CN111358934B - 一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合及其使用方法。本发明所述的一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合包括分别独立储存的醋酸亮丙瑞林或其类似物、生物可降解聚合物微球和溶剂；所述生物可降解聚合物微球为PLGA与PCL的混合物形成的微球。采用本发明，降低了聚合物的玻璃化温度，降低了药物在释放之初的突释，提高了生物可降解聚合物微球的收率；降低了贮存时聚合物降解的风险，也降低了贮存和运输的温度，节约了贮存和运输的成本；有效的解决了醋酸亮丙瑞林微球的载药量无法提高和现有的醋酸亮丙瑞林凝胶(Eligard)突释过大的问题。

Description

一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合及其使用方法
技术领域
本发明属于有药物制备技术领域，具体涉及一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合及其使用方法。
背景技术
醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)，是人工合成的促黄体生成释放激素(LH-RH)的高活性衍生物，是视丘下部所产生的黄体生成激素释放激素的高活性类似物，可治疗或缓解多种性激素依赖性疾病如子宫内膜异位症、子宫肌瘤、性早熟、前列腺癌等，广泛用于治疗早熟、子宫内膜异位症、子宫肌瘤或绝经前乳腺癌等女性患者和前列腺癌等男性患者，长期应用能有效治疗子宫内膜异位症。
因醋酸亮丙瑞林为合成多肽，在体液中不稳定，可迅速被排泄，口服吸收差，而长期皮下给药给病人带来不便。我国目前常用的为微球制剂，国际上还有注射缓释凝胶。
目前，微球注射剂是亮丙瑞林长效制剂的主流技术，该剂型以生物可降解的聚合物材料为载体，将亮丙瑞林与聚合物通过特殊的技术，制成粒径几十微米的微球，微球临用前分散到特定配方的稳定剂或分散介质中，可通过普通注射器注射植入人体皮下或肌肉组织，药物在扩散和聚合物降解两种机制的共同作用下缓慢持续释放，发挥疗效，而微球的骨架材料在体内可自动降解，最后为机体吸收。我国食品药品监督管理局(CFDA)分别批准了日本武田药品有限公司、上海丽珠、北京博恩特的亮丙瑞林微球上市。
目前国内制备亮丙瑞林微球最常用的方法是复乳法(w/o/w法)，该方法操作简单，但是醋酸亮丙瑞林微球的制备研究大多限于实验室；一旦扩大制备规模，受粒径及粒径分布、载药量、溶剂残留、微球表面的孔径等多种因素的影响，就会出现产品质量不稳定等问题。大多数实验室制备亮丙瑞林微球的方法，以亮丙瑞林计，目前的批量约为500g，且目前常用的均质乳化法制备的微球的收率低，造成生产成本的提高；同时由于技术的限制，亮丙瑞林微球的载药量无法提高，这些问题都制约着我国亮丙瑞林微球的产业化。且目前国产和亮丙瑞林微球释药周期为1个月，对于需要长期用药的前列腺癌等病人而言，增加了给药次数和注射风险。
Figure BDA0002413902600000011
是专有的药物制剂技术，可用于肠胃外和特定部位的药物输送，最初是由Richard L.Dunn及其同事于1987年在阿拉巴马州伯明翰市的南方研究所开发的。它由溶有可生物降解聚合物载体和药物组成。当使用标准的针头和注射器将液态聚合物系统注入体内时，它会在与含水体液接触后固化，从而形成固体，而药物包裹在PLGA中形成控释药物系统，可以提供全身，局部或靶向治疗。最常用的溶剂是N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，因为它可溶解聚合物，并符合人体安全/毒理要求。
Figure BDA0002413902600000021
技术的优点是：可装载水溶性和不溶性化学药物，以及高分子量和低分子量化合物(如肽和蛋白质，疫苗和天然产物)，给药方式为皮下注射给药，与微球需要肌注给药相比，侵入性更小，直接递送至目标区域，保护药物，持续释放药物。目前用该技术的已上市产品有：Atrisorb，Atridox，Atrisorb D，Eligard，PERSERIS。但是
Figure BDA0002413902600000022
技术也存在以下缺点：
(1)
Figure BDA0002413902600000023
技术(US4938763,US6626870,US10010612)由不同比例的PLGA、药物和NMP配成混悬注，注射到体内后，NMP迅速扩散到周围组织中，析出由PLGA和药物形成的固体，药物包裹在PLGA固体中。由于PLGA的玻璃化温度远高于人体温度，在NMP流走后形成大量的微米级孔径，有的甚至能到上百微米以上，使得给药后几小时到一天或数天内形成大的突释，如效期一个月的Eligard在2-6小时体内的药物浓度达50ng/mL(Eligard的说明书)，约为有效浓度的100倍，病人会由于短时间内体内的药物浓度过高而导致药物过量的副反应，也浪费药物。
(2)
Figure BDA0002413902600000024
技术在大生产中聚合物溶液采用辐照灭菌工艺，而聚合物在辐照过程中易降解，增加了工艺的复杂性和不确定性，射线残留对人体也会造成一定的损伤。
(3)由于聚合物预先溶解在有机溶剂中，装入预充式注射器，增加了保存和运输过程中聚合物降解的风险。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提出了一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合及其使用方法。采用本发明，降低了聚合物的玻璃化温度，降低了药物在释放之初的突释，提高了生物可降解聚合物微球的收率；降低了贮存时聚合物降解的风险，也降低了贮存和运输的温度，节约了贮存和运输的成本；有效的解决了醋酸亮丙瑞林微球的载药量无法提高的问题。
本发明所述的一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合，包括分别独立储存的醋酸亮丙瑞林或其类似物、生物可降解聚合物微球和溶剂；所述生物可降解聚合物微球为PLGA与PCL的混合物形成的微球。所述PLGA为乳酸一羟基乙酸共聚物或丙交醋一乙交醋共聚物，所述PCL为聚已内酯，其中PLGA中丙交酯比乙交酯为50～90:10～50。乙交酯比例大时聚合物降解速率快，不适合做缓释材料，丙交酯比例太大时，降解太慢，甚至需要半年以上，也不适合做制剂。
所述醋酸亮丙瑞林或其类似物与生物可降解聚合物微球和溶剂之和的质量比为2-30：100，载药量过高易造成突释，过低会使药物释放缓慢；生物可降解聚合物微球与溶剂的质量比为2-20:10，比例过高聚合物溶解后粘主度过大，易造成堵针或混合不均匀，过低会使析出聚合物和药物的固体孔隙过大、过多而使释药速率加快；PLGA和PCL的比为100：1-30，PLGA含量过高，沉降下来的聚合物和药物的固体孔隙过大，PLGA含量过低，沉降下来的聚合物和药物的固体相转变温度过低，孔隙又小又少，药物难以释出。总体积为0.2-1ml。
所述溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮或乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜或其混合物，对PLGA与PCL有较好的溶解性，不溶解醋酸亮丙瑞林或其类似物。
所述生物可降解聚合物微球D50为20-90μm。微球的比表面积过大，静电也大，微球易成团而影响溶解的速率；过大，溶解的时间过长。
所述PLGA的分子量为5000～150000道尔顿，LA：GA为50-90：10-50，PCL的分子量为5000～20000道尔顿。PLGA中LA：GA的比例优选60-90：10-40，分子量优选20000～100000道尔顿，最优选30000～80000。分子量过高，造成降解速率慢，释药也慢，另外也导致粘度过大，影响通针性和混合效果。
所述生物可降解聚合物微球的具体制备方法为：
(1)将PLGA和PCL按比例称取，溶解于二氯甲烷中，过滤除菌，得有机相；
(2)采用500-2000mpa压力，将有机相挤压过膜管，膜孔15-50μm，挤入连续的水相中，水相流速50-10000ml/min，挤出微球，乳液挥发干燥，微球固化成型，过滤，洗涤，收集。
所述醋酸亮丙瑞林或其类似物以及溶剂采用过滤除菌。即醋酸亮丙瑞林或其类似物采用无菌原料药溶于水后，冻干，无菌分装入储存器。溶剂采用过滤除菌后装入储存器。
为了便于后期使用，优选的，所述的醋酸亮丙瑞林或其类似物储存于连接鲁尔锁的注射器A中；所述溶剂储存于连接鲁尔锁的注射器B中；所述生物可降解聚合物微球储存于西林瓶中。
本发明所述的一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合的使用方法，其具体步骤为，
(1)用溶剂溶解生物可降解聚合物微球，得生物可降解聚合物微球溶液；
(2)将醋酸亮丙瑞林或其类似物与生物可降解聚合物微球溶液混匀，得凝胶状混悬液；
(3)将凝胶状混悬液注入到皮下。
优选的，其具体步骤为，
(1)将所述的醋酸亮丙瑞林或其类似物储存于连接鲁尔锁的注射器A中；所述溶剂储存于连接鲁尔锁的注射器B中；所述生物可降解聚合物微球储存于西林瓶中；
(2)将注射器B中的溶剂推入到西林瓶中，振摇溶解后，吸入到注射器B中，用鲁尔锁将注射器A，B连接起来，反复交替推注射器A和B的推杆，使无菌醋酸亮丙瑞林与生物可降解聚合物溶液混匀，混合后的溶液呈无色至微黄色的凝胶状混悬液；
(3)将凝胶状混悬液全部推入到注射器A中，卸下鲁尔锁，装上注射针，注入到皮下。
本发明中，当凝胶状混悬液注入到皮下后，溶剂随即扩散，在原位形成缓慢释放的聚合物包裹药物的固体。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明所用的聚合物为PLGA－PCL的混合物，降低了聚合物的玻璃化温度，使得注射到皮下溶剂扩散后，沉降下来包裹着药物的聚合物固体内部的孔径变小，降低了药物在释放之初的突释，提高了药物的利用度。
(2)本发明所述醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合的生产工艺采用过滤除菌，且聚合物PLGA－PCL无需预先配制成溶液，降低了贮存时聚合物降解的风险，也降低了贮存和运输的温度，节约了贮存和运输的成本。
(3)本发明采用醋酸亮丙瑞林制剂组合的方式有效的解决了醋酸亮丙瑞林微球的载药量无法提高的问题。
附图说明
图1为实施例7中比格犬中睾酮的浓度随时间变化图；
图2为实施例8中比格犬中睾酮的浓度随时间变化图；
图3为实施例9中比格犬中睾酮的浓度随时间变化图；
图4为实施例10中比格犬中睾酮的浓度随时间变化图；
图5为实施例11中比格犬中睾酮的浓度随时间变化图；
图6为实施例12中比格犬中睾酮的浓度随时间变化图。
具体实施方式
实施例1
一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合，包括分别独立储存的醋酸亮丙瑞林、生物可降解聚合物微球和溶剂；所述生物可降解聚合物微球为PLGA与PCL的混合物形成的微球。
所述生物可降解聚合物微球的具体制备方法为：
(1)将PLGA(丙交酯:乙交酯＝50/50，自制，MW：41000)55g，PCL(自制，MW：10000)5g溶于200ml二氯甲烷中，过滤除菌后，得有机相；
(2)采用1500mpa压力，将有机相挤压过膜管，膜孔15μm，挤入连续的水相中，水相流速600ml/min，挤出微球，乳液挥发干燥，微球固化成型，在GMP条件下，无菌分装至西林瓶，60mg/瓶；所述生物可降解聚合物微球D50为20-90μm。
所述醋酸亮丙瑞林的处理工艺为：醋酸亮丙瑞林5g，溶于水后，过滤，冻干，按5mg/份分装于预充式注射器A中；
所述溶剂的处理工艺为：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，过滤除菌后，按105mg/份装入预充式注射器B中。
实施例2
一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合，包括分别独立储存的醋酸亮丙瑞林、生物可降解聚合物微球和溶剂；所述生物可降解聚合物微球为PLGA与PCL的混合物形成的微球。
所述生物可降解聚合物微球的具体制备方法为：
(1)将PLGA(丙交酯:乙交酯＝75/25，自制，MW：32000)50g，PCL(自制，MW：10000)10g溶于200mL二氯甲烷中，过滤除菌后，得有机相；
(2)采用500mpa压力，将有机相挤压过膜管，膜孔50μm，挤入连续的水相中，水相流速1000ml/min，挤出微球，乳液挥发干燥，微球固化成型，在GMP条件下，无菌分装至西林瓶，110mg/瓶；所述生物可降解聚合物微球D50为20-90μm。
所述醋酸亮丙瑞林的处理工艺为：醋酸亮丙瑞林5g，溶于水后，过滤，冻干，按11.5mg/份分装于预充式注射器A中；
所述溶剂的处理工艺为：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，过滤除菌后，按140mg/份装入预充式注射器B中。
实施例3
一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合，包括分别独立储存的醋酸亮丙瑞林、生物可降解聚合物微球和溶剂；所述生物可降解聚合物微球为PLGA与PCL的混合物形成的微球。
所述生物可降解聚合物微球的具体制备方法为：
(1)将PLGA(丙交酯:乙交酯＝85/15，自制，MW：41000)50g，PCL(自制，MW：10000)10g溶于200mL二氯甲烷中，过滤除菌后，得有机相；
(2)采用2000mpa压力，将有机相挤压过膜管，膜孔30μm，挤入连续的水相中，水相流速5000ml/min，挤出微球，乳液挥发干燥，微球固化成型，在GMP条件下，无菌分装至西林瓶，130mg/瓶；所述生物可降解聚合物微球D50为20-90μm。
所述醋酸亮丙瑞林的处理工艺为：醋酸亮丙瑞林5g，溶于水后，过滤，冻干，按15mg/份分装于预充式注射器A中；
所述溶剂的处理工艺为：N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，过滤除菌后，按150mg/份装入预充式注射器B中。
实施例4
一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合，包括分别独立储存的醋酸亮丙瑞林、生物可降解聚合物微球和溶剂；所述生物可降解聚合物微球为PLGA与PCL的混合物形成的微球。
所述生物可降解聚合物微球的具体制备方法为：
(1)将PLGA(丙交酯:乙交酯＝85/15，自制，MW：41000)50g，PCL(10g，自制，MW：10000)15g溶于140mL二氯甲烷中，过滤除菌后，得有机相；
(2)采用1000mpa压力，将有机相挤压过膜管，膜孔20μm，挤入连续的水相中，水相流速2000ml/min，挤出微球，乳液挥发干燥，微球固化成型，在GMP条件下，无菌分装至西林瓶，160mg/瓶；所述生物可降解聚合物微球D50为20-90μm。
所述醋酸亮丙瑞林的处理工艺为：醋酸亮丙瑞林5g，溶于水后，过滤，冻干，按23mg/份分装于预充式注射器A中；
所述溶剂的处理工艺为：乙酸乙酯过滤除菌后，按140mg/份装入预充式注射器B中。
实施例5
一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合，包括分别独立储存的醋酸亮丙瑞林、生物可降解聚合物微球和溶剂；所述生物可降解聚合物微球为PLGA与PCL的混合物形成的微球。
所述生物可降解聚合物微球的具体制备方法为：
(1)将PLGA(丙交酯:乙交酯＝50/50，自制，MW：41000)50g，PCL(10g，自制，MW：10000)10g溶于200mL二氯甲烷中，过滤除菌后，得有机相；
(2)采用800mpa压力，将有机相挤压过膜管，膜孔50μm，挤入连续的水相中，水相流速8000ml/min，挤出微球，乳液挥发干燥，微球固化成型，在GMP条件下，无菌分装至西林瓶，80mg/瓶；所述生物可降解聚合物微球D50为20-90μm。
所述醋酸亮丙瑞林的处理工艺为：醋酸亮丙瑞林5g，溶于水后，过滤，冻干，按5mg/份分装于预充式注射器A中；
所述溶剂的处理工艺为：N,N-二甲基甲酰胺过滤除菌后，按110mg/份装入预充式注射器B中。
实施例6
一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合，包括分别独立储存的醋酸亮丙瑞林、生物可降解聚合物微球和溶剂；所述生物可降解聚合物微球为PLGA与PCL的混合物形成的微球。
所述生物可降解聚合物微球的具体制备方法为：
(1)将PLGA(丙交酯:乙交酯＝75/25，自制，MW：41000)50g，PCL(自制，MW：10000)7g溶于200mL二氯甲烷中，过滤除菌后，得有机相；
(2)采用1200mpa压力，将有机相挤压过膜管，膜孔40μm，挤入连续的水相中，水相流速6000ml/min，挤出微球，乳液挥发干燥，微球固化成型，在GMP条件下，无菌分装至西林瓶，90mg/瓶；所述生物可降解聚合物微球D50为20-90μm。
所述醋酸亮丙瑞林的处理工艺为：醋酸亮丙瑞林5g，溶于水后，过滤，冻干，按7mg/份分装于预充式注射器A中；
所述溶剂的处理工艺为：二甲基亚砜过滤除菌后，按150mg/份装入预充式注射器B中。
实施例7
将实施例1中注射器B中的NMP推入西林瓶中，振摇溶解后，吸入注射器B中，得到36％(按重量计)的聚合物溶液。将两个注射器在即将使用之前连接，并且将内容物在两个注射器之间来回混合30个循环，将两个注射器分开，并接上一20号针头。然后将注射器的内容物皮下注射到雄性比格犬中，在基线和第1、3、7、14、21、28、35天时从所有比格犬中收集血清样本，血清中亮丙瑞林有效浓度达1个月(最低的有效药物浓度为0.2ng/ml)。数据及图见表1和图1。
表1比格犬血清中亮丙瑞林的浓度
时间(天) 样品一(ng/ml)
1 2.22
3 1.65
7 0.85
14 0.72
28 0.74
35 0.57
实施例8
将实施例2中注射器B中的NMP推入西林瓶中，振摇溶解后，吸入注射器B中，得到45％(按重量计)的聚合物溶液。将两个注射器在即将使用之前连接，并且将内容物在两个注射器之间来回混合30个循环，将两个注射器分开，并接上一20号针头。然后将注射器的内容物皮下注射到雄性比格犬中，在基线和第1、3、7、14、21、28、35、42、49、55、63、77和91天时从所有狗中收集血清样本，血清中亮丙瑞林有效浓度达1个月(最低的有效药物浓度为0.2ng/ml)。
时间(天) 样品二(ng/ml)
1 2.91
3 2.45
7 0.76
14 0.87
28 0.83
42 0.61
63 0.56
91 0.37
实施例9
将实施例3中注射器B中的NMP推入西林瓶中，振摇溶解后，吸入注射器B中，得到61％(按重量计)的聚合物溶液。将两个注射器在即将使用之前连接，并且将内容物在两个注射器之间来回混合30个循环，将两个注射器分开，并接上一20号针头。然后将注射器的内容物皮下注射到雄性比格犬中，在基线和第1、3、7、14、21、28、35、42、49、55、63、77、91、105、119、133、147、161、175天时从所有狗中收集血清样本，血清中亮丙瑞林有效浓度达1个月(最低的有效药物浓度为0.2ng/ml)。
时间(天) 样品三(ng/ml)
1 2.23
3 1.61
7 0.89
14 0.41
28 0.68
42 0.53
63 0.58
91 0.37
119 0.36
133 0.34
实施例10
将实施例4中注射器B中的NMP推入西林瓶中，振摇溶解后，吸入注射器B中，得到55％(按重量计)的聚合物溶液。将两个注射器在即将使用之前连接，并且将内容物在两个注射器之间来回混合30个循环，将两个注射器分开，并接上一20号针头。然后将注射器的内容物皮下注射到雄性比格犬中，在基线和第1、3、7、14、21、28、35、42、49、55、63、77、91、105、119、133、147、161、175天时从所有狗中收集血清样本，血清中亮丙瑞林有效浓度达1个月(最低的有效药物浓度为0.2ng/ml)。
Figure BDA0002413902600000081
Figure BDA0002413902600000091
实施例11
将实施例5中注射器B中的NMP推入西林瓶中，振摇溶解后，吸入注射器B中，得到50％(按重量计)的聚合物溶液。将两个注射器在即将使用之前连接，并且将内容物在两个注射器之间来回混合30个循环，将两个注射器分开，并接上一20号针头。然后将注射器的内容物皮下注射到雄性比格犬中，在基线和第1、3、7、14、21、28、35、42天时从所有狗中收集血清样本，血清中亮丙瑞林有效浓度达1个月(最低的有效药物浓度为0.2ng/ml)。
时间(天) 样品五(ng/ml)
1 2.25
3 1.48
7 0.31
14 0.31
28 0.29
35 0.41
实施例12
将实施例6中注射器B中的NMP推入西林瓶中，振摇溶解后，吸入注射器B中，得到50％(按重量计)的聚合物溶液。将两个注射器在即将使用之前连接，并且将内容物在两个注射器之间来回混合30个循环，将两个注射器分开，并接上一20号针头。然后将注射器的内容物皮下注射到雄性比格犬中，在基线和第1、3、7、14、21、28、35、42、49天时从所有狗中收集血清样本，血清中亮丙瑞林有效浓度达1个月(最低的有效药物浓度为0.2ng/ml)。
时间(天) 样品六(ng/ml)
1 3.01
3 2.74
7 0.39
14 0.33
28 0.39
42 0.34

Claims (4)

1.一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合，其特征在于，所述制剂组合包括分别独立储存的醋酸亮丙瑞林、生物可降解聚合物微球和溶剂；所述生物可降解聚合物微球为PLGA与PCL的混合物形成的微球；
所述醋酸亮丙瑞林与生物可降解聚合物微球的质量比为2-30：100，生物可降解聚合物微球与溶剂的质量比为2-20:10，醋酸亮丙瑞林与生物可降解聚合物微球和溶剂之和的质量比为1-20：100，PLGA和PCL的质量比为100：1-30，总体积为0.15-1ml；
所述生物可降解聚合物微球的具体制备方法为：
(1)将PLGA和PCL按比例称取，溶解于二氯甲烷中过滤除菌，得有机相；
(2)采用500-2000mpa压力，将有机相挤压过膜管，膜孔15-50μm，挤入连续的水相中，水相流速500-10000ml/min，挤出微球，乳液挥发干燥，微球固化成型，过滤，洗涤，收集；
所述溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮或乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
所述的醋酸亮丙瑞林储存于连接鲁尔锁的注射器A中；所述溶剂储存于连接鲁尔锁的注射器B中；所述生物可降解聚合物微球储存于西林瓶中。
2.根据权利要求1所述的一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合，其特征在于，所述生物可降解聚合物微球D50为20-90μm。
3.根据权利要求1所述的一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合，其特征在于，所述PLGA的分子量为5000～150000道尔顿，PCL的分子量为5000～20000道尔顿。
4.根据权利要求1所述的一种醋酸亮丙瑞林长效药物制剂组合，其特征在于，所述醋酸亮丙瑞林以及溶剂采用过滤除菌。
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