RU2694901C2 - Фармацевтические композиции микросфер гозерелина с пролонгированным высвобождением - Google Patents
Фармацевтические композиции микросфер гозерелина с пролонгированным высвобождением Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694901C2 RU2694901C2 RU2015149431A RU2015149431A RU2694901C2 RU 2694901 C2 RU2694901 C2 RU 2694901C2 RU 2015149431 A RU2015149431 A RU 2015149431A RU 2015149431 A RU2015149431 A RU 2015149431A RU 2694901 C2 RU2694901 C2 RU 2694901C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- goserelin
- microspheres
- poloxamer
- peg
- emulsion
- Prior art date
Links
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 title claims abstract description 148
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 title claims abstract description 139
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 title claims abstract description 114
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 title claims abstract description 109
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 92
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims abstract description 42
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 claims abstract description 35
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 208000005641 Adenomyosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000009274 endometriosis of uterus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 142
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 55
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 51
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 44
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 28
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 28
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims description 8
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 3
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 claims 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 60
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000002028 premature Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 83
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 56
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 35
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 34
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 34
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 30
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 30
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 30
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 29
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 26
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 26
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 10
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 9
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 polyoxypropylene Polymers 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC DCAYPVUWAIABOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012205 Delayed puberty Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036301 sexual development Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к композиции микросфер гозерелина ацетата с пролонгированным высвобождением, а также к их применению для получения лекарственного средства для лечения рака предстательной железы, преждевременного полового созревания, аденомиоза, женского бесплодия или гистеромиомы. Микросферы включают гозерелин, по меньшей мере один поли(лактидгликолид) и полоксамер или ПЭГ. Осуществление изобретения позволяет получить микросферы с пролонгированным высвобождением, которые имеют сравнительно высокую биодоступность, которая способствует полному проявлению действия лекарственного средства, и имеют эффективность захвата свыше 90%. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 ил., 6 табл., 24 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим препаратам, и конкретнее, к композициям микросфер гозерелина с длительным пролонгированным высвобождением, способам их получения и их применению.
Уровень техники
Гонадотропин-высвобождающий гормон (GnRH), также известный как лютеинизирующего гормона высвобождающий гормон (LHRH), представляет собой гормон, тесно связанный с репродуктивными функциями. Когда экзогенный LHRH или его аналог вводят с физиологической частотой импульсации (один раз в 90 мин) в течение короткого промежутка времени в небольшой дозе, он оказывает некоторое промотирующее действие на гипофизарно-гонадную систему, и поэтому его клинически используют для лечения таких симптомов, как половая дисфункция, ановуляция, задержка полового созревания и т.д. Когда его вводят с нефизиологической частотой импульсации в течение длительного периода времени и в большой дозе, он может ингибировать секрецию гипофизом лютеинизирующего гормона (LH) и фолликулостимулирующего гормона (FSH), что приводит к снижению способности гонады к секреции гормонов и атрофии половых органов. Его также используют клинически для лечения некоторых гормонзависимых заболеваний, таких как рак предстательной железы, гистеромиома, рак молочной железы, аденомиоз, преждевременное половое созревание и т.д.
Аналоги LHRH регулируют секрецию LH и FSH через ингибирование обратной связи путем конкурентного связывания с большинством гипофизарных рецепторов LHRH, посредством чего ингибируется продуцирование овариальных эстрогенов и достигается эффект медицинской овариэктомии. Исследования показали, что жизнь больных раком предстательной железы можно продлить путем введения аналогов гормона LHRH (таких как гозерелин) после радиотерапии. Доступная информация показывает, что аналоги гормона LHRH, по меньшей мере, способны достигать такого же лечебного действия, как хирургическая кастрация или химиотерапия CMF, и используются как послеоперационное вспомогательное лечение для предклимактерических пациенток с раком молочной железы; и достигать такого же лечебного действия, как химиотерапия CMF у пациентов, положительных на эстрогенные рецепторы, с метастазом в подмышечные лимфоузлы, с меньшим побочным действием и более приемлемы для пациентов. В последние годы гозерелин используют для регулирования клинических признаков и симптомов эндометриоза и аденомиоза, для предупреждения рецидива эндометриоза после операции, с получением во всех случаях хороших результатов. Кроме того, гозерелин также используют для утоныпения эндометрия и лечения фибром матки и других симптомов. Некоторые клинические продукты аналогов LHRH доступны коммерчески. Например, препарат гозерелина под торговым наименованием «золадекс» одобрен во Франции в 1987 и одобрен FDA 29 декабря 1989. Его лекарственная форма представляет собой имплантат с ежемесячной дозой инъекции 3,6 мг/ампула. Взрослым инъецируется подкожно 3,6 мг каждые 28 дней в переднюю брюшную стенку. Однако «в случае подкожной инъекции золадекса в переднюю брюшную стенку предварительно нагружают тампон в одноразовом шприце, и игла шприца по размеру эквивалента размеру пункционной иглы 16 длиной 30 мм, поэтому, по сравнению с подкожной инъекцией обычных лекарственных средств, уровень боли, вызываемой инъекцией золадекса, выше, и кровотечение, вызываемое инъекцией золадекса, происходит чаще». - Journal of Modern Clinical Medical, July, 2008, Volume 6(7).
В соответствии с характеристиками введения гозерелина по клиническим показаниям, пациентам часто требуется длительное введение. Поэтому, для того, чтобы улучшить восприятие пациентов, разработаны длительно действующие препараты гозерелина с пролонгированным высвобождением. По сравнению с препаратами-имплантатами препараты, инъецирующие пациентам микросферы, значительно уменьшают боль и кровотечение у пациента. Некоторым коммерчески доступным микросферам аналогов LHRH, таким как микросферы лейпролида, придана такая картина высвобождения лекарственного средства. Однако исследования показали, что когда получают микросферы из гозерелина, который не подвергнут предварительной обработке, эффективность захвата лекарственного средства низкая, и потери в процессе изготовления высокие, что приводит к возрастанию стоимости производства. Фармакокинетические исследования полученных микросфер на животных показали, что биодоступность гозерелина низкая, что делает лекарственное средство неспособным действовать с его возможным полным эффектом.
Раскрытие изобретения
В результате глубоких исследований авторы изобретения обнаружили, что предварительная обработка гозерелина добавлением к нему полоксамера или полиэтиленгликоля (ПЭГ) с последующим получением микросфер из предварительно обработанного гозерелина повышает эффективность захвата и улучшает биодоступность лекарственного средства, что промотирует проявление полного действия лекарственного средства.
Настоящее раскрытие относится к фармацевтической композиции микросфер с пролонгированным высвобождением гозерелина. Микросферы гозерелина включают гозерелин или его соль, сополимеры лактида и гликолида (PLGA) и полоксамер или полиэтиленгликоль.
В фармацевтической композиции микросфер с пролонгированным высвобождением гозерелина по настоящему изобретению массовое содержание гозерелина или его соли может составлять 1-10%, предпочтительно, 1-8%, предпочтительнее, 1-5%. Массовое содержание сополимеров лактида и гликолида может составлять 80-98%, предпочтительно, 86-98%, предпочтительнее, 91-98%. Массовое содержание полоксамера или полиэтиленгликоля составляет 1-10%, предпочтительно, 1-6%, предпочтительнее, 1-4%.
Сополимер лактида и гликолида также называют (со)поли(лактидгликолидом), сокращенно PLGA. Молярное отношение лактида к гликолиду в указанном PLGA может составлять от 90:10 до 10:90, предпочтительно, 75:25 - 25:75, предпочтительнее, 60:40 - 40:60, наиболее предпочтительно, 50:50.
Характеристическая вязкость поли(лактидгликолида) (PLGA) может составлять 0,10-0,40 дл/г, предпочтительно, может находиться в интервале 0,10-0,35 дл/г, предпочтительнее, в интервале 0,10-0,30 дл/г. Способ измерения характеристической вязкости PLGA может быть следующим: получают примерно 0,5% (мас./об.) раствор PLGA в хлороформе, и определяют характеристическую вязкость PLGA при 30°C с использованием стеклянного капиллярного вискозиметра Кэннон-Фенске.
PLGA, описанный в настоящем раскрытии, может иметь молекулярную массу 4000-45000 дальтон, предпочтительно, 4000-35000 дальтон, предпочтительнее, 4000-30000 дальтон. Термин «молекулярная масса», используемый в данном описании, относится к «среднемассовой молекулярной массе».
Для удобства описания молярное отношение лактида к гликолиду, характеристическая вязкость и молекулярная масса PLGA далее приводятся в скобках после каждого PLGA. Например, «PLGA (50/50, 0,14, 7200)» представляет поли(лактидгликолид) с молекулярным отношением лактида к гликолиду 50/50, характеристической вязкостью 0,14 дл/г и молекулярной массой 7200 дальтон.
Полоксамеры, описанные в данном описании, представляют собой блоксополимеры полиэтиленгликоля и пропиленгликоля. Сополимеры состоят из различных соединений с различным гидрофильно-липофильным балансом и образованы из соответствующего количества полиоксипропилена и соответствующего количества полиоксиэтилена. Предпочтительными полоксамерами являются полоксамер 188 или полоксамер 407, более предпочтителен полоксамер 188.
Полиэтиленгликоль, описанный в настоящем раскрытии, также известный как полимер α-водород-ω-гидрокси(окси-1,2-этандиила) или полиоксиэтилен (PEO-LS), является общим термином для полигликолей. Полиэтиленгликоль может представлять собой ПЭГ 2000, ПЭГ 4000 или ПЭГ 6000, предпочтительнее, ПЭГ 6000.
Нагрузочное количество лекарственного средства, описанное в настоящем раскрытии, является фактическим нагрузочным количеством лекарственного средства, которое вычисляют следующим образом:
при этом полимерные эксципиенты включают полимеры, раскрытые в настоящем раскрытии, например, комбинацию PLGA и полоксамеров или комбинацию PLGA и полиэтиленгликоля.
Эффективность захвата, описанную в настоящем раскрытии, вычисляют следующим образом:
при этом «измеренное нагрузочное количество лекарственного средства в микросферах» в формуле (II) представляет собой «нагрузочное количество лекарственного средства», вычисленное согласно формуле (I),
при этом «теоретическое нагрузочное количество лекарственного средства в микросферах» вычисляют согласно формуле (I), основываясь на количестве лекарственного средства и количестве полимерных эксципиентов, измеренных по отдельности перед тем, как их объединяют для получения микросфер.
Соль гозерелина в микросферах с пролонгированным высвобождением по настоящему раскрытию может представлять собой водорастворимую соль, такую как ацетаты, и т.д.
Микросферы с пролонгированным высвобождением гозерелина по настоящему раскрытию получают способом выпаривания растворителя из эмульсии твердое вещество-в масле-в воде (s/o/w). Способ представляет собой следующее: ацетат гозерелина предварительно обрабатывают путем смешивания с полоксамером или полиэтиленгликолем с образованием смеси измельченных твердых веществ; PLGA растворяют в органическом растворителе с образованием масляной фазы; смесь измельченных твердых веществ добавляют к масляную фазу и затем подвергают эмульгированию при сдвиговом усилии, и получают первичную эмульсию твердое вещество-в-масле (s/o). Затем первичную эмульсию добавляют в водный раствор, содержащий эмульгатор, эмульгируют до однородного состояния, и получают двойную эмульсию S/O/W, затем органический растворитель из двойной эмульсии S/O/W удаляют, остаток промывают и фильтруют, и получают микросферы.
Органический растворитель может представлять собой этилацетат, хлороформ или дихлорметан, предпочтительно, дихлорметан.
Эмульгаторы могут представлять собой гидрофильные эмульгаторы, например, твины, октилфеноловый эфир полиэтиленгликоля (тритон), Brij, поливинилпирролидон или поливиниловый спирт, предпочтительно, поливиниловый спирт (ПВС).
Концентрация эмульгатора в водном растворе может составлять 0,01%-5%, предпочтительно, 0,02-2%, предпочтительнее, 0,5%-1,0%.
Настоящее раскрытие относится к применению микросфер гозерелина при получении лекарственных средств для лечения рака предстательной железы, преждевременного полового развития, аденомиоза, женского бесплодия и гистеромиомы.
Микросферы по настоящему изобретению могут быть получены в форме стерильного порошка, при этом стерильный порошок может включать композицию микросфер гозерелина и маннита, и ее можно получить следующим образом: смачивают композицию микросфер гозерелина водой для инъекции и переносят в поддон для сушки вымораживанием, добавляют маннит и с ним соответствующее количество воды для иъекции, помещают поддон для сушки вымораживанием в сублимационную сушилку для сушки вымораживанием, и подвергают высушенный вымораживанием продукт просеиванию и смешиванию, асептически заполняют некую емкость и закупоривают, и таким образом получают стерильный порошок. Перед введением пациенту стерильный порошок можно суспендировать в фармацевтически приемлемом дисперсионном растворителе, при этом дисперсионный растворитель может включать вместе с водой для инъекции суспендирующее вещество, регулятор рН, средство, регулирующее изоосмотичность, поверхностно-активное вещество или их комбинацию; суспендирующее вещество можно выбрать из группы, состоящей из натрийкарбоксиметилцеллюлозы, поливинилового спирта, поливинилпирролидиона, альгината натрия, глицерина и их комбинации; средство, регулирующее изоосмотичность, можно выбрать из группы, состоящей из хлорида натрия, глюкозы, маннита, сорбита и их комбинации; и поверхностно-активное вещество может представлять собой неионогенное поверхностно-активное вещество, такое как из ряда полисорбатов (например, полисорбат 80, полисорбат 60 и т.д.). Микросферы с пролонгированным высвобождением гозерелина по настоящему раскрытию можно использовать для внутримышечной или подкожной инъекции.
Микросферы с пролонгированным высвобождением гозерелина, описанные в настоящем раскрытии, имеют эффективность захвата свыше 90%, когда гозерелин предварительно обработан полоксамером или ПЭГ, и имеют относительно высокую биодоступность in vivo после введения, что способствует полному проявлению действия лекарственного средства.
Интервал размера частиц, используемый в настоящем раскрытии, определяют согласно руководству Guidelines for Microcapsules, Microspheres and Liposome Preparations, Appendix ХГХЕ of Chinese Pharmacopoeia (2010 Edition), следующим образом:
где D90, D50 и D10 относятся к размеру частиц, соответственно соответствующих 90%, 50% и 10% на интегральной кривой распределения. Чем меньше интервал, тем уже распределение, и таким образом частицы более однородны по размеру.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет собой кривые высвобождения in vivo у крыс лекарственного средства микросфер гозерелина, которые содержат различные количества полоксамера/ПЭГ.
Фиг. 2 представляет собой кривые высвобождения in vivo у крыс лекарственного средства микросфер гозерелина, которые содержат различные количества полоксамера или ПЭГ.
Фиг. 3 представляет собой кривые высвобождения in vivo у крыс лекарственного средства микросфер гозерелина без регулирования содержания уксусной кислоты до и после 6-месячного испытания на устойчивость.
Фиг. 4 представляет собой график профилей высвобождения in vivo у крыс лекарственного средства микросфер гозерелина с регулированием содержания уксусной кислоты до и после 6-месячного испытания на устойчивость.
Осуществление изобретения
Настоящее раскрытие будет дополнительно поясняться приведенными далее примерами и примерами испытаний, которые никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1
Соответствующее количество ацетата гозерелина и полоксамера 188 взвешивают и смешивают в шаровой мельнице при частоте 15 Гц в течение 5 мин, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают для последующего применения точно 430 мг смеси гозерелина и полоксамера 188 (отмеренное количество гозерелина 215 мг). Взвешивают 1,721 г PLGA (75/25, 0,35, 42000) и растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 9,01% и эффективность захвата 90,1%.
Пример 2
Устанавливают температуру плавления в экструдере с диском для плавления 80°C. Соответствующее количество ацетата гозерелина и полоксамера 407 просеивают и смешивают. Смесь загружают в полость экструдера. Скорость перемешивания устанавливают на n=60 и время перемешивания на 3 мин. Затем рукоятку клапана освобождают для экструзии расплавленного материала, которому затем позволяют естественно становиться холодным. Материал крошат в шаровой мельнице в течение 2 мин. Взвешивают для последующего применения точно 316 мг смеси гозерелина и полоксамера 188 (отмеренное количество гозерелина 158 мг). Взвешивают 1,672 г PLGA (25/75, 0,24, 25000) и растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 7,21% и эффективность захвата 90,7%.
Пример 3
Соответствующее количество ацетата гозерелина и полоксамера 188 взвешивают и растворяют в воде с образованием прозрачного раствора, и затем раствор сушат распылением, и таким образом получают смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают точно 47 мг высушенной распылением смеси гозерелина и полоксамера 188 (отмеренное количество гозерелина 23 мг) и помещают в пробирку. Взвешивают 1,951 г PLGA (65/35, 0,29, 32000) и растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 1,02% и эффективность захвата 90,1%.
Пример 4
Взвешивают 92 мг ацетата гозерелина (содержащего 80 мг гозерелина по определению) и 21 мг полоксамера 188 и растворяют в 10 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,908 г PLGA (50/50, 0,14, 7200) и растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,62% и эффективность захвата 91,4%.
Пример 5
Взвешивают 83 мг ацетата гозерелина (содержащего 72 мг гозерелина по определению) и 41 мг полоксамера 188 и растворяют в 10 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,876 г PLGA (50/50, 0,14, 7200) и растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,56% и эффективность захвата 98,6%.
Пример 6
Взвешивают 91 мг ацетата гозерелина (содержащего 79 мг гозерелина по определению) и 101 мг полоксамера 188 и растворяют в 20 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,811 г PLGA (50/50, 0,14, 7200) и растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,61% и эффективность захвата 91,3%.
Пример 7
Взвешивают 92 мг ацетата гозерелина (содержащего 80 мг гозерелина по определению) и 201 мг полоксамера 188 и растворяют в 20 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,723 г PLGA (50/50, 0,14, 7200) и растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,58% и эффективность захвата 90,2%.
Пример 8
Взвешивают 62 мг ацетата гозерелина (содержащего 54 мг гозерелина по определению) и 41 мг полоксамера 188 и растворяют в 10 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают PLGA (50/50, 0,14, 7200) и PLGA (0/50, 0,20, 18000) в массовом отношении 1:1, и в целом 1,964 г PLGA растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 2,54% и эффективность захвата 97,3%.
Пример 9
Взвешивают 26 мг ацетата гозерелина (содержащего 23 мг гозерелина по определению) и 58 мг полоксамера 188 и растворяют в 10 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают PLGA (50/50, 0,14, 7200) и PLGA (0/50, 0,20, 18000) в массовом отношении 1:3, и в целом 1,801 г PLGA растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 1,15% и эффективность захвата 95,8%.
Пример 10
Взвешивают 129 мг ацетата гозерелина (содержащего 112 мг гозерелина по определению) и 82 мг полоксамера 188 и растворяют в 10 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают PLGA (50/50, 0,14, 7200) и PLGA (50, 0,20, 18000) в массовом отношении 3:1, и в целом 1,861 г PLGA растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 5,31% и эффективность захвата 98,0%.
Пример 11
Взвешивают 91 мг ацетата гозерелина (содержащего 79 мг гозерелина по определению) и 6 мг полоксамера 188 и растворяют в 10 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,924 г PLGA (50/50, 0,14, 7200) и растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 2,98% и эффективность захвата 76,1%.
Пример 12
Взвешивают 93 мг ацетата гозерелина (содержащего 81 мг гозерелина по определению) и 41 мг ПЭГ6000 и растворяют в 10 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,931 г PLGA (50/50, 0,14, 7200) и растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,64% и эффективность захвата 92,9%.
Пример 13
Взвешивают 90 мг ацетата гозерелина (содержащего 78 мг гозерелина по определению) и 42 мг ПЭГ4000 и растворяют в 10 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,925 г PLGA (85/15, 0,36, 44000) и растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы. В масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и затем подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,43% и эффективность захвата 90,1%.
Пример 14
Взвешивают 94 мг ацетата гозерелина (содержащего 82 мг гозерелина по определению) и 42 мг ПЭГ2000 и растворяют в 20 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,923 г PLGA (10/90, 0,27, 29000) и растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,59% и эффективность захвата 90,4%.
Пример для сравнения 1
Взвешивают 93 мг ацетата гозерелина (содержащего 81 мг гозерелина по определению) и растворяют в 4 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,908 г PLGA (50/50, 0,14,7200) и растворяют в 10 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 0,5% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 2,12% и эффективность захвата 52,4%.
Пример испытаний 1. Испытания на эффективность захвата образцов из примеров и примеров для сравнения
Метод испытания. Взвешивают 25 мг эталонного гозерелина и растворяют в дистиллированной воде с образованием раствора гозерелина концентрации 0,02 мг/мл, который используют как эталонный раствор. В 10-мл мерной колбе растворяют 20 мг микросфер гозерелина в соответствующем количестве чистой уксусной кислоты и разбавляют дистиллированной водой до достижения объема для получения испытываемого раствора. Затем образец подвергают высокоскоростному центрифугироавнию, и супернатант непосредственно подают на высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ).
Хроматографическая колонка: колонка с C18 (25 см × 4,6 мм, 5 мкм);
температура колонки 40°C±0,5°C.
Подвижная фаза: 0,5% раствор фосфорной кислоты в ацетонитриле - 0,5% раствор фосфорной кислоты (25:75) (об.: об.).
Скорость потока 1,0 мл/мин;
длина волны детекции 220 нм;
объем образца 10 мкл.
В колонку для жидкостной хроматографии впрыскивают 10 мкл испытываемого раствора и 10 мкл эталонного раствора. Затем измеряют время удерживания хроматографического пика и площади хроматографических пиков и регистрируют для вычисления количества гозерелина в микросферах методом внешнего стандарта, и эффективность захвата можно вычислить по вышеуказанной формуле. Эффективность захвата испытываемых образцов и эталонного образца показана в таблице 1.
Таблица 1 показывает, что эффективность захвата микросфер может достигать 90% и более, если микросферы гозерелина получают из гозерелина, предварительно обработанного полоксамером/ПЭГ, и массовое содержание полоксамера/ПЭГ в микросферах гозерелина превышает 1%. Эффективность захвата микросфер, несодержащих полоксамер/ПЭГ, составляет примерно 50%.
Пример испытаний 2. Испытание на высвобождение in vivo из микросфер гозерелина, включающих различное содержание полоксамера/ПЭГ, и без полоксамера/ПЭГ
Испытываемые материалы
Испытываемые лекарственные средства: микросферы гозерелина, полученные согласно примерам 11, 4, 5, 6 и 7, которые содержат 0,3% (мас./мас.), 1% (мас./мас.), 2% (мас./мас.), 5% (мас./мас.), 10% (мас./мас.) полоксамера 188, соответственно, микросферы гозерелина, полученные согласно примеру 12, которые содержат 2% ПЭГ6000. PLGA, используемый в образцах, представляет собой PLGA (50/50, 0,14, 7200).
Контрольная группа: микросферы гозерелина, несодержащие полоксамер/ПЭГ, и с нагрузочным количеством лекарственного средства примерно 2,42%, полученные согласно примеру для сравнения 1.
Подопытные животные
Крысы SD (Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Animal Room).
Контрольно-измерительные приборы:
масс-спектрометр QTRAP5500, снабженный источником ионизации распылением ионов (Applied Biosystem, Inc);
система высокоэффективной жидкостной хроматографии Agilent 1290, включающая насос двойного впрыска, автоматический пробоотборник и термостат для колонки;
настольная центрифуга Anke TGL-16G Feige (ShangHai Anting Scientific Instrument Factory); и концентратор с продувкой под давлением Turbo Vap LV (Biotage, Inc).
Метод испытания:
a) подопытные животные: самцы крыс SD с массой тела 190±10 г, 4 на группу;
b) путь введения и доза: внутримышечная инъекция в дозе 0,9 мг на крысу и объемом 0,5 мл на крысу;
c) время отбора образцов крови: образцы крови собирают до (час 0) и после введения в час 1, час 6, день 1, день 4, день 7, день 9, день 11, день 13, день 15, день 17, день 19, день 23 и день 28, соответственно;
d) характеризация биологических образцов: определяют концентрацию свободного лекарственного средства гозерелина в плазме крови методом ЖХ-МС/МС;
e) обработка данных: программа DAS 2.0.
Результаты показаны в таблице 2 и на фиг. 1.
Результаты показывают, что микросферы гозерелина высвобождают лекарственные средства сразу после введения, и что AUC микросфер гозерелина, содержащих полоксамер/ПЭГ, значительно больше AUC микросфер, не содержащих полоксамер/ПЭГ. Таким образом, видно, что присутствие полоксамера/ПЭГ в микросферах гозерелина повышает биодоступность in vivo. Далее, видно, что биодоступность микросфер связана с содержанием полоксамера/ПЭГ в микросферах. Когда содержание полоксамера/ПЭГ в микросферах гозерелина превышает 1%, биодоступность микросфер возрастает более чем на 20% по сравнению с микросферами гозерелина, не содержащими полоксамер/ПЭГ.
Пример 15
Взвешивают 92 мг ацетата гозерелина (содержащего 80 мг гозерелина по определению) и 6 мг полоксамера 188 и растворяют в 4 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,902 г PLGA (50/50, 0,20, 16000) и растворяют в 8 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 1,0% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 2,76% и эффективность захвата 74,6%.
Пример 16
Взвешивают 92 мг ацетата гозерелина (содержащего 80 мг гозерелина по определению) и 20 мг полоксамера 188 и растворяют в 10 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,888 г PLGA (50/50, 0,20, 16000) и растворяют в 8 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 1,0% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,49% и эффективность захвата 90,1%.
Пример 17
Взвешивают 92 мг ацетата гозерелина (содержащего 80 мг гозерелина по определению) и 39 мг полоксамера 188 и растворяют в 10 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,870 г PLGA (50/50, 0,20, 16000) и растворяют в 8 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 1,0% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,67% и эффективность захвата 95,7%.
Пример 18
Взвешивают 92 мг ацетата гозерелина (содержащего 80 мг гозерелина по определению) и 70 мг полоксамера 188 и растворяют в 4 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,838 г PLGA (50/50, 0,20, 16000) и растворяют в 8 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 1,0% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при (1800) об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,74% и эффективность захвата 99,3%.
Пример 19
Взвешивают 92 мг ацетата гозерелина (содержащего 80 мг гозерелина по определению) и 121 мг полоксамера 188 и растворяют в 4 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,786 г PLGA (50/50, 0,20, 16000) и растворяют в 8 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 1,0% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,38% и эффективность захвата 91,2%.
Пример 20
Взвешивают 92 мг ацетата гозерелина (содержащего 80 мг гозерелина по определению) и 201 мг полоксамера 188 и растворяют в 10 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,693 г PLGA (50/50, 0,20, 16000) и растворяют в 8 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 1,0% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,51% и эффективность захвата 90,1%.
Пример 21
Взвешивают 92 мг ацетата гозерелина (содержащего 80 мг гозерелина по определению) и 70 мг ПЭГ6000 и растворяют в 4 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,838 г PLGA (50/50, 0,20, 16000) и растворяют в 8 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 1,0% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,57% и эффективность захвата 90,7%.
Пример для сравнения 2
Взвешивают 92 мг ацетата гозерелина (содержащего 80 мг гозерелина по определению) и растворяют в 4 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ. Взвешивают 1,908 г PLGA (50/50, 0,20, 16000) и растворяют в 8 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 1000 мл 1,0% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 2,86% и эффективность захвата 57,1%.
Пример испытаний 3. Испытание на высвобождение in vivo из микросфер гозерелина, включающих различное содержание полоксамера/ПЭГ и без полоксамера/ПЭГ
Испытываемые материалы
Испытываемые лекарственные средства: микросферы гозерелина, полученные согласно примерам 15, 16, 17, 18, 19 и 20, которые содержат 0,3% (мас./мас.), 1% (мас./мас.), 2% (мас./мас.), 3,5% (мас./мас.), 6,0% (мас./мас.) и 10% (мас./мас.) полоксамера 188, соответственно. Микросферы гозерелина, полученные согласно примеру 21, которые содержат 3,5% ПЭГ6000. Полимеры, используемые в образцах, все представляют собой PLGA (50/50, 0,20,16000).
Контрольная группа: микросферы гозерелина, не содержащие полоксамер/ПЭГ, и с нагрузочным количеством лекарственного средства примерно 2,74%, полученные согласно примеру для сравнения 2.
Подопытные животные
Крысы SD (Shandong Luye Pharmaceutical Co., Ltd. Animal Room).
Контрольно-измерительные приборы:
масс-спектрометр QTRAP5500, снабженный источником ионизации распылением ионов (Applied Biosystem, Inc);
система высокоэффективной жидкостной хроматографии Agilent 1290, включающая насос двойного впрыска, автоматический пробоотборник и термостат для колонки;
настольная центрифуга Anke TGL-16G Feige (ShangHai Anting Scientific Instrument Factory); и
концентратор с продувкой под давлением Turbo Vap LV (Biotage, Inc).
Метод испытания:
a) подопытные животные: самцы крыс SD с массой тела 190±10 г, 4 на группу;
b) путь введения и доза: внутримышечная инъекция в дозе 0,9 мг на крысу и объемом 0,5 мл на крысу;
c) время отбора образцов крови: образцы крови собирают до (час 0) и после введения в час 1, час 6, день 1, день 4, день 7, день 9, день 11, день 13, день 15, день 17, день 19, день 23 и день 28, соответственно;
d) характеризация биологических образцов: определяют концентрацию свободного лекарственного средства гозерелина в плазме крови методом ЖХ-МС/МС;
e) обработка данных: программа DAS 2.0.
Результаты показаны в таблице 3 и на фиг. 2.
Результаты показывают, что микросферы гозерелина высвобождают лекарственные средства сразу после введения, и что AUC микросфер гозерелина, содержащих полоксамер/ПЭГ, значительно больше AUC микросфер, не содержащих полоксамер/ПЭГ. Таким образом, видно, что присутствие полоксамера/ПЭГ в микросферах гозерелина повышает биодоступность in vivo. Далее, видно, что биодоступность микросфер связана с содержанием полоксамера/ПЭГ в микросферах. Когда содержание полоксамера/ПЭГ в микросферах гозерелина превышает 1%, биодоступность микросфер возрастает более чем на 20% по сравнению с микросферами гозерелина, не содержащими полоксамер/ПЭГ.
Пример 22
Взвешивают 9,2 г ацетата гозерелина (содержащего 8 г гозерелина по определению) и 7,0 г полоксамера 188 и растворяют в 400 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ (измеряют содержание уксусной кислоты в промежуточном материале, т.е. высушенном вымораживанием порошке ацетата гозерелина и полоксамера; метод испытания приводится в примере испытаний 4). Взвешивают 183,8 г PLGA (50/50, 0,20, 16000) и растворяют в 800 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 100 л 1,0% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,73% и эффективность захвата 97,4%.
Пример 23
Взвешивают 9,2 г ацетата гозерелина (содержащего 8 г гозерелина по определению) и 7,0 г полоксамера 188 и растворяют в 400 мл воды с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ (измеряют содержание уксусной кислоты в промежуточном материале, т.е. высушенном вымораживанием порошке ацетата гозерелина и полоксамера; метод испытания приводится в примере испытаний 4; удлиняют время сушки вымораживанием и повышают температуру до тех пор, пока детектируемое содержание уксусной кислоты составит не более 0,5%). Взвешивают 183,8 г PLGA (50/50, 0,20, 16000) и растворяют в 800 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 100 л 1,0% раствора ПВС при 6°C с гомогенизацией при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,71% и эффективность захвата 99,6%.
Пример 24
Взвешивают 9,2 г ацетата гозерелина (содержащего 8 г гозерелина по определению) и 7,0 г полоксамера 188 и растворяют в 400 мл воды с 0,1% аммиака с образованием прозрачного раствора, затем раствор сушат вымораживанием, и получают таким образом смесь измельченных твердых веществ (измеряют содержание уксусной кислоты в промежуточном материале, т.е. высушенном вымораживанием порошке ацетата гозерелина и полоксамера; метод испытания приводится в примере испытаний 4). Взвешивают 183,8 г PLGA (50/50, 0,20, 16000) и растворяют в 800 мл дихлорметана для образования масляной фазы; затем в масляную фазу добавляют предварительно обработанное лекарственное средство смесь измельченных твердых веществ и подвергают эмульгированию в эмульгаторе с высоким сдвигом (6500 об/мин, 3 мин), и получают таким образом первичную s/o эмульсию. Первичную эмульсию добавляют в 100 л 1,0% раствора ПВС при 6°C через инжектор при гомогенизации при 1800 об/мин, и затем эмульсию гомогенно эмульгируют в течение 2 мин, и получают двойную эмульсию S/O/W. Двойную эмульсию перемешивают для испарения и удаления органического растворителя; остаток промывают и сушат вымораживанием, и получают порошок микросфер. Микросферы имеют нагрузочное количество лекарственного средства 3,73% и эффективность захвата 99,4%.
Пример испытаний 4. Влияние различного содержания уксусной кислоты в микросферах гозерелина на степень высвобождения in vivo
Метод испытания: определение с помощью газовой хроматографии [Appendix VE, метод 3, фармакопея Китая (вторая часть, издание 2000 г)].
Условия хроматографии и система, пригодная для испытания
Колонка представляет собой 10-метровую капиллярную колонку с внутренним диаметром 0,32 мм и с внутренним покрытием из кварцевого стекла FFAP-CB 0,33 мкм. Устанавливают следующие условия хроматографии:
температура инжекции 220°C;
температура детектора 250°C;
отношение деления потока 100:1.
Устанавливают следующую программу температуры колонки:
(1) начало при температуре 50°C с сохранением ее в течение 0,10 минут;
(2) повышение температуры со скоростью 30°C/мин;
(3) конечная температура 230°C с сохранением ее в течение 5 минут.
Объем впрыска 1 мкл.
Число теоретических тарелок вычисляется согласно пику ацетата и не должно составлять менее 5000. Разрешение пика уксусной кислоты и пика внутреннего стандарта должно соответствовать техническим условиям.
Определение поправочного коэффициента
Точно взвешивают 1,0 мл н-гексадекана и растворяют в 30 мл диметилформамида в 50-мл мерной колбе, разбавляют до заданного объема и тщательно встряхивают и используют в качестве внутреннего стандарта. Точно взвешивают 625 мг эталона уксусной кислоты и растворяют в диметилформамиде в 100-мл мерной колбе, разбавляют до заданного объема и тщательно встряхивают перед использованием. Переносят 10 мл вышеуказанного раствора в 100-мл мерную колбу. Добавляют 5 мл внутреннего стандарта. Все растворяют в диметилформамиде, разбавляют до заданного объема и тщательно встряхивают. Подают 1 мкл раствора на газовую хроматографию и повторяют впрыскивание 3-5 раз. Поправочный коэффициент вычисляют согласно средней площади пика.
Получение испытываемого образца и измерение. Примерно 50 мг микросфер гозерелина, полученных согласно примеру 22, 23 и 24, взвешивают и переносят в 2-мл мерную колбу, в которую добавляют 1 мл диметилформамида для растворения образца. Добавляют точно 100 мкл раствора внутреннего стандарта, и затем приводят объем диметилформамидом до конечного объема в колбе и тщательно встряхивают. Подают 1 мкл раствора на газовую хроматографию. Результат вычисляют методом внутреннего стандарта.
Результаты показаны в таблице 4.
Микросферы гозерелина из примеров 22, 23 и 24 исследуют на устойчивость, проводя испытание на высвобождение in vivo между образцами сразу же после получения и образцами после хранения в течение 6 месяцев при температуре 25°C и влажности 75%. Метод испытания приводится в примере испытания 2, а результаты показаны в таблице 5 и на фиг. 3 и 4.
Результаты показывают, что регулирование содержания уксусной кислоты во время получения микросфер ацетата гозерелина не влияет на нагрузочное количество лекарственного средства и эффективность захвата. Однако количество высвобождаемого in vivo лекарственного средства изменяется в ходе исследования на устойчивость (после хранения в течение 6 месяцев при температуре 25°C и влажности 75%). Количество высвобождаемого in vivo лекарственного средства не изменяется, когда содержание уксусной кислоты в микросферах гозерелина составляет менее 0,01%, в то время как количество высвобождаемого in vivo микросферами гозерелина лекарственного средства снижается более, чем на 20%, когда содержание уксусной кислоты в микросферах гозерелина не регулируется.
Пример испытаний 5. Измерение размеров частиц измельченного твердого вещества в масляной фазе и размеров частиц полученных микросфер
Испытываемые лекарственные средства: микросферы гозерелина, полученные согласно примерам 15, 16, 17, 18, 19 и 20, которые содержат 0,3% (мас./мас.), 1,0% (мас./мас.), 2,0% (мас./мас.), 3,5% (мас./мас.), 6,0% (мас./мас.) и 10% (мас./мас.) полоксамера 188, соответственно; микросферы гозерелина, полученные согласно примеру 21, которые содержат 2,0% (мас/мас.) ПЭГ6000. Используемые в образцах PLGA имеют 50/50, 0,20, 16000.
Контрольная группа: микросферы гозерелина, не содержащие полоксамер/ПЭГ, с нагрузочным количеством лекарственного средства примерно 2,74%, полученные согласно примеру для сравнения 2.
Метод испытания. Согласно соответствующим правилам в отношении измерения размера частиц и распределения частиц по размерам [метод третий в Appendix XIX Е фармакопеи Китая (вторая часть, издание 2010 г)], в качестве диспергатора используют 0,1% раствор твина 20. Примерно 120 мл раствора твина 20 переносят в устройство для диспергирования образца анализатора размеров частиц, и регулятор скорости вращения устанавливают так, чтобы перемешивание осуществлялось при 2100 об/мин. Сначала измеряют фон диспергатора. Затем к диспергатору добавляют 0,1 мл первичной эмульсии и 50 мг высушенного вымораживанием порошка микросфер. После равномерного диспергирования образцов измеряют размеры частиц параллельно три раза и берут средние величины.
Результаты показаны в таблице 6.
Результаты показывают, что при получении микросфер регулирование размеров частиц первичной эмульсии оказывает значительное влияние на размеры частиц микросфер. Когда размеры частиц первичной эмульсии регулируют, интервал размеров микросфер гозерелина может быть в десять раз меньше, чем в случае, когда размеры частиц первичной эмульсии не регулируют. Следовательно, путем регулирования размеров частиц первичной эмульсии можно получить продукт микросферы более однородных размеров.
Промышленная применимость
Микросферы гозерелина с пролонгированным высвобождением, описанные в настоящем раскрытии, имеют эффективность захвата свыше 90% и имеют относительно высокую биодоступность in vivo после введения, что способствует проявлению полного действия лекарственного средства и имеет промышленную применимость.
Claims (13)
1. Фармацевтическая композиции микросфер гозерелин ацетата с пролонгированным высвобождением, включающая гозерелин ацетат, поли(лактидгликолид) и полоксамер или ПЭГ, в которой микросферы гозерелин ацетата с отсроченным высвобождением содержат уксусную кислоту в диапазоне от 0,0048% до 0,01% по массе, и которая получена способом выпаривания растворителя из эмульсии типа твердое вещество/в масле/в воде (S/O/W), включающим предварительную обработку гозерелин ацетата полоксамером или ПЭГ с добавлением предварительно обработанного газерелин ацетата к масляной фазе, содержащей поли(лактид-ко-гликолид).
2. Фармацевтическая композиции по п. 1, в которой полоксамер представляет собой полоксамер 188 или полоксамер 407 и ПЭГ представляет собой ПЭГ 2000, ПЭГ 4000 или ПЭГ 6000.
3. Фармацевтическая композиции по п. 2, в которой массовое содержание полоксамера или ПЭГ в микросферах гозерелина находится в интервале от 1% до 10%, или 1% - 6%, или 1% - 4%.
4. Фармацевтическая композиции по п. 1, в которой массовое содержание гозерелина в микросферах гозерелина с отсроченным высвобождением находится в интервале от 1% до 10%, или 1% - 8%, или 1% - 5%.
5. Фармацевтическая композиции по п. 1, в которой молярное отношение лактида к гликолиду в поли(лактидгликолиде) находится в интервале от 90:10 до 10:90, или 75:25 – 25:75, или 60:40 - 40:60 или составляет 50:50.
6. Фармацевтическая композиции по п. 5, в которой поли(лактидгликолид) имеет характеристическую вязкость 0,10-0,40 дл/г, или 0,10-0,35 дл/г, или 0,10-0,30 дл/г.
7. Фармацевтическая композиции по п. 6, в которой среднемассовая молекулярная масса поли(лактидгликолида) составляет 4000-45000 дальтон, или 4000-35000 дальтон, или 4000-30000 дальтон.
8. Фармацевтическая композиции по п. 7, в которой массовое содержание поли(лактидгликолида) в микросферах гозерелина с отсроченным высвобождением составляет 80-98%, или 86-98%, или 91-98%.
9. Фармацевтическая композиции по п. 1, в которой массовое содержание гозерелина в микросферах гозерелина с отсроченным высвобождением составляет 1-10%; массовое содержание поли(лактидгликолида) составляет 80-98% и массовое содержание полоксамера или ПЭГ составляет 1-10%.
10. Фармацевтическая композиции по п. 9, в которой массовое содержание гозерелина в микросферах гозерелина с отсроченным высвобождением составляет 1-8%; массовое содержание поли(лактидгликолида) составляет 86-98% и массовое содержание полоксамера или ПЭГ составляет 1-6%.
11. Фармацевтическая композиции по п. 10, в которой массовое содержание гозерелина в микросферах гозерелина с отсроченным высвобождением составляет 1-5%; массовое содержание поли(лактидгликолида) составляет 91-98% и массовое содержание полоксамера или ПЭГ составляет 1-4%.
12. Фармацевтическая композиция по п. 1, полученная путем выпаривания растворителя из эмульсии твердое вещество-в масле-в- воде S/O/W после предварительной обработки ацетата гозерелина полоксамером или ПЭГ размер частиц d(0.5) ацетата гозерелина, предварительно обработанного полоксамером или ПЭГ, измеренный в масляной фазе, составляет 0,01-2 мкм.
13. Применение фармацевтической композиции по п. 1 для получения лекарственного средства для лечения рака предстательной железы, преждевременного полового созревания, аденомиоза, женского бесплодия или гистеромиомы.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310136505 | 2013-04-18 | ||
| CN201310136505.6 | 2013-04-18 | ||
| PCT/CN2014/075441 WO2014169816A1 (zh) | 2013-04-18 | 2014-04-16 | 戈舍瑞林缓释微球药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015149431A RU2015149431A (ru) | 2017-05-24 |
| RU2694901C2 true RU2694901C2 (ru) | 2019-07-18 |
Family
ID=51704550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015149431A RU2694901C2 (ru) | 2013-04-18 | 2014-04-16 | Фармацевтические композиции микросфер гозерелина с пролонгированным высвобождением |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20160022584A1 (ru) |
| EP (1) | EP2987484B1 (ru) |
| JP (1) | JP6151848B2 (ru) |
| CN (1) | CN104107434B (ru) |
| ES (1) | ES2716384T3 (ru) |
| PL (1) | PL2987484T3 (ru) |
| RU (1) | RU2694901C2 (ru) |
| WO (1) | WO2014169816A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB201805191D0 (en) * | 2018-03-29 | 2018-05-16 | Camurus Ab | Compositions |
| KR20200051916A (ko) * | 2018-11-05 | 2020-05-14 | 주식회사 메디포럼제약 | 고세렐린을 포함하는 실리카 하이드로겔 조성물 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2198678C2 (ru) * | 1997-04-18 | 2003-02-20 | Ипсен Фарма Биотек | Композиции пролонгированного высвобождения и способ их получения |
| US20040115277A1 (en) * | 2000-12-13 | 2004-06-17 | Thomas Kissel | Microparticles with an improved release profile and method for the production thereof |
| CN101721370A (zh) * | 2008-10-10 | 2010-06-09 | 深圳清华大学研究院 | 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法、检测方法 |
| US20110200679A1 (en) * | 2008-08-29 | 2011-08-18 | Dongkook Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for manufacturing sustained release microsphere by solvent flow evaporation method |
| WO2013015685A1 (en) * | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Innocore Technologies B.V. | Biodegradable, semi-crystalline, phase separated, thermoplastic multi block copolymers for controlled release of biologically active compounds |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| IE980115A1 (en) * | 1998-02-16 | 2000-02-09 | Biovail Internat Ltd | Solubilizing delivery systems and method of manufacture |
| US20090123556A1 (en) * | 2005-03-01 | 2009-05-14 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Sustained release pharmaceutical compositions |
| US8293819B2 (en) | 2006-11-24 | 2012-10-23 | Canon Kabushiki Kaisha | Method for producing particles and particles |
| JP5350620B2 (ja) * | 2006-11-24 | 2013-11-27 | キヤノン株式会社 | 粒子の製造方法、及び粒子 |
| KR100816065B1 (ko) * | 2006-11-27 | 2008-03-24 | 동국제약 주식회사 | 초기 방출억제 특성이 우수한 서방출성 마이크로캡슐의제조방법 및 이에 의해 제조되는 마이크로캡슐 |
| JP5158835B2 (ja) * | 2006-12-06 | 2013-03-06 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | 生分解性高分子リン酸カルシウム複合ナノ粒子及びその製造方法 |
| GB0625322D0 (en) | 2006-12-19 | 2007-01-24 | Pharmakodex Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US20100015240A1 (en) * | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Danielle Biggs | Process for preparing microparticles containing bioactive peptides |
| WO2010053306A2 (ko) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | 주식회사 삼양사 | 메칠페니데이트의 방출 제어용 약제학적 조성물 |
| CN101461786A (zh) * | 2009-01-08 | 2009-06-24 | 上海交通大学 | 用水包油－油包固体制备的pla/plga壳－核微球及其制备方法 |
| GB201110601D0 (en) * | 2011-06-23 | 2011-08-03 | Controlled Therapeutics Scotland Ltd | Improved bioresorbable |
-
2014
- 2014-04-16 RU RU2015149431A patent/RU2694901C2/ru active
- 2014-04-16 PL PL14785916T patent/PL2987484T3/pl unknown
- 2014-04-16 WO PCT/CN2014/075441 patent/WO2014169816A1/zh active Application Filing
- 2014-04-16 JP JP2016507993A patent/JP6151848B2/ja active Active
- 2014-04-16 EP EP14785916.9A patent/EP2987484B1/en active Active
- 2014-04-16 ES ES14785916T patent/ES2716384T3/es active Active
- 2014-04-16 CN CN201410152866.4A patent/CN104107434B/zh active Active
-
2015
- 2015-10-08 US US14/877,976 patent/US20160022584A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-10-20 US US15/789,091 patent/US10258572B2/en active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2198678C2 (ru) * | 1997-04-18 | 2003-02-20 | Ипсен Фарма Биотек | Композиции пролонгированного высвобождения и способ их получения |
| US20040115277A1 (en) * | 2000-12-13 | 2004-06-17 | Thomas Kissel | Microparticles with an improved release profile and method for the production thereof |
| US20110200679A1 (en) * | 2008-08-29 | 2011-08-18 | Dongkook Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for manufacturing sustained release microsphere by solvent flow evaporation method |
| CN101721370A (zh) * | 2008-10-10 | 2010-06-09 | 深圳清华大学研究院 | 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法、检测方法 |
| WO2013015685A1 (en) * | 2011-07-22 | 2013-01-31 | Innocore Technologies B.V. | Biodegradable, semi-crystalline, phase separated, thermoplastic multi block copolymers for controlled release of biologically active compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20160022584A1 (en) | 2016-01-28 |
| EP2987484B1 (en) | 2018-12-19 |
| JP2016516785A (ja) | 2016-06-09 |
| EP2987484A4 (en) | 2017-03-08 |
| CN104107434A (zh) | 2014-10-22 |
| PL2987484T3 (pl) | 2019-07-31 |
| RU2015149431A (ru) | 2017-05-24 |
| CN104107434B (zh) | 2017-02-01 |
| WO2014169816A1 (zh) | 2014-10-23 |
| JP6151848B2 (ja) | 2017-06-21 |
| US10258572B2 (en) | 2019-04-16 |
| US20180036246A1 (en) | 2018-02-08 |
| EP2987484A1 (en) | 2016-02-24 |
| ES2716384T3 (es) | 2019-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8956659B2 (en) | Fulvestrant nanosphere/microsphere and preparative method and use thereof | |
| JP6067803B2 (ja) | ロチゴチン、その誘導体、又はロチゴチン若しくはその誘導体の薬学的に許容可能な塩の組成物 | |
| EP2094246B1 (en) | Sustained-release composition and method for producing the same | |
| ES2662927T3 (es) | Composiciones farmacéuticas de microesferas de triptorelina | |
| US9364518B2 (en) | Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant | |
| Sun et al. | Synchronic release of two hormonal contraceptives for about one month from the PLGA microspheres: in vitro and in vivo studies | |
| WO2014019972A1 (en) | Injectable compositions comprising letrozole or anastrozole | |
| RU2694901C2 (ru) | Фармацевтические композиции микросфер гозерелина с пролонгированным высвобождением | |
| CN109985248A (zh) | 甲氨蝶呤经皮给药局部控释制剂及其制备方法和应用 | |
| EA020865B1 (ru) | Композиция с замедленным высвобождением | |
| US11633453B2 (en) | Reconstitutable teverelix-TFA composition | |
| CN112423775B (zh) | 替维瑞克-tfa组合物 | |
| KR20240031868A (ko) | 류프롤라이드를 포함하는 서방형 미립구, 이를 포함하는 주사제제 및 이의 제조방법 | |
| CN110248679A (zh) | 包含至少一种GnRH拮抗剂的组合物 |