CN101721370A - 戈舍瑞林缓释微球制剂及其制备方法、检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种戈舍瑞林缓释微球制剂，该制剂中的戈舍瑞林微球含有占微球重量0.1％～40％的戈舍瑞林或者其盐，占微球重量60％～99.9％的分子量范围在5000～100000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％～15％的药学上可接受的其他辅料，所述戈舍瑞林或者其盐被包裹或包埋在所述高分子材料中，所述微球的大小为1～100μm，平均5～50μm，还公开了所述戈舍瑞林缓释制剂的制备方法和检测方法，本发明的戈舍瑞林缓释微球制剂一次用药可实现释药时间达到数天、数周，甚至数月以上，从而能减少注射次数，提高病人顺应性，方便临床使用和患者用药。
Description
技术领域
本发明涉及缓释药物制剂技术领域，尤其涉及一种含戈舍瑞林的缓释制剂及制备方法。
背景技术
研究已经证实，下丘脑以小脉冲的形式释放性腺激素释放激素GnRH至垂体，GnRH与垂体细胞膜上的GnRH受体结台形成配体一受体复合物，复合物向细胞内转移触发一系列反应，导致促黄体生成索及卵泡刺激素的释放，而刺激卵巢分泌雌激素和孕激素。然而，GnRH并不是与细胞膜上所有的GnRH受体结台，总有一部分GnRH受体空闭，从而保证了有足够的受体对下一次GnRH的释放作出反应。
由于性激素释放激素的产生受到下丘脑脉冲式释放的GnRH的调控，GnRH类似物与垂体GnRH受体结合，导致受体下调，从而抑制黄体素，将雌二醇降至绝经期水平。由于其完全可以避免手术、外放射带来的治疗方式本身所有的缺点，而且在一定的程度上其在抑制卵巢功能作用时是可逆的，因而被越来越多的用于乳腺癌治疗。
戈舍瑞林是一种具有十肽(decapeptide)结构的黄体激素释放激素(GnRH)结构类似物，也称作促性腺激素释放激素(GnRH)促进剂的结构类似物，与天然GnRH的不同之处在于肽链的第6和第10位基团上，能促进性腺激素的释放，作用较人体分泌的GnRH强50～100倍，LH-RH类似物通过竞争结合垂体LH-RH的大部分受体，反馈性抑制LH和FSH的分泌，从而抑制卵巢雌激素的生成，达到药物性卵巢切除的治疗作用。男性病人在第一次注射此药后21天左右血清睾丸酮浓度下降至去势水平，并在以后的治疗中维持此浓度，这可使大多数病人的前列腺肿瘤消退，症状有所改善。
研究表明，在放射治疗后，给予抗黄体素释放激素的药物戈舍瑞林，可以延长前列腺癌患者的生命，数据表明，给前列腺癌症患者的长期生存带来了新的希望。
作为一种安全、有效、可逆的卵巢功能抑制药物。对绝经前晚期乳腺癌患者，戈舍瑞林单药或戈舍瑞林和三苯氧胺联用显示出较好的疗效，现有资料表明它们至少能达到同外科去势或CMF化疗相同的疗效，用作绝经前乳腺癌患者术后辅助治疗，对雌激素受体阳性腋淋巴结有转移的患者，戈舍瑞林可获得和CMF化疗方案同样的疗效，且副作用较小，更易为患者所接受。
近年来，被用于控制子宫内膜异位症及子宫腺肌病的临床症状和体征，预防子宫内膜异位症术后复发，均有良好的效果，但其可导致低雌激素状态。
此外，戈舍瑞林还可以用于使子宫内膜变薄和子宫肌瘤等症状。
戈舍瑞林已经于1987年在法国获准上市，1989年12月29日获FDA批准上市，商品名为“诺雷德”。其剂型是植入剂，每月注射一次剂量：3.6mg/支，涉及三个美国专利4100247、4267628、5366734前两个已经过期，最后一个专利到2011年过期。其专利内容是将戈舍瑞林载入到由一定比例组成的高分子材料丙交酯-乙交酯共聚物组成的载体中，压缩成厚度为0.038cm一定形状的植入剂，供腹部皮下植入注射。本专利是将戈舍瑞林用特定的复合高分子材料吸附或包裹成微球，注射入皮下，从而起到长效缓释作用。
在肾功能正常情况下血浆清除半衰期为2-4小时，为了维持有效血药浓度，需要每日给药一次，由于去势作用需要长久给药，故需长期给药，为了减少给药造成的不适，将戈舍瑞林利用载体设计成给药一次，可以持续释放一个月到数月是有必要的，因而长效微球的制备具有重要的理论意义和实际应用价值，从而可以增强病人的顺从性，而有关含戈舍瑞林的长效微球制剂的组成及其制备方法、检测方法还未见有报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是提供一种含戈舍瑞林的缓释微球制剂，通过微球载体，将戈舍瑞林设计成供皮下或肌肉注射的长效释药剂型，一次用药可使释药时间达到数天或者数周，一个月或数月以上，从而减少注射次数，提高顺应性，方便临床使用和患者用药。
本发明要解决的另一个技术问题是提供一种含戈舍瑞林的缓释微球制剂的制备方法。
本发明解决的第三个技术问题是提供戈舍瑞林缓释微球制剂的另一种制备方法。
本发明要解决的第四个技术问题是提供一种含戈舍瑞林的缓释微球制剂的微球中药物的检测方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：
一种戈舍瑞林缓释微球制剂，其中的戈舍瑞林微球含有占微球重量0.1％～40％的戈舍瑞林或者其盐，占微球重量60％～99.9％的分子量范围在5000～100000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％～15％的药学上可接受的其他辅料，所述戈舍瑞林或者其盐被包裹或包埋在所述高分子材料中，所述微球的大小为1～100μm，平均5～50μm。
所述的盐为戈舍瑞林的醋酸盐、乳酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐，其中醋酸盐化学名称、结构式、分子式如下：
醋酸戈舍瑞林，分子量1329.47，分子式[C59H84N18O14·(C2H4O2)x x＝1～2.4]，其化学结构式缩写为D-Ser(Bul)6-Azg-ly10-GnRH，醋酸盐亦可写为：
L-Glu-L-His-L-Trp-L-Ser-L-Tyr-D-Ser(But)-L-Leu-L-Arg-L-Pro-Azgly-NH2acetate。
所述的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料主要包括聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸，所述的聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸的混合比例范围在5∶0～5∶5，当比例为5∶0时，意味着聚乳酸用量为0，此时，所述的高分子材料只单用聚丙交酯-乙交酯一种。
所述的聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸分子量范围均在5000～30000道尔顿，丙交酯和乙交酯比例范围是3∶1～3∶3，优选比例是3∶2。
所述的药学上可接受的其他辅料包括甘油、明胶及乳化稳定剂，所述乳化稳定剂选自聚乙烯化合物、聚碳酸类、聚乙烯基化合物或多糖。
所述乳化稳定剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚乙烯醚、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、卡波普、聚乙二醇、聚蔗糖、缩合葡萄糖或聚乳糖或它们的盐，优选聚乙烯醇。
所述骨架剂选用甘露醇。
一种戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：采用乳化-液中干燥法，分三步制备成球：
第一步：将戈舍瑞林或其盐溶解于明胶水溶液或甘油中，得药物溶液，为内水相；另将聚丙交酯-乙交酯溶于二氯甲烷或乙酸乙酯等有机溶剂中，得高分子材料溶液一，将所述药物溶液与所述高分子材料溶液一进行乳化标记为乳液A1；
第二步：将聚乳酸溶于有机溶剂里，所得溶液标记为B1，将A1和B1混合，标记为C1；
第三步：将乳液C1加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌或者高速乳匀，成为W/O/W复乳，搅拌一段时间，将有机溶剂蒸发，过滤或者离心，洗涤，加入骨架剂通过冷冻干燥分装保存。
戈舍瑞林缓释微球制剂的另一种制备方法，其特征在于：采用乳化-液中干燥法，分三步制备成球：
第一步：将戈舍瑞林或其盐溶解于明胶水溶液或甘油中，得药物溶液，为内水相；另将乳酸溶于有机溶剂中，得高分子材料溶液二，将所述药物溶液与所述高分子材料溶液二进行乳化标记为乳液A2；
第二步：将聚丙交酯-乙交酯溶于有机溶剂里，所得溶液标记为B2，将A2和B2混合，标记为C2；
第三步：将乳液C2加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌或者高速乳匀，成为W/O/W复乳，搅拌一段时间，将有机溶剂蒸发，过滤或者离心，洗涤，加入骨架剂通过冷冻干燥分装保存。
上述两种制备方法中，所述有机溶剂可选用二氯甲烷或乙酸乙酯等；所述甘油的浓度在1％～100％，所述明胶水溶液浓度为20％，所述聚乙烯醇水溶液浓度为0.1％～10％；所述戈舍瑞林微球加入甘露醇骨架剂制成冻干剂，甘露醇的用量为微球重量的5～100倍。
一种戈舍瑞林缓释微球制剂的微球中药物的含量测定方法，其特征是：采用高效液相法：色谱柱：C18，流动相为磷酸盐-甲醇(90∶10)缓冲溶液pH值为7.0，流速1ml/min，检测波长220.0nm。
本发明涉及的戈舍瑞林缓释微球制剂，具有以下优点：戈舍瑞林药物被包裹或包埋在可生物降解的高分子材料中，一次用药可实现释药时间达到数天、数周，甚至数月以上，从而能减少注射次数，提高病人顺应性，方便临床使用和患者用药。
附图简要说明：
图1为本发明涉及的醋酸戈舍瑞林的结构式；
图2为本发明实施例1所制得的戈舍瑞林缓释微球的显微镜图；
图3为本发明实施例1所制得的戈舍瑞林双层包裹结构显微镜图；
图4为戈舍瑞林微球样品在在pH7.4磷酸盐缓冲溶液中得到的一个月的体外累积释放图；
图5为戈舍瑞林微球样品在在pH7.4磷酸盐缓冲溶液中得到的时间-日释放量曲线图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图，详细说明本发明的技术方案：
本发明所微球剂型可以通过下面方法实现：
本发明所述戈舍瑞林缓释微球制剂，其中的戈舍瑞林微球主要由以下组份组成：
戈舍瑞林或其盐：占微球重量百分比0.1～40％；
分子量在10000～100000的可生物降解高分子材料丙交酯-乙交酯共聚物和分子量5000～50000的聚乳酸：该两种成份共占微球重量60～99％；
乳化稳定剂及其他药学上可接受的辅料：占微球重量的0.01％-15％。
所述戈舍瑞林或者其盐被包裹或包埋在所述高分子材料中，所述微球的大小为1～100μm，平均5～50μm。
所述的盐为戈舍瑞林的醋酸盐、乳酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐，其中醋酸盐化学名称、结构式、分子式如下：
醋酸戈舍瑞林，分子量1329.47，分子式[C59H84N18O14·(C2H4O2)x x＝1～2.4]，其化学结构式缩写为D-Ser(Bul)6-Azg-ly10-GnRH，醋酸盐亦可写为：
L-Glu-L-His-L-Trp-L-Ser-L-Tyr-D-Ser(But)-L-Leu-L-Arg-L-Pro-Azgly-NH2acetate。其结构式如图1所示。
其中丙交酯-乙交酯共聚物(即聚丙交酯-乙交酯)为丙交酯和乙交酯比例为3∶1～3∶3，优选比例为3∶2，丙交酯-乙交酯共聚物和聚乳酸的比例为质量比，所述的聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸的混合比例范围在5∶0～5∶5，当比例为5∶0时，意味着聚乳酸用量为0，此时，所述的高分子材料只单用聚丙交酯-乙交酯一种。乳化稳定剂选自聚乙烯化合物如聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯甲基醚、聚乙烯醚，聚碳酸类如聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、卡波普，聚乙烯基化合物如聚乙二醇，多糖如聚蔗糖、缩合葡萄糖、聚乳糖以及它们的盐。其中优选聚乙烯醇(PVA)。
微球制剂的制备方法可通过相分离法、水中干燥法、喷雾干燥法等方法实现，其中优选水中干燥法，其基本过程：将丙交酯-乙交酯共聚物溶于二氯甲烷或乙酸乙酯等有机溶剂得到有机相，将戈舍瑞林溶于明胶溶液中形成水相，将水相高速乳匀分散于有机相中，再将所得W/O乳剂与聚乳酸的有机相溶液高速混匀形成初乳，另制备稳定乳化剂的水性溶液，将W/O初乳分散于含稳定乳化剂的溶液中，搅拌形成W/O/W复乳，薄膜蒸发，搅拌离心洗涤，加入甘露醇作为骨架剂经冷冻干燥，即得含有双层有机相的戈舍瑞林微球。
本发明所的戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法，其特点在于利用两种高分子材料聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸材料分步乳化，先将戈舍瑞林溶于甘油或明胶水溶液中，然后分散在一种高分子溶液中，再将乳液分散在另外的高分子溶液，然后在聚乙烯醇条件下挥去有机溶剂；其中第一步乳化过程中，两种高分子与内水相的乳化次序可以是聚丙交酯-乙交酯与水相先乳化，也可以进行聚乳酸与水先乳化。
戈舍瑞林微球中药物的含量测定方法为：高效液相法：色谱柱：C18，流动相为磷酸盐-甲醇(90∶10)缓冲溶液pH值为7.0，流速1ml/min，检测波长220.0nm。
具体实施例如下：
实施例1
称取750mg丙交酯-乙交酯共聚物(75∶25，分子量15000)溶解于5ml二氯甲烷作为有机相O1，称取125mg戈舍瑞林溶于2.5ml 20％明胶水溶液中作为水相W1，将有机相和水相在40℃下高速分散成为W1/O初乳，然后将初乳搅分散于250mg/2ml的聚乳酸(分子量25000)的二氯甲烷溶液，将以上溶液缓慢滴加入500ml含0.1％聚乙烯醇205，在温度40℃左右搅拌分散1h，降温搅拌6h，挥发除去有机溶剂，过滤并水洗，加入总量20％甘露醇做骨架剂冷冻干燥，分装成实际载药量在36mg剂量的戈舍瑞林微球制剂，粒径50-100um，灭菌方法，采用60Coγ射线辐照灭菌。每月一个剂量皮下注射一次。
所述实施1所制得的戈舍瑞林微球在显微镜下观察如图2所示；所得戈舍瑞林双层包裹结构显微镜图如图3所示。
实施例2
将1000mg丙交酯-乙交酯共聚物(50∶50，分子量20000)溶解于5ml二氯甲烷作为有机相O1，称取150mg戈舍瑞林溶于2.5ml 20％明胶水溶液中作为水相W1，加热至50℃，将有机相和水相在50℃下超声(35HZ)分散5min，成为W1/O初乳，然后将初乳搅分散于300mg/2ml的聚乳酸(分子量25000)的二氯甲烷溶液，将以上溶液缓慢滴加入20ml含0.5％聚乙烯醇205，均质机高速分散(10000rpm/min)，旋转蒸发仪0℃挥发30min，转移入敞口仪器室温搅拌12h，挥发除去有机溶剂，过滤并水洗，加入总量20％甘露醇做骨架剂冷冻干燥，分装成实际载药量在36mg剂量的戈舍瑞林微球制剂。粒径50-100um，灭菌方法，采用60Coγ射线辐照灭菌。每月一个剂量皮下注射一次。
实施例3
将1000mg丙交酯-乙交酯共聚物(75∶25，分子量20000)溶解于5ml二氯甲烷作为有机相O1，称取200mg戈舍瑞林溶于2.0ml 20％明胶水溶液中作为水相W1，高速均质，形成W1/O1溶液，然后将此溶液与250mg溶解分散于5ml二氯甲烷聚乳酸(分子量20000)溶液，将以上溶液缓慢滴加入250ml3％PVA溶液，400rpm/min搅拌6h，过滤水洗三次，加入总量10％甘露醇做骨架剂冷冻干燥，分装成实际载药量在36mg剂量的戈舍瑞林微球制剂。粒径50-100um，灭菌方法，采用60Coγ射线辐照灭菌。每月一个剂量皮下注射一次。
戈舍瑞林微球样品在PH7.4磷酸盐缓冲溶液中得到的一个月体外累积释放数据如图4所示；其时间-日释放量作图如图5所示。
Claims (15)
1.一种戈舍瑞林缓释微球制剂，其特征是：所述制剂中的戈舍瑞林微球含有占微球重量0.1％～40％的戈舍瑞林或者其盐，占微球重量60％～99.9％的分子量范围在5000～100000道尔顿的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％～15％的药学上可接受的其他辅料，所述戈舍瑞林或者其盐被包裹或包埋在所述高分子材料中，所述微球的大小为1～100μm，平均5～50μm。
2.根据权利要求1所述的戈舍瑞林缓释微球制剂，其特征是：所述的盐为戈舍瑞林的醋酸盐、乳酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐，其中醋酸盐化学名称、结构式、分子式如下：
醋酸戈舍瑞林，分子量1329.47，分子式[C59H84N18O14·(C2H4O2)x x＝1～2.4]，其化学结构式缩写为D-Ser(Bu1)6-Azg-ly10-GnRH，醋酸盐亦可写为：
L-Glu-L-His-L-Trp-L-Ser-L-Tyr-D-Ser(But)-L-Leu-L-Arg-L-Pro-Azgly-NH2acetate。
3.根据权利要求1所述的戈舍瑞林缓释微球制剂，其特征是：所述的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料为聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸的混合物，两者用量比例范围是5∶0～5∶5。
4.根据权利要求3所述的戈舍瑞林缓释微球制剂，其特征是：所述的聚丙交酯-乙交酯和聚乳酸分子量范围均在5000～30000道尔顿，丙交酯和乙交酯比例范围是3∶1～3∶3。
5.根据权利要求4所述的戈舍瑞林缓释微球制剂，其特征是：所述的丙交酯和乙交酯比例是3∶2。
6.根据权利要求1所述的戈舍瑞林缓释微球制剂，其特征是：所述的药学上可接受的其他辅料包括甘油、明胶及乳化稳定剂，所述乳化稳定剂选自聚乙烯化合物、聚碳酸类、聚乙烯基化合物或多糖。
7.根据权利要求6所述的戈舍瑞林缓释微球制剂，其特征是：所述乳化稳定剂选自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚乙烯醚、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、卡波普、聚乙二醇、聚蔗糖、缩合葡萄糖或聚乳糖或它们的盐，优选聚乙烯醇。
8.根据权利要求1所述的戈舍瑞林缓释微球制剂，其特征是：所述戈舍瑞林微球加入甘露醇骨架剂制成冻干剂。
9.一种戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：采用乳化-液中干燥法，分三步制备成球：
第一步：将戈舍瑞林或其盐溶解于明胶水溶液或甘油中，得药物溶液，为内水相；另将聚丙交酯-乙交酯溶于有机溶剂中，得高分子材料溶液一，将所述药物溶液与所述高分子材料溶液一进行乳化标记为乳液A1；
第二步：将聚乳酸溶于有机溶剂里，所得溶液标记为B1，将A1和B1混合，标记为C1；
第三步：将乳液C1加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌或者高速乳匀，成为W/O/W复乳，搅拌一段时间，将有机溶剂蒸发，过滤或者离心，洗涤，加入骨架剂通过冷冻干燥分装保存。
10.根据权利要求9所述的戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述甘油的浓度在1％～100％，所述明胶水溶液浓度为20％，所述聚乙烯醇水溶液浓度为0.1％～10％。
11.根据权利要求9所述的戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述骨架剂选用甘露醇，甘露醇的用量为微球重量的5～100倍。
12.一种戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：采用乳化-液中干燥法，分三步制备成球：
第一步：将戈舍瑞林或其盐溶解于明胶水溶液或甘油中，得药物溶液，为内水相；另将乳酸溶于有机溶剂中，得高分子材料溶液二，将所述药物溶液与所述高分子材料溶液二进行乳化标记为乳液A2；
第二步：将聚丙交酯-乙交酯溶于有机溶剂里，所得溶液标记为B2，将A2和B2混合，标记为C2；
第三步：将乳液C2加入聚乙烯醇水溶液中，搅拌或者高速乳匀，成为W/O/W复乳，搅拌一段时间，将有机溶剂蒸发，过滤或者离心，洗涤，加入骨架剂通过冷冻干燥分装保存。
13.根据权利要求12所述的戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述甘油的浓度在1％～100％，所述明胶水溶液浓度为20％，所述聚乙烯醇水溶液浓度为0.1％～10％。
14.根据权利要求12所述的戈舍瑞林缓释微球制剂的制备方法，其特征在于：所述骨架剂选用甘露醇，甘露醇的量为微球重量的5～100倍。
15.一种戈舍瑞林缓释微球制剂的微球中药物的含量测定方法，其特征是：采用高效液相法：色谱柱：C18，流动相为磷酸盐-甲醇(90∶10)缓冲溶液pH值为7.0，流速1ml/min，检测波长220.0nm。
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