus plasmassa (^.ug/ml) Plaseboryhmä Hoitoryhmä 1 0,38 24,7 2 0,45 105,9 5 6 0,54 7,7 9 0,72 17,8 13 0,52 65,4 16 0,56 89,7 20 0,75 288 10 23 0,81 142 26 0,84 562 42 1,25 1250
Esimerkki 21 15 Toistettiin esimerkeissä 1-13 kuvattu menetelmä sil lä erolla, että polylaktidi liuotettiin dioksaaniin kloroformin asemesta ja saatiin vastaavia polylaktideja.
Esimerkit 22-29
Toistettiin esimerkeissä 1-13 kuvattu menetelmä sil-20 lä erolla, että polylaktidi liuotettiin jääetikkaan ja näin saatu jääetikkaliuos lisättiin tiputtaen metanoliin poly-laktidin saostamiseksi, joka eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa 40°C:ssa 24 tuntia ja sitten 80°C:ssa 24 tuntia.
25 Tämän menetelmän avulla valmistettiin seuraavat yk sittäiset polylaktidit: 29 80594 Ή
-Ρ r—I Ρ ι—I
ρ ees td Ρ ι—I ι—I Η Η I tddddPPindd 0 0 \ \ \ro ro <ν \ \ C C ·> « ·.
C fdCOPPOOOCNP
td -Ρ σ> ro ro κο ro -Ρ Ai en o
•H
Ai OOOOOO O
H o m o m o o o
rH fi in CO ffl M ^ <N
P ro ρ <x> ld n* <x> ix)
• :rd .—(i—Ii-Hp—li—li—ι >—I
O. :td 5 e 0
Ai -H
(nxJ^rromr'cnrMX o P-dropvoLnroooo > <DCM<M<N<NCN<NO<N
•r-i+joooooooo <d p K tn td
1 -H
0 iH ι—li—I S
-p -h h g ε ε p
•h ι—ι ι—ι ι—ι G ε O
<0 P 3 3 O 00 CM <4-1
6 0 \ \ \ CN CN O ro .H O
1 >k «. S S
j&OOOPPOPO O
* <0 KO <N <N P
Q Xd ro Ρ P Ai
rH
<D 6 Ό ΧΞ o 3 ooooooo o
cnpiuoLnuomuoLnino iH
H \ \\ \\ \\ \\ \ pUoooooooo Cn O inminuoLninino
O ι—I ι—I
S
td d
•A — <D
Ό tn tn p-'r-OOOOCNCO Ai
T-H * *» * ^ * «» «» Q
O οοοοοσιοΗΓ^ι 3
Ai ^ CM <D CO n H p
>1 O P
ι—I '—
O -H
-P
-p
•H O
T3 <D
P tT» -P
-P — rOPPOOOOCNO P
A! - ^ ~ ^ ^ ^ - tn
<d CO.—li—li—IrPOOCMO O
iH COPPPPOOCNCN Ai ι ρ .ρ tn
dl iP P
‘ > Q tn
*P
<d έ ρ P CMCOPuOOt^OOcri 6
tn CN<N<N<N<NCN<NCN O
W K
30 80594
Esimerkki 30
Polylaktidi, joka muodostui ekvimoolisista määristä glykolihappo- ja D,L-maitohappoyksikköjä ja jonka rajavis-kositeetti oli 0,25, liuotettiin jääetikkaan ja liuos jää-5 dytyskuivattiin. Liuotettiin 540,7 mg jäädytyskuivattua jauhetta ja 142,1 mg ICI 118 630:n asetaattisuolaa (vastaten 124 mg emästä) 6,8 ml:aan asetanhydriditöntä jääetikkaa ja jäädytyskuivattiin 24 tuntia. (Kuumennettiin pystyjääh-dyttäen kaksi tuntia jääetikkaa ja 1 % vettä asetanhydri-10 din poistamiseksi.) Jäädytyskuivattu tuote puristettiin paineessa 70°C:ssa 1 mm paksuksi sauvaksi, josta katkottiin halutun painoisia istutteita. Istutteet liuotettiin asianmukaiseen liuottimeen, esim. asetonitriiliin ja määritettiin niiden lääkeainepitoisuus ja puhtaus. Ilmeni, että 15 istutteet sisälsivät 16,1 paino/paino-% puhdasta 118 630-emästä.
118 603:n vapautuminen määritettiin upottamalla n.
10 mg painavia istutteita Mcllvainin pH 7,4-puskuriin 37°C:ssa. ICI 118 630:ä vapautui jatkuvasti vähintään vii-20 si viikkoa.
Toisessa kokeessa istutteita, jotka painoivat n.
390, 860, 1 500, 3 000 ja 6 000 ^ug, istutettiin ihon alle täysikasvuisten, säännöllisen kuukautiskierron omaavien naarasrottien ryhmiin. Kun istuttamisesta oli kulunut 28 25 vuorokautta, eläimissä ei juuri lainkaan esiintynyt kiima-aikoja, mikä osoitti aktiivisen lääkeaineen vapautuvan jatkuvasti tuona aikana.
Esimerkki 31
Valmistettiin ICI 118 630 -asetaattisuolan liuos 30 liuottamalla 170,8 mg ICI 118 630 -asetaattia 5 ml:aan asetanhydriditöntä jääetikkaa. (Kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia jääetikkaa ja 1 % vettä asetanhydridin poistamiseksi.) Suurpainenestekromatografiän (HPLC) mukaan tämä liuos sisälsi 25,21 mg ICI 118 630 -emästä millilit-35 rassa. Liuotettiin 442,5 mg polylaktidia (valmistettu esimerkin 25 mukaan) 4,5 ml:aan etikkahappoliuosta ja muodostunut liuos jäädytyskuivattiin 25 tuntia. Jäädytyskuivattu 3i 80594 tuote puristettiin paineessa 74°C:ssa 1 mm paksuksi sauvaksi, josta katkottiin halutun painoisia istutteita. Istutteet liuotettiin asianmukaiseen liuottimeen, esim. ase-tonitriiliin ja muodostunut liuos analysoitiin HPLC:n avul-5 la. Ilmeni, että istutteet sisälsivät 20 paino/paino-% puhdasta 118 630-emästä.
Esimerkki 32
Liuotettiin 240 mg polylaktidia, joka muodostui ek-vimoolisista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyk-10 sikköjä ja jonka redusoitu ominaisviskositeetti oli 0,126 (liuoksena 1 g/100 ml kloroformia), 5 ml:aan jääetikkaa ja lisättiin voimakkaasti sekoittaen liuos, jossa oli 60 mg tetragastriinihydrokloridia 5 mlrssa jääetikkaa. Liuos jää-dytyskuivattiin 24 tuntia, muodostunut kiintoaine muotti-15 puristettiin 50°C:ssa 20 sekuntia ja saatiin istutteita, joiden paksuus oli 0,2 cm ja paino 35-40 mg.
Yllä kuvattu menetelmä toistettiin seuraavilla polymeereillä: (a) polylaktidi, jossa oli 67 mooli-% D,L-maitohap-20 po- ja 33 mooli-% glykolihappoyksikköjä ja jonka redusoitu ominaisviskositeetti oli 0,121 (liuoksena 1 g/100 ml kloroformia) , (b) polylaktidi, jossa oli 75 mooli-% D^-maitohappo- ja 25 mooli-% glykolihappoyksikköjä ja jonka redusoitu 25 ominaisviskositeetti oli 0,108 (liuoksena 1 g/100 ml kloroformia) , (c) polylaktidi, jossa oli 100 % D,L-maitohappoa ja jonka redusoitu ominaisviskositeetti oli 0,100 (liuoksena 1 g/100 ml kloroformia).
30 Tetragastriinin vapautuminen näistä istutteista mää ritettiin esimerkissä 17 kuvatun menetelmän avulla ja saatiin seuraavat tulokset: 32 80594
Aika (vrk) Summa-% vapautunutta tetragastriinia 50 % D,L- 67 % D,L- 75 % D,L- 100 % D,L- laktidia laktidia laktidia laktidia 50 % glyko- 33 % glyko- 25 % glyko-5 lidia lidia lidia 1 6,0 1,0 1,7 1,9 3 12,9 2,1 3,2 3,0 7 23,3 7,1 8,0 5,1 9 27,2 12,2 11,6 6,5 10 11 30,3 20,2 15,8 8,2 15 36,7 40,0 27,0 14,0 17 39,3 45,0 29,7 17,9 21 44,5 51,8 35,1 25,5 24 49,6 55,6 37,9 30,4 15 28 58,8 59,6 41,1 36,1 31 68,8 62,3 42,8 40,1 35 81,5 67,3 45,0 45,6 39 91,0 74,3 47,6 50,7 42 95,9 81,9 50,6 55,3 20 46 96,5 89,1 55,5 60,4 49 97,5 93,2 60,0 65,2 53 95,4 64,8 70,0 56 96,3 68,6 73,6 59 97,0 73,1 77,8 25 63 97,2 77,1 81,5 70 82,7 86,1 74 85,0 87,5 84 90,4 89,5 30 Nämä tulokset osoittavat, että tetragastriinin jat kuva vapautuminen saavutetaan käyttämällä pienen molekyy-lipainon omaavia polylaktideja.
Vapautumisen kesto määritettiin hydrolyyttisesti py-symättömän polyesterin koostumuksella.
35 Esimerkki 33
Liuotettiin 9,5 mg polylaktidia, joka muodostui ek-vimoolisista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyksik- 33 80594 köjä ja jonka ominaisviskositeetti oli 0,126 (liuoksena 1 g/100 ml kloroformia), 0,25 ml:aan tislattua dioksaania ja lisättiin liuos, jossa oli 0,5 mg hiiren ihonkasvua säätelevää tekijää (EGF) 0,1 mlrssa tislattua vettä. Seos va-5 lettiin kalvoksi polytetrafluorietyleenikankaalle ja liuotin poistettiin typpivirrassa pimeässä. Kalvo kuivattiin 40°C:ssa vakuumissa (0,01 mmHg) 48 tuntia. Sitten kalvo muottipuristettiin 70°C:ssa 10 sekuntia istutteeksi, jonka paksuus oli 0,02 cm ja paino n. 9 mg. Valmistettiin myös 10 plaseboistute.
Näytteet istutettiin ihon alle marsuihin, joiden yhteiseen päänvaltimoon oli työnnetty kanyyli ja otettiin määrävälein verinäytteitä ja plasman EGF-pitoisuus määritettiin radioimmunologisesti.
15 Havaittiin plasman EGF-pitoisuuden kohonneen kolman- neste vuorokaudesta lähtien ja tämä jatkui vähintään viikon.
Valmistettiin yllä kuvattuja vastaavia istutteita, mutta käytettiin polylaktidia, joka muodostui ekvimooli-sista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyksikköjä ja 20 jonka rajaviskositeetti oli 1,06. Tämä istute muottipuris-tettiin 120°C:ssa.
Istuttaminen ja plasmamääritykset suoritettiin yllä kuvatulla tavalla, mutta plasman kohonneita EGF-pitoisuuk-sia havaittiin vasta 17. vuorokautena istuttamisen jälkeen. 25 Esimerkki 34
Liuotettiin 40 mg polylaktidia, joka muodostui ek-vimoolisista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyk-sikköjä ja jonka ominaisviskositeetti oli 0,093 liuoksena 1 g/100 ml kloroformia, 1 ml:aan anhydriditöntä jääetikkaa 30 ja lisättiin liuos, jossa oli 8,15 mg hiiren ihonkasvua säätelevää tekijää (EGF) seoksessa, jossa oli 0,5 ml vettä ja 3 ml anhydriditöntä jääetikkaa. Liuos jäädytyskuivattiin 24 tuntia. Sitten muodostunut jauhe muottipuristettiin 50°C:ssa ja saatiin istute, jonka mitat olivat 2 x 2 x 10 mm 35 ja paino 36,J mg.
34 80594 Näyte istutettiin ihon alle kanyloituun kissaan ja otettiin määrävälein verinäytteitä ja plasman EGF-pitoi-suudet määritettiin radioimmunologisesti.
Havaittiin plasman EGF-pitoisuuden kohonneen 3. vuo-5 rokaudesta ja tämä jatkui vähintään 40 vuorokautta.
Esimerkki 35
Valmistettiin esimerkissä 20 kuvatulla tavalla naudan prolaktiinia sisältäviä istutteita, mutta käytettiin: (a) 400 mg polylaktidia, joka muodostui ekvimooli-10 sista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyksikköjä ja jonka redusoitu ominaisviskositeetti oli 0,11 (liuoksena 1 g/100 ml kloroformia) liuotettuna 4 ml:aan dioksaania, ja (b) 400 mg polylaktidia, joka muodostui ekvimooli-sista määristä D,L-maitohappo- ja glykolihappoyksikköjä ja 15 jonka rajaviskositeetti oli 1,06, liuotettuna 4 ml:aan dioksaania. Tämä näyte muottivalettiin 110°C:ssa.
Sekä formulaatti a että b testattiin in vivo esimerkissä 20 kuvatulla tavalla. Formulaatista a vapautui merkitseviä määriä naudan prolaktiinia ja plasmaan jo niin-20 kin varhain kuin vähintään vuorokaudesta 4 ja vapautuminen jatkui vähintään 85 vuorokautta ja formulaatista b vapautui merkitseviä määriä jo niinkin varhain kuin vähintään vuorokaudesta 8 ja vapautuminen jatkui vähintään 85 vuorokautta.
Claims (3)
1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka koostumus on happostabiilin polypeptidin ja 5 poly(laktidikoglykolidi)polymeerin homogeenisen seoksen muodossa ja josta käytön aikana vapautuu jatkuvasti poly-peptidiä, tunnettu siitä, että käytetään polymeeriä, joka sisältää vähintään 25 mooli-% maitohappoyksi-köitä ja enintään 75 mooli-% glykolihappoyksiköitä seg-10 menttien muodossa, joissa on keskimäärin vähintään kaksi identtistä monomeeriyksikköä, jolloin polymeeri joko liukenee bentseeniin ja sen ominaisviskositeetti (1 g/100 ml bentseeniliuosta) on alle 0,5 tai se on liukenematon bentseeniin ja sen ominaisviskositeetti on alle 4, ja että (a) 15 polypeptidi ja polymeeri liuotetaan kylmäkuivattavissa olevaan liuottimeen, minkä jälkeen jäähdytetään ja kylmä-kuivataan, tai (b) polypeptidin ja polymeerin perusteelliselle, kiinteälle seokselle suoritetaan sulatuskäsitte- iy.
2. Poly(laktidikoglykolidi)polymeeri, tunnet- t u siitä, että se sisältää vähintään 25 mooli-% maito-happoyksiköitä ja enintään 75 mooli-% glykolihappoyksiköitä ja että se on liukenematon bentseeniin ja sen raja-viskositeetti kloroformissa tai dioksaanissa on alle 1,36. 25
3. Menetelmä patenttivaatimuksen 2 mukaisen poly- (laktidikoglykolidi)polymeerin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että maitohapon ja glykolihapon syklisten dimeerien seos kopolymeroidaan niin, että renkaat samalla avautuvat, jolloin polymerointi suoritetaan korote-30 tussa lämpötilassa polymerointikatalysaattorin läsnäollessa, joka on sinkkioksidi tai organotinayhdiste, ja ketjureaktion lopettavan aineen läsnäollessa. 36 80S94
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8104734 | 1981-02-16 | ||
GB8104734 | 1981-02-16 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI820467L FI820467L (fi) | 1982-08-17 |
FI80594B true FI80594B (fi) | 1990-03-30 |
Family
ID=10519727
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI820467A FI80594B (fi) | 1981-02-16 | 1982-02-12 | Foerfarande foer framstaellning av en komposition som frigoers kontinuerligt polypeptid, poly(laktidkoglykolid)polymer och foerfarande foer dess framstaellning. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5004602A (fi) |
EP (1) | EP0058481B2 (fi) |
JP (4) | JPS57150609A (fi) |
AT (1) | ATE22535T1 (fi) |
AU (3) | AU560829B2 (fi) |
CA (1) | CA1169090A (fi) |
DE (1) | DE3273501D1 (fi) |
DK (1) | DK164845B (fi) |
ES (1) | ES8307845A1 (fi) |
FI (1) | FI80594B (fi) |
GR (1) | GR76791B (fi) |
HK (1) | HK107890A (fi) |
HU (2) | HU199695B (fi) |
IE (1) | IE52535B1 (fi) |
MY (1) | MY101545A (fi) |
NO (1) | NO162103C (fi) |
NZ (1) | NZ199732A (fi) |
PT (1) | PT74434B (fi) |
YU (1) | YU44066B (fi) |
ZA (1) | ZA82565B (fi) |
Families Citing this family (1018)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
FR2537980B1 (fr) * | 1982-12-17 | 1986-12-19 | Sandoz Sa | Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation |
US4652443A (en) * | 1983-06-07 | 1987-03-24 | Japan Atomic Energy Research Institute | Slow-release composite and process for producing the same |
CA1196864A (en) * | 1983-06-10 | 1985-11-19 | Mattheus F.A. Goosen | Controlled release of injectable and implantable insulin compositions |
CH656884A5 (de) * | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | Polyolester, deren herstellung und verwendung. |
CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
JPS6097918A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-05-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | インタ−フエロン持続性製剤 |
JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
GB8416234D0 (en) * | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
CA1236641A (en) * | 1984-07-06 | 1988-05-10 | Motoaki Tanaka | Copolymer of lactic acid and glycolic acid and method for producing same |
US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
DE3434345A1 (de) * | 1984-09-19 | 1986-03-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von (alpha)-interferonen zur bekaempfung von durchfaellen |
ATE61935T1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
FR2581544B1 (fr) * | 1985-05-10 | 1989-11-03 | Univ Melbourne | Procede pour provoquer une ovulation chez les juments et vehicule pharmaceutique associe |
US5137874A (en) * | 1985-07-29 | 1992-08-11 | American Cyanamid Co. | Partially coated C10 -C20 fatty acid salts of peptides having molecular weights up to about 5,000 |
US5059422A (en) * | 1985-07-29 | 1991-10-22 | American Cyanamid Company | Continuous release phenylethanolamine derivative compositions |
US5169633A (en) * | 1985-07-29 | 1992-12-08 | American Cyanamid Company | Continuous release phenylethanolamine derivative compositions |
US5102872A (en) * | 1985-09-20 | 1992-04-07 | Cetus Corporation | Controlled-release formulations of interleukin-2 |
US4643191A (en) * | 1985-11-29 | 1987-02-17 | Ethicon, Inc. | Crystalline copolymers of p-dioxanone and lactide and surgical devices made therefrom |
JPH0725688B2 (ja) * | 1986-03-31 | 1995-03-22 | 住友製薬株式会社 | Csf徐放性製剤 |
GB8609537D0 (en) * | 1986-04-18 | 1986-05-21 | Ici Plc | Polyesters |
EP0248531A3 (en) * | 1986-05-02 | 1988-09-28 | Southern Research Institute | Encapsulated nucleic acids |
CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
US6150328A (en) | 1986-07-01 | 2000-11-21 | Genetics Institute, Inc. | BMP products |
JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
US6024983A (en) * | 1986-10-24 | 2000-02-15 | Southern Research Institute | Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation |
US4981696A (en) * | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
DE3701625A1 (de) * | 1987-01-21 | 1988-08-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Perorale arzneimittelzubereitung mit verzoegerter wirkstofffreigabe |
DE3710175A1 (de) * | 1987-02-12 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Mehrteilige implantierbare arzneizubereitung mit langzeitwirkung |
AU606383B2 (en) * | 1987-03-06 | 1991-02-07 | Research Triangle Institute | Polymer blends for selective biodegradability |
US5028430A (en) * | 1987-05-08 | 1991-07-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delivery systems for the controlled administration of LHRH analogs |
US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
GB8716324D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
DE3822557C2 (de) * | 1987-07-10 | 1998-07-02 | Ciba Geigy Ag | Arzneimittel, enthaltend Somatostatine |
US4866226A (en) * | 1987-07-13 | 1989-09-12 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Multi-phase circuit breaker employing arc extinguishing apparatus |
JPH0613602B2 (ja) * | 1987-07-14 | 1994-02-23 | 三井東圧化学株式会社 | d▲l▼−乳酸−グリコール酸共重合物の製造方法 |
US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
US5212154A (en) * | 1987-08-14 | 1993-05-18 | Akzo N.V. | Preparation for treating complications in diabetes |
US5457093A (en) * | 1987-09-18 | 1995-10-10 | Ethicon, Inc. | Gel formulations containing growth factors |
NZ226171A (en) * | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Ethicon Inc | Gel formulation containing polypeptide growth factor |
GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
US4902515A (en) * | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
FR2634770B1 (fr) * | 1988-07-29 | 1990-10-05 | Rhone Poulenc Chimie | Composition polyester erodable contenant de l'iode pour le traitement des eaux |
US5216050A (en) * | 1988-08-08 | 1993-06-01 | Biopak Technology, Ltd. | Blends of polyactic acid |
US6323307B1 (en) | 1988-08-08 | 2001-11-27 | Cargill Dow Polymers, Llc | Degradation control of environmentally degradable disposable materials |
US5444113A (en) * | 1988-08-08 | 1995-08-22 | Ecopol, Llc | End use applications of biodegradable polymers |
US5424346A (en) * | 1988-08-08 | 1995-06-13 | Ecopol, Llc | Biodegradable replacement of crystal polystyrene |
US5252642A (en) * | 1989-03-01 | 1993-10-12 | Biopak Technology, Ltd. | Degradable impact modified polyactic acid |
US5180765A (en) * | 1988-08-08 | 1993-01-19 | Biopak Technology, Ltd. | Biodegradable packaging thermoplastics from lactides |
US5502158A (en) * | 1988-08-08 | 1996-03-26 | Ecopol, Llc | Degradable polymer composition |
US5250584A (en) * | 1988-08-31 | 1993-10-05 | G-C Dental Industrial Corp. | Periodontium-regenerative materials |
US5633002A (en) * | 1988-10-04 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Implantable, biodegradable system for releasing active substance |
US5247013A (en) * | 1989-01-27 | 1993-09-21 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Biocompatible polyester and production thereof |
US4990336A (en) * | 1989-02-08 | 1991-02-05 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
IL93693A (en) * | 1989-03-10 | 2000-01-31 | Endorech Inc | Pharmaceutical compositions for the treatment of estrogen sensitive diseases |
NZ234227A (en) * | 1989-06-30 | 1991-08-27 | Smithkline Beecham Corp | Delayed release dosage form |
PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
ATE230994T1 (de) * | 1989-07-07 | 2003-02-15 | Endorech Inc | Methode zur behandlung androgenbedingter krankheiten |
US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
ES2121570T3 (es) * | 1989-07-07 | 1998-12-01 | Endorecherche Inc | Derivados de androgenos para uso en la inhibicion de la actividad de los esteroides sexuales. |
CH679207A5 (fi) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
US5439688A (en) * | 1989-07-28 | 1995-08-08 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Process for preparing a pharmaceutical composition |
US5225205A (en) * | 1989-07-28 | 1993-07-06 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutical composition in the form of microparticles |
DE59003337D1 (de) * | 1989-10-16 | 1993-12-09 | Danubia Petrochem Polymere | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung. |
US5126147A (en) * | 1990-02-08 | 1992-06-30 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
ES2185615T3 (es) * | 1990-05-16 | 2003-05-01 | Southern Res Inst | Uso y liberacion controlada de las microcapsulas para estimular el crecimiento de la fibra nerviosa. |
US6517859B1 (en) | 1990-05-16 | 2003-02-11 | Southern Research Institute | Microcapsules for administration of neuroactive agents |
CA2046830C (en) | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
IE912365A1 (en) * | 1990-07-23 | 1992-01-29 | Zeneca Ltd | Continuous release pharmaceutical compositions |
US5620959A (en) * | 1990-07-31 | 1997-04-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Bombesin antagonists |
GB9016885D0 (en) * | 1990-08-01 | 1990-09-12 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions |
US6353030B1 (en) | 1990-08-01 | 2002-03-05 | Novartis Ag | Relating to organic compounds |
ZA918168B (en) * | 1990-10-16 | 1993-04-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release preparation and polymers thereof. |
US5342557A (en) * | 1990-11-27 | 1994-08-30 | United States Surgical Corporation | Process for preparing polymer particles |
US7285531B1 (en) * | 1991-04-10 | 2007-10-23 | Acorda Therapeutics, Inc. | Method for prophylaxis or treatment of a nervous system, pathophysiological condition involving a glial growth factor sensitive cell by administration of a glial growth factor |
US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
US5403595A (en) * | 1991-05-07 | 1995-04-04 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
ZA924811B (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
KR100259827B1 (ko) | 1991-11-04 | 2000-06-15 | 브루스 엠. 에이센, 토마스 제이 데스로저 | 재조합 골형태 형성 단백질 헤테로다이머, 그 조성물 및 사용방법 |
US5876452A (en) * | 1992-02-14 | 1999-03-02 | Board Of Regents, University Of Texas System | Biodegradable implant |
US6013853A (en) * | 1992-02-14 | 2000-01-11 | The University Of Texas System | Continuous release polymeric implant carrier |
US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
JPH07507768A (ja) * | 1992-03-12 | 1995-08-31 | アルカーメス コントロールド セラピューティクス,インコーポレイテッド | Acth含有マイクロスフェアの制御放出 |
US5656297A (en) * | 1992-03-12 | 1997-08-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated | Modulated release from biocompatible polymers |
US5429822A (en) * | 1992-03-13 | 1995-07-04 | Cambridge Scientific, Inc. | Biodegradable bursting release system |
US5780051A (en) * | 1992-04-02 | 1998-07-14 | Dynagen, Inc. | Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use |
CZ286894A3 (en) * | 1992-05-21 | 1995-09-13 | Endorecherche Inc | Pharmaceutical preparation |
GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
US20030035845A1 (en) * | 1992-06-11 | 2003-02-20 | Zale Stephen E. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US5674534A (en) * | 1992-06-11 | 1997-10-07 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
US5716644A (en) * | 1992-06-11 | 1998-02-10 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
JP2651320B2 (ja) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
US5922340A (en) * | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5281419A (en) * | 1992-09-28 | 1994-01-25 | Thomas Jefferson University | Biodegradable drug delivery system for the prevention and treatment of osteomyelitis |
WO1994012158A1 (en) * | 1992-12-02 | 1994-06-09 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release growth hormone containing microspheres |
TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
UA61046C2 (en) | 1992-12-07 | 2003-11-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release preparation and method for its manufacture |
DK0678018T3 (da) * | 1993-01-06 | 2003-04-28 | Kinerton Ltd | Ion molekylærkonjugater af bionedbrydelige polyestere og bioaktive polypeptider |
US5863985A (en) * | 1995-06-29 | 1999-01-26 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US6221958B1 (en) | 1993-01-06 | 2001-04-24 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US5672659A (en) * | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US5456917A (en) * | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
US5569467A (en) * | 1993-05-15 | 1996-10-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications (S.C.R.A.S.) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained |
GB9310030D0 (en) * | 1993-05-15 | 1993-06-30 | Scras | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
US5635216A (en) * | 1993-12-16 | 1997-06-03 | Eli Lilly And Company | Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof |
US6440457B1 (en) | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
EP0706374B1 (en) * | 1993-06-30 | 1997-12-10 | Genentech, Inc. | Method for preparing liposomes |
AU692794B2 (en) | 1993-08-30 | 1998-06-18 | Baylor College Of Medicine | Senescent cell-derived inhibitors of DNA synthesis |
US6291206B1 (en) | 1993-09-17 | 2001-09-18 | Genetics Institute, Inc. | BMP receptor proteins |
US5496923A (en) * | 1993-09-20 | 1996-03-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Purification process of aliphatic polyester |
US6080429A (en) * | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
US5643605A (en) * | 1993-10-25 | 1997-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants |
US6913767B1 (en) | 1993-10-25 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
CA2176942C (en) | 1993-12-07 | 2011-11-01 | Anthony J. Celeste | Bmp-12, bmp-13 and tendon-inducing compositions thereof |
US5763416A (en) * | 1994-02-18 | 1998-06-09 | The Regent Of The University Of Michigan | Gene transfer into bone cells and tissues |
US5942496A (en) * | 1994-02-18 | 1999-08-24 | The Regent Of The University Of Michigan | Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells |
US20020193338A1 (en) * | 1994-02-18 | 2002-12-19 | Goldstein Steven A. | In vivo gene transfer methods for wound healing |
US5962427A (en) * | 1994-02-18 | 1999-10-05 | The Regent Of The University Of Michigan | In vivo gene transfer methods for wound healing |
US6074840A (en) | 1994-02-18 | 2000-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Recombinant production of latent TGF-beta binding protein-3 (LTBP-3) |
DE4406172C2 (de) * | 1994-02-25 | 2003-10-02 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Polyester |
US6551618B2 (en) * | 1994-03-15 | 2003-04-22 | University Of Birmingham | Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival |
US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
US5708142A (en) | 1994-05-27 | 1998-01-13 | Genentech, Inc. | Tumor necrosis factor receptor-associated factors |
GB9412273D0 (en) | 1994-06-18 | 1994-08-10 | Univ Nottingham | Administration means |
US6093697A (en) * | 1994-11-07 | 2000-07-25 | The University Of Virginia Patent Foundation | Synthetic insulin mimetic substances |
US5607686A (en) * | 1994-11-22 | 1997-03-04 | United States Surgical Corporation | Polymeric composition |
WO1996026716A1 (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-06 | Innapharma, Inc. | Elcatonin controlled release microsphere formulation for treatment of osteoporosis |
US5665702A (en) * | 1995-06-06 | 1997-09-09 | Biomeasure Incorporated | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
US6479457B2 (en) * | 1995-06-06 | 2002-11-12 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
US7833543B2 (en) * | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US6413536B1 (en) | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
US5674888A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | University Of California | Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division |
US5747058A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
US5968542A (en) * | 1995-06-07 | 1999-10-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system as a device |
US5599535A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-04 | Regents Of The University Of California | Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork |
AU706541B2 (en) * | 1995-06-09 | 1999-06-17 | Euro-Celtique S.A. | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
US5925351A (en) | 1995-07-21 | 1999-07-20 | Biogen, Inc. | Soluble lymphotoxin-β receptors and anti-lymphotoxin receptor and ligand antibodies as therapeutic agents for the treatment of immunological disease |
US7005505B1 (en) | 1995-08-25 | 2006-02-28 | Genentech, Inc. | Variants of vascular endothelial cell growth factor |
US6020473A (en) * | 1995-08-25 | 2000-02-01 | Genentech, Inc. | Nucleic acids encoding variants of vascular endothelial cell growth factor |
ATE198607T1 (de) * | 1995-08-29 | 2001-01-15 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Verfahren zur herstellung von polyhydroxycarbonsäure |
AU710347B2 (en) * | 1995-08-31 | 1999-09-16 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition for sustained release of an agent |
US5942253A (en) * | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
US5980945A (en) * | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
WO1997031049A1 (fr) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede d'elaboration d'acide polyhydroxycarboxylique |
US5747060A (en) * | 1996-03-26 | 1998-05-05 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged local anesthesia with colchicine |
DE69731623T4 (de) * | 1996-04-23 | 2006-08-31 | Ipsen Manufacturing Ireland Ltd. | Saure Polymilchsäure Polymere |
IE960308A1 (en) | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
US6100071A (en) | 1996-05-07 | 2000-08-08 | Genentech, Inc. | Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production |
US5766877A (en) | 1996-05-10 | 1998-06-16 | Amgen Inc. | Genes encoding art, an agouti-related transcript |
US5817343A (en) * | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
EP0954301A4 (en) | 1996-06-24 | 2006-03-08 | Euro Celtique Sa | SAFE METHODS OF LOCAL ANESTHESIA |
US6046187A (en) | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
US5952455A (en) * | 1996-10-11 | 1999-09-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing polyhydroxycarboxylic acid |
WO1998018921A1 (en) | 1996-10-25 | 1998-05-07 | Human Genome Sciences, Inc. | NEUTROKINE $g(a) |
DK0839525T3 (da) * | 1996-10-31 | 2004-11-29 | Takeda Pharmaceutical | Præparat med forlænget frigivelse |
US6156728A (en) * | 1996-11-01 | 2000-12-05 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
US6593290B1 (en) | 1996-11-01 | 2003-07-15 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
US6919373B1 (en) | 1996-11-12 | 2005-07-19 | Alza Corporation | Methods and devices for providing prolonged drug therapy |
US5919656A (en) * | 1996-11-15 | 1999-07-06 | Amgen Canada Inc. | Genes encoding telomerase protein 1 |
US7390891B1 (en) | 1996-11-15 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Polynucleotides encoding a telomerase component TP2 |
US20020111603A1 (en) | 1996-12-02 | 2002-08-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process |
US7138511B1 (en) | 1997-01-28 | 2006-11-21 | The Regents Of The University Of California | Nucleic acids, kits and methods for the diagnosis, prognosis and treatment of glaucoma and related disorders |
US6171788B1 (en) | 1997-01-28 | 2001-01-09 | The Regents Of The University Of California | Methods for the diagnosis, prognosis and treatment of glaucoma and related disorders |
US6475724B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-11-05 | The Regents Of The University Of California | Nucleic acids, kits, and methods for the diagnosis, prognosis and treatment of glaucoma and related disorders |
US7235524B2 (en) * | 1997-01-31 | 2007-06-26 | Applied Research System Ars Holding N.V. | Medicaments for initiating ovulation |
US5945126A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
US6071982A (en) * | 1997-04-18 | 2000-06-06 | Cambridge Scientific, Inc. | Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same |
US20060025328A1 (en) * | 1997-05-28 | 2006-02-02 | Burns Patrick J | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
DK1015477T3 (da) | 1997-05-30 | 2011-02-07 | Human Genome Sciences Inc | 32 humane sekreterede proteiner |
US6867181B1 (en) | 1997-06-02 | 2005-03-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
US6113947A (en) * | 1997-06-13 | 2000-09-05 | Genentech, Inc. | Controlled release microencapsulated NGF formulation |
US6663899B2 (en) | 1997-06-13 | 2003-12-16 | Genentech, Inc. | Controlled release microencapsulated NGF formulation |
WO1999001114A1 (en) * | 1997-07-02 | 1999-01-14 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged anesthesia in joints and body spaces |
US6994851B1 (en) | 1997-07-10 | 2006-02-07 | Mannkind Corporation | Method of inducing a CTL response |
US6977074B2 (en) | 1997-07-10 | 2005-12-20 | Mannkind Corporation | Method of inducing a CTL response |
WO1999006563A1 (en) | 1997-07-30 | 1999-02-11 | Emory University | Novel bone mineralization proteins, dna, vectors, expression systems |
US7923250B2 (en) | 1997-07-30 | 2011-04-12 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods of expressing LIM mineralization protein in non-osseous cells |
US6342220B1 (en) | 1997-08-25 | 2002-01-29 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
ATE442385T1 (de) | 1997-09-17 | 2009-09-15 | Human Genome Sciences Inc | Interleukin-17 rezeptor-ähnliches protein |
JP2001522812A (ja) | 1997-11-07 | 2001-11-20 | カイロン コーポレイション | Igf−1持続放出性処方物の作製方法 |
US6372880B1 (en) | 1997-12-25 | 2002-04-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Copolymer and process for preparing the same |
US5906979A (en) * | 1998-01-27 | 1999-05-25 | Insmed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic diseases characterized by hyperandrogenism and/or anovulation and/or infertility |
PL193111B1 (pl) * | 1998-01-29 | 2007-01-31 | Poly Med Inc | Związana mikrocząstka, otoczona mikrocząstka zawierająca co najmniej jedną związaną mikrocząstkę, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związaną mikrocząstkę lub otoczoną mikrocząstkę oraz sposób wytwarzania otoczonej mikrocząstki |
PL342135A1 (en) | 1998-01-29 | 2001-05-21 | Kinerton Ltd | Method of obtaining absorbable microparticle |
EP2050762A3 (en) | 1998-03-10 | 2009-07-08 | Genentech, Inc. | Human cornichon-like protein and nucleic acids encoding it |
US20030180368A1 (en) * | 1998-03-14 | 2003-09-25 | Cenes Drug Delivery Limited | Production of microparticles |
DK2016951T3 (da) | 1998-03-17 | 2012-09-24 | Genentech Inc | VEGF- og BMP1-homologe polypeptider |
ATE490980T1 (de) | 1998-03-19 | 2010-12-15 | Human Genome Sciences | Der gemeinsamen gamma-kette ähnlicher zytokinrezeptor |
US20030007991A1 (en) * | 1998-09-25 | 2003-01-09 | Masters David B. | Devices including protein matrix materials and methods of making and using thereof |
US6344541B1 (en) | 1998-09-25 | 2002-02-05 | Amgen Inc. | DKR polypeptides |
US7662409B2 (en) * | 1998-09-25 | 2010-02-16 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof |
AU777492C (en) | 1998-10-09 | 2005-05-26 | Biogen Ma Inc. | Reversal of viral-induced systemic shock and respiratory distress by blockade of the lymphotoxin beta pathway |
US6270802B1 (en) | 1998-10-28 | 2001-08-07 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules |
US6565874B1 (en) * | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
US6143314A (en) * | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
CA2349346A1 (en) | 1998-11-02 | 2000-05-11 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R | Lactone bearing absorbable polymers |
AUPP785098A0 (en) | 1998-12-21 | 1999-01-21 | Victor Chang Cardiac Research Institute, The | Treatment of heart disease |
US6365173B1 (en) | 1999-01-14 | 2002-04-02 | Efrat Biopolymers Ltd. | Stereocomplex polymeric carriers for drug delivery |
US6303749B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-10-16 | Amgen Inc. | Agouti and agouti-related peptide analogs |
US6727224B1 (en) | 1999-02-01 | 2004-04-27 | Genetics Institute, Llc. | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage |
AU773954B2 (en) | 1999-02-03 | 2004-06-10 | Amgen, Inc. | Novel Polypeptides involved in immune response |
US8624010B1 (en) | 1999-02-03 | 2014-01-07 | Steven K. Yoshinaga | Nucleic acids encoding B7RP1 |
US7435796B1 (en) | 1999-02-03 | 2008-10-14 | Amgen Inc. | Antibodies which bind B7RP1 |
US7708993B2 (en) | 1999-02-03 | 2010-05-04 | Amgen Inc. | Polypeptides involved in immune response |
JP2002537102A (ja) | 1999-02-26 | 2002-11-05 | カイロン コーポレイション | 吸着された高分子および微粒子を有するミクロエマルジョン |
WO2000050620A2 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Human Genome Sciences, Inc. | Human endokine alpha and methods of use |
AU3556400A (en) | 1999-03-17 | 2000-10-04 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
AU3770800A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Amgen, Inc. | Beta secretase genes and polypeptides |
US6635249B1 (en) | 1999-04-23 | 2003-10-21 | Cenes Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating congestive heart failure |
US20030166561A1 (en) * | 1999-06-18 | 2003-09-04 | Cooper Garth J. S. | Peptide |
MXPA01013236A (es) | 1999-06-28 | 2002-06-21 | Genentech Inc | Metodos para hacer ligando apo-2 mediante el uso de iones metalicos divalentes. |
US7713739B1 (en) | 2000-11-17 | 2010-05-11 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells |
US7459540B1 (en) | 1999-09-07 | 2008-12-02 | Amgen Inc. | Fibroblast growth factor-like polypeptides |
US7408047B1 (en) | 1999-09-07 | 2008-08-05 | Amgen Inc. | Fibroblast growth factor-like polypeptides |
DE60012557T2 (de) | 1999-10-15 | 2005-08-04 | Genetics Institute, LLC, Cambridge | Hyaluronsäure enthaltende zusammensetzungen zur abgabe osteogener proteine |
US7078382B1 (en) | 1999-11-02 | 2006-07-18 | Genentech, Inc. | Modulation of eNOS activity and therapeutic uses thereof |
US6682754B2 (en) * | 1999-11-24 | 2004-01-27 | Willmar Poultry Company, Inc. | Ovo delivery of an immunogen containing implant |
US6465425B1 (en) * | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
US20030103978A1 (en) | 2000-02-23 | 2003-06-05 | Amgen Inc. | Selective binding agents of osteoprotegerin binding protein |
AU4935701A (en) * | 2000-03-24 | 2001-10-08 | Genentech Inc | Use of insulin for the treatment of cartilagenous disorders |
US7514239B2 (en) | 2000-03-28 | 2009-04-07 | Amgen Inc. | Nucleic acid molecules encoding beta-like glycoprotein hormone polypeptides and heterodimers thereof |
CA2405557C (en) | 2000-04-12 | 2013-09-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
MXPA02011675A (es) * | 2000-05-24 | 2004-07-30 | Jordan Loyal Holtzman | Agentes y metodos para incrementar los niveles de chaperonin en el cerebro. |
US20040033241A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-02-19 | Allergan, Inc. | Controlled release botulinum toxin system |
US6306423B1 (en) | 2000-06-02 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Neurotoxin implant |
US20040170665A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-09-02 | Allergan, Inc. | Intravitreal botulinum toxin implant |
WO2001096528A2 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor delta and epsilon |
CA2709771A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
EP2042597B1 (en) | 2000-06-23 | 2014-05-07 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
DE60137223D1 (de) | 2000-06-28 | 2009-02-12 | Amgen Inc | Thymus-stroma lymphopoietin rezeptor-moleküle und deren verwendung |
JP5046447B2 (ja) | 2000-08-07 | 2012-10-10 | 和光純薬工業株式会社 | 乳酸重合体及びその製造方法 |
US6362308B1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
US6565888B1 (en) | 2000-08-23 | 2003-05-20 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for the targeted delivery of biologically active agents |
JP2004508415A (ja) | 2000-09-14 | 2004-03-18 | バイオジェン インコーポレイテッド | 抗脈管形成因子としてのtweakレセプターアゴニスト |
CA2423431A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Durect Corporation | Devices and methods for management of inflammation |
DE10055742B4 (de) | 2000-11-10 | 2006-05-11 | Schwarz Pharma Ag | Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen |
US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
US7776310B2 (en) | 2000-11-16 | 2010-08-17 | Microspherix Llc | Flexible and/or elastic brachytherapy seed or strand |
US6989247B2 (en) | 2000-11-28 | 2006-01-24 | Celltech R & D, Inc. | Compositions and methods for diagnosing or treating psoriasis |
CA2429599A1 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-06 | Amgen Inc. | Use of b7rp1 antagonists in ige-mediated disorders |
US6599627B2 (en) | 2000-12-13 | 2003-07-29 | Purdue Research Foundation | Microencapsulation of drugs by solvent exchange |
US20030152637A1 (en) * | 2001-01-25 | 2003-08-14 | Mark Chasin | Local anesthetic, and method of use |
US7087726B2 (en) | 2001-02-22 | 2006-08-08 | Genentech, Inc. | Anti-interferon-α antibodies |
GB0111628D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Scancell Ltd | Binding member |
CA2449008A1 (en) | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Wyeth | Compositions and methods for systemic administration of sequences encoding bone morphogenetic proteins |
AUPR546801A0 (en) | 2001-06-05 | 2001-06-28 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Recombinant antibodies |
TWI267378B (en) | 2001-06-08 | 2006-12-01 | Wyeth Corp | Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins |
JP2004535431A (ja) | 2001-06-22 | 2004-11-25 | サザン バイオシステムズ, インコーポレイテッド | ゼロ次長期放出同軸インプラント |
DK2295081T3 (en) | 2001-06-26 | 2019-02-18 | Amgen Inc | Antibodies to OPGL |
AR034641A1 (es) | 2001-06-29 | 2004-03-03 | Takeda Pharmaceutical | Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla |
AU2002335657A1 (en) | 2001-08-24 | 2003-03-10 | Neuronz Biosciences, Inc. | Neural regeneration peptide and methods for their use in treatment of brain damage |
HU230373B1 (hu) | 2001-08-29 | 2016-03-29 | Genentech Inc | Mitogén aktivitású Bv8-nukleinsavak és polipeptidek |
AU2002325712C1 (en) * | 2001-08-30 | 2008-07-31 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Differentiation of neural stem cells and therapeutic use theeof |
GB0122113D0 (en) * | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Composition |
CA2460184A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Prolactin induced increase in neural stem cell numbers and therapeutical use thereof |
US20030054551A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-03-20 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Effect of growth hormone and IGF-1 on neural stem cells |
KR100989647B1 (ko) | 2001-09-24 | 2010-10-26 | 오레곤 헬스 앤드 사이언스 유니버시티 | 식습관의 변화 |
IL161051A0 (en) | 2001-10-02 | 2004-08-31 | Genentech Inc | Apo-2 ligand variants and uses thereof |
AR045702A1 (es) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
US7138370B2 (en) | 2001-10-11 | 2006-11-21 | Amgen Inc. | Specific binding agents of human angiopoietin-2 |
US7521053B2 (en) | 2001-10-11 | 2009-04-21 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
WO2003030835A2 (en) | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Schering Corporation | Use of bispecific antibodies to regulate immune responses |
PT1450847E (pt) | 2001-11-13 | 2011-01-05 | Genentech Inc | Formulações de ligando de apo2/trail e suas utilizações |
US20030157178A1 (en) * | 2001-11-14 | 2003-08-21 | Guohua Chen | Injectable depot composition |
HK1077740A1 (en) | 2001-12-20 | 2006-02-24 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Use of epidermal growth factor in the manufacture of a pharmaceutical injection composition for preventing diabetic limb amputation |
ES2545090T3 (es) | 2001-12-21 | 2015-09-08 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de albúmina y GCSF |
WO2003057235A2 (en) | 2002-01-10 | 2003-07-17 | Imperial College Innovations Ltd | Modification of feeding behavior |
US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
US7662924B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Beta chain-associated regulator of apoptosis |
AU2003225895A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-08 | Purdue Research Foundation | Microencapsulation using ultrasonic atomizers |
AU2003243139B2 (en) | 2002-04-05 | 2007-06-21 | Amgen Inc. | Human anti-OPGL neutralizing antibodies as selective OPGL pathway inhibitors |
US8030461B2 (en) | 2002-04-15 | 2011-10-04 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods for constructing scDb libraries |
ATE428778T1 (de) | 2002-04-26 | 2009-05-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Verfahren zum screening auf agonistische antikörper |
AU2003225212A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-17 | Gel-Del Technologies, Inc. | Biomatrix structural containment and fixation systems and methods of use thereof |
AU2002304965A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-12 | Zensun (Shanghai) Sci-Tech.Ltd | Neuregulin based methods and compositions for treating viral myocarditis and dilated cardiomyopathy |
EP2305710A3 (en) | 2002-06-03 | 2013-05-29 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
JP4574350B2 (ja) | 2002-06-24 | 2010-11-04 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Apo−2リガンド/trail変異体とその使用法 |
US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
EP1546198A1 (en) * | 2002-07-31 | 2005-06-29 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Method of enhancing neural stem cell proliferation, differentiation, and survival using pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (pacap) |
US20040142393A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-07-22 | Cooper Garth James Smith | Methods of use of compounds with preptin function |
US8075585B2 (en) * | 2002-08-29 | 2011-12-13 | Stryker Corporation | Device and method for treatment of a vascular defect |
MEP32508A (en) | 2002-09-06 | 2010-10-10 | Amgen Inc | Therapeutic human anti-il-1r1 monoclonal antibody |
WO2004034988A2 (en) | 2002-10-16 | 2004-04-29 | Amgen Inc. | Human anti-ifn-ϝ neutralizing antibodies as selective ifn-ϝ pathway inhibitors |
US20040086532A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-06 | Allergan, Inc., | Botulinum toxin formulations for oral administration |
MXPA05005192A (es) | 2002-11-15 | 2005-09-08 | Idenix Cayman Ltd | Nucleosidos ramificados en la posicion 2' y mutacion de flaviviridae. |
AU2003298816C1 (en) | 2002-12-02 | 2010-12-16 | Amgen Fremont, Inc. | Antibodies directed to Tumor Necrosis Factor and uses thereof |
SI2218448T1 (sl) | 2002-12-13 | 2016-01-29 | Durect Corporation | Sistem za oralno dajanje zdravila, ki obsega tekoči nosilec materialov z visoko viskoznostjo |
US7022481B2 (en) | 2002-12-19 | 2006-04-04 | Rosetta Inpharmatics Llc | Methods of using glucan synthase pathway reporter genes to screen for antifungal compounds |
WO2004060911A2 (en) | 2002-12-30 | 2004-07-22 | Amgen Inc. | Combination therapy with co-stimulatory factors |
GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
EP1440992A1 (fr) * | 2003-01-21 | 2004-07-28 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Système catalytique de (co)polymérisation du lactide et du glycolide |
ATE365174T1 (de) | 2003-01-28 | 2007-07-15 | Microbia Inc | Zusammensetzungen zur behandlung von gastrointestinalen störungen |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
GB0304726D0 (en) * | 2003-03-01 | 2003-04-02 | Ardana Bioscience Ltd | New Process |
CA3007908A1 (en) | 2003-03-07 | 2005-04-14 | Dsm Ip Assets B.V. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
AU2004219592C1 (en) | 2003-03-12 | 2011-02-24 | Genentech, Inc. | Use of Bv8 and/or EG-VEGF to promote hematopoiesis |
US20060076295A1 (en) * | 2004-03-15 | 2006-04-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods of blood-based therapies having a microfluidic membraneless exchange device |
WO2004082796A2 (en) * | 2003-03-14 | 2004-09-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Ofnew York | Systems and methods of blood-based therapies having a microfluidic membraneless exchange device |
AU2004224390A1 (en) | 2003-03-19 | 2004-10-07 | Abgenix, Inc. | Antibodies against T cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (TIM-1) antigen and uses thereof |
WO2004085648A2 (en) | 2003-03-19 | 2004-10-07 | Biogen Idec Ma Inc. | Nogo receptor binding protein |
ES2383752T3 (es) | 2003-05-15 | 2012-06-26 | Trustees Of Tufts College | Analogos estables de GLP-1 |
US7375076B2 (en) | 2003-05-20 | 2008-05-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of reducing vascular permeability in tissue by inhibition of tissue plasminogen activator (tPA) and tPA inhibitors useful therein |
KR101531400B1 (ko) | 2003-06-27 | 2015-06-26 | 암젠 프레몬트 인코포레이티드 | 상피 성장 인자 수용체의 결실 돌연변이체 지향 항체 및 그용도 |
TW201319088A (zh) | 2003-07-18 | 2013-05-16 | Amgen Inc | 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑 |
ES2600554T3 (es) | 2003-07-18 | 2017-02-09 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Prevención de la reducción del peso molecular del polímero, de la formación de impurezas y de la gelificación en composiciones poliméricas |
US8541051B2 (en) * | 2003-08-14 | 2013-09-24 | Halliburton Energy Services, Inc. | On-the fly coating of acid-releasing degradable material onto a particulate |
US9149440B2 (en) * | 2003-09-02 | 2015-10-06 | University Of South Florida | Nanoparticles for drug-delivery |
GB0320806D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
ES2541673T3 (es) | 2003-09-12 | 2015-07-23 | Ipsen Biopharmaceuticals, Inc. | Métodos para el tratamiento de la deficiencia de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1) |
PL1675608T3 (pl) | 2003-09-12 | 2007-11-30 | Wyeth Corp | Stałe fosforanowo wapniowe pałeczki do wstrzyknięć dla dostarczania białek osteogennych |
US7309232B2 (en) * | 2003-10-10 | 2007-12-18 | Dentigenix Inc. | Methods for treating dental conditions using tissue scaffolds |
US20050080313A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-14 | Stewart Daren L. | Applicator for radiation treatment of a cavity |
WO2005035753A1 (ja) | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 機能蛋白質を代替する二重特異性抗体 |
US7783006B2 (en) * | 2003-10-10 | 2010-08-24 | Xoft, Inc. | Radiation treatment using x-ray source |
EP2311945A1 (en) | 2003-10-14 | 2011-04-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Bispecific antibodies substituting for functional proteins |
EP1684791A4 (en) | 2003-10-27 | 2009-07-01 | Amgen Inc | COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATION OF IMMUNE REACTION TO AN IMMUNOGENIC THERAPEUTIC AGENT |
EP1682537B1 (en) | 2003-11-05 | 2012-03-28 | SARcode Bioscience Inc. | Modulators of cellular adhesion |
CN100534527C (zh) * | 2003-12-30 | 2009-09-02 | 杜雷科特公司 | 用于控制释放优选为GnRH的活性剂的优选含有PEG和PLG的混合物的聚合植入物 |
AU2004313245B2 (en) * | 2003-12-30 | 2011-04-14 | Durect Corporation | Polymeric implants, preferably containing a mixture of PEG and PLG, for controlled release of active agents, preferably a GNRH |
RU2006128593A (ru) * | 2004-01-07 | 2008-02-20 | Тримерис, Инк. (Us) | Синтетические пептиды, производные области hr2 белка gp41 вич, и их применение в терапии для ингибирования проникновения вируса иммунодефицита человека |
WO2005074546A2 (en) | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Ambrx, Inc. | Modified human growth hormone polypeptides and their uses |
US20070066525A1 (en) * | 2004-02-04 | 2007-03-22 | Lee John C | Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins |
WO2005077404A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Stem Cell Therapeutics Corp. | Use of luteinizing hormone (lh) and chorionic gonadotropin (hcg) for proliferation of neural stem cells and neurogenesis |
US20050260679A1 (en) | 2004-03-19 | 2005-11-24 | Sirid-Aimee Kellerman | Reducing the risk of human anti-human antibodies through V gene manipulation |
EP1726647B1 (en) | 2004-03-19 | 2015-01-07 | GenomIdea, Inc. | Gene promoting vascular endothelial cell growth |
WO2005092927A1 (en) | 2004-03-23 | 2005-10-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Receptor coupling agents and therapeutic uses thereof |
GB0410627D0 (en) | 2004-05-12 | 2004-06-16 | Scancell Ltd | Specific binding members |
EP1598428A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-11-23 | Georg Dewald | Methods and kits to detect Hereditary angioedema type III |
CN103356636A (zh) | 2004-05-23 | 2013-10-23 | 杰勒德·M·豪斯 | Theramutein调节剂 |
WO2005115438A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Stryker Corporation | Use of morphogenic proteins for treating cartilage defects |
KR101699142B1 (ko) | 2004-06-18 | 2017-01-23 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 신규 항원-결합 폴리펩티드 및 이의 용도 |
EP1758999B1 (en) | 2004-06-22 | 2011-03-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | METHODS OF INHIBITING TUMOR CELL PROLIFERATION WITH FOXM1 siRNA |
AU2005258335B2 (en) | 2004-06-24 | 2011-03-17 | Biogen Ma Inc. | Treatment of conditions involving demyelination |
WO2006004774A2 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Stanford University | Laulimalide analogues as therapeutic agents |
US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
ME00226B (me) | 2004-07-15 | 2011-02-10 | Medarex Llc | Humana anti-ngf neutrališuća antitijela kao selektivni inhibitori ngf signalne kaskade |
WO2006017673A2 (en) | 2004-08-03 | 2006-02-16 | Biogen Idec Ma Inc. | Taj in neuronal function |
EP2336177A1 (en) | 2004-08-04 | 2011-06-22 | Amgen, Inc | Antibodies to DKK-1 |
US8541028B2 (en) * | 2004-08-04 | 2013-09-24 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
KR101231856B1 (ko) | 2004-08-12 | 2013-02-08 | 큐피에스 엘엘씨 | 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달용 약학 조성물 |
CA2577442A1 (en) | 2004-08-17 | 2006-03-02 | The Johns Hopkins University | Pde5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications |
EP1802326A2 (en) * | 2004-09-09 | 2007-07-04 | Stryker Corporation | Methods for treating bone tumors using bone morphogenic proteins |
EA201001885A1 (ru) | 2004-09-17 | 2011-12-30 | Дьюрект Корпорейшн | Система контролируемой доставки |
CN101072580B (zh) | 2004-10-06 | 2012-08-22 | 农业生物技术有限公司 | 抗体制备方法 |
FR2876379B1 (fr) * | 2004-10-08 | 2008-09-05 | Isochem Sa | Procede de polymerisation des o-carboxy anhydrides |
WO2006041048A1 (ja) | 2004-10-15 | 2006-04-20 | Mie University | 肝再生・修復制御剤 |
ATE492563T1 (de) | 2004-11-17 | 2011-01-15 | Amgen Inc | Vollständige humane monoklonale antikörper gegen il-13 |
US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
GB0425854D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
CA2592249C (en) | 2004-12-20 | 2014-07-29 | Amgen Fremont Inc. | Binding proteins specific for human matriptase |
SI1838733T1 (sl) | 2004-12-21 | 2011-12-30 | Medimmune Ltd | Protitelesa usmerjena na angiopoietin-2 in njih uporaba |
DK1828224T3 (en) | 2004-12-22 | 2016-07-18 | Ambrx Inc | Compositions containing, methods including, AND USES OF NON-NATURAL AMINO ACIDS AND POLYPEPTIDES |
US7939496B2 (en) | 2004-12-22 | 2011-05-10 | Ambrx, Inc. | Modified human growth horomone polypeptides and their uses |
WO2006071208A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Durect Corporation | Polymeric implants, preferably containing a mixture of peg and plg, for controlled release of a gnrh |
EP2351576A1 (en) * | 2004-12-29 | 2011-08-03 | Mannkind Corporation | Methods to trigger, maintain and manipulate immune responses by targeted administration of biological response modifiers into lymphoid organs |
EP2361933A3 (en) | 2005-01-26 | 2012-05-02 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies against interleukin-1 beta |
EP2243475B1 (en) | 2005-04-06 | 2016-01-13 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Combination of memantine and donepezil for treatment of CNS disorders |
PL1876236T3 (pl) | 2005-04-08 | 2015-01-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Przeciwciała zastępujące czynność czynnika krzepnięcia VIII |
EP1871796A4 (en) * | 2005-04-20 | 2009-01-14 | Auckland Uniservices Ltd | VESICULINE |
MX2007013213A (es) * | 2005-04-25 | 2007-12-12 | Amgen Inc | Composiciones de liberacion prolongada de peptidos biodegradables que contienen porogenos. |
ATE382337T1 (de) | 2005-04-28 | 2008-01-15 | Nipro Corp | Bioabsorbierbare pharmazeutische zusammensetzung enthaltend einen plga-copolymer |
US7417072B2 (en) | 2005-05-12 | 2008-08-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Blockade of Pin1 prevents cytokine production by activated immune cells |
SI1881823T1 (sl) | 2005-05-17 | 2015-04-30 | Sarcode Bioscience Inc. | Sestavki in postopki za zdravljenje bolezni oäśesa |
US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
AU2006256041B2 (en) | 2005-06-10 | 2012-03-29 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Stabilizer for protein preparation comprising meglumine and use thereof |
TW200718780A (en) | 2005-06-10 | 2007-05-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Sc(Fv)2 site-directed mutant |
MX2007015476A (es) | 2005-06-14 | 2008-02-25 | Amgen Inc | Formulaciones de proteina autoamortiguadoras. |
KR101502920B1 (ko) | 2005-06-21 | 2015-03-17 | 조마 (유에스) 엘엘씨 | IL-1β 결합성 항체 및 그의 단편 |
SG163591A1 (en) | 2005-07-08 | 2010-08-30 | Biogen Idec Inc | Sp35 antibodies and uses thereof |
EA021669B1 (ru) | 2005-07-18 | 2015-08-31 | Амджен Инк. | Нейтрализующие антитела человека против b7rp1 |
US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
JP2009502954A (ja) | 2005-07-27 | 2009-01-29 | ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチ ファウンデーション,インコーポレイティド | タンパク質のミスフォールディングを修正する小分子及びその使用 |
JP2009507844A (ja) | 2005-09-08 | 2009-02-26 | トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | 安定化glp−1類似体 |
KR20080074108A (ko) | 2005-09-27 | 2008-08-12 | 스템 셀 테라퓨틱스 코포레이션 | 프로락틴에 의해 조절되는 올리고덴드로사이트 전구체 세포증식 |
CN103251933A (zh) | 2005-09-29 | 2013-08-21 | 益普生制药股份有限公司 | 用于刺激胃肠运动性的组合物和方法 |
US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
CA2626082C (en) | 2005-10-13 | 2017-04-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Methods and compositions for use in treatment of patients with autoantibody positive disease |
EP1941907B1 (en) | 2005-10-14 | 2016-03-23 | Fukuoka University | Inhibitor of transplanted islet dysfunction in islet transplantation |
AU2006305119B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-12-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Agents for treating cardiopathy |
AU2006311828B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-07-11 | Biogen Ma Inc. | Methods for promoting neurite outgrowth and survival of dopaminergic neurons |
US20070106271A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-10 | Searete Llc, A Limited Liability Corporation | Remote control of substance delivery system |
EP1957115B8 (en) | 2005-11-10 | 2014-03-05 | Celldex Therapeutics, Inc. | Method of treating ovarian and renal cancer using antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen |
WO2007055378A1 (ja) | 2005-11-14 | 2007-05-18 | Cell Signals Inc. | 調節性t細胞の機能異常に基づく疾患の治療方法及び予防方法 |
AR056806A1 (es) | 2005-11-14 | 2007-10-24 | Amgen Inc | Moleculas quimericas de anticuerpo rankl- pth/ pthrp |
AR057582A1 (es) | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
PT2339014E (pt) | 2005-11-16 | 2015-10-13 | Ambrx Inc | Métodos e composições compreendendo aminoácidos não-naturais |
TW200803894A (en) | 2005-11-25 | 2008-01-16 | Univ Keio | Prostate cancer therapeutic agents |
AU2006321287B2 (en) | 2005-12-01 | 2013-05-09 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin | Compositions and methods relating to treatment of cancer and infectious diseases |
AU2006320479B2 (en) | 2005-12-02 | 2012-11-08 | Biogen Ma Inc. | Treatment of conditions involving demyelination |
US20070213264A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-09-13 | Mingdong Zhou | Neuregulin variants and methods of screening and using thereof |
EP1962872B1 (en) | 2005-12-05 | 2014-05-28 | The Provost, Fellows, Foundation Scholars, & the other members of Board, of the College of the Holy & Undiv. Trinity of Queen Elizabeth near Dublin | Compositions and methods for modulating an immune response |
WO2008024128A2 (en) | 2005-12-05 | 2008-02-28 | Simon Delagrave | Loop-variant pdz domains as biotherapeutics, diagnostics and research reagents |
KR101372690B1 (ko) | 2005-12-13 | 2014-03-17 | 아스트라제네카 아베 | 인슐린 유사 성장 인자에 특이적인 결합 단백질 및 이의용도 |
ES2352205T3 (es) | 2005-12-14 | 2011-02-16 | Licentia Ltd. | Usos de una proteína del factor neurotrófico. |
EP3168234A1 (en) | 2005-12-15 | 2017-05-17 | Medimmune Limited | Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or fltl antagonist for treating cancer |
ES2530526T3 (es) | 2005-12-30 | 2015-03-03 | Zensun Shanghai Science And Technology Ltd | Liberación extendida de neurregulina para mejorar la función cardíaca |
US20070154546A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Zhang Jack Y | Sustained release pharmaceutical compositions |
CA2636600A1 (en) | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Dnavec Corporation | Novel protein expression system |
KR101728868B1 (ko) * | 2006-01-18 | 2017-05-02 | 포시 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 | 안정성이 강화된 약학 조성물 |
BRPI0707276B1 (pt) | 2006-01-27 | 2021-08-31 | Biogen Ma Inc | Polipeptídeo de fusão antagonista de receptor nogo |
EP3135298B1 (en) | 2006-01-27 | 2018-06-06 | Keio University | Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization |
CU23388B6 (es) | 2006-01-31 | 2009-07-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Composición farmacéutica de microesferas para prevenir la amputación del pie diabético |
US7756524B1 (en) | 2006-01-31 | 2010-07-13 | Nextel Communications Inc. | System and method for partially count-based allocation of vocoder resources |
US20070178138A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-02 | Allergan, Inc. | Biodegradable non-opthalmic implants and related methods |
CA2651793C (en) | 2006-02-02 | 2015-07-07 | Trimeris, Inc. | Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties |
WO2007092314A2 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-16 | Verenium Corporation | Esterases and related nucleic acids and methods |
AU2007229301B2 (en) * | 2006-03-17 | 2013-08-01 | Stem Cell Therapeutics Corp. | Continuous dosing regimens for neural stem cell proliferating agents and neural stem cell differentiating agents |
EP1837014A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-26 | Hexal Ag | Subcutaneous implants containing a degradation-resistant polylactide polymer and a LH-RH analogue |
WO2007116962A1 (ja) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Osaka University | 筋再生促進剤 |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
PL2548578T3 (pl) | 2006-05-17 | 2014-12-31 | The Ludwig Institute For Cancer Res | Kierowanie regulacją transporterów kwasów tłuszczowych przez VEGF-B, w celu modulowania ludzkich chorób |
CA2652549A1 (en) | 2006-05-17 | 2007-12-13 | Stryker Corporation | Use of a soluble morphogenic protein complex for treating cartilage defects |
US7403325B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-07-22 | Xerox Corporation | Electrophoretic display device |
ATE542583T1 (de) * | 2006-05-22 | 2012-02-15 | Univ Columbia | Verfahren für membranlosen mikrofluidaustausch in einem h-filter und filterung der extraktionsflüssigkeitsausgangsströme |
WO2007139589A1 (en) | 2006-05-26 | 2007-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
WO2007143121A2 (en) | 2006-06-01 | 2007-12-13 | President And Fellows Of Harvard College | Purification of a bivalently active antibody using a non-chromatographic method |
JP5043008B2 (ja) | 2006-06-08 | 2012-10-10 | 中外製薬株式会社 | 炎症性疾患の予防または治療剤 |
GB0611405D0 (en) | 2006-06-09 | 2006-07-19 | Univ Belfast | FKBP-L: A novel inhibitor of angiogenesis |
AR061986A1 (es) | 2006-07-13 | 2008-08-10 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Agentes inductores de muerte celular |
EP2046435A4 (en) * | 2006-07-13 | 2012-06-27 | Medtronic Inc | METHOD AND FORMULATIONS FOR OPTIMAL LOCAL ADMINISTRATION OF CELL THERAPY BY MEANS OF MINIMALLY INVASIVE PROCEDURES |
US8025881B2 (en) | 2006-07-21 | 2011-09-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | BMP antibodies and methods of treating kidney disease using the same |
EP2412383A1 (en) | 2006-07-28 | 2012-02-01 | Children's Memorial Hospital | Methods of inhibiting tumor cell aggressiveness using the microenvironment of human embryonic stem cells |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
EP2054437A2 (en) | 2006-08-07 | 2009-05-06 | Teva Biopharmaceuticals USA, Inc. | Albumin-insulin fusion proteins |
DK2615108T3 (en) | 2006-09-08 | 2017-01-30 | Ambrx Inc | Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their applications |
US7833527B2 (en) | 2006-10-02 | 2010-11-16 | Amgen Inc. | Methods of treating psoriasis using IL-17 Receptor A antibodies |
EP2073833A2 (en) | 2006-10-20 | 2009-07-01 | Biogen Idec MA Inc. | Treatment of demyelinating disorders with soluble lymphotoxin-beta-receptor |
US8338376B2 (en) | 2006-10-20 | 2012-12-25 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions comprising variant LT-B-R-IG fusion proteins |
PT2117521E (pt) | 2006-11-03 | 2012-09-10 | Durect Corp | Sistemas de administração transdérmica que compreendem bupivacaína |
ES2437110T3 (es) | 2006-11-14 | 2014-01-08 | Genentech, Inc. | Moduladores de la regeneración neuronal |
JP5484063B2 (ja) | 2006-12-08 | 2014-05-07 | レキシコン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | Angptl3に対するモノクローナル抗体 |
TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
KR101522035B1 (ko) | 2006-12-18 | 2015-05-20 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 서방성 조성물 및 이의 제조 방법 |
JP5645409B2 (ja) | 2006-12-20 | 2014-12-24 | ゾーマ (ユーエス) リミテッド ライアビリティ カンパニー | IL−1β関連疾患の治療方法 |
US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
MX2009007375A (es) | 2007-01-09 | 2009-07-21 | Biogen Idec Inc | Anticuerpos sp35 y usos de los mismos. |
US9725514B2 (en) | 2007-01-23 | 2017-08-08 | Shinshu University | Chronic rejection inhibitor |
NZ578816A (en) | 2007-02-02 | 2012-06-29 | Biogen Idec Inc | Use of semaphorin 6a for promoting myelination and oligodendrocyte differentiation |
WO2013106175A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-07-18 | Amgen Inc. | Variant activin receptor polypeptides, alone or in combination with chemotherapy, and uses thereof |
US8501678B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-08-06 | Atara Biotherapeutics, Inc. | Variant activin receptor polypeptides and uses thereof |
TWI573802B (zh) | 2007-03-06 | 2017-03-11 | 安美基公司 | 變異之活動素受體多肽及其用途 |
CL2008000719A1 (es) | 2007-03-12 | 2008-09-05 | Univ Tokushima Chugai Seiyaku | Agente terapeutico para cancer resistente a agentes quimioterapeuticos que comprende un anticuerpo que reconoce hla de clase i como ingrediente activo; composicion farmaceutica que comprende dicho anticuerpo; y metodo para tratar cancer resistente a |
BRPI0809583B1 (pt) | 2007-03-30 | 2022-02-22 | Ambrx, Inc | Polipeptídeo fgf-21 modificado, composição compreendendo o mesmo, método para produzir o referido polipetídeo fgf-21 e célula compreendendo um polinucleotídeo |
KR20100016142A (ko) * | 2007-04-03 | 2010-02-12 | 트라이머리스, 인코퍼레이티드 | 항바이러스 펩티드 치료제 전달용 신규 제제 |
EP2146694A4 (en) | 2007-04-13 | 2012-11-14 | Univ North Texas | FORMULATION FOR ACTIVE-LOADED PLGA NANOPARTICLES FOR TARGETED NANO TUMOR THERAPEUTICS |
US20100290982A1 (en) * | 2007-04-13 | 2010-11-18 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Solid in oil/water emulsion-diffusion-evaporation formulation for preparing curcumin-loaded plga nanoparticles |
WO2008140026A1 (ja) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Bizen Chemical Co., Ltd. | 新規のロイコトリエン受容体アンタゴニスト |
US20080287464A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-20 | Wright Jeremy C | Depot Formulations |
MX354603B (es) | 2007-05-25 | 2018-03-13 | Indivior Uk Ltd | Formulaciones de transferencia sostenida de compuestos de risperidona. |
MX354786B (es) | 2007-06-04 | 2018-03-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos. |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
GB0710976D0 (en) | 2007-06-07 | 2007-07-18 | Bioalvo | Am Screening method |
TWI614028B (zh) * | 2007-06-14 | 2018-02-11 | 百健Ma公司 | 抗體調配物 |
CA2692171C (en) | 2007-06-22 | 2019-10-22 | Randolph Watnick | Methods and uses thereof of prosaposin |
AU2008269689A1 (en) | 2007-06-27 | 2008-12-31 | Auckland Uniservices Limited | Polypeptides and polynucleotides for artemin and related ligands, and methods of use thereof |
WO2009014263A1 (ja) | 2007-07-26 | 2009-01-29 | Osaka University | インターロイキン6受容体阻害剤を有効成分とする眼炎症疾患治療剤 |
DE102007036101A1 (de) * | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue glycolidreiche Copolymere |
TW200916113A (en) | 2007-08-08 | 2009-04-16 | Sod Conseils Rech Applic | Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue |
JP5718640B2 (ja) | 2007-08-21 | 2015-05-13 | アムジエン・インコーポレーテツド | ヒトc−fms抗原結合性タンパク質 |
JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
EP2615114B1 (en) | 2007-08-23 | 2022-04-06 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (PCSK9) |
US7982016B2 (en) | 2007-09-10 | 2011-07-19 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin |
US20090156488A1 (en) | 2007-09-12 | 2009-06-18 | Zensun (Shanghai) Science & Technology Limited | Use of neuregulin for organ preservation |
TW200918553A (en) | 2007-09-18 | 2009-05-01 | Amgen Inc | Human GM-CSF antigen binding proteins |
EP2040075A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-03-25 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Compounds and markers for surface-enhanced raman scattering |
WO2009042194A2 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Trimeris, Inc. | Methods of synthesis for therapeuthic anti-hiv peptides |
SG187477A1 (en) | 2007-09-26 | 2013-02-28 | U3 Pharma Gmbh | Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor antigen binding proteins |
CN101998855A (zh) * | 2007-10-02 | 2011-03-30 | 戴维·布兰斯基 | 用于增强婴儿生长和发育的内源性大麻素 |
US8529895B2 (en) | 2007-10-02 | 2013-09-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for suppressing the development of graft-versus-host-disease by administering interleukin 6 receptor antibodies |
WO2009046299A2 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Boston Scientific Scimed, Inc | Implantable drug depot for intrathecal drug delivery system for pain management |
CN101873797A (zh) | 2007-10-19 | 2010-10-27 | 萨可德公司 | 用于治疗糖尿病性视网膜病的组合物和方法 |
WO2009064442A1 (en) * | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Brookwood Pharmaceuticals, Inc. | Viscous terpolymers as drug delivery platform |
LT2207568T (lt) | 2007-11-16 | 2017-12-11 | The Rockefeller University | Beta-amiloido baltymo protofibrilinei formai specifiški antikūnai |
NZ584825A (en) | 2007-11-20 | 2013-03-28 | Ambrx Inc | Modified insulin polypeptides and their uses |
CN101939424B (zh) | 2007-12-05 | 2016-12-28 | 中外制药株式会社 | 抗nr10抗体及其应用 |
TWI441649B (zh) | 2007-12-05 | 2014-06-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Use of anti-NR10 monoclonal antibody with neutralizing activity against NR10 in the manufacture of prophylactic or therapeutic agents for pruritus |
AU2008335809A1 (en) | 2007-12-06 | 2009-06-18 | Durect Corporation | Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition |
US20110262425A1 (en) | 2007-12-12 | 2011-10-27 | National Cancer Center | Therapeutic agent for mll leukemia and moz leukemia of which molecular target is m-csf receptor, and use thereof |
WO2009086003A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Xoma Technology Ltd. | Methods for the treatment of gout |
US20090181068A1 (en) | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
BRPI0907473A2 (pt) * | 2008-02-04 | 2019-09-24 | Univ Columbia | métodos, sistemas e dispositivos de separação de fluidos |
EP3103880A1 (en) | 2008-02-08 | 2016-12-14 | Ambrx, Inc. | Modified leptin polypeptides and their uses |
JO2913B1 (en) | 2008-02-20 | 2015-09-15 | امجين إنك, | Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses |
DK2251006T3 (en) * | 2008-02-22 | 2017-10-16 | Toray Industries | Microparticles and pharmaceutical compositions thereof |
US8080562B2 (en) | 2008-04-15 | 2011-12-20 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
FI20080326A0 (fi) | 2008-04-30 | 2008-04-30 | Licentia Oy | Neurotroofinen tekijä MANF ja sen käytöt |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
JOP20190083A1 (ar) | 2008-06-04 | 2017-06-16 | Amgen Inc | بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها |
JP5544290B2 (ja) | 2008-06-05 | 2014-07-09 | 独立行政法人国立がん研究センター | 神経浸潤抑制剤 |
EP2307381B1 (en) | 2008-06-09 | 2021-01-13 | Ludwig-Maximilians-Universität München | New drugs for inhibiting aggregation of proteins involved in diseases linked to protein aggregation and/or neurodegenerative diseases |
EP2307456B1 (en) | 2008-06-27 | 2014-10-15 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
DK2982695T3 (da) | 2008-07-09 | 2019-05-13 | Biogen Ma Inc | Sammensætninger, der omfatter antistoffer mod lingo eller fragmenter deraf |
EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
CN102159230A (zh) | 2008-07-23 | 2011-08-17 | Ambrx公司 | 经修饰的牛g-csf多肽和其用途 |
WO2010014021A1 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Mesynthes Limited | Tissue scaffolds derived from forestomach extracellular matrix |
US8357503B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-01-22 | Bunge Oils, Inc. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US8198062B2 (en) * | 2008-08-29 | 2012-06-12 | Dsm Ip Assets B.V. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
US8153391B2 (en) | 2008-08-29 | 2012-04-10 | Bunge Oils, Inc. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
JP5859307B2 (ja) | 2008-09-10 | 2016-02-10 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 眼の血管新生を阻害する方法 |
KR20110057244A (ko) | 2008-09-19 | 2011-05-31 | 메디뮨 엘엘씨 | Dll4에 대한 항체 및 이의 용도 |
PL2337846T3 (pl) | 2008-09-26 | 2018-06-29 | Ambrx, Inc. | Mikroorganizmy i szczepionki z replikacją zależną od nie-naturalnych aminokwasów |
CN102232085A (zh) | 2008-09-26 | 2011-11-02 | Ambrx公司 | 修饰的动物促红细胞生成素多肽和其用途 |
EP2379585A2 (en) | 2008-10-10 | 2011-10-26 | Anaphore, Inc. | Polypeptides that bind trail-ri and trail-r2 |
JP5878757B2 (ja) | 2008-10-10 | 2016-03-08 | アムジエン・インコーポレーテツド | Fgf21変異体およびその使用 |
CN104689316A (zh) | 2008-10-22 | 2015-06-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 轴突变性的调节 |
BRPI0919979A2 (pt) | 2008-10-29 | 2015-12-15 | Wyeth Llc | formulações de moléculas de ligação de antígeno de domínio único |
US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
US8722052B2 (en) | 2008-11-17 | 2014-05-13 | The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And The Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin | Vaccinia virus protein A46 peptide and use thereof |
PT2370463T (pt) | 2008-11-26 | 2016-11-04 | Amgen Inc | Variante estabilizada do receptor da activina iib |
WO2010070136A2 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | Centre de Recherche Public de la Santé | Novel caviidae allergens and uses thereof |
EP2367564A1 (en) | 2008-12-22 | 2011-09-28 | Universität Regensburg | Norrin in the treatment of diseases associated with an increased tgf-beta activity |
NZ593892A (en) | 2008-12-23 | 2013-11-29 | Biosource Pharm Inc | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
US20100168807A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Burton Kevin W | Bioactive terpolymer compositions and methods of making and using same |
JO3382B1 (ar) | 2008-12-23 | 2019-03-13 | Amgen Inc | أجسام مضادة ترتبط مع مستقبل cgrp بشري |
US8951546B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-02-10 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Flexible implantable composites and implants comprising same |
US8974808B2 (en) * | 2008-12-23 | 2015-03-10 | Surmodics, Inc. | Elastic implantable composites and implants comprising same |
US20100158978A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Peter Markland | Bioactive spray coating compositions and methods of making and uses thereof |
US9415197B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-08-16 | Surmodics, Inc. | Implantable suction cup composites and implants comprising same |
AU2009331528A1 (en) | 2008-12-23 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Targeted binding agents directed to alpha5beta1 and uses thereof |
WO2010085086A2 (ko) | 2009-01-20 | 2010-07-29 | 한올바이오파마 주식회사 | 변형된 인간 트롬보포이에틴 폴리펩타이드 절편 및 그의 제조방법 |
US20100216948A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-08-26 | Tipton Arthur J | Polymer mixtures comprising polymers having different non-repeating units and methods for making and using same |
US20100189763A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Heather Nettles | Controlled release systems from polymer blends |
US20110014190A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-01-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance |
KR20110118811A (ko) | 2009-02-13 | 2011-11-01 | 노파르티스 아게 | 비-리보좀 펩티드 합성효소를 코딩하는 생합성 클러스터의 핵산 분자 및 그의 용도 |
TW201031436A (en) * | 2009-02-16 | 2010-09-01 | Univ Nat Taiwan | Pharmaceutical composition for inhalation delivery and fabrication method thereof |
CA2759667A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer |
JP2010210772A (ja) | 2009-03-13 | 2010-09-24 | Dainippon Screen Mfg Co Ltd | 液晶表示装置の製造方法 |
EP3248610B1 (en) | 2009-05-05 | 2023-12-20 | Amgen Inc. | Fgf21 mutants and uses thereof |
CA2760674A1 (en) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Amgen Inc. | Fgf21 mutants and uses thereof |
EP2260857A1 (en) | 2009-06-11 | 2010-12-15 | Alfact Innovation | Novel applications of HIP/PAP or derivatives thereof |
WO2010144797A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Vaccine Technologies, Incorporated | Influenza vaccines with enhanced immunogenicity and uses thereof |
IN2012DN00352A (fi) | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Bikam Pharmaceuticals Inc | |
CA2764835A1 (en) | 2009-06-17 | 2010-12-23 | Amgen Inc. | Chimeric fgf19 polypeptides and uses thereof |
WO2011010131A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Astrazeneca Ab | Compositions comprising an oxoisoquinoline methylbenzamide and a polymer |
WO2011010132A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Astrazeneca Ab | Sustained-release composition comprising compound 600 |
MY161541A (en) | 2009-07-31 | 2017-04-28 | Shin Maeda | Cancer metastasis inhibitor |
TW201118166A (en) | 2009-09-24 | 2011-06-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | HLA class I-recognizing antibodies |
EP2305285A1 (en) | 2009-09-29 | 2011-04-06 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Means and methods for treating ischemic conditions |
EP2305810A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-06 | Technische Universität München | miRNAs in the treatment of fibrosis |
EP2308478A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Abbott GmbH & Co. KG | Delivery system for sustained release of a calcium-channel blocking agent |
TW201117824A (en) | 2009-10-12 | 2011-06-01 | Amgen Inc | Use of IL-17 receptor a antigen binding proteins |
EP2488186B1 (en) | 2009-10-16 | 2017-05-24 | National University of Singapore | Anti-neoplastic uses of artemin antagonists |
US9068019B2 (en) | 2009-10-19 | 2015-06-30 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Modified human tumor necrosis factor receptor-1 polypeptide or fragment thereof, and method for preparing same |
WO2011050175A1 (en) | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
CA2778483A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Genentech, Inc. | Modulation of axon degeneration |
WO2011056650A2 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Michael Zasloff | Methods and compositions for treating and preventing viral infections |
CA3091939A1 (en) | 2009-11-02 | 2011-05-05 | University Of Washington | Therapeutic nuclease compositions and methods |
CA2780763A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Puget Sound Blood Center | Factor viii b cell epitope variants having reduced immunogenicity |
WO2011066389A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-06-03 | Medimmmune, Limited | Targeted binding agents against b7-h1 |
US8623416B2 (en) | 2009-11-25 | 2014-01-07 | Michael Zasloff | Formulations comprising aminosterols |
US8491927B2 (en) | 2009-12-02 | 2013-07-23 | Nimble Epitech, Llc | Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor |
CA2994873A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
UA109888C2 (uk) | 2009-12-07 | 2015-10-26 | ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ | |
EP3366695B1 (en) | 2009-12-17 | 2021-07-07 | Children's Medical Center Corporation | Saposin-a derived peptides and uses thereof |
KR20120123365A (ko) | 2009-12-21 | 2012-11-08 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 변형된 돼지 소마토트로핀 폴리펩티드 및 이의 용도 |
CA2784793A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-21 | Ambrx, Inc. | Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses |
BR112012017535A2 (pt) | 2010-01-15 | 2019-09-24 | Of Medicine And Dentistry Of New Jersey University | uso de compostos de vanádio para cicatrização de osso |
WO2011089161A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Medizinische Universität Wien | Pharmaceutical compositions comprising lignans and their derivatives for the medical management of angiogenesis and hypovascularity |
CA2788021A1 (en) | 2010-01-27 | 2011-08-04 | Children's Medical Center Corporation | Pro-angiogenic fragments of prominin-1 and uses thereof |
US20120321607A1 (en) | 2010-01-28 | 2012-12-20 | Novo Nordisk Health Care Ag | Factor VII Fusion Polypeptides |
EP2533859B1 (en) | 2010-02-10 | 2016-04-06 | Nayacure Therapeutics Ltd | Pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of cancer |
GB201003559D0 (en) | 2010-03-03 | 2010-04-21 | Proteo Biotech Ag | Novel use of elafin |
EP3165531B1 (en) | 2010-03-12 | 2020-11-25 | Children's Medical Center Corporation | Immunogenic composition, vaccine, and uses thereof |
WO2011118804A1 (ja) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | 国立大学法人徳島大学 | 新規抗cd98抗体とその用途 |
JP2013523184A (ja) | 2010-04-15 | 2013-06-17 | アムジエン・インコーポレーテツド | ヒトFGF受容体およびβ−KLOTHO結合性タンパク質 |
EP2561068A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-27 | Medizinische Universität Innsbruck | Tmem195 encodes for tetrahydrobiopterin-dependent alkylglycerol monooxygenase activity |
CA2796756A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted pyrido(3',4':4,5)pyrrolo(1,2,3-de)quinoxalines for the treatment of central nervous system disorders |
GB201007531D0 (en) | 2010-05-05 | 2010-06-23 | Imp Innovations Ltd | Composition |
US9320756B2 (en) | 2010-05-07 | 2016-04-26 | Centre National De La Recherche Scientifique | UCP1 (thermogenin)—inducing agents for use in the treatment of a disorder of the energy homeostasis |
WO2011146938A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | NanoOncology, Inc. | Reagents and methods for treating cancer |
EP2578233B1 (en) | 2010-05-28 | 2017-04-26 | National Cancer Center | Therapeutic agent for pancreatic cancer |
HUE060454T2 (hu) | 2010-05-28 | 2023-03-28 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Daganatellenes T-sejt-választ fokozó szer |
CN114010776A (zh) | 2010-06-09 | 2022-02-08 | 疫苗技术股份有限公司 | 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫 |
KR20190042762A (ko) | 2010-06-16 | 2019-04-24 | 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 | 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법 |
CA2802635A1 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Xiberscience Gmbh | Peptides as active agents to stabilize biologic barriers |
US8415307B1 (en) | 2010-06-23 | 2013-04-09 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
WO2011161531A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant |
US9211175B2 (en) | 2010-07-08 | 2015-12-15 | Covidien Lp | Self-detachable medical devices |
EP2593476A2 (en) | 2010-07-16 | 2013-05-22 | Ablynx N.V. | Modified single domain antigen binding molecules and uses thereof |
FR2962646B1 (fr) | 2010-07-16 | 2012-06-22 | Sofradim Production | Prothese avec element radio-opaque |
UY33517A (es) | 2010-07-19 | 2012-02-29 | Astrazeneca Ab | Depósito farmacéutico para 5-fluoro-2-[[(1S)-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]amino]-6-[(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-3-carbonitrilo?. |
US9567386B2 (en) | 2010-08-17 | 2017-02-14 | Ambrx, Inc. | Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides |
FI3572091T3 (fi) | 2010-08-17 | 2024-03-01 | Ambrx Inc | Muokattuja relaksiinipolypeptidejä ja niiden käyttötapoja |
US9416221B2 (en) | 2010-08-30 | 2016-08-16 | Surmodics, Inc. | Biodegradable terpolymers and terpolymer blends as pressure-sensitive adhesives |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
AR083006A1 (es) | 2010-09-23 | 2013-01-23 | Lilly Co Eli | Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas |
CN103261412B (zh) | 2010-09-28 | 2016-03-23 | 积水化学工业株式会社 | 抗人ccr7抗体、杂交瘤、核酸、载体、细胞、医药组合物和抗体固定化担载体 |
US9572907B2 (en) | 2010-10-01 | 2017-02-21 | Covidien Lp | Implantable polymeric films |
JP2013538856A (ja) | 2010-10-01 | 2013-10-17 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 単独治療または他のがん治療と組み合わせたインターフェロンβの使用方法 |
US8920867B2 (en) | 2010-10-19 | 2014-12-30 | Covidien Lp | Methods of forming self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
US8632839B2 (en) | 2010-10-19 | 2014-01-21 | Covidien Lp | Methods of forming self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
US9861590B2 (en) | 2010-10-19 | 2018-01-09 | Covidien Lp | Self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
CA2816021A1 (en) | 2010-10-25 | 2012-05-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic composition for treatment of glioblastoma |
EP3219725B1 (en) | 2010-10-27 | 2020-12-16 | Amgen Inc. | Dkk1 antibodies and methods of use |
BR112013010911A2 (pt) | 2010-11-01 | 2017-05-02 | Peptimed Inc | composições de um sistema à base de peptídeo para direcionamento para céllas específicas |
GB201019467D0 (en) | 2010-11-17 | 2010-12-29 | Biotecnol Sa | Therapeutic agent |
BR112013012213A2 (pt) | 2010-11-17 | 2020-09-01 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | moléculas de ligação a antígeno mul tlespecíficas tendo função alternativa à função dos fatores viii, ix e x de coagulação sanguínea, e anticorpo bies- 5 pecífico, seus usos na prevenção ou tratamento de hemorragia, ácido nucleico, vetor, célula, método para produzir as referidas moléculas de ligação, composição farmacêutica e kit |
US9023791B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-05 | Novartis Ag | Fibroblast growth factor 21 mutations |
NZ609501A (en) | 2010-11-24 | 2014-12-24 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Antibodies to notum pectinacetylesterase |
BR112013013311A2 (pt) | 2010-11-30 | 2017-09-19 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | agente terapêutico de indução de citotoxicidade |
WO2012087017A2 (ko) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | 한올바이오파마주식회사 | 변형된 인간 종양 괴사 인자 수용체-1 폴리펩티드 또는 그의 절편 및 그의 제조방법 |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
US9144634B2 (en) | 2011-01-14 | 2015-09-29 | Covidien Lp | Medical device with intrapore films |
SG192047A1 (en) | 2011-01-24 | 2013-08-30 | Univ Singapore | Pathogenic mycobacteria-derived mannose-capped lipoarabinomannan antigen binding proteins |
US9708366B2 (en) | 2011-01-27 | 2017-07-18 | Neuren Pharmaceuticals Ltd. | Treatment of fragile X syndrome using glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamate |
EA201391248A1 (ru) | 2011-03-01 | 2014-05-30 | Эмджен Инк. | Биспецифические связывающие агенты |
CN103533928A (zh) | 2011-03-10 | 2014-01-22 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 对具有改变的血管屏障功能的病症的治疗 |
AU2012240231B2 (en) | 2011-04-04 | 2017-05-25 | University Of Iowa Research Foundation | Methods of improving vaccine immunogenicity |
CA2831957A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Amgen Inc. | Novel egfr binding proteins |
US10752664B2 (en) | 2011-04-08 | 2020-08-25 | Amgen Inc. | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using growth differentiation factor 15 (GDF-15) |
AU2012248038B2 (en) | 2011-04-25 | 2015-11-12 | Geneora Pharma (Shijiazhuang) Co., Ltd. | Risperidone sustained release microsphere composition |
CA2834626A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | University Of Washington | Therapeutic nuclease compositions and methods |
MX2013012716A (es) | 2011-05-03 | 2014-03-21 | Genentech Inc | Agentes de disociacion vascular y sus usos. |
JP6092849B2 (ja) | 2011-05-04 | 2017-03-08 | バランス セラピューティックス, インコーポレイテッドBalance Therapeutics, Inc. | ペンチレンテトラゾール誘導体 |
JOP20200043A1 (ar) | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
CA2835101A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Amgen Inc. | Method of identifying compounds that specifically modulate the interaction of fgfr1 and .beta.-klotho |
BR112013028887B1 (pt) | 2011-05-11 | 2020-10-06 | Children's Medical Center Corporation | Composição imunogênica apresentando múltiplos antígenos, e métodos e usos dos mesmos |
US9574002B2 (en) | 2011-06-06 | 2017-02-21 | Amgen Inc. | Human antigen binding proteins that bind to a complex comprising β-Klotho and an FGF receptor |
WO2012174064A1 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
CA2838340A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Amgen Inc. | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using clec-2 |
FR2977790B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
US20140234330A1 (en) | 2011-07-22 | 2014-08-21 | Amgen Inc. | Il-17 receptor a is required for il-17c biology |
US8579924B2 (en) | 2011-07-26 | 2013-11-12 | Covidien Lp | Implantable devices including a mesh and a pivotable film |
WO2013017656A1 (en) | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Medizinische Universität Wien | Antagonists of ribonucleases for treating obesity |
EP2745113B1 (en) | 2011-08-16 | 2017-03-22 | Evotec (München) GmbH | Markers for susceptibility to an inhibitor of an src-family kinase |
WO2013025479A1 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Emory University | Jaml specific binding agents, antibodies, and uses related thereto |
WO2013025939A2 (en) | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
EP2744508B1 (en) | 2011-08-19 | 2017-11-08 | Children's Medical Center Corporation | Vegf-binding protein for blockade of angiogenesis |
US9782957B2 (en) | 2011-08-24 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Medical device films |
AU2012301769B2 (en) | 2011-08-31 | 2016-05-19 | Amgen Inc. | FGF21 for use in treating type 1 diabetes |
WO2013039916A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Compositions for and methods of treatment and enhanced detection of non-pituitary tumors |
PE20141151A1 (es) | 2011-09-22 | 2014-09-25 | Amgen Inc | Proteinas de union al antigeno cd27l |
TW201315742A (zh) | 2011-09-26 | 2013-04-16 | Novartis Ag | 治療代謝病症之雙功能蛋白質 |
TWI593708B (zh) | 2011-09-26 | 2017-08-01 | 諾華公司 | 治療代謝病症之融合蛋白質 |
TWI681970B (zh) | 2011-09-30 | 2020-01-11 | 日商中外製藥股份有限公司 | 包含依離子濃度之條件對抗原之結合活性會改變之抗原結合分域、及於pH中性之條件下對FcRn有結合活性之FcRn結合分域、且誘導對標的抗原的免疫反應之抗原結合分子 |
DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
WO2013053076A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Zensun (Shanghai)Science & Technology Limited | Compositions and methods for treating heart failure |
US8906860B2 (en) | 2011-10-14 | 2014-12-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and compositions inhibiting tumor cell proliferation |
US20130172265A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-07-04 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and Compositions for Inhibiting Tumor Cell Proliferation |
WO2013058809A1 (en) | 2011-10-19 | 2013-04-25 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
US8932621B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-01-13 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite |
US9179994B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-11-10 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite |
US9005308B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-14 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite for passage of tissue therebetween |
EA201490974A1 (ru) | 2011-11-16 | 2014-09-30 | Эмджен Инк. | СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С ДЕЛЕЦИОННЫМ МУТАНТОМ vIII ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА |
GR1007832B (el) | 2011-11-21 | 2013-02-14 | Ιδρυμα Ιατροβιολογικων Ερευνων Ακαδημιας Αθηνων, | Αδρανοποιητες της ακτιβινης και χρηση τους για την θεραπεια ασθενειων που σχετιζονται με παρεκκλινουσα ενεργοποιηση της "αμυντικης αποκρισης του ξενιστη" |
JP6126118B2 (ja) | 2011-11-30 | 2017-05-10 | ビカム ファーマスーティカルス,インコーポレイテッド | オプシン結合性リガンド、組成物、及び使用方法 |
AU2012345732B2 (en) | 2011-11-30 | 2016-07-14 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
AU2012346537A1 (en) | 2011-12-01 | 2014-07-17 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
EP2788384B1 (en) | 2011-12-08 | 2017-08-09 | Amgen Inc. | Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy |
WO2013083810A1 (en) | 2011-12-09 | 2013-06-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Identification of non-responders to her2 inhibitors |
WO2013096516A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Xoma Technology Ltd. | Methods for treating acne |
EP3560509B1 (en) | 2011-12-22 | 2024-01-31 | Children's Medical Center Corporation | Saposin-a derived peptides and uses thereof |
WO2013106489A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | The Scripps Research Institute | Humanized antibodies with ultralong cdr3s |
EP2802603A4 (en) | 2012-01-09 | 2015-11-04 | Scripps Research Inst | REGIONS DETERMINING ULTRALONGUAL COMPLEMENTARYITY AND USES THEREOF |
CA2862999A1 (en) | 2012-01-11 | 2013-07-18 | Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona Acting For And On Behalf Of Arizona State University | Bispecific antibody fragments for neurological disease proteins and methods of use |
BR112014018575A2 (pt) | 2012-01-26 | 2017-07-04 | Amgen Inc | polipetídeos de fator de diferenciação de crescimento 15 (gdf-15) |
EP2626066A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-14 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors |
JP6216766B2 (ja) | 2012-03-29 | 2017-10-18 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド,ア ボディー コーポレイトTHE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF COLORADO,a body corporate | クリック核酸 |
US10206769B2 (en) | 2012-03-30 | 2019-02-19 | Covidien Lp | Implantable devices including a film providing folding characteristics |
US8753643B1 (en) | 2012-04-11 | 2014-06-17 | Life-Science Innovations, Llc | Spray dried compositions and methods of use |
US9428506B2 (en) | 2012-04-14 | 2016-08-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalines for the treatment of nervous system disorders |
WO2013161814A1 (ja) | 2012-04-23 | 2013-10-31 | ジーンフロンティア株式会社 | 抗ヒトcd69抗体、及びその医薬用途 |
EA039663B1 (ru) | 2012-05-03 | 2022-02-24 | Амген Инк. | Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств |
WO2013173364A2 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Lingo-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons |
UY34813A (es) | 2012-05-18 | 2013-11-29 | Amgen Inc | Proteínas de unión a antígeno dirigidas contra el receptor st2 |
WO2013177187A2 (en) | 2012-05-22 | 2013-11-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with extended-pk il-2 and therapeutic agents |
FR2992662B1 (fr) | 2012-06-28 | 2014-08-08 | Sofradim Production | Tricot avec picots |
FR2992547B1 (fr) | 2012-06-29 | 2015-04-24 | Sofradim Production | Prothese pour hernie |
US9944685B2 (en) | 2012-07-02 | 2018-04-17 | Medizinische Universität Wien | Complement split product C4d for the treatment of inflammatory conditions |
EP2687225A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-22 | Alfact Innovation | HIP/PAP protein and derivatives thereof for use in treating cancer |
CN104797574B (zh) | 2012-07-25 | 2019-11-22 | 原生质生物科学股份有限公司 | Lfa-1抑制剂及其多晶型物 |
DE102013011399A1 (de) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Amw Gmbh | Implantat mit Risperidon |
EP2695950A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-12 | Blackfield AG | Markers for responsiveness to an inhibitor of the fibroblast growth factor receptor |
JP2015526471A (ja) | 2012-08-21 | 2015-09-10 | ジェネシス リサーチ インスティチュート | アントラサイクリン誘発性心毒性を治療または予防するための組成物および方法 |
PL2908865T3 (pl) | 2012-10-17 | 2019-08-30 | Vascular Biogenics Ltd. | Adenowirus wykazujący ekspresję chimery Fas i jego zastosowanie w sposobach leczenia raka |
US9309318B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-04-12 | Amgen, Inc. | Compositions relating to anti-IL-21 receptor antibodies |
AU2013342779B2 (en) | 2012-11-09 | 2019-09-26 | Genefrontier Corporation | Anti-ADAM28 antibody for treating cancer |
UY35148A (es) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
KR102291355B1 (ko) | 2012-11-30 | 2021-08-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd-l1 억제제 공동치료를 필요로 하는 환자의 식별방법 |
TW201425336A (zh) | 2012-12-07 | 2014-07-01 | Amgen Inc | Bcma抗原結合蛋白質 |
AU2013361587A1 (en) | 2012-12-20 | 2015-06-18 | Medimmune, Llc | Liquid antibody formulation with improved aggregation properties |
ES2728936T3 (es) | 2013-01-25 | 2019-10-29 | Amgen Inc | Anticuerpos dirigidos contra CDH19 para melanoma |
JO3519B1 (ar) | 2013-01-25 | 2020-07-05 | Amgen Inc | تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3 |
SG11201505960VA (en) | 2013-02-01 | 2015-08-28 | Santa Maria Biotherapeutics Inc | Administration of an anti-activin-a compound to a subject |
EP2953638B1 (en) | 2013-02-07 | 2023-07-05 | Children's Medical Center Corporation | Protein antigens that provide protection against pneumococcal colonization and/or disease |
JP6499591B2 (ja) | 2013-02-25 | 2019-04-10 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
US20140308352A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-16 | Zogenix Inc. | Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material |
WO2014164754A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-09 | Durect Corporation | Injectable controlled release composition comprising high viscosity liquid carrier |
US9458246B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-10-04 | Amgen Inc. | Proteins specific for BAFF and B7RP1 |
JOP20140087B1 (ar) | 2013-03-13 | 2021-08-17 | Amgen Inc | بروتينات مخصصة ل baff و b7rp1 وإستخداماتها |
US9580486B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-28 | Amgen Inc. | Interleukin-2 muteins for the expansion of T-regulatory cells |
EP2970451A1 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Amgen Inc. | Chrdl-1 antigen binding proteins and methods of treatment |
WO2014140358A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Single chain binding molecules comprising n-terminal abp |
US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
WO2014151206A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
AU2014236867A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-24 | Amgen Inc. | Methods and compositions relating to anti-CCR7 antigen binding proteins |
PL2968320T3 (pl) | 2013-03-15 | 2021-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Związki organiczne |
CN105120659A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-02 | 度瑞公司 | 用于降低溶解可变性的具有流变改性剂的组合物 |
WO2014144553A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Secreted frizzle-related protein 5 (sfrp5) binding proteins and methods of treatment |
EA032830B1 (ru) | 2013-03-15 | 2019-07-31 | Эмджен Инк. | Антитела к pac1 человека и их применение для лечения головной боли |
WO2014144817A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Inhibitory polypeptides specific to wnt inhibitors |
US9505849B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-29 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Antibody constructs for influenza M2 and CD3 |
WO2014151962A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Amgen Inc. | Method of treating metabolic disorders using pla2g12a polypeptides and pla2g12a mutant polypeptides |
RU2694901C2 (ru) * | 2013-04-18 | 2019-07-18 | Шаньдун Луе Фармасьютикал Ко., Лтд | Фармацевтические композиции микросфер гозерелина с пролонгированным высвобождением |
EP3461909A1 (en) | 2013-05-21 | 2019-04-03 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Isoforms of gata6 and nkx2-1 as markers for diagnosis and therapy of cancer and as targets for anti-cancer therapy |
WO2014187342A1 (en) | 2013-05-22 | 2014-11-27 | Zensun (Shanghai) Science & Technology, Ltd. | Extended Release of Neuregulin for Treating Heart Failure |
US20160130585A1 (en) | 2013-05-28 | 2016-05-12 | The Johns Hopkins University | Aptamers for the treatment of sickle cell disease |
EP3004167B1 (en) | 2013-05-30 | 2018-07-25 | Kiniksa Pharmaceuticals, Ltd. | Oncostatin m receptor antigen binding proteins |
EP2810648A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-10 | Daniel Rauh | Targeting domain-domain interaction for the identification of kinase modulators |
US10782290B2 (en) | 2013-06-11 | 2020-09-22 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for predicting post-therapy prognosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS) patient, and method for determining applicability of novel therapy |
US20160129089A1 (en) | 2013-06-13 | 2016-05-12 | Antisense Therapeutics Ltd | Combination therapy |
WO2014204933A1 (en) | 2013-06-17 | 2014-12-24 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
EP2835135A3 (en) | 2013-06-19 | 2015-06-24 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | Means and methods for treating pseudomonas infection |
CA2916259C (en) | 2013-06-28 | 2024-02-20 | Amgen Inc. | Methods for treating homozygous familial hypercholesterolemia |
JP6687520B2 (ja) | 2013-07-18 | 2020-04-22 | トーラス バイオサイエンシズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 極めて長い相補性決定領域を有するヒト化抗体 |
US20160168231A1 (en) | 2013-07-18 | 2016-06-16 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
LT3027642T (lt) | 2013-07-31 | 2020-10-12 | Amgen Inc. | Augimo ir diferenciacijos faktoriaus 15(gdf-15) konstruktai |
WO2015022326A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Xiber Science Gmbh | Peptides as active agents for treating primary graft dysfunction |
TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
AU2014318017B2 (en) | 2013-09-05 | 2020-02-06 | Amgen Inc. | Fc-containing molecules exhibiting predictable, consistent, and reproducible glycoform profiles |
AU2014318748B2 (en) | 2013-09-11 | 2019-02-28 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Novel anthranilic amides and the use thereof |
AR097648A1 (es) | 2013-09-13 | 2016-04-06 | Amgen Inc | Combinación de factores epigenéticos y compuestos biespecíficos que tienen como diana cd33 y cd3 en el tratamiento de leucemia mieloide |
US10286078B2 (en) | 2013-09-13 | 2019-05-14 | The California Institute For Biomedical Research | Modified therapeutic agents and compositions thereof |
SG11201601193TA (en) | 2013-09-16 | 2016-04-28 | Cemm Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Mutant calreticulin for the diagnosis of myeloid malignancies |
US20160229922A1 (en) | 2013-09-20 | 2016-08-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Treatment for hemorrhagic diseases by anti-protein-c antibody |
GB201316738D0 (en) | 2013-09-20 | 2013-11-06 | Rainbow Medical Engineering Ltd | Implantable Medical Devices |
WO2015048331A1 (en) | 2013-09-25 | 2015-04-02 | Cornell University | Compounds for inducing anti-tumor immunity and methods thereof |
KR20160058960A (ko) | 2013-10-04 | 2016-05-25 | 압토스 바이오사이언시스 인코포레이티드 | 암을 치료하기 위한 조성물과 방법 |
US20160220630A1 (en) | 2013-10-10 | 2016-08-04 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
RS65724B1 (sr) | 2013-10-15 | 2024-08-30 | Genefrontier Corp | Humano antitelo protiv adamts vrste tipa agrekanaze za terapeutike bolesti povezanih sa agrekanazom |
ES2741308T3 (es) | 2013-10-15 | 2020-02-10 | Scripps Research Inst | Interruptores de células T con receptores de antígenos quiméricos y usos de los mismos |
AU2014337367B2 (en) | 2013-10-15 | 2020-04-30 | The Scripps Research Institute | Peptidic chimeric antigen receptor T cell switches and uses thereof |
WO2015057908A1 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | Novartis Ag | Methods of treating diabetes and related disorders |
CN106170491B (zh) | 2013-10-30 | 2020-07-24 | 阿尔杰妮卡治疗学有限公司 | 神经保护肽 |
ES2759252T3 (es) | 2013-10-31 | 2020-05-08 | Resolve Therapeutics Llc | Fusiones y métodos terapéuticos de nucleasa-albúmina |
GB201319374D0 (en) | 2013-11-01 | 2013-12-18 | Univ Nottingham | Glycans as functional cancer targets abd antibodies thereto |
WO2015085004A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
CN106456589B (zh) | 2013-12-18 | 2020-07-07 | 斯克利普斯研究所 | 修饰的治疗剂、订合的肽脂质缀合物及其组合物 |
CN103965357B (zh) | 2013-12-31 | 2016-08-17 | 嘉和生物药业有限公司 | 一种抗人rankl抗体 |
WO2015110930A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Pfizer Inc. | Modified interleukin 21 receptor proteins |
WO2015120187A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | The University Of Chicago | Chimeric antigen receptors recognizing cancer-spevific tn glycopeptide variants |
US10532083B2 (en) | 2014-02-13 | 2020-01-14 | Technische Universität München | Methods for inducing differentiation or conversion of white adipocytes and/or preadipocytes to brown adipocites using FGF8 |
CA2939626C (en) | 2014-02-20 | 2023-01-17 | Allergan, Inc. | Complement component c5 antibodies |
RU2673036C2 (ru) | 2014-02-27 | 2018-11-21 | Аллерган, Инк. | АНТИТЕЛА К ФАКТОРУ КОМПЛЕМЕНТА Bb |
CN106458856A (zh) | 2014-03-07 | 2017-02-22 | 约翰霍普金斯大学 | 组蛋白赖氨酸特异性的脱甲基酶(lsd1)和组蛋白脱乙酰基酶(hdac)的抑制剂 |
CN111620830A (zh) | 2014-03-14 | 2020-09-04 | 北卡罗来纳大学教堂山分校 | 用于抑制雄性生育力的小分子 |
MX2021014508A (es) | 2014-04-04 | 2023-05-18 | Intra Cellular Therapies Inc | Gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos sustituidas con deuterio. |
RU2016143091A (ru) | 2014-04-04 | 2018-05-08 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
US10507227B2 (en) | 2014-04-15 | 2019-12-17 | The Hospital For Sick Children | Cationic antimicrobial peptides |
EA201692083A1 (ru) | 2014-04-16 | 2017-03-31 | Вейкс-Фарма Гмбх | Фармацевтическая композиция для ветеринарии и ее применение |
US20170073690A1 (en) | 2014-05-15 | 2017-03-16 | CEMM - Forschungzentrum Fuer Molekulare Medizin GMBH | Antagonists of slc38a9 and their use in therapy |
US20170119851A1 (en) | 2014-05-19 | 2017-05-04 | Novartis Ag | Methods of treating anorexia |
WO2015184260A2 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | The Johns Hopkins University | Methods for treating mendelian disorders of the epigenetic machinery |
KR101753553B1 (ko) | 2014-06-03 | 2017-07-03 | 엑스바이오테크, 인크. | 스타필로코커스 아우레우스 감염의 치료 및 예방을 위한 조성물 및 방법 |
RS61443B1 (sr) | 2014-06-09 | 2021-03-31 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc | Efektivna i efikasna kontrola serumskog fosfata za optimalno formiranje kostiju |
US10179776B2 (en) | 2014-06-09 | 2019-01-15 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compounds and methods of use to treat schizophrenia |
JP2017519009A (ja) | 2014-06-13 | 2017-07-13 | サンタ マリア バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | 製剤化された受容体ポリペプチドおよび関連する方法 |
TW201625299A (zh) | 2014-06-20 | 2016-07-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 用於因第viii凝血因子及/或活化的第viii凝血因子的活性降低或欠缺而發病及/或進展的疾病之預防及/或治療之醫藥組成物 |
WO2016007919A2 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Antibody fragments for detecting cancer and methods of use |
EP2977758A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-27 | Université De Nice Sophia Antipolis | Methods and kits for monitoring membranous nephropathy |
UY36245A (es) | 2014-07-31 | 2016-01-29 | Amgen Res Munich Gmbh | Constructos de anticuerpos para cdh19 y cd3 |
AR101936A1 (es) | 2014-07-31 | 2017-01-25 | Amgen Res (Munich) Gmbh | Constructos de anticuerpos de cadena sencilla biespecífica específicos para especies cruzadas optimizadas |
JP6800141B2 (ja) | 2014-08-12 | 2020-12-16 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | Il−2およびインテグリン結合性fc融合タンパク質による相乗的な腫瘍処置 |
US20170216403A1 (en) | 2014-08-12 | 2017-08-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and an immune checkpoint blocker |
AU2015305269B2 (en) | 2014-08-22 | 2021-12-23 | Auckland Uniservices Limited | Channel modulators |
SG11201701402QA (en) | 2014-08-27 | 2017-03-30 | Peptimed Inc | Anti-tumor compositions and methods |
WO2016040767A2 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Amgen Inc. | Chrdl-1 epitopes and antibodies |
BR112017007817A2 (pt) | 2014-10-21 | 2017-12-19 | Sciclone Pharmaceuticals Inc | tratamento do câncer com estimuladores imunológicos |
WO2016065326A2 (en) | 2014-10-24 | 2016-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified fgf-21 polypeptides and uses thereof |
WO2016069889A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Resolve Therapeutics, Llc | Therapeutic nuclease-transferrin fusions and methods |
WO2016079321A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-26 | Cemm Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Antagonists of setdb2 for use in the therapy of infectious diseases |
EP3085709B1 (en) | 2014-12-28 | 2019-08-21 | Genor Biopharma Co., Ltd | Humanized anti-human rankl antibody, pharmaceutical composition and use thereof |
WO2016112270A1 (en) | 2015-01-08 | 2016-07-14 | Biogen Ma Inc. | Lingo-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders |
EP3250609A4 (en) | 2015-01-26 | 2018-07-11 | The University of Chicago | Il13ra alpha 2 binding agents and use thereof in cancer treatment |
US20180170992A1 (en) | 2015-01-26 | 2018-06-21 | The University Of Chicago | CAR T CELLS RECOGNIZING CANCER-SPECIFIC IL 13Ra2 |
US9375478B1 (en) | 2015-01-30 | 2016-06-28 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
JP6959869B2 (ja) | 2015-02-23 | 2021-11-05 | シーガル セラピューティクス エスアーエス | 非天然セマフォリン3およびそれらの医学的使用 |
US10800828B2 (en) | 2015-03-26 | 2020-10-13 | The Scripps Research Institute | Switchable non-scFv chimeric receptors, switches, and methods of use thereof to treat cancer |
TN2017000432A1 (en) | 2015-04-10 | 2019-04-12 | Amgen Inc | Interleukin-2 muteins for the expansion of t-regulatory cells |
WO2016168773A2 (en) | 2015-04-15 | 2016-10-20 | The California Institute For Biomedical Research | Optimized pne-based chimeric receptor t cell switches and uses thereof |
MA43197A (fr) | 2015-04-17 | 2018-09-19 | Amgen Res Munich Gmbh | Constructions d'anticorps bispécifiques pour cdh3 et cd3 |
EP3294072A4 (en) | 2015-05-15 | 2019-03-13 | The Johns Hopkins University | NOVEL PRENATAL FOOD SUPPLEMENT WITH FLUORIDE |
US20160361380A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Nymox Corporation | Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations |
WO2016205488A1 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | The California Institute For Biomedical Research | Modified therapeutic agents and compositions thereof |
US10676490B2 (en) | 2015-07-07 | 2020-06-09 | Florida Southwestern State College | Use of amine carboxyboranes as therapeutic delivery of carbon monoxide and as general drug delivery system in the presence of reactive oxygen species |
ES2546566B2 (es) * | 2015-07-23 | 2016-09-14 | Universidade De Santiago De Compostela | Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas preparado por técnicas de espumado empleando gases comprimidos o fluidos supercríticos |
PL3328827T3 (pl) | 2015-07-31 | 2023-11-27 | The Johns Hopkins University | Proleki analogów glutaminy |
US10842763B2 (en) | 2015-07-31 | 2020-11-24 | The Johns Hopkins University | Methods for cancer and immunotherapy using prodrugs of glutamine analogs |
CA2994162A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | The Johns Hopkins University | Glutamine antagonists for the treatment of cognitive deficits |
CN108348492B (zh) | 2015-07-31 | 2021-09-28 | 约翰霍普金斯大学 | 使用谷氨酰胺类似物的用于癌症和免疫疗法的方法 |
TW202346349A (zh) | 2015-07-31 | 2023-12-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Dll3及cd3抗體構築體 |
TWI717375B (zh) | 2015-07-31 | 2021-02-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Cd70及cd3抗體構築體 |
TWI744242B (zh) | 2015-07-31 | 2021-11-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Egfrviii及cd3抗體構築體 |
TWI829617B (zh) | 2015-07-31 | 2024-01-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Flt3及cd3抗體構築體 |
TWI796283B (zh) | 2015-07-31 | 2023-03-21 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | Msln及cd3抗體構築體 |
JO3620B1 (ar) | 2015-08-05 | 2020-08-27 | Amgen Res Munich Gmbh | مثبطات نقطة فحص مناعية للاستخدام في علاج سرطانات محمولة عبر الدم |
MX2018004041A (es) | 2015-10-01 | 2018-11-09 | Amgen Inc | Tratamiento de trastornos de acidos biliares. |
SG11201803211TA (en) | 2015-11-03 | 2018-05-30 | Ambrx Inc | Anti-cd3-folate conjugates and their uses |
WO2017079215A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Glycomimetics, Inc. | Methods and compositions for the production of monoclonal antibodies, hematopoietic stem cells, and methods of using the same |
JP6902185B2 (ja) | 2015-11-03 | 2021-07-14 | リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ | Cd200阻害剤及びその使用方法 |
JP6925278B2 (ja) | 2015-11-18 | 2021-08-25 | 中外製薬株式会社 | 液性免疫応答の増強方法 |
EP3378487B1 (en) | 2015-11-18 | 2022-03-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Combination therapy using t cell redirection antigen binding molecule against cell having immunosuppressing function |
US20170157215A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Jomoco, Corp. | Compositions and methods to mitigate or prevent an immune response to an immunogenic therapeutic molecule in non-human primates |
ES2961967T3 (es) | 2015-12-18 | 2024-03-14 | Talengen Int Ltd | Plasminógeno para su uso en el tratamiento de la angiocardiopatía diabética |
CA3009650A1 (en) | 2015-12-23 | 2017-06-29 | Amgen Inc. | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (gipr) in combination with glp-1 agonists |
US20200270363A1 (en) | 2015-12-25 | 2020-08-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody having enhanced activity, and method for modifying same |
CN108884130B (zh) | 2016-01-11 | 2022-09-13 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 用于治疗溃疡性结肠炎的制剂和方法 |
JOP20170017B1 (ar) | 2016-01-25 | 2021-08-17 | Amgen Res Munich Gmbh | تركيب صيدلي يتضمن تركيبات جسم مضاد ثنائي الاختصاص |
PT3838274T (pt) | 2016-01-26 | 2023-12-18 | Intra Cellular Therapies Inc | Derivado de pirido[3',4':4,5]pirrolo[1,2,3-de]quinoxalina para utilização no tratamento de distúrbios do snc |
EA039859B1 (ru) | 2016-02-03 | 2022-03-21 | Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх | Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3 |
BR112018015715A2 (pt) | 2016-02-03 | 2019-02-05 | Amgen Inc | construtos de anticorpo de engate de célula t biespecífica bcma e cd3 |
SG11201806150RA (en) | 2016-02-03 | 2018-08-30 | Amgen Res Munich Gmbh | Psma and cd3 bispecific t cell engaging antibody constructs |
US10098909B2 (en) | 2016-02-05 | 2018-10-16 | University Of South Florida | Ionic cocrystal of lithium, lispro, for the treatment of fragile X syndrome |
EP3414573B1 (en) | 2016-02-10 | 2023-11-08 | Rutgers, the State University of New Jersey | Novel anti-lam antibodies |
EP3216458A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-13 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Modified vascular endothelial growth factor a (vegf-a) and its medical use |
SG11201807936VA (en) | 2016-03-14 | 2018-10-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Cell injury inducing therapeutic drug for use in cancer therapy |
CN113754661A (zh) | 2016-03-25 | 2021-12-07 | 细胞内治疗公司 | 有机化合物 |
US10682354B2 (en) | 2016-03-28 | 2020-06-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compositions and methods |
KR102687530B1 (ko) | 2016-05-04 | 2024-07-25 | 암젠 인크 | T-조절 세포의 증식을 위한 인터류킨-2 뮤테인 |
US10183058B2 (en) | 2016-06-17 | 2019-01-22 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the progression of prostate cancer |
AU2017290389B2 (en) | 2016-07-01 | 2024-09-26 | Resolve Therapeutics, Llc | Optimized binuclease fusions and methods |
WO2018013924A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Synthetic nanoparticles for delivery of immunomodulatory compounds |
US10172910B2 (en) | 2016-07-28 | 2019-01-08 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the incidence of acute urinary retention |
EP3496744A1 (en) | 2016-08-08 | 2019-06-19 | Amgen Inc. | Method of improving connective tissue attachment using anti-sclerostin antibodies |
US10981976B2 (en) | 2016-08-31 | 2021-04-20 | University Of Rochester | Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus K envelope (HERV-K) and use thereof |
CA3035327A1 (en) | 2016-09-06 | 2018-03-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of using a bispecific antibody that recognizes coagulation factor ix and/or activated coagulation factor ix and coagulation factor x and/or activated coagulation factor x |
US10532081B2 (en) | 2016-09-07 | 2020-01-14 | Nymox Corporation | Method of ameliorating or preventing the worsening or the progression of symptoms of BPH |
MX2019000735A (es) | 2016-09-16 | 2019-12-02 | Res Triangle Inst | Antagonistas opioides kappa de tetrahidroisoquinolina. |
US11331316B2 (en) | 2016-10-12 | 2022-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Amorphous solid dispersions |
KR20230172612A (ko) | 2016-10-19 | 2023-12-22 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 인간화된 표적화 모이어티 및/또는 최적화된 키메라 항원 수용체-상호작용 도메인을 갖는 키메라 항원 수용체 효과기 세포 스위치 및 이의 용도 |
TW201822805A (zh) | 2016-12-15 | 2018-07-01 | 深圳瑞健生命科學硏究院有限公司 | 一種預防和治療脂肪異常沉積導致的組織損傷的方法 |
EP3556392B1 (en) | 2016-12-15 | 2024-04-17 | Talengen International Limited | Plasminogen for use in treating diabetes |
JP7531080B2 (ja) | 2016-12-15 | 2024-08-09 | タレンゲン インターナショナル リミテッド | 骨粗鬆症を予防及び治療するための薬物およびその用途 |
EP3556386A4 (en) | 2016-12-15 | 2020-07-08 | Talengen International Limited | METHOD FOR PREVENTING AND TREATING MEDICINAL-INDUCED KIDNEY LESION |
CA3046669A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Talengen International Limited | Method for preventing and treating skin fibrosis |
CA3047181A1 (en) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | Talengen International Limited | Method and drug for preventing and treating obesity |
JP7194440B2 (ja) | 2016-12-15 | 2022-12-22 | タレンゲン インターナショナル リミテッド | 心臓病変を改善するための方法 |
US10961245B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-03-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders |
JP6987868B2 (ja) | 2016-12-29 | 2022-01-05 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
WO2018128454A1 (ko) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | 에이비엘바이오 주식회사 | 항 α-SYN 항체 및 그 용도 |
BR112019013953A2 (pt) | 2017-01-06 | 2020-02-11 | Abl Bio Inc. | Anticorpo anti-a-syn e uso do mesmo |
US11529391B2 (en) | 2017-01-09 | 2022-12-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Reversing deficient hedgehog signaling restores deficient skeletal regeneration |
EP3568150A4 (en) | 2017-01-10 | 2020-12-02 | Xcella Biosciences, Inc. | POLYTHERAPY FOR TUMOR TREATMENT WITH INTEGRIN-BOUND FC FUSION PROTEIN AND IMMUNE MODULATOR |
US10350266B2 (en) | 2017-01-10 | 2019-07-16 | Nodus Therapeutics, Inc. | Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein |
EP4364799A3 (en) | 2017-01-11 | 2024-07-17 | Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg - Privatstiftung | Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles and their medical use |
JOP20190177A1 (ar) | 2017-01-17 | 2019-07-16 | Amgen Inc | طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr) |
JOP20190189A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-08-01 | Amgen Res Munich Gmbh | تركيبة صيدلانية ذات درجة حموضة منخفضة تتضمن بنيات جسم مضاد يستهدف الخلية t |
SG11201907209QA (en) | 2017-02-08 | 2019-09-27 | Bristol Myers Squibb Co | Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof |
US10335453B2 (en) | 2017-03-01 | 2019-07-02 | Nymox Corporation | Compositions and methods for improving sexual function |
US11021529B2 (en) | 2017-03-03 | 2021-06-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Antimicrobial constructs and uses thereof |
US10421968B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-09-24 | Versitech Limited | Amphiphilic dendrimers complexed with siRNA for treatment of cancer |
RU2767410C2 (ru) | 2017-03-24 | 2022-03-17 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Новые композиции и способы |
US11851486B2 (en) | 2017-05-02 | 2023-12-26 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils |
EP3619227A1 (en) | 2017-05-04 | 2020-03-11 | Helsingin Yliopisto | C-terminal cdnf and manf fragments, pharmaceutical compositions comprising same and uses thereof |
MA48763A (fr) | 2017-05-05 | 2020-04-08 | Amgen Inc | Composition pharmaceutique comprenant des constructions d'anticorps bispécifiques pour un stockage et une administration améliorés |
JP7283699B2 (ja) | 2017-05-12 | 2023-05-30 | マックス-プランク-ゲゼルシャフト・ツア・フェルデルング・デア・ヴィッセンシャフテン・エー・ファオ | 黒色腫の治療または予防において使用するためのフェニル-ヘテロ環-フェニル誘導体 |
JOP20190259A1 (ar) | 2017-05-31 | 2019-10-31 | Amgen Inc | بروتينات ربط مولد ضد مضادة لـ jagged1 |
EP3643321A4 (en) | 2017-06-19 | 2021-05-05 | Talengen International Limited | PROCEDURES FOR THE REGULATION AND CONTROL OF GLP-1 / GLP-1R AND MEDICINAL PRODUCTS |
US20190062428A1 (en) | 2017-06-19 | 2019-02-28 | Surface Oncology, Inc. | Combination of anti-cd47 antibodies and cell death-inducing agents, and uses thereof |
KR20200019122A (ko) | 2017-06-20 | 2020-02-21 | 암젠 인크 | Glp-1 작용제와 조합하여 위 저해 펩타이드 수용체(gipr)에 대한 결합 단백질을 이용하여 대사 장애를 치료하거나 또는 개선시키는 방법 |
MA49565A (fr) | 2017-07-11 | 2020-05-20 | Compass Therapeutics Llc | Anticorps agonistes qui lient cd137 humain et leurs utilisations |
CN111372599A (zh) | 2017-07-19 | 2020-07-03 | 奥克兰联合服务有限公司 | 细胞因子调节 |
US11427587B2 (en) | 2017-07-26 | 2022-08-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
AU2018307479B2 (en) | 2017-07-26 | 2024-06-20 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
US11077199B2 (en) | 2017-08-09 | 2021-08-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Albumin binding peptide conjugates and methods thereof |
WO2019036605A2 (en) | 2017-08-17 | 2019-02-21 | Massachusetts Institute Of Technology | MULTIPLE SPECIFICITY BINDING AGENTS OF CXC CHEMOKINES AND USES THEREOF |
AU2018321359B2 (en) | 2017-08-22 | 2023-11-30 | Sanabio, Llc | Soluble interferon receptors and uses thereof |
JP2020535128A (ja) | 2017-09-19 | 2020-12-03 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | キメラ抗原受容体t細胞治療のための組成物およびその使用 |
MA50619A (fr) | 2017-10-04 | 2020-08-12 | Amgen Inc | Fusions d'immunoglobulines de transthyrétine |
KR20200074160A (ko) | 2017-10-20 | 2020-06-24 | 가꼬우호우징 효고 이카다이가쿠 | 항il-6 수용체 항체를 함유하는 수술 후의 유착을 억제하기 위한 의약 조성물 |
US11066438B2 (en) | 2017-10-30 | 2021-07-20 | Enterin, Inc. | Squalamine solid forms and methods of making the same |
US11718679B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-08-08 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof |
EP3713961A2 (en) | 2017-11-20 | 2020-09-30 | Compass Therapeutics LLC | Cd137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
BR112020011627A2 (pt) | 2017-12-11 | 2020-11-17 | Amgen Inc. | processo de fabricação contínuo para produtos de anticorpos biespecíficos |
US12071483B1 (en) | 2017-12-14 | 2024-08-27 | Abl Bio Inc. | Bispecific antibody to alpha-synuclein/insulin-like growth factor 1 receptor and use thereof |
EP3725326A4 (en) | 2017-12-15 | 2021-03-03 | Talengen International Limited | METHOD AND MEDICATION FOR PREVENTING OR TREATING ARTHROSIS |
JP2021506851A (ja) | 2017-12-19 | 2021-02-22 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 抗原−アジュバントカップリング試薬および使用の方法 |
US11667713B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cytotoxicity-inducing therapeutic agent |
UY38041A (es) | 2017-12-29 | 2019-06-28 | Amgen Inc | Construcción de anticuerpo biespecífico dirigida a muc17 y cd3 |
US20210363238A1 (en) | 2018-01-31 | 2021-11-25 | Motokazu Kato | Therapeutic agent for asthma containing il-6 inhibitor |
MX2020008193A (es) | 2018-02-09 | 2020-11-24 | Nestle Skin Health Sa | Nemolizumab en el tratamiento de dermatitis atópica con excoriación moderada a severa. |
US10738128B2 (en) | 2018-03-14 | 2020-08-11 | Surface Oncology, Inc. | Antibodies that bind CD39 and uses thereof |
EP3765021A4 (en) | 2018-03-16 | 2022-03-09 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NOVEL PROCESSES |
CN112512571A (zh) | 2018-03-22 | 2021-03-16 | 表面肿瘤学公司 | 抗il-27抗体及其用途 |
US20210009592A1 (en) | 2018-03-23 | 2021-01-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
BR112020019119A2 (pt) | 2018-03-23 | 2021-01-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compostos orgânicos |
EP3774858A1 (en) | 2018-03-29 | 2021-02-17 | Helsingin Yliopisto | C-terminal cdnf fragments, pharmaceutical compositions comprising same and uses thereof |
WO2019191534A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Amgen Inc. | C-terminal antibody variants |
WO2019199685A1 (en) | 2018-04-09 | 2019-10-17 | Amgen Inc. | Growth differentiation factor 15 fusion proteins |
WO2019200357A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Surface Oncology, Inc. | Biomarker for cd47 targeting therapeutics and uses therefor |
EP3781689A1 (en) | 2018-04-19 | 2021-02-24 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic rig-i-like receptor agonists |
WO2019207051A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Università Degli Studi Di Torino | Medical use of combinations of non-natural semaphorins 3 and antimetabolites |
EP3797120A1 (en) | 2018-05-21 | 2021-03-31 | Compass Therapeutics LLC | Compositions and methods for enhancing the killing of target cells by nk cells |
WO2019226658A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific antigen-binding compositions and methods of use |
WO2019225777A1 (ko) | 2018-05-23 | 2019-11-28 | 에이비엘바이오 주식회사 | 항-ror1 항체 및 그 용도 |
WO2019225787A1 (ko) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | 에이비엘바이오 주식회사 | 항-b7-h3 항체 및 그 용도 |
MX2020013335A (es) | 2018-06-08 | 2021-05-27 | Intra Cellular Therapies Inc | Metodos novedosos. |
CA3240552A1 (en) | 2018-06-11 | 2019-12-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines synthesis |
WO2020011938A1 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Medizinische Universität Wien | Glucocorticoids for the topical treatment of autoimmune gastritis |
WO2020018715A1 (en) | 2018-07-17 | 2020-01-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Soluble multimeric immunoglobulin-scaffold based fusion proteins and uses thereof |
WO2020033925A2 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Compass Therapeutics Llc | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
EP3833443A1 (en) | 2018-08-09 | 2021-06-16 | Compass Therapeutics LLC | Antigen binding agents that bind cd277 and uses thereof |
EP3833442A2 (en) | 2018-08-09 | 2021-06-16 | Compass Therapeutics LLC | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
US20210317213A1 (en) | 2018-08-28 | 2021-10-14 | Ambrx, Inc. | Anti-CD3 Antibody Folate Bioconjugates and Their Uses |
CN112584837A (zh) | 2018-08-31 | 2021-03-30 | 细胞内治疗公司 | 新方法 |
EP3843739A4 (en) | 2018-08-31 | 2022-06-01 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NEW METHODS |
EP3849614B1 (en) | 2018-09-11 | 2023-12-20 | Ambrx, Inc. | Interleukin-2 polypeptide conjugates and their uses |
WO2020053808A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Georg Dewald | Method of diagnosing vasoregulatory disorders |
KR20210068478A (ko) | 2018-09-28 | 2021-06-09 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 콜라겐-국재화된 면역조정성 분자 및 그의 방법 |
AR117650A1 (es) | 2018-10-11 | 2021-08-18 | Amgen Inc | Procesamiento posterior de constructos de anticuerpos biespecíficos |
EP3867265A1 (en) | 2018-10-19 | 2021-08-25 | Ambrx, Inc. | Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses |
WO2020142740A1 (en) | 2019-01-04 | 2020-07-09 | Resolve Therapeutics, Llc | Treatment of sjogren's disease with nuclease fusion proteins |
US11680105B2 (en) | 2019-01-17 | 2023-06-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Antibody fragments for detecting cancer and methods of use |
US11235032B2 (en) | 2019-01-23 | 2022-02-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade |
US11236157B2 (en) | 2019-01-28 | 2022-02-01 | Galderma Holding SA | Treatment of skin lesions and pruritus in prurigo nodularis patients |
GB201901305D0 (en) | 2019-01-30 | 2019-03-20 | Immunocore Ltd | Specific binding molecules |
WO2020168017A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates |
JP2022525781A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-19 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 免疫細胞療法における両親媒性物質の使用およびそのための組成物 |
BR112021017702A2 (pt) | 2019-03-29 | 2021-11-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Inibidor contendo anticorpo anti-receptor de il-6 para inibição de deterioração da função bhe |
WO2020213665A1 (ja) | 2019-04-17 | 2020-10-22 | 国立大学法人広島大学 | Il-6阻害剤及びccr2阻害剤を組み合わせて投与することを特徴とする泌尿器がんの治療剤 |
EP3967322A4 (en) | 2019-05-10 | 2022-06-08 | Talengen International Limited | METHOD AND MEDICATION FOR THE TREATMENT OF AMYOTROPHIC LATERAL SCLEROSIS |
CN113924119A (zh) | 2019-05-31 | 2022-01-11 | 国立大学法人大阪大学 | 新型的消化器官癌治疗剂及其筛选方法 |
EP4023230A4 (en) | 2019-06-05 | 2023-11-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | ANTIBODY CLEAVAGE SITE BINDING MOLECULE |
US20220348658A1 (en) | 2019-06-10 | 2022-11-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-t cell antigen-binding molecule to be used in combination with cytokine inhibitor |
TW202045711A (zh) | 2019-06-13 | 2020-12-16 | 美商安進公司 | 生物製品製造中基於生物量之自動灌注控制 |
JP2022538974A (ja) | 2019-06-26 | 2022-09-07 | マサチューセッツ インスチテュート オブ テクノロジー | 免疫調節融合タンパク質-金属水酸化物錯体およびその方法 |
CN114072150A (zh) | 2019-07-07 | 2022-02-18 | 细胞内治疗公司 | 新方法 |
CA3140208A1 (en) | 2019-07-08 | 2021-01-14 | Amgen Inc. | Multispecific transthyretin immunoglobulin fusions |
CR20220049A (es) | 2019-07-10 | 2022-03-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Moléculas de unión a claudina-6 y usos de las mismas |
AU2020323901A1 (en) | 2019-07-26 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Anti-IL13 antigen binding proteins |
GB201910900D0 (en) | 2019-07-31 | 2019-09-11 | Scancell Ltd | Modified fc-regions to enhance functional affinity of antibodies and antigen binding fragments thereof |
GB201910899D0 (en) | 2019-07-31 | 2019-09-11 | Scancell Ltd | Binding members |
EP4385573A3 (en) | 2019-08-13 | 2024-09-11 | Amgen Inc. | Interleukin-2 muteins for the expansion of t-regulatory cells |
GB201912657D0 (en) | 2019-09-03 | 2019-10-16 | Scancell Ltd | Binding members |
GB201912882D0 (en) | 2019-09-06 | 2019-10-23 | Scancell Ltd | Ssea-4 binding members |
EP4031178A1 (en) | 2019-09-16 | 2022-07-27 | Surface Oncology, Inc. | Anti-cd39 antibody compositions and methods |
CN115087671A (zh) | 2019-09-25 | 2022-09-20 | 表面肿瘤学公司 | 抗il-27抗体及其用途 |
TW202207984A (zh) | 2019-10-11 | 2022-03-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於後天性血友病a之預防及/或治療之醫藥組成物、及包含該醫藥組成物之製品 |
JP2022554175A (ja) | 2019-10-23 | 2022-12-28 | チェックメイト ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 合成rig-i様受容体アゴニスト |
US11459389B2 (en) | 2019-10-24 | 2022-10-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Monoclonal antibodies that bind human CD161 |
CA3158893A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Minotaur Therapeutics, Inc. | Chimeric cytokine modified antibodies and methods of use thereof |
US20220396599A1 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-15 | Amgen Inc. | Method for Reduced Aggregate Formation in Downstream Processing of Bispecific Antigen-Binding Molecules |
KR20220104000A (ko) | 2019-11-19 | 2022-07-25 | 모다크 게엠베하 | 알파-시누클레인의 응집과 관련된 질병의 진단, 치료 및 예방을 위한 신규한 화합물 |
US11753419B2 (en) | 2019-12-11 | 2023-09-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | 4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′,4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)-1-(4-((6bR,10aS)-3-methyl-2,3,6b,9,10,10a-hexahydro-1H-pyrido[3′4′:4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxalin-8(7H)-yl)phenyl)butan-1-one for treating conditions of the central nervous system and cardiac disorders |
CA3162705A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | Dual interleukin-2 /tnf receptor agonist for use in therapy |
EP3838345A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-23 | Herantis Pharma Oyj | Macrocyclic peptides |
EP3838912A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-23 | Herantis Pharma Oyj | Retro-inverso peptides |
BR112022011749A2 (pt) | 2020-01-06 | 2022-08-30 | Vaccinex Inc | Anticorpos anti-ccr8 e seus usos |
EP4090353A4 (en) | 2020-01-13 | 2023-08-09 | Durect Corporation | REDUCED IMPURITY EXTENDED-RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEMS AND METHODS |
CN114867488A (zh) | 2020-01-17 | 2022-08-05 | 泰伦基国际有限公司 | 一种治疗神经损伤及其相关病症的方法 |
WO2021155867A1 (zh) | 2020-02-06 | 2021-08-12 | 泰伦基国际有限公司 | 一种预防和治疗多发性硬化症的方法和药物 |
WO2021160092A1 (zh) | 2020-02-11 | 2021-08-19 | 泰伦基国际有限公司 | 一种治疗病毒性肺炎的方法和药物 |
CA3169325A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Jinan Li | Method and drug for preventing and treating abnormal blood pressure condition |
WO2021173889A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Ambrx, Inc. | Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates |
JP2023517595A (ja) | 2020-03-11 | 2023-04-26 | アンブルックス,インコーポレイテッド | インターロイキン-2ポリペプチド結合物およびその使用方法 |
IL296601A (en) | 2020-03-19 | 2022-11-01 | Amgen Inc | Antibodies against mucin 17 and their uses |
TW202143999A (zh) | 2020-03-24 | 2021-12-01 | 大陸商深圳瑞健生命科學研究院有限公司 | 一種促進錯誤摺疊蛋白及其聚集物降解的方法和藥物 |
JP2023518505A (ja) | 2020-03-24 | 2023-05-01 | タレンゲン インターナショナル リミテッド | ハンチントン病を治療する方法及び薬剤 |
EP4122490A4 (en) | 2020-03-24 | 2023-04-05 | Talengen International Limited | METHOD AND MEDICATION FOR TREATING PARKINSON'S DISEASE |
WO2021190558A1 (zh) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | 泰伦基国际有限公司 | 一种治疗阿尔茨海默病的方法和药物 |
JP2023106635A (ja) | 2020-04-17 | 2023-08-02 | 中外製薬株式会社 | 二重特異性抗原結合分子ならびに、それに関連する組成物、組成物の製造のための使用、キット、および方法 |
US20210340524A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
US20210338833A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
KR20230005298A (ko) | 2020-05-11 | 2023-01-09 | 탈렌젠 인터내셔널 리미티드 | 척수성 근위축증의 치료 방법 및 약물 |
US20230235036A1 (en) | 2020-06-05 | 2023-07-27 | The J. David Gladstone Institutes, a testamentary trust established under the Will of J. David Glads | Acvr1 (alk2) receptor inhibition to treat neurological diseases |
GB202101299D0 (en) | 2020-06-09 | 2021-03-17 | Avacta Life Sciences Ltd | Diagnostic polypetides and methods |
KR102594943B1 (ko) | 2020-06-19 | 2023-10-27 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 혈관신생 저해제와 조합하여 사용하기 위한 항t세포 항원 결합 분자 |
US20230355722A1 (en) | 2020-06-29 | 2023-11-09 | Resolve Therapeutics, Llc | Treatment of sjogren’s syndrome with nuclease fusion proteins |
JPWO2022025220A1 (fi) | 2020-07-31 | 2022-02-03 | ||
WO2022023292A2 (en) | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Corona virus spike protein-targeting antibodies and use thereof |
CA3190606A1 (en) | 2020-08-20 | 2022-02-24 | Ambrx, Inc. | Antibody-tlr agonist conjugates, methods and uses thereof |
US20230310584A1 (en) | 2020-08-26 | 2023-10-05 | Scancell Limited | Nucleic acids encoding a polypeptide comprising a modified fc region of a human igg1 and at least one heterologous antigen |
EP4229081A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-08-23 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods |
WO2022087274A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity |
IL302599A (en) | 2020-11-06 | 2023-07-01 | Amgen Inc | Bispecific molecules bind multi-target antigens of increased selectivity |
EP4248954A4 (en) | 2020-11-17 | 2024-06-26 | Talengen International Limited | METHODS AND DRUGS TO INCREASE BDNF LEVELS |
WO2022105789A1 (zh) | 2020-11-17 | 2022-05-27 | 泰伦基国际有限公司 | 一种提高ngf水平的方法和药物 |
CN117321076A (zh) | 2021-02-19 | 2023-12-29 | 美国卫生及公众服务部代表 | 中和SARS-CoV-2的单结构域抗体 |
MX2023010491A (es) | 2021-03-12 | 2023-09-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composicion farmaceutica para el tratamiento o la prevencion de la miastenia gravis. |
IL307282A (en) | 2021-04-03 | 2023-11-01 | Ambrx Inc | Antidote conjugates against HER2 and their applications |
CN118251420A (zh) | 2021-04-28 | 2024-06-25 | 米诺陶治疗公司 | 人源化嵌合牛抗体和使用方法 |
MX2023012931A (es) | 2021-05-06 | 2023-11-13 | Amgen Res Munich Gmbh | Moleculas de union a antigeno dirigidas a cd20 y cd22 para su uso en enfermedades proliferativas. |
JP2024516970A (ja) | 2021-05-07 | 2024-04-18 | サーフィス オンコロジー, エルエルシー | 抗il-27抗体及びその使用 |
MX2023012782A (es) | 2021-05-14 | 2024-03-25 | Claris Biotherapeutics Inc | Composiciones de factor de crecimiento para el tratamiento de enfermedades oculares. |
CN118451103A (zh) | 2021-09-03 | 2024-08-06 | 伯尔尼大学 | 用于治疗长qt综合征的组合物和方法 |
WO2023053282A1 (ja) | 2021-09-29 | 2023-04-06 | 中外製薬株式会社 | がんの治療に用いるための細胞傷害誘導治療剤 |
CA3233696A1 (en) | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Joachim Koch | Bispecific cd16a binders |
AU2022381918A1 (en) | 2021-11-03 | 2024-06-13 | Affimed Gmbh | Bispecific cd16a binders |
KR102707065B1 (ko) | 2022-03-08 | 2024-09-19 | 동국제약 주식회사 | 코아세르베이션법을 이용하여 현탁성이 개선된 미립구의 제조방법 |
WO2023203378A1 (en) | 2022-04-19 | 2023-10-26 | Garth Cooper | Treatment of brain copper disorders |
TW202346368A (zh) | 2022-05-12 | 2023-12-01 | 德商安美基研究(慕尼黑)公司 | 具有增加的選擇性的多鏈多靶向性雙特異性抗原結合分子 |
US20230372336A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
US20240025987A1 (en) | 2022-05-25 | 2024-01-25 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
US20240026001A1 (en) | 2022-05-25 | 2024-01-25 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
WO2024050526A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for treating long qt syndrome |
US20240141050A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-05-02 | Galderma Holding S.A. | Treatments for prurigo nodularis |
TW202421650A (zh) | 2022-09-14 | 2024-06-01 | 美商安進公司 | 雙特異性分子穩定組成物 |
WO2024076995A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Insigna Inc. | Compositions for non-surgical prevention of boar taint and aggressive behavior |
WO2024121796A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | Fondazione Matilde Tettamanti E Menotti De Marchi Onlus | Methods for generating genetically modified cytokine induced killer (cik) cells |
CN115804830B (zh) * | 2022-12-16 | 2024-08-20 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种缩短迟滞期的戈舍瑞林缓释植入剂 |
WO2024145659A1 (en) | 2022-12-30 | 2024-07-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Heterocycle fused gamma-carbolines acting on the serotonine 5-ht2a receptor |
WO2024173901A1 (en) | 2023-02-17 | 2024-08-22 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Lumateperone and derivatives thereof for modulating the nervous system |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US3839297A (en) * | 1971-11-22 | 1974-10-01 | Ethicon Inc | Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures |
JPS5324423B2 (fi) * | 1972-04-29 | 1978-07-20 | ||
JPS5017525A (fi) * | 1973-06-14 | 1975-02-24 | ||
JPS5035158A (fi) * | 1973-07-24 | 1975-04-03 | ||
JPS5749532B2 (fi) * | 1974-03-19 | 1982-10-22 | ||
JPS5726506B2 (fi) * | 1974-03-08 | 1982-06-04 | ||
JPS5314072B2 (fi) * | 1973-09-29 | 1978-05-15 | ||
US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
NZ181036A (en) * | 1975-06-12 | 1978-12-18 | A Schally | Luteinising hormone releasing hormone analogues and intermediates therefor |
US4011312A (en) * | 1975-06-25 | 1977-03-08 | American Home Products Corporation | Prolonged release drug form for the treatment of bovine mastitis |
US4010196A (en) * | 1975-06-25 | 1977-03-01 | American Home Products Corporation | Linear polyester salts |
CA1123984A (en) * | 1977-11-16 | 1982-05-18 | Yuzi Okuzumi | Block copolymers of lactide and glycolide and surgical prosthesis therefrom |
US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
US4331652A (en) * | 1979-09-12 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Controlled release parasitic formulations and method |
PH17900A (en) * | 1979-09-12 | 1985-01-25 | Lilly Co Eli | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment |
US4293539A (en) * | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
US4333919A (en) * | 1979-09-12 | 1982-06-08 | Eli Lilly And Company | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment |
US4273920A (en) * | 1979-09-12 | 1981-06-16 | Eli Lilly And Company | Polymerization process and product |
PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
-
1982
- 1982-01-26 IE IE165/82A patent/IE52535B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-27 AT AT82300416T patent/ATE22535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-27 DE DE8282300416T patent/DE3273501D1/de not_active Expired
- 1982-01-27 EP EP82300416A patent/EP0058481B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-01-28 ZA ZA82565A patent/ZA82565B/xx unknown
- 1982-01-29 AU AU79986/82A patent/AU560829B2/en not_active Expired
- 1982-02-11 DK DK059182A patent/DK164845B/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-12 GR GR67308A patent/GR76791B/el unknown
- 1982-02-12 CA CA000396187A patent/CA1169090A/en not_active Expired
- 1982-02-12 FI FI820467A patent/FI80594B/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-02-15 YU YU315/82A patent/YU44066B/xx unknown
- 1982-02-15 NO NO820433A patent/NO162103C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 HU HU85213A patent/HU199695B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 PT PT74434A patent/PT74434B/pt unknown
- 1982-02-15 HU HU82449A patent/HU186904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 NZ NZ199732A patent/NZ199732A/en unknown
- 1982-02-16 ES ES509647A patent/ES8307845A1/es not_active Expired
- 1982-02-16 JP JP57023497A patent/JPS57150609A/ja active Granted
-
1986
- 1986-05-12 US US06/861,839 patent/US5004602A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-11 JP JP61162196A patent/JPS6264824A/ja active Granted
- 1986-11-10 AU AU64988/86A patent/AU582920B2/en not_active Expired
-
1987
- 1987-02-10 MY MYPI87000121A patent/MY101545A/en unknown
- 1987-06-29 US US07/068,760 patent/US4767628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-11 AU AU28407/89A patent/AU602623B2/en not_active Expired
-
1990
- 1990-12-18 HK HK1078/90A patent/HK107890A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-30 JP JP3098686A patent/JPH0686390B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-30 JP JP3098688A patent/JPH0774143B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI80594B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en komposition som frigoers kontinuerligt polypeptid, poly(laktidkoglykolid)polymer och foerfarande foer dess framstaellning. | |
US5366734A (en) | Continuous release pharmaceutical compositions | |
CA1100041A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates | |
FI80284C (fi) | Farmaceutiskt eller veterinaert godtagbar amfipatisk blocksampolymer och dess framstaellning. | |
US4801739A (en) | Oligomeric hydroxycarboxylic acid derivatives, their production and use | |
US3773919A (en) | Polylactide-drug mixtures | |
US4882168A (en) | Polyesters containing alkylene oxide blocks as drug delivery systems | |
US4906474A (en) | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery | |
EP0258780B1 (en) | Polyesters containing alkylene oxide blocks as drug delivery systems | |
EP0302582A1 (en) | Drug delivery system and method of making the same | |
CZ293794A3 (en) | Salts of peptides with polyesters having a terminal carboxyl group | |
CA1100042A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates) | |
Hutchinson et al. | Biodegradable polymers for sustained release of polypeptides |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FC | Application refused |
Owner name: IMPERIAL CHEMICAL INDUSTRIES PLC |