SI23170A - Polimerne dajalne formulacije levprolida z izboljšano učinkovitostjo - Google Patents

Abstract

Tehnični problem implantata z nadzorovanim sproščanjem levprolid acetata rešujejo polimerne dajalne formulacije levprolida z izboljšano učinkovitostjo, ki omogočajo tekočo sestavo, ki je primerna za uporabo kot implantat z nadzorovanim sproščanjem levprolid acetata. Sestavek s sposobnostjo tečenja vsebuje biorazgradljivi termoplastični poliester, ki je vsaj bistveno netopen v vodnem mediju ali telesni tokočini. Sestavek s sposobnostjo tečenja tudi obsega biokompatibilno polarno aprotično topilo.Biokompatibilno polarno aprotično topilo je lahko amid, ester, karbonat, keton, eter ali sulfonil. Biokompatibilno polarno aprotično topilo ima sposobnost mešanja do dispergiranja v vodnem mediju ali telesni tekočini. Sestavek s sposobnostjo tečenja tudi vsebuje levprolid acetat. Levprolid acetat je prednostno prisoten v približno 2 % utežne do 4 % utežne sestave ali približno 4 % utežne do približno 8% utežne sestave. Prednostno, sestavek s sposobnostjo tečenja je formuliran kot injektibilen subkutanidovajalni sistem. Sestavek za vzbrigavanje ima prednostno prostornino približno 0,20 ml do približno 0,40 ml ali približno 0,30 ml do približno 0,50 ml. Formulacija za vbrizgavanje je prednostno formulirana za doziranje približno enkrat mesečno, enkrat na tri mesece, ali enkrat na štiri mesece do enkrat na šest mesecev. Prednostno je sestavek s sposobnostjo tečenja kapljeviti ali gel sestavek, primeren za vbrizganje v pacienta.

Description

POLIMERNE DAJALNE FORMULACIJE LEVPROLIDA Z IZBOLJŠANO UČINKOVITOSTJO

Tehnični problem

Levprolid acetat je LHRH agonistični analog, ki je uporabljen v paliativnem zdravljenju hormonsko povezanega raka prostate, raka vimen, endometrioze in prezgodnje pubertete. Z daljšo uporabo povzroči levprolid acetat desinzibilacijo hipofize in znižanje števila, ki učinkuje na hipofizno ščitnično os, to pa povzroča nižje nivoje cirkulacije luteinizacije in spolnih hormonov. Pri pacientih z napredovanim rakom prostate je doseganje cirkulacij skega nivoja testosterona manj ali enako 0,5 ng/ml (nivo kemične kastracije) zaželen farmakološki indikator terapevtskega učinka.

Stanje tehnike

Izvirno je bil levprolid acetat predstavljen v Združenih državah Amerike kot dnevna podkožna injekcija raztopine analoga. Neprijetnost kroničnih ponavljajočih se injekcij je bila kasneje odstranjena z razvojem proizvoda, ki je omogočal postopno enomesečno sproščanje vsebine na osnovi poli(DL-laktid-ko-glikolid) mikrokrogel (Lupron® Depot). Trenutno so široko na voljo eno, tri in štiri mesečne formulacije kot mišične injekcije mikrokrogel.

Četudi je videti, da so trenutne Lupron® Depot mikrokrogle učinkovite, je mikrokrogelne proizvode težko proizvajati, prav tako pa vse zahtevajo globoko mišično injekcijo z uporabo velikih količin tekočine, da se zagotovi, da so vse mikrokrogle primerno dozirane za pacienta. Te injekcije so pogosto boleče in vodijo k poškodbi tkiva.

Biorazgradljivi polimeri razen Lupron® Depot so bili uporabljeni v številnih zdravstvenih aplikacijah, vključno z napravami za doziranje zdravil. Zdravilo je v splošnem inkorporirano v polimerskem sestavu in oblikovano v zaželeno obliko zunaj telesa. Tak trdni vstavek je tipično vstavljen v človeško, živalsko, ptičje in podobno telo s pomočjo rezanja. Alternativno, majhni diskretni koščki iz teh polimerov so lahko vbrizgani v telo z injekcijsko iglo. Prednostno so nekateri teh polimerov lahko vbrizgani skozi injekcijsko iglo kot kapljevita polimerska sestava.

Kapljevita polimerska sestava, uporabna za biorazgradljivi sistem z nadzorovanim sproščanjem zdravila so opisani, primeroma, v patentih US4,938,763; US 5,702,716; US 5,744,153; US 5,990,194; in US 5,324,519. Te sestave so dozirane v telo v kapljeviti obliki, ali alternativno, kot raztopina, tipično skozi injekcijsko iglo. Ko so v telesu taka sestava koagulira v trdnino. Ena od oblik polimerske sestave obsega nereaktivni termoplastični polimer ali ko-polimer, kije raztopljen v topilu, ki se razprši v telesni tekočini. Ta polimerska raztopina je postavljeno v telo, kjer polimer gelira ali kapljično trdi med razpršitvijo ali difuzijo topila v okoliška telesna tkiva. Pričakuje se, da bi bile te sestave tako učinkovite kot Lupron® Depot, saj je levprolid teh sestav enak kot v primeru Lupron® Depot in so polimeri podobni.

WO 98/27962 razkriva sestavo, ki jo je moč vbrizgati kot gel in lahko obsega levprolid.

Presenetljivo pa je, daje bilo ugotovljeno, da so kapljevite polimerske sestave glede na trenutni izum bolj učinkovite pri doziranju acetata kot Lupron® Depot. Specifično, nivoji testosterona, ki so bili dobljeni s kapljevito polimersko sestavo tega izuma, ki vsebuje levprolid acetat so nižje pri dolgotrajnih časih v psih primerjano z Lupron® Depot, in tudi pri šest mesečnih točkah pri ljudeh, primerjano z vrednostmi, kot jih je najti v literaturi za Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, Jan., 68 (1990)).

Opis nove rešitve

Zgoraj opisani tehnični problem rešujejo vnosne polimerske formulacije levprolida z izboljšano učinkovitostjo, ki omogočajo tekočo sestavo, ki je primerna za uporabo kot implantat z nadzorovanim sproščanjem levprolid acetata. Sestavek s sposobnostjo tečenja vsebuje biorazgradljivi termoplastični poliester, ki je vsaj bistveno netopen v vodnem mediju ali telesni tokočini. Sestavek s sposobnostjo tečenja tudi obsega biokompatibilno polarno aprotično topilo. Biokompatibilno polarno aprotično topilo je lahko amid, ester, karbonat, keton, eter ali sulfonil. Biokompatibilno polarno aprotično topilo ima sposobnost mešanja do dispergiranja v vodnem mediju ali telesni tekočini. Sestavek s sposobnostjo tečenja tudi vsebuje levprolid acetat. Levprolid acetat je prednostno prisoten v približno 2 % utežna do 4 % utežna sestave ali približno 4 % utežne do približno 8% utežne sestave. Prednostno, Sestavek s sposobnostjo tečenja je formuliran kot injektibilen subkutani dovajalni sistem. Sestavek za vzbrigavanje ima prednostno prostornino približno 0,20 ml do približno 0,40 ml ali približno 0,30 ml do približno 0,50 ml. Formulacija za vbrizgavanje je prednostno formulirana za doziranje približno enkrat mesečno, enkrat na tri mesece, ali enkrat na štiri mesece do enkrat na šest mesecev. Prednostno je sestavek s sposobnostjo tečenja kapljeviti ali gel sestavek, primerna za vbrizganje v pacienta.

Prednostno, biorazgradljivi termoplastični poliester je polilaktid, poliglikolid, polikaprolakton, kopolimer prej naštetih, terpolimier prej naštetih ali katerakoli njih kombinacija. Se bolj prednostno je biorazgradljivi termoplastični poliester polilaktid, poliglikolid, njih kompolimer, njih terpolimer ali njih kombinacija. Še bolj prednostno je primerni biorazgradljivi termoplastični poliester 50/50 poli (DL-laktid-ko-glikolid), ki ima karboksi terminalno skupino ali je 75/25 poli (DL-laktid-ko-glikolid), ki ima zaščiteno karboksi terminalno skupino. Primerni biorazgradljivi termoplastični poliester je lahko prisoten v katerikoli primerni količini, pod pogojem, da je biorazgradljivi termoplastični poliester vsaj v bistvu netopljiv v vodnem mediju ali telesni tekočini. Primerni biorazgradljivi termoplastični poliester je prednostno prisoten v približno 30 % mas. ali približno 40 % mas. tekoče sestave ali je prisoten v približno 40 % mas. ali približno 50 % mas. tekoče sestave. Prednostno ima biorazgradljivi termoplastični poliester povprečno molekulsko maso približno 23,000 do približno 45,000 ali približno 15,000 do približno 24,000.

Prednostno je biokompatibilno polarno aprotično topilo N-metil-2-pirolidon, 2pirolidon, N, N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, propilen karbonat, kaprolaktam, triacetin ali katerakoli njih kombinacija. Bolj prednostno je biokompatibilno polarno aprotično topilo N-metil-2-pirolidon. Prednostno je biokompatibilno polarno aprotično topilo prisotno v približno 60% mas. do približno 70% mas. sestave ali je prisotno v približno 45% mas. do približno 55% mas. sestave.

Pričujoči izum tudi predstavlja postopek za oblikovanje sestavka s sposobnostjo tečenja. Sestavek s sposobnostjo tečenja je uporabljana kot implantat z nadzorovanim sproščanjem. Postopek vključuje mešanje, v kateremkoli vrstnem redu, biorazgradljivega termoplastičnega poliestra, biokompatibilno polarno aprotično topilo in levprolid acetat. Te setavine, njihove lastnosti in prednostne količine so kot prej razkrite. Mešanje je izvedeno v zadostnem času, da se oblikuje sestavek s sposobnostjo tečenja za uporabo kot implantat z nadzorovanim sproščanjem. Prednostno sta biokompatibilni termoplastični poliester in biokompatibilno polarno aprotično topilo medsebojno mešana da tvorita zmes in je nato zmes kombinirana z levprolid acetatom da oblikuje sestavek s sposobnostjo tečenja.

Pričujoči izum tudi omogoča biorazgradljivi implantat oblikovan in situ, v pacientu. Biorazgradljiv implantat produkt je pripravljen s procesom injektiranja sestavka s sposobnostjo tečenja znotraj telesa pacienta in z omogočanjem biokompatibilnemu polarnemu aprotičnemu topilu, da se izloči ter tako nastane trden biorazgradljivi implant. Te sestavine, njihove lastnosti in prednostne količine so že predhodno predstavljene. Prednostno je pacient človek. Trdni implantat prednostno sprošča učinkovito količino levprolida, ko se trdni implantat biorazgrajuje v pacientu.

Pričujoči izum tudi omogoča postopek formiranja biorazgradljiviega implanta in situ, v živem pacientu. Ta postopek obsega injektiranje sestavka s sposobnostjo tečenja znotraj telesa pacienta in z omogočanjem biokompatibilnemu polarnemu aprotičnemu topilu, da se izloči ter tako nastane trden biorazgradljivi implant. Sestavek s sposobnostjo tečenja obsega učinkovito količino biorazgradljivega termoplastičnega poliestra, učinkovito količino biokompatibilnega polarnega aprotičnega topila in učinkovito kolčino levprolid • · acetata. Te sestavine, njihove lastnosti in prednostne količine so že predhodno predstavljene. Prednostno trdni biorazgradljivi implantat sprošča učinkovito količino levprolid acetata z difuzijo, erozijo ali kombinacijo difuzijo in erozije, ko trdni implantat biorazpada v pacientu.

Pričujoči izum tudi omogoča postopek za zdravljanje ali preprečevanje raka v pacientu. Postopek obsega dajanje pacientu, ki potrebuje tako zdravljenje ali preprečevanje učinkovito količino sestavka s sposobnostjo tečenja po pričujočem izumu. Specifično je rak rak prostate. Nadalje, pacient je lahko človek.

Pričujoč izum tudi omogoča zmanjšanje LRHR nivojev v pacientu. Postopek obsega dajanje pacientu, ki potrebuje zmanjšanje LRHR učinkovito količino sestavka s sposobnostjo tečenja po pričujočem izumu. Specifično je lahko zmanjšanje LRHR nivojev uporabno za zdravljenje endometrioze. Nadalje je pacient lahko človek.

Pričujoč izum tudi obsega komplet. Komplet obsega prvi vsebnik in drugi vsebnik. Prvi vsebnik obsega sestavek, ki obsega biorazgradljivi termoplastični poliester in biokompatibilno polarno aprotično topilo. Drugi vsebnik obsega levprolid acetat. Te sestavine, njihove lastnosti in prednostne količine so že bile razkrite zgoraj. Prednostno, prvi vsebnik je brizga in drugi vsebnik je brizga. Nadalje, levprolid acetat je prednostno liofiliziran. Komplet prednostno obsega navodila. Prednostno prvi vsebnik je povezan z drugim vsebnikom. Bolj prednostno sta prvi vsebnik in drugi vsebnik oba postavljena tako, da sta direktno povezana drug z drugim.

Pričujoči izum tudi obsega trdni implant. Trdni implantat obsega biokompatibilni termoplastični poliester in levprolid acetat. Biokompatibilni termoplastični poliester je vsaj v bistvu netopen v vodnem mediju ali telesni količini. Trdni implantat ima trden ali želatinozen mikroporozen matriks, kjer je matriks jedro, obdano s kožo. Trdni implantat lahko nadalje obsega biokompatibilno organsko topilo. Biokompatibilno organsko topilo ima prednostno možnost mešanja do dispergiranja v vodni ali telesni tekočini. Nadalje, biokompatibilno organsko topilo prednostno topi termoplastični poliester. Količina biokompatibilnega organskega topila, če je prisotno, je prednostno majhna, primeroma od 0 mas. % do približno 20 mas. % sestavka, nadalje, količina biokompatibilnega organskega topila se prednostno zmanjšuje s časom. Jedro prednostno obsega pore premerov od približno 1 do približno 1000 mikronov. Koža prednostno obsega pore manjših premerov kot so pore jedra. Nadalje, kožne pore so prednostno takšne velikosti, daje koža funkcionalna neporozna v primerjavi z jedrom.

Kratek opis skic

Skica 1 prikazuje serum levprolid nivoje v psih po dajanju ATRIGEL ® - 6% w/w zdravilo in Lupron ® formulacije.

Skica 2 prikazuje zmanjšanje testosterona pri psih z ATRIGEL ® in Lupron ® 90 dnevnih formulacij.

Skica 3 prikazuje serum levprolid nivoje po ATRIGEL ® in Lupron ® 90 dnevnih formulacijah dajanih pri psih (n=8), dozirano pri 22,5 mg LA.

Skica 4 prikazuje serum testosteron nivoje ATRIGEL ® in Lupron ® 90 dnevnih formulacijah dajanih pri psih (n=8), dozirano pri 22,5 mg LA.

Skica 5 prikazuje serum testosteron nivoje pri podganah - 4 mesečne formulacije, 14,860 dalton proti 26,234 dalton.

Natančen opis izuma

Specifične in prednostne biorazgradljive termoplastične poliestre in polarna aprotična topila; obsegi termoplastičnih poliestrov, polarnih aprotičnih topil, levprolid acetata in sestavkov s sposobnostjo tečenja; molekulske mase termoplastičnih poliestrov; obsegi trdni implantatov opisanih v tej prijavi v nadaljevanju so le za ilustracijo; ne izključujejo drugih biorazgradljivih termpolastičnih poliestrov in polarnih aprotičnih topil; obsega termplastičnih poliestrov, polarnih atropičnih topil, levprolid acetata in

sestavkov s sposobnostjo tečenja; molekulskih mas termoplastičnih poliestrov; in obsegov trdnih implantatov.

Pričujoč izum omogoča sestavek s sposobnostjo tečenja, primeren za uporabo kot implantat z nadzorovanim sproščanjem, postopek za izvedbo sestavka s sposobnostjo tečenja, postopek za uporabo sestavka s sposobnostjo tečenja, biorazgradljivi implantat, ki je izveden in situ iz sestavka s sposobnostjo tečenja, postopek za formiranje biorazgradljivega implantata in situ, postopek za uporabo biorazgradljivega implantata, ki je formiran in situ, komplet, ki obsega sestavek s sposobnostjo tečenja in trdni implantat. Sestavek s sposobnostjo tečenja je lahko uporabljen za biorazgradljivo ali bioerozijsko mikroporozni in situ formiran implantat v živalih. Sestavek s sposobnostjo tečenja obsega biorazgradljiv termoplastični poliester ali kopolimerje v kombinaciji s primernim polarnim aprotičnim topilom. Biorazgradljivi termoplastični poliestri ali kompolimeri so v bistvu netopni v vodnih in telesnih tekočinah, biokompatibilni in biorazgradljivi ali bioerozivni znotraj telesa živali. Sestavek s sposobnostjo tečenja je dajan kot kapljevina ali gel v tkivo, kjer je implantat formiran in situ. Sestavek je biokompatibilen in polimerni matriks ne povzroča bistvenih draženj tkiva ali nekroze na mestu implantata. Implantat je lahko uporabljen za dovajanje levprolid acetata.

Prednostno sestavek s sposobnostjo tečenja je lahko kapljevina ali gel, kije primeren za vbrizganje v pacienta (primeroma človek). Kot uporabljeno tukaj, »s sposobnostjo tečenja« se nanaša na sposobnost sestavka, da je vbrizgan skozi medij (primeroma brizgo) v telo pacienta, na primer, sestavek je lahko vbrizgan z uporabo brizge pod kožo pacienta. Sposobnost sestavka, da je vbrizgana v pacienta bo tipično odvisna od viskoznosti sestavka. Sestavek bo torej ime primemo viskoznost, takšno, da bo sestavek lahko potisnjen skozi medij (primeroma brizgo) v telo pacienta. Za uporabo v tej prijavi je »kapljevina« snov, ki je sposobna kontinuirane deformacije v prisotnosti striga. Concise Chemical and Technical Dictionarv, 4th Enlarged Ed., Chemical Publishing Co., Inc., p. 707, ΝΥ, NY (1986). Za uporabo v tej prijavi je »gel« snov, ki ima želatinostne, podobne želatini ali koloidne lastnosti. Concise Chemical and Technical Dictionarv, 4th Enlarged Ed., Chemical Publishing Co., Inc., p. 567, NY,

NY (1986).

Biorazgradljivi termoplastični poliester

Opisan je termoplastični sestavek, pri katerem sta trdna, biorazgradljiva poliester in levprolid acetat raztopljena v biokompatibilnem polarnem aprotičnem topilu, da je tvorjen sestavek s sposobnostjo tečenja, ki je lahko potem dajan skozi brizgo in iglo. Katerikoli primerni biorazgradljivi termoplastični poliester je lahko uporabljen, pod pogojem, daje biorazgradljivi termoplastični poliester vsaj v bistvu netopen v vodnem mediju ali telesni tekočini. Primerni biorazgradljivi termoplastični poliestri so razkrit, primeroma v naslednjih US patentih: 5,324,519; 4,938,763; 5,702,716; 5,744,153; in 5,990,194 ; pri čemer je primeren biorazgradljivi termoplastični poliester razkrit kot termoplastični polimer. Primeri primernih biorazgradljivih termoplastičnih poliestrov obsegajo polilaktide, poliglikolide, polikaprolaktone, njihove kopolimere, njihove terpolimere ali katerokoli njihovo kombinacijo. Prednostno je primeren biorazgradljiv termoplastični poliester je polilaktid, poliglikolid, njun kopolimer, njuj terpolimer ali njuna kombinacija.

Vrsta, molekulska masa in količina biorazgradljivega termoplastičnega poliestra, ki se nahaja v sestavku bo tipično odvisna od želenih lastnosti implantata z nadzorovanim sproščanjem. Na primer, vrsta, molekulska masa in količina biorazgradljivega termoplastičnega poliestra lahko vpliva na potek časa, v katerem levprolid acetat je sproščan iz implantata z nadzorovanim sproščanjem. Specifično, v enem od izvedbenih primerov pričujočega izuma je sestavek uporabljen za formulacijo enomesečnega sistema dovajanja levprolid acetata. V takem izvedbenem primeru je biorazgradljiv termpolaastični poliester prednostno 50/50 poli (DL-laktid-ko-glikolid), ki ima karboksi terminalno skupino; je lahko prisoten v približno 30 mas. % do približno 40 mas. % sestavka; in lahko ima povprečno molekulsko maso od približno 23000 do 45000. Alternativno, v drugem izvedbenem primeru pričujočega izuma je sestavek lahko uporabljen za formulacijo tri mesečnega sistema dovajanja levprolid acetata. V takem izvedbenem primeru je biorazgradljiv termoplastični poliester prednostno 75/25 poli (DL-laktid-ko-glikolid) brez karboksi terminalne skupine, lahko je prisoten v približno • · • · mas. % do približno 50 mas. % sestavka in lahko ima povprečno molekulsko maso približno 15000 do približno 24000.

Karboksi terminalna skupina 75/25 poli (DL-laktid-ko-glikolid) je lahko zaščitena s katerokoli primemo zaščitno skupino. Primerne karboksi zaščitne skupine so znane strokovnjakom (na primer T.W.Greene, Protecting Groups In Organic Synthesis; Wiley: New York, 1981, in tam zapisane reference). Na primer, primerne karboksi zaščitne skupine obsegajo (Cl-C12)alkil in (C6-C10)aril (Cl-C12)alkil, pri čemer je lahko katerikli alkil ali aril po želji zamenjan z eno ali več (npr. 1, 2, ali 3) hidroksi. Prednostne zaščitne skupine obsegajo, npr. metil, dodekil in 1-heksanol.

Molekulska masa termoplastičnega poliestra

Molekulska masa polimera uporabljenega v predstavljenem izumu lahko vpliva na hitrost sproščanja levprolid acetata tako dolgo dokler je kot vmesnik uporabljen sestavek s sposobnostjo tečenja. Pod temi pogoji, ko molekulska masa polimera naraste, je hitrost sproščanja levprolid acetata iz sistema zmanjševana. Ta fenomen je lahko s prednostjo uporabljen v formulaciji sistema z nadzorovanim sproščanjem levprolid acetata. Za relativno hitro sproščanje levprolid acetata so lahko izbrani polimeri z nizko molekulsko maso, da je dosežena želena hitrost sproščanja. Za sproščanje levprolid acetata skozi daljše časovno obdobje je lahko izbran polimer z višjo molekulsko maso. Tako je lahko izdelan sistem polimera z optimalno molekulsko maso polimera za sproščanje levprolid acetata skozi izbrano časovno obdobje.

Molekulska masa polimera je lahko spreminjana z različnimi postopki. Uporaba postopka je tipično odvisna in izbrana glede na tip sestave polimera. Na primer, če je uporabljen termoplastični poliester, ki je biorazgradljiv z hidrolizo, je molekulska masa spreminjana z nadzorovano hidrolizo, primeroma v parnem avtoklavu. Tipično je lahko kontrolirana stopnja polimerizacije, na primer, s spreminjanjem števila in vrste reaktivnih skupin in reakcijskih časov.

• ·

Polarno aprotično topilo

Katerokoli primerno polarno aprotično topilo je lahko uporabljeno, pod pogojem, daje primerno polarno aprotično topilo sposobno mešanja do dispergiranja v vodnem mediju ali telesni tekočini. Primerna polarna aprotična topila so razkrita, na primer v Aldrich Handbook of Fine Chemicals and Laboratorv Eguipment, Milwaukee, WI (2000); US patentih 5,324,519; 4,938,763; 5,702,716; 5,744,153; in 5,990,194. Primerno polarno aprotično topilo bi moralo biti sposobno difuzije v telesno tekočino tako, da sestavek sposoben tečenja koagulira ali postane trden. Prav tako je prednostno, da je polarno aprotično topilo za biorazgradljivi polimer netoksično in sicer biokompatibilno. Polarno aprotično topilo je prednostno biokompatibilno. Primeri primernih polarnih aprotičnih topil obsegajo polarna aprotična topila, ki imajo amid skupino, ester skupino, karbonat skupino, keton, eter, sulfonil skupino, ali njihovo kombinacijo, prednostno je polarno aprotično topilo lahko N-metil-2-pirolidon, 2-pirolidon, N, N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, propilen karbonat, kaprolaktam, triacetin ali katerakoli njihova kombinacija. Še bolj prednostno je polarno aprotično topilo lahko N-metil-2-pirolidon.

Polarno aprotično topilo je lahko prisotno v katerikoli primerni količini, pod pogojem, daje polarno aprotično topilo sposobno mešanja do dispergiranja v vodnem mediju ali telesni tekočini. Vrsta in količina biokompatibilnega polarnega aprotičnega topila, ki je prisotno v sestavku, bo tipično odvisno od želenih lastnosti implantata z nadzorovanim sproščanjem. Na primer, tip in količina biokompatibilnega polarnega aprotičnega topila lahko vpliva na potek časa, v katerem je levprolid acetat sproščan iz implantata z nadzorovanim sproščanjem. Specifično, v enem od izvedbenih primerov pričujočega izuma je sestavek uporabljen za formulacijo enomesečnega sistema dovajanja levprolid acetata. V takem izvedbenem primeru je biokompatibilno polarno aprotično topilo lahko prednostno N-metil-2-pirolidon in je prednostno lahko prisotno v približno 60 mas. % do približno 70 mas. % sestavka. Alternativno, v drugem izvedbenem primeru pričujočega izuma je sestavek lahko uporabljen za formulacijo tri mesečnega sistema dovajanja levprolid acetata. V takem izvedbenem primeru je biokompatibilno polarno aprotično topilo lahko prednostno N-metil-2-pirolidon in je prednostno lahko prisotno v približno 50 mas. % do približno 60 mas. % sestavka.

Topnost biorazgradljivih termoplastičnih poliestrov v različnih polarnih aprotičnih topilih se bo ločila glede na njihovo kristalinost, njihovo hidrofilnost, vezavo z vodikom in molekulsko maso. Tako, ne bodo vsi biorazgradljivi termoplastični poliestri topljivi v istem polarnem aprotičnem topilu, temveč bi vsak biorazgradljiv termoplastični polimer ali kopolimer moral imeti svoje primerno polarno aprotično topilo. Polimeri z nižjo molekulsko maso se bodo običajno raztopili hitreje v topilih kot polimeri z visoko molekulsko maso. V posledici tega bo koncentracija polimera raztopljenega v različnih topilih različna v odvisnosti od vrste polimera in njegove molekulske mase. Nasprotno bodo polimeri z višjo molekulsko maso običajno težili k koagulaciji ali strjevanju hitreje kot polimeri z zelo nizko molekulsko maso. Nadalje bodo polimeri z višjo molekulsko maslo težili k temu, da bo raztopina imela višjo viskoznost kot snovi z nizko molekulsko maso.

Na primer, polilaktična kislina z nizko molekulsko maso, ki se tvori s kondenzacijo laktične kisline se bo raztopila v v N-metil-2-pirolidon (NMP) in bo tvorila 73 mas. % raztopino, ki bo še vedno tekla enostavno skozi brizgino iglo številka 23, pri čemer bo poli(DL-laktid) (DL-PLA) z višjo molekulsko maso, ki se formira z dodatno polimerizacijo DL-laktida dala enako viskoznost raztopine, ko se topi v NMP pri le 50 mas. %. Polimerna raztopina z višjo molekulsko maso koagulira nemudoma, ko se jo postavi v vodo. Polimerna raztopina z nizko molekulsko maslo, četudi bolj koncentrirana, teži k koagulaciji počasi, ko je postavljena v vodo.

Prav tako je bilo ugotovljeno, da raztopine, ki vsebujejo zelo visoke koncentracije polimerov z visoko molekulsko maso včasih koagulirajo ali se strdijo počasneje kot bolj razredčene raztopine. Sumi se, da visoke koncentracije polimerov preprečuje difuzijo topil iz znotraj polimernega matriksa in posledično preprečuje permeacijo vode v matriks kjer lahko vlaži polimerne verige. Tako obstaja optimum koncentracije, pri kateri topilo difundira iz polimerne raztopine in voda penetrira vanjo, da koagulira polimer.

• ·«

Levprolid acetat je prednostno liofiliziran pred uporabo. Tipično je lahko levprolid acetat raztopljen v vodni raztopini, sterilno filtriran in liofiliziran v brizgo. Polimer/topilo raztopina je lahko napolnjena v drugo brizgo. Obe brizgi se lahko potem združita in vsebina je lahko izmenjavana med obema brizgama dokler se polimer/topilo raztopina in levprolid acetat učinkovito ne premešata in tvorita sestavek sposoben tečenja. Sestavek sposoben tečenja je lahko vsrkan v eno brizgo, obe brizgi se lahko takrat ločita. Igla je lahko pritrjena na brizgo, ki vsebuje sestavek sposoben tečenja. Sestavek sposoben tečenja je nato lahko vbrizgan skozi iglo v telo. Sestavek sposoben tečenja je lahko formuliran in dajan pacientu kot opisano primeroma v US patentih št. 5,324,519; 4,938,763; 5,702,716; 5,744,153; in 5,990,194, ali kot tam opisano. Ko je enkrat na mestu, topilo izgine, preostali polimer se strdi, in trdna struktura se formira. Topilo bo izginilo in polimer se bo strdil ter zajel ali obdal levprolid acetat znotraj trdnega matriksa.

Sproščanje levprolid acetata iz teh trdnih implantatov bo sledilo istim splošnim pravilom za sproščanje zdravila iz monolitne polimerne naprave. Na sproščanje levprolid acetata lahko vplivajo velikost in oblika implantata, vsebnost levprolid acetata znotraj implantata, faktorji permeabilnosti, ki se nanašajo na levprolid acetat in posamezni polimer, in degradacija polimera, odvisno od količine levprolid acetata, ki se ga izbere za dovajanje, so lahko zgornji parametri nastavljeni s strani strokovnjaka na področju dovajanja zdravil tako, da dajo želeno hitrost in trajanje sproščanja.

Količina levprolid acetata, ki je vsebovan v in situ trdno formirajočega se implantata sposobnega tečenja je odvisna od želenega profila sproščanja, koncentracije levprolid acetata, zahtevane za biološki učinek in trajanje časa, ki ga ima levprolid acetat za sproščanje za zdravljenje. Ni kritične zgornje meje na količino levprolid acetata vključene v polimerno raztopino razen glede na sprejemljivo viskoznost raztopine ali disperzije za brizganje skozi iglo brizgalke. Spodnja meja levprolid acetata vključenega v sistem dovajanja je odvisen enostavno od aktivnosti levprolid acetata in dolžine časa, potrebnega za zdravljenje. Specifično v enem od izvedbenih primerov tega izuma, je uporabljena količina, ki se uporabi za formulacijo za enomesečno dovajanje levprolid acetata. V takem izvedbenem primeru je levprolid acetat prednosnto prisoten v približno mas. % do približno 4 mas. % sestavka. Alternativno, v drugem izvedbenem primeru tega izuma bo sestavek, uporabljen za formulacijo trimesečnega sistema dovajanja levprolid acetata. V takem izvedbenem primeru bo levprolid acetat prednostno prisoten v približno 4 mas. % do približno 8 mas. % sestavka. Trdni implantat, kije formiran iz sistema sposobnega tečenja bo sproščal levprolid acetat, ki je vsebovan v njegovem matriksu z nadzorovano hitrostjo dokler levprolid acetat v bistvu ni izpraznjen.

Doziranje

Količina sestavka sposobnega tečenja, ki se ga daje, je tipično odvisna od želenih lastnosti implantata z nadzorom sproščanja. Na primer, količina sestavka sposobnega tečenja lahko vpliva na dolžino časa v katerem je levprolid acetat sproščan iz implantata z nadzorom sproščanja. Specifično, v enem od izvedbenih primerov pričujočega izuma je uporabljen sestavek za formulacijo enomesečnega sistema dovajanja levprolid acetata. V takem primeru se daje med približno 0,20 ml in približno 0,40 ml sestavka s sposobnostjo tečenja. Alternativno, v drugem izvedbenem primeru pričujočega izuma se uporablja sestavek za formulacijo trimesečni sistem dovajanja levprolid acetata. V takem izvedbenem primeru se daje približno 0,30 ml do približno 0,50 ml sestavka s sposobnostjo tečenja.

Presenetljivo je bilo ugotovljeno, da so kapljeviti polimerni sestavki glede na pričujoči izum bolj učinkoviti za dovajanje levprolid acetat kot Lupron ® Depot. Specifično, kot prikazano v primerih v nadaljevanju, so bili nivoji testosterona, ki so bili pridobljeni z kapljevitimi polimernimi sestavki pričujočega izuma, ki vsebuje levprolid acetat nižji pri daljših časovnih obdobjih pri psih primerjani z Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Vol. 143, Jan., 68 (1990)).

Izum bo zdaj prikazan s pomčjo naslednjih primerov.

Primeri

Primer 1

Poli(DL-laktid-ko-glikolid) ki ima 50/50 razmerje med laktidom in glikolidom in terminalno karboksi skupino (RG 504H Boehringer Ingelheima) je bil raztopljen v Nmetil-2-pirolidon (NMP) tako, da je bil dobljena 34 mas. % polimer raztopina. Ta ATRIGEL ® polimer raztopina je bila napolnjena v 1,25 cc polipropilen brizge z ženskim luer zaklepnim spojem pri prostornini 330 ml in terminalno sterilizirana z izpostavitvijo gama sevanju pri 20 kilogray. Molekulama masa polimera po gama sevanju je bila 32000 dalton. Levprolid acetat je bil raztopljen v vodi, sterilno filtriran skozi 0,2 mm filter in napolnjen v 1,00 cc polipropilen brizgo z moškim luer zaklepnim spojem. Vodna raztopina je bila zmrznjena in voda odstranjena pod vakumom, kar je dalo 10,2 mg liofilizirane pogače peptida. Dve brizgi sta bili sestavljeni tip pred uporabo in vsebina medsebojno mešana med brizgama 30 ciklov. Formulacija je bila vsrkana nazaj v brizgo z moškim spojem, brizgi sta bil ločeni in pol eolska igla št. 20 je bila pritrjena. Količina brizge je nato bila vbrizgana subkutalno v 7 samcev beagle psov s skupno 250 mg formulacije polimera, kije vsebovala 7,5 mg levprolid acetata. Lupron ® Depot mikrokrogle z 7,5 mg levprolid acetata so bile vbrizgane intramuskulamo druge skupine 7 beagle psov. Vzorci seruma so bili zbrani od vseh psov na začetku in po dneh 1, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 55, 63, 77 in 91.

Vzorci seruma so bili analizirani na testosteron z uporabo RIA postopka. Rezultati prikazani v tabeli 1 kažejo, da sta oba produkta učinkovita pri nižanju koncentracije testosterona pod človeški nivo kastracije 0,5 ng/ml po približno 14 dneh, in vzdrževanju učinka do dneva 42. V splošnem je videti, da so bili nivoji testosterona, dobljeni z Lupron ® Depot nekaj nižji kot tisti, opaženi z ATRIGEL ® polimer sistemom.

Tabela 1.

Serum testosteron podatki pri psih
	Nivoji testosterona, ng/ml )L
Čas, dnevi	ATRIGEL®	Lupron®
1	2.23	3.52
3	5.50	4.85
7	0.47	1.05
14	0.60	0.39
21	0.36	0.07
28	0.24	0.08
35	0.15	0.07
42	0.51	0.31
49	2.09	0.30
55	2.85	1.08
63	4.95	0.77
.77	4.82	1.22
91	2.23	2.84

Primer 2

Enaka polimerna raztopina, kot prikazana v primeru 1 je bila sterilno filtrirana skozi 0,2 mm filter, da je bila dobljena polimer formulacija z molekulsko maso 48000 dalton. Sterilna polimerna raztopina je bila nato napolnjena aseptično v žensko polipropilen brizgo, prav tako je bila ista polimerna raztopina pred sterilno filtracijo razdeljena v štiri različne vzorce, napolnjena v polipropilenske brizge in obsevana z gama sevanjem pri štirih nivojih sevanja za degradacijo polimera na različne molekulske mase. Polimer po sevanju na različnih nivojih sevanja je imel molekulsko maso 33500, 26500, 23000 in 20000 dalton. Vseh pet formulacij je bilo kombiniranih z levprolid acetatom kot že opisano in vbrizgano subkutalno v samce beagle psov. Določitev seruma testosterona skozi 45 dnevno periodo je pokazalo, da so bile vse formulacije učinkovite pri znižanju nivoja koncentracije testosterona pod nivoje kastracije z izjemo formulacije z najnižjo molekulsko maso 20000 dalton. Tako je bila ATRIGEL ® polimer formulacija, ki obsega levprolid acetat učinkovita pri znižanju testosteronov za 1 mesec preko širokega obsega polimernih molekulskih mas od 23000 do 45000 dalton.

Primer 3

Polimerna formulacija, opisana v primeru 1 po gama sevanju pri 20 kilogray je bila kombinirana z levprolid acetatom in vbrizgana subkutalno v 8 samcev beagle psov. Lupron ® Depot, ki je obsegal 7,5 mg levprolid acetata je bil vbrizgan intramuskulamo v 8 samcev beagle psov. Vzorci seruma so bili zbrani na začetku in dnevih 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34 in 36. Vzorci seruma so bili analizirani na serum testosteron in serum levprolid z RIA. Vrednosti seruma testosterona v tabeli 2 kažejo, da sta bila oba produkta učinkovita pri psih v zmanjšanju testosterona pod človeški kastracij ski nivo z Lupron ® Depot produktom, ki se je zdel nekoliko bolj učinkovit pri kasnejših časovnih točkah. Premislek je kazal na to, daje razlog te razlike v višnji serum levprolid nivojih Lupron ® Depot produkta pri vmesnih časovnih točkah kot prikazanih v tabeli 3. Glede na podatke je bilo pričakovano, da bo ATRIGEL ® produkt z levprolidi učinkovit, a morda ne tako učinkovit kot Lupron ® Depot produkt.

• ·

Tabela 2.

Serum testosteron podatki pri psih
	Nivoji testosterona, ng/ml
Čas, dnevi	ATRIGEL®	Lupron®
1	4.56	5.09
2	5.81	6.19
3	6.69	4.99
7	0.55	1.90
14	0.66	0.24
22	0.96	0.15
28	0.49	0.11
30	1.01	0.17
32	0.90	0.25
34	1.53	0.35
36	0.98	0.27

Tabela 3.

Serum levprolid podatki pri psih
	Nivoji levprolida,	ng/ml
Čas, dnevi	ATRIGEL®	Lupron®
1	3.98	1.94
2	2.34	1.41
3	0.81	0.93
7	1.01	1.55
14	0.29	1.99
22	0.58	2.11
28	0.47	0.70
30	0.68	0.49
32	0.51	0.31
34	0.41	0.53
36	0.25	0.18

Primer 4

Formulacija polimer opisana v primeru 1 je bila pripravljena pod GMP pogoji, napolnjena v brizgalke in obsevana pri 20 kilogray. Sterilna polimer raztopina je bila nato kombinirana z levprolid acetatom, ki je bil sterilno filtriran v drugo brizgo. Obe brizgi sta bili povezani, vsebina premešana s 30 cikli, in vsebina vbrizgana v paciente z rakom prostate, ki so jim bili odstranjeni testisi. Vzorci seruma so bili zbrani preko 28 dni in analizirani glede na levprolid koncentracijo z uporabo validirane RIA metode. Podatki v tabeli 4 kažejo začetni izbruh zdravila, ki mu sledijo konstantni nivoji preko 28 dni. Ko so ti podatki primerjani s tistimi, objavljenimi v literaturi za Lupron ® Depot so rezultati precej podbni, pričakuje se, da bosta oba produkta prikazala isto učinkovitost pri pacientih z rakom prostate.

Tabela 4.

Serum levprolid podatki pri ljudeh
	Nivoji seruma levprolida, ng/ml
Čas, dnevi	ATRIGEL®	Lupron®1
0.167	25.26	20
14	0.28	-
17	-	0.8
21	0.37	-
28	0.42	0.36

¹ Sharifi

Primer 5

ATRIGEL ® levprolid produkt opisan v primeru 4 je bil vbrizgan subkutalno v paciente z rakom prostate v pomembnem kliničnem poizkusu. Vsakih 28 dni so pacienti dobili novo injekcijo produkta dokler niso prejeli 6 injekcij. Vzorci seruma so bili zbrani pri različnih časih in analizirani za koncentracijo testosterona z validirano RIA metodo. Vrednosti prikazane v tabeli 5 prikazujejo, da so vrednosti koncentracije seruma testosterona dosegle vrednosti kastracije 50 ng/dl (0,5 ng/ml) po 21 dneh. Nato so koncentracije testosterona padle na 7,77 ng/dl pri dnevu 5 ter ostale na tem nivoju med preostankom študije. Primerjava koncentracij testosterona, kot objavljenih v literaturi in dobljenih z Lupron ® Depot kot prikazanim v tabeli 5 kaže, daje ATRIGEL ® produkt bolj učinkovit ker povzroča nižji nivo testosterona pri ljudeh.

Tabela 5.

Serum testosteron podatki pri ljudeh
	Nivoji seruma testosterona, ng/ml
Čas, dnevi	ATRIGEL®1	Lupron®2
0	397.8	370.6
4	523.0	552.7
21	49.37	33.8
28	23.02	17.0
56	7.77	< 15.0
84	7.77	< 15.0
112	6.93	< 15.0
140	7.41	< 15.0
168	7.58	<15.0

= 36 patients ² = 56 patients (Sharifi)

Primer 6

Poli (DL-laktid-ko-glikolid) z molskim razmerjem laktida do glikolida 75/25 (Birmingham Polymer, Inc.) je bil raztopljen v NMP, daje bila dobljena raztopina z 45 mas. % polimera. Raztopina je bila napolnjena v 3,0cc polipropilen brizge z moškim luer zaklepnim spojem in terminalno sterilizirana z gama obsevanjem z 23,2-24,4 kilogray. Molska masa polimera po obsevanju je bila 15094 dalton. Levprolid acetat je bil raztopljen v vodi, sterilno filtriran skozi 0,2 mm filter in napolnjen v polipropilen brizgo z moškim luer zaklepnim spojem. Vodna raztopina je bila zmrznjena in voda odstranjena z vakumom da je bila dobljena liofilizirana pogača levprolida. Obe brizgi sta bili sestavljeni skupaj s spojem neposredno pred uporabo in vsebini obeh brizg mešani s premikanjem snovi med obema brizgama za 40 ciklov, da je bila dobljena formulacija 6 mas. % levprolid acetata. Produkt je bil nato vsrkan v brizgo z moškim luer zaklepnim spojem in pol eolska igla št. 20 je bila pritrjena.

Formulacija, ki je vsebovala levprolid acetat je bila vbrizgana subkutalno v 5 samcev beagle psov pri ciljni dozi 25,6 mg/kg/dan. Komercialno dobavljive 3-mesečne Lupron ® Depot mikrokrogle so bile vbrizgane intramuskulamo v 5 samcev beagle pslov pri isti ciljni dozi. Resnične doze so bile 31,4 mg/kg/dan za ATRIGEL ® formulacijo z levprolidom in 25,3 mg/kg/dan za Lupron ® Depot produkt. Serum je bil zbran ob začetku in dneh 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 134 in 150 od vsakega od psov in analiziran na testosteron z RIA in na levprolid koncentracijo z LC/MS/MS.

Podatki so pokazali, da so bili nivoji seruma levprolida višji za ATRIGEL ® formulacijo v primerjavi z Lupron ® Depot produktom v prvih 30 dneh, a nato padli na isti nivo kot Lupron ® Depot produkt v naslednjih 120 dneh (slika 1). Nivoji testosterona so bili primerljivi za oba produkta skozi 70 dni, potem pa je Lupron ® Depot produkt prenehal vzdrževati nivo človeške kastracije testosterona. Ta rezultat je • « • · bil presenetljiv glede na primerljive levprolid nivoje obeh produktov v kasnejših časovnih točkah.

Primer 7

Enaka formulacija polimera kot opisana v primeru 6 je bila pripravljena in napolnjena v 1,25 ec polipropilen brizge z ženskim luer zaklepnim spojem pri volumnu 440 ml. Produkt je bil terminalno steriliziran z obsevanjem z gama sevanjem pri 23-25 kilogray. Molekulama masa polimera po obsevanju je bila 14800 dalton. Levprolid acetat je bil raztopljen v vodi, sterilno filtriran z uporabo 0,2 mm filtra in napolnjen v 1,00 cc polipropilen brizgo z moškim luer zaklepnim spojem. Vodna raztopina je bila zmrznjena in voda odstranjena z vakumom, da je bila dobljena 28,2 mg liofilizirana pogača levprolid acetata. Tik pred uporabo sta bili obe brizgi spojeni in vsebina premešana s premikanjem snovi med obema brizgama 40 ciklov, da je bila dobljena homogena mešanica 6 mas. % levprolid acetata. Formulacija je bila nato vsrkana v brizgo z moškim luer zaklepnim spojem, brizgi ločeni in pol eolska igla št. 20 pritrjena.

Formulacija je bila vbrizgana subkutalno v 8 samcev beagle psov s skupno dozo 22,5 mg levprolid acetata. Komercialno dobavljive 3-mesečne Lupron ® Depot mikrokrogle so bile vzbrigane intramuskularno v 8 samcev beagle psov. Pri 6 in 12 urah in dnevih 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77 in 91 so bili zbrani serum vzorci za analizo koncentracije testosterona in levprolida. Na dan 91 so bile živalim ponovno vbrizgane formulacije in zbran serum pri 6 in 12 urah na dan 91 in ponovno na dni 92, 93, 94, 99 in 105. Srednje serum levprolid koncentracije so bile mnogo višje pri Lupron ® Depot produktu kot pri APTRIGEL ® formulaciji pri podaljšanih časovnih točkah kot vidno v tabeli 6 in sliki 3. Testosteron koncentracije pa so bil v resnici nižje pri ATRIGEL ® formulaciji kot prikazano v tabeli 7 in sliki 4.

Tabela 6.

Srednji (SD) serum levprolid nivo (ng/ml) pri psih (n=8) po ATRIGEL ® in LUPRON ® 3 mesečnem dajanju
	Čas, dan			Srednja, LA (ATRIGEL)			Srednja, LA (Lupron)
0 0.25 0.5 1 2 3 7 14 21 28 35 49 64 77 91 91.25 91.5 92	0.1 221.38 54.13 24.29 9.01 6.23 1.25 0.99 0.35 0.31 0.27 0.45 0.34 0.29 0.17 254.88 84.74 17.61	0.1 21.5 5.99 4.43 3.43 1.61 1.08 1.16 4.16 1.24 1.73 1.04 1.78 1.59 0.78 25.15 6.85 4.63

93	7.32	4.36
94	5.27	4.11
99	2.04	2.48
105	0.85	1.35

Tabela 7.

Srednji (SD) serum testosteron nivo (ng/ml) pri psih (n=8) po ATRIGEL ® in LUPRON ® 3 mesečnem dajanju
	Čas, dan			Osnova T	Srednja T (ATRIGEL)			Srednja T(Lupron)
0	2.29	1.42	3.38
0.25	2.29	3.45	5.25
0.5	2.29	2.92	5.67
1	2.29	2.99	6.35
2	2.29	4.14	5.74
3	2.29	3.98	6.92
7	2.29	1.51	3.46
14	2.29	0.17	0.95
21	2.29	0.06	1.38
28	2.29	0.14	1.13
35	2.29	0.29	1.11
49	2.29	0.2	0.07
64	2.29	0.05	0.07
77	2.29	0.05	0.08
91	2.29	0.06	0.34
91.25	2.29	0.06	0.22
91.5	2.29	0.05	0.22
92	2.29	0.05	0.14
93	2.29	0.09	0.22
94	2.29	0.07	0.22
99	2.29	0.06	0.08
105	2.29	0.05	0.08

Primer 8

Tri polimerne formulacije, ki so obsegale 45 mas. % 75/25 poli(DL-laktid-ko-glikolid) z različnimi molskimi masami so bile pripravljene in napolnjene v 1,25 cc polipropilen brizge z ženskimi luer zaklepnimi spoji pri prostornini 440 ml. Brizge so bile terminalno sterilizirane z obsevanjem z gama sevanjem pri 23-25 kilogray. Molske mase treh polimerov po obsevanju so bile 11901, 13308 in 21268. Te polimerske raztopine so bile kombinirane z liofiliziranimi levprolid acetati v drugih brizgah in vbrizgane subkutalno v pse pri dozah 22,5 mg kot opisano v primeru 7. Vzorci seruma so bili zbrani na začetku in dneh 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112 in 126. Serum je bil analiziran za koncentracijo testosterona po RIA. Podatki kažejo, da dve raztopini z nižjo molekulsko maso nista uspeli znižati nivo testosterona pod nivo kastracije za polnih 90 dni, pač pa je bil polimer z molsko maso 21268 učinkovit preko ocenjevanih 3 mesecev.

Primer 9

Dve polimerni formulaciji z 45 mas. % 75/25 poli(DL-laktid-ko-glikolid) z različnima molskima masama sta bili pripravljeni in napolnjeni v 1,25 cc polipropilen brizgi. Brizgi sta bili terminalno sterilizirani z obsevanjem z gama sevanjem pri 24-27 kilogray. Molski masi obeh polimerov po obsevanju sta bili 14864 in 26234 dalton. Ti polimerni raztopini sta bili kombinirani z liofiliziranima levprolid acetatoma v drugih 1,25 cc polipropilen brizgah in mešani 40 ciklov, daje bila pripravljena homogena zmes z levprolid acetatom pri 6 mas. %. Vsebina je bila vsrkana v eno brizgo, brizgi ločeni in pol eolska igla št. 20 pritrjena. Formulacija levprolid acetata je bila subkutalno vbrizgana v 5 podgan na skupino pri dozi 100 mg/kg/dan. Pri začetku in na dni 3, 7, 14, 21, 35, 49, 63, 70, 80, 91, 105, 120 in 132 so bili zbrani vzorci seruma od vseh živali in analizirani na koncentracijo testosterona z uporabo RIA metode. Podatki prikazani na sliki 5 kažejo da sta obe polimerni formulaciji z različno molsko maso učinkoviti pri znižanju testosterona pod človeški nivo kastracije za 132 dni.

Claims (45)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Sestavek s sposobnostjo tečenja, primeren za uporabo kot implantat z nadzorovanim sproščanjem, pri čemer sestavek obsega:

   (a) biorazgradljiv termoplastični poliester, ki je vsaj v bistvu netopen v vodnem mediju ali telesni tekočini;

   (b) biokompatibilno polarno aprotično topilo, izbrano iz skupine, katero sestavljajo amid, ester, karbonat, keton, eter in sulfonil; pri čemer ima biokompatibilno polarno aprotično točilo sposobnost mešanja do dispergiranja v vodnem mediju ali telesni tekočini; in (c) levprolid acetat.
2. 2. Sestavek po zahtevku 1, kjer je biorazgradljiv termoplastični poliester polilaktid, poliglikolid, polikaprolakton, njihov polimer, njihov terpolimer ali njihova kakršnakoli kombinacija.
3. 3. Sestavek po zahtevku 1, kjer je biorazgradljiv termoplastični poliester polilaktid, poliglikolid njun polimer, njun terpolimer ali njuna kombinacija.
4. 4. Sestavek po zahtevku 1, kjer je biorazgradljiv termoplastični poliester 50/50 poli (DL-laktid-ko-glikolid), ki ima karboksi terminalno skupino.
5. 5. Sestavek po zahtevku 1, kjer je biorazgradljiv termoplastičen poliester 75/25 poli (DL-laktid-ko-glikolid) brez karboksi terminalne skupine.
6. 6. Sestavek po zahtevku 1, kjer je biorazgradljiv termoplastični poliester prisoten v količini od 30 mas. % do 50 mas. %, prednostno od 40 mas % do 50 mas. % sestavka.
7. 7. Sestavek po zahtevku 1, kjer ima biorazgradljiv termoplastični poliester povprečno molekulsko maso od 15000 do 45000, prednostno od 32000 do 45000.
8. 8. Sestavek po zahtevku 1, kjer je biokompatibilno polarno aprotično topilo Nmetil-2-pirolidon, 2-pirolidon, N, N-dimetilformamid, dimetil sulfoksid, propilen karbonat, kaprolaktam, triacetin ali njihova kakršnakoli kombinacija.
9. 9. Sestavek po zahtevku 1, kjer je biokompatibilno polarno aprotično topilo Nmetil-2-pirolidon.
10. 10. Sestavek po zahtevku 1, kjer je biokompatibilno polarno aprotično topilo prisotno v okoli 60 mas. % do okoli 70 mas. % sestavka.
11. 11. Sestavek po zahtevku 1, kjer je biokompatibilno polarno aprotično topilo prisotno v okoli 50 mas. % do okoli 60 mas. % sestavka.
12. 12. Sestavek po zahtevku 1, kjer je levprolid acetat prisoten v okoli 2 mas. % do okoli 4 mas. % sestavka.
13. 13. Sestavek po zahtevku 1, kjer je levprolid acetat prisoten v okoli 4 mas. % do okoli 8 mas. % sestavka.
14. 14. Sestavek po zahtevku 1, ki je formuliran kot injektibilen subkutani dovajalni sistem.
15. 15. Sestavek po zahtevku 14, ki ima volumen od okoli 0,20 ml do okoli 0,40 ml.
16. 16. Sestavek po zahtevku 14, ki ima volumen od okoli 0,30 ml do okoli 0,50 ml.
17. 17. Sestavek po zahtevku 14, kije formuliran za dajanje približno enkrat na mesec.
18. 18. Sestavek po zahtevku 14, ki je formuliran za dajanje približno enkrat na tri mesece.
19. 19. Sestavek po zahtevku 14, ki je formuliran za dajanje približno enkrat na štiri mesece do približno enkrat na šest mesecev.
20. 20. Postopek za tvorbo sestavka s sposobnostjo tečenja za uporabo kot implantat z nadzorovanim sproščanjem, ki obsega stopnjo mešanja v kakršnemkoli vrstnem redu:

    (a) biorazgradljiv termoplastični poliester, ki je vsaj v bistvu netopen v vodnem mediju ali telesni tekočini;

    (b) biokompatibilno polarno aprotično topilo, izbrano iz skupine, katero sestavljajo amid, ester, karbonat, keton, eter in sulfonil; pri čemer ima biokompatibilno polarno aprotično topilo sposobnost mešanja do dispergiranja v vodnem mediju ali telesni tekočini; in (c) levprolid acetat.

    kjer mešanje izvajamo dovoljšnje časovno obdobje, ki je učinkovito za tvorbo sestavka s sposobnostjo tečenja za uporabo kot implantat z nadzorovanim sproščanjem.
21. 21. Postopek po zahtevku 20, kjer biokompatibilen termoplastični poliester in biokompatibilno polarno aprotično topilo zmešamo skupaj, da tvorimo zmes in zmes nato zmešamo z levprolid acetatom, da tvorimo sestavek s sposobnostjo tečenja.
22. 22. Uporaba sestavka, ki obsega biorazgradljiv termoplastični poliester, biokompatibilno polarno aprotično topilo in levprolid, za izdelavo zdravila za uporabo v zdravljenju raka, kjer je sestavek in situ biorazgradljiv implantat z nadzorovanim sproščanjem, ki se strdi, ko je enkrat injeciran v pacienta, ob tvorbi biorazgradljivega implantata; biokokmpatibilno polarno aprotično topilo • · je amid, ester, karbonat, keton, eter, sulfonil ali njihova kombinacija, in ima sposobnost mešanja ali dispergiranja v vodnem mediju ali telesni tekočini; in pri čemer zdravljenje obsega dajanje terapevtsko učinkovite količine sestavka pacientu.
23. 23. Uporaba po zahtevku 22, kjer je pacient človek.
24. 24. Uporaba po zahtevku 22, kjer trden implantat sprošča terapevtsko učinkovito količino levprolida medtem ko se implantat biorazgrajuje v pacientu.
25. 25. Uporaba po zahtevku 22, kjer se trden biorazgradljiv implantat trdno drži tkiva znotraj telesa pacienta.
26. 26. Uporaba po zahtevku 22, kjer trden implantat sprošča terapevtsko učinkovito količino levprolida z difuzijo, erozijo ali njuno kombinacijo.
27. 27. Uporaba po zahtevku 22, kjer je levprolid levprolid acetat.
28. 28. Uporaba po zahtevku 22, kjer je rak rak prostate.
29. 29. Uporaba po zahtevku 28, kjer je pacient človek.
30. 30. Uporaba po zahtevku 22, kjer ima implantat sposobnost zmanjšati LHRH nivoje v pacientu.
31. 31. Uporaba po zahtevku 30, kjer je zmanjšanje LHRH nivojev uporabno za zdravljenje endometrioze.
32. 32. Komplet, ki obsega:

    (a) prvi vsebnik, ki obsega sestavek, ki obsega biorazgradljiv termoplastični poliester, ki je vsaj v bistvu netopen v vodnem mediju ali telesni tekočini, in biokompatibilno polarno aprotično topilo, izbrano iz skupino, katero sestavljajo amid, ester, karbonat, keton, eter in sulfonil; pri čemer ima biokompatibilno polarno aprotično topilo sposobnost mešanja do dispergiranja v vodnem mediju ali telesni tekočini; in (b) drugi vsebnik, ki obsega levprolid acetat.
33. 33. Komplet po zahtevku 32, kjer je prvi vsebnik brizga.
34. 34. Komplet po zahtevku 32, kjer je drugi vsebnik brizga.
35. 35. Komplet po zahtevku 32, kjer je levprolid acetat liofiliziran.
36. 36. Komplet po zahtevku 32, ki nadalje obsega navodila.
37. 37. Komplet po zahtevku 32, kjer je lahko prvi vsebnik povezan z drugim vsebnikom.
38. 38. Komplet po zahtevku 32, kjer sta prvi vsebnik in drugi vsebnik vsak konfigurirana tako, da sta neposredno povezana eden z drugim.
39. 39. Trden implantat, ki obsega (a) biokompatibilen termoplastični poliester, ki je vsej v bistvu netopen v vodnem mediju ali telesni tekočini; in (b) levprolid acetat;

    kjer ima trden implantat trden ali želatinozen mikroporozen matriks, pri čemer je matriks jedro, obdano s kožo.
40. 40. Trden implantat po zahtevku 39, ki nadalje obsega biokompatibilno organsko topilo, ki ima sposobnost mešanja do dispergiranja v vodni ali telesni tekočini in raztaplja termoplastični poliester.
41. 41. Trden implantat po zahtevku 40, kjer je količina biokompatibilnega organskega topila minimalna.
42. 42. Trden implantat po zahtevku 40, kjer se količina biokompatibilnega organskega topila zmanjšuje s časom.
43. 43. Trden implantat po zahtevku 39, kjer jedro vsebuje pore premerov od okoli 1 do okoli 1000 mikronov.
44. 44. Trden implantat po zahtevku 39, kjer koža vsebuje pore z manjšimi premeri, kot so tisti, ki jih imajo pore jedra.
45. 45. Trden implantat po zahtevku 39, kjer imajo pore kože takšno velikost, daje koža funkcionalno neporozna v primerjavi z jedrom.