CN101507706A - 生物可降解的原位固化缓释注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种生物可降解的原位固化缓释注射剂，组成为两亲性嵌段聚合物，药物和有机溶剂，三者的重量比例为：两亲性嵌段聚合物∶药物∶有机溶剂＝100∶1－90∶1－10000。

Description

生物可降解的原位固化缓释注射剂

技术领域：

本发明涉及一种药物制剂，属于高分子化学与药剂学领域。确切的说它是一种可注射用的兼具降解性与控释特性的原位固化制剂。它是一种新型的生物降解性植入型药物释放系统(Biodegradable Implantable Drug Delivery Systems，以下简称BIDDS)，为一类经手术植入或注入体内的长期给药系统。

背景技术：

近年来，BIDDS已经成为药物传递系统的重要研究领域。BIDDS具有诸多优点，包括：(1)患者无需频繁给药，顺应性较好；(2)与口服制剂比较，受胃肠道环境、肝脏“首过效应”等影响小，药物的生物利用度高，个体差异小；(3)可长期保持稳定的血药浓度或组织浓度，确保药物的治疗效果，减低副作用；(4)由于生物降解性，无须手术取出残体。因此，BIDDS得到临床范畴的认同，在抗肿瘤药物、戒毒药物、心血管药物、局部炎症治疗、避孕药物以及疫苗等方面具有广泛的应用前景。目前研究中的BIDDS主要有三大类：植入剂、注射用缓释微球和原位固化注射剂。

生物降解性植入剂是将药物和生物降解性聚合物通过熔融挤出技术、热压技术或注塑成型法制备成短小棒状物(一般直径小于1mm)，通过手术植入体内，药物随着聚合物的降解而释放。例如目前已上市的左炔诺孕酮植入剂Implanon，是使用醋酸乙烯乙酯(EVA)为载体的结构较为简单的植入剂^[7]。Dhanikula等合成了紫杉醇的片状酸酐P植入剂，含10％药物，使用初期能够以一级速率释药，完全释药约需要44个月，使用亲水性聚酸酐后，能够加快释放。Zenica和Durect公司采用PLGA为载体，将戈舍瑞林与聚合物载体共熔，经挤出-剪切制成圆柱状植入剂，适用时装入特殊的针筒内将含药的制剂推注入患者皮下。含药3.6mg的制剂在体内可缓释达1个月。该类制剂的优点是无明显突释，但植入剂有如下不足：(1)制备中需要高温操作，特别不适合耐受性不高的药物，如大分子药物；(2)药物在植入剂内分布不均匀，释放批间差异大；(3)病人在给药后有明显异物感，易在植入部位产生不适。

生物降解性微球为以生物相容性、可降解材料制备(乳化溶剂蒸发法、相分离法、喷雾干燥法、超临界流体技术)得到。由于其生物降解性良好和可直接注射等优点，使用方便，作为缓释载体延长药物作用持续时间具有很好的临床应用价值。通过选择聚合物的分子量，可以调节至所需的释放速度，适用于多肽等需要长期给药的药物。Okada等的专利(US Patent No.：4652441；4917893)中描述了一种长效微囊制剂，采用了生物相容性材料(例如聚乳酸、聚乙二醇、聚苹果酸等)作为载体。Song等的专利(US Patent No.：7501179)中描述了以生物相容性的嵌段共聚物为载体材料的微粒给药系统，采用的嵌段聚合物可以为二嵌段物或三嵌段物，可以为链状或分支结构，通常含有具有37℃玻璃转变温度的第一嵌段和具有高于37℃的玻璃转变温度的第二嵌段，药物载于聚合物载体的表面或内部，可以用于蛋白质、多肽、DNA、RNA等多种药物的靶向给药。醋酸亮丙瑞林微球Lupron是TAP公司研制的生物可降解微球(US Patent No.4652441；4728721；4849228；4917893；4954298；5330767；5476663；548056；5575987；5631020；5631021；5643607；5716640)。以聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)制备微球[5]，主药是醋酸亮丙瑞林，上市产品有缓释1、2、3月等多种规格，受到广泛欢迎。由OraPharma公司研制的米诺环素微球Arestin(US PatentNo.：6976842)是采用微囊技术将药物制成粉末状小球体，采用的生物可降解材料为PLGA，每4mg微球含1mg盐酸米诺环素。该微球在牙周袋内可持续释药达21天，是该药物目前上市的作用时间最长的药物制剂。Trelstar Depot是曲普瑞林的可注射混悬剂，由Debio Recherche Pharmaceutique研制(US Patent No.5134122；5225205；5192741)，该制剂是一种灭菌的冻干的生物可降解微粒，采用的载体材料为PLGA。通过肌内注射达到缓释长效给药，含有3.75mg药物的制剂可缓释一个月。

注射用缓释微球存在一定的不足，如制备工艺复杂，灭菌困难，有明显的突释效应等，特别是合成PLGA共聚物时难以保证不同批次共聚物中丙交酯和乙交酯的比例和共聚物分子量及其分布一致，国内仿制产品一直难以上市。

原位固化注射剂的原理是原位沉淀，即选用难溶于水的可生物降解聚合物溶解在合适的生物相容的有机溶剂中，形成流动性好的溶液，再将药物溶解或混悬于该溶液中，用注射器注射到皮下或其它给药部位后，溶剂扩散到体环境中与聚合物分离，引起聚合物原位沉淀形成聚合物骨架，药物随着聚合物骨架的不断降解、溶蚀而缓慢释放。近年来上市的有机凝胶注射剂是以聚乳酸(以下简称PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(以下简称PLGA)为骨架，先将药物和辅料溶于有机溶剂如N-甲基吡咯烷酮(以下简称NMP)中形成均匀凝胶，注射后聚合物迅速沉淀，药物随着聚合物的降解而缓慢释放。Dunn等的专利(US Patent No.：5599552)中描述了一种由可降解的热塑性的聚合物组成的原位成形制剂，在体内形成含有微孔的骨架，可作为药物储库达到缓释效果。所用的聚合物包括：聚乳酸、聚乙交酯、聚己内酯等生物可降解的聚合物。Atridox(盐酸多西环素凝胶剂)是美国Atrix实验室的主导产品，是一种可黏附于牙周炎患者牙周袋内的凝胶溶液，对牙周炎具有长效高效作用。Atridox采用atrigel药物输送系统，以可降解高分子材料聚乳酸为药物载体，在7天之内缓慢释放药物以减少与牙周病有关的细菌感染，改善牙周炎症状。Atridox属于原位制剂，以溶液状态注入体内后立即在注射部位发生相转变，形成非化学反应交联的半固态植入物。Atridox在1990年申请专利，关于它化学、制剂、临床等的专利号为：US4938763、US5324519、US5278201、US5077049、US5739176、US5733950。Atridox最早于1998年在美国获批，2000年在11个欧洲国家与加拿大获得批准。该技术克服了前两种剂型的制备工艺复杂的缺点，使用更方便。

然而，由于PLA、PLGA的合成技术难以保证其批次间的一致性，在我国研究和使用该技术仍存在瓶颈；药物在该释药系统的释放呈多相释放动力学，突释现象仍然是已经上市的可降解原位固化注射剂的主要问题[6]。造成其突释的原因，一方面，凝胶的原位固化过程需要一定的时间，在这期间药物将随着有机溶剂的扩散而流出，另一方面，PLA与多数药物的相容性较差，使原位固化过程中药物的析出与聚合物的析出不同步，药物易非均匀析出在骨架的外周，因而表现出突释。该类注射剂的突释问题是影响其临床应用的重要障碍。

目前，能够解决生物可降解原位固化注射剂突释问题的研究并不多见。KukYoung Cho等发现PLLA-mPEG，原位固化物具有一定的缓释作用，但仍然突释严重【In Situ Micro-Sized Gel-Forming Injectable Implant Using BiodegradableAmphiphilic Graft Copolymer，Macromolecular Bioscience，7(6)：784-788(2007)】。在对两亲性嵌段共聚物单甲基聚乙二醇-b-聚D，L-丙交酯共聚物(以下简称PDLLA-mPEG)的研究中，我们发现，以PDLLA-mPEG为载体制备原位固化注射剂能够使亲水性药物的突释减少，并且药物能够以接近零级的速率释放。经研究，突释减少的原因是因为亲水嵌段mPEG的存在提高了聚合物与亲水性药物的结合能力，从而减少了突释现象，Kuk Young Cho的研究中PLLA-mPEG具结晶性，而PDLLA-mPEG为非晶，后者可以与药物混合均匀。进一步的研究发现，含有亲水嵌段和疏水嵌段的嵌段共聚物作为原位固化缓释制剂的载体时，根据药物亲水性的不同，选用不同亲水/疏水嵌段比例的聚合物，能够提高药物与聚合物载体的结合程度，从而减少药物的突释。并可选用不同分子量的聚合物，通过调节聚合物的降解速率从而控制药物的释速率，达到接近零级的释放行为。更适于临床应用。

发明内容：

本发明旨在利用合成的生物可降解两亲性嵌段共聚物为载体材料，制备能够在体内原位固化为固体药物储库的原位固化缓释注射剂，并建立生物可降解原位固化缓释注射剂制剂技术平台。该制剂可注射于皮下或特殊用药部位，达到减少需要频繁给药药物的给药间隔，减少缓释制剂的突释效应，提高药物的生物利用度，改善药物的靶向性，减少不良反应等目的。

本发明的制剂在体外为较粘稠的液体状态，依据所载药物的不同而呈现透明溶液状或混悬状态，其流动性也略有不同。其原位固化机制是将聚合物溶于某种有机溶剂中，将其注入体内或特定给药部位(如牙周袋)后，体液(组织液、牙龈沟液等)将制剂中的有机溶剂置换出来，使制剂中的聚合物原位沉淀形成固体储库将药物包埋其中。随着聚合物的降解和药物的扩散作用，药物缓慢释放发挥长效的作用(如图-1)。其优良的控释性能使该制剂可应用于亲水或疏水的多种药物。

本发明中的两亲性嵌段聚合物可以包括二嵌段物和三嵌段物，构成两亲性嵌段共聚物亲水区包括但不限于聚乙二醇(PEG)单甲醚聚乙二醇(mPEG)、聚维酮、壳聚糖、聚甲基丙烯酸等及其衍生物。疏水区包括但不限于聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸(如聚β-苯甲酰-L-天冬氨酸、聚γ-苄基-L谷氨酸和聚天冬氨酸等)、聚酯(聚己内酯)、生物降解型高分子材料(如D，L-聚乳酸、聚羟基乙酸及其衍生物等)作为共聚物的疏水嵌段。其中优选的两亲性嵌段共聚物是单甲基聚乙二醇-b-聚D，L-丙交酯共聚物(PDLLA-mPEG)。PDLLA-mPEG采用开环聚合反应制备，合成条件简单、易于控制，mPEG既是聚合反应的引发剂又是终止剂，所得聚合物的分子量分布较窄，有利于药物释放的均一性。

本发明中的药物可以是纯药物，也可以是药物的微球、纳米粒、脂质体、胶束等。

为此，本发明提供一种生物可降解原位固化缓释注射剂及其制备方法。

本发明的生物可降解原位固化缓释注射剂，组成为两亲性嵌段聚合物，药物和有机溶剂，三者的重量比例为：两亲性嵌段聚合物：药物：有机溶剂＝100：1-90:1-10000。

本发明的生物可降解原位固化缓释注射剂的制备可以采用以下方法：

依据所载药物的性质，注射剂的制备有两种方法：

1、对于在聚合物溶液中稳定的药物，将药物、聚合物溶于有机溶剂中，混合均匀，即得到原位固化注射剂。

2、对于在聚合物溶液中不稳定的药物，制备成两个分离包装的产品A和B，将聚合物溶于机溶剂中，旋涡混匀得到透明均一的聚合物溶液，得到A，将药物制成B，使用前将A和B混合，使药物溶于聚合物溶液中，即得到药物的原位固化注射剂。

本发明中的两亲性嵌段聚合物中亲水嵌段与疏水嵌段的比例是1/100-1/2，其中优选1/4-2/98，

本发明所用溶剂为N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、苯甲酸苄酯等能溶解聚合物且与能水互溶的有机溶剂，其中优选NMP。

本发明使用的两亲性嵌段聚合物，药物和有机溶剂均可以在市场上购买得到，其制备方法是已知的。

以下通过试验数据说明本发明的有益效果。

本发明的原位固化注射剂的体外释放研究：

采用0.1M的等渗磷酸缓冲液(PBS pH7.4)为释放介质，将制备好的有机凝胶注入10mL的离心管中，缓慢加入释放介质，置37℃恒温水浴振荡器中。于取样时间点取出适量释放介质检测药物含量并计算累积释放率。

研究表明，采用本方法制备的原位固化注射剂能够在体内迅速固化为药物储库，释药行为良好。由于采用了两嵌段共聚物，与PLA相比，亲水性以及与各种极性药物的亲和性提高，可以有助于给药部位水分迅速渗入，缩短制剂固化时间，使药物在制剂固化形成的骨架中均匀分布，从而使药物释放更均匀，解决突释问题。另外，还可以通过改变聚合物中两嵌段mPEG和PLA的比例来调整聚合物的亲水性、分子量、降解速率等，使聚合物能够充分满足不同药物的释放要求，因此，该凝胶系统可以负载一种或多种药物，包括各种疏水性药物和亲水性药物，例如以下药物：

抗肿瘤药物：如紫杉醇、5-氟脲嘧啶、甲氨碟呤、依托泊苷、替尼泊苷、羟喜树碱、醋酸亮丙瑞林等；

抗生素药物：如氯霉素、红霉素、琥乙红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、克拉霉素、罗红霉素、磺胺嘧啶、呋喃妥因、利福平、异丁哌利福霉素、氨苯砜、咪康唑、甲硝唑、替硝唑、盐酸多西环素、盐酸米诺环素等；

心血管药物：如硝苯地平、尼索地平、尼莫地平、尼卡地平、阿替洛尔、纳多洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、洋地黄毒苷、地高辛胺碘酮、戊四硝酯、环扁桃酯、烟酸生育酚酯等；

抗糖尿病药物：如胰岛素、二甲双胍、甲苯黄丁脲、格列本脲、格列吡嗪等；

镇痛药物：如盐酸罗哌卡因、利多卡因、布比卡因等；

非甾体抗炎药物：如苯噻啶、酮替芬、曲尼司、赛庚啶、氯马澌汀等；

避孕药物：如喹诺酮、左旋炔诺酮、甲炔诺酮等；

其它的蛋白质多肽类药物：如那法瑞林、曲普瑞林、丙氨瑞林、溶菌酶以及各种疫苗等。

此外，该制剂采用注射方式给药，聚合物能够在体内降解为乳酸等小分子物质而被清除，无需手术植入和取出，使患者更易于接受，具有良好的临床应用潜力。

附图说明：

图1-原位固化注射剂的体内固化机制示意图

图2-替硝唑原位固化注射剂的体外释放试验累积释放率％-时间曲线

图3-替硝唑原位固化注射剂牙周袋内注射后牙龈购液中药物浓度-时间曲线

图4-醋酸亮丙瑞林原位固化注射剂的体外释放试验累积释放率％-时间曲线

图5-醋酸亮丙瑞林原位固化注射剂注入大鼠背部固化后形态

具体实施方式：

下面为本专利的实施例，但下述实施例并不限制本专利的权利范围。

实施例1

PDLLA-mPEG2000合成的技术路线与质量研究

1.1PDLLA-mPEG2000的合成、结构分析和质量研究：本课题组研究的PDLLA-mPEG2000(注射用)已经向国家食品药品监督管理局提出新药用辅料注册申请，因此，该聚合物的合成、结构分析和质量研究将参照其进行。

合成：采用开环聚合方法，分别合成PDLLA-mPEG 2000 98/2，95/5，90/10、80/20和70/30。即：按比例称取甲基聚乙二醇和丙交酯，置于密闭的反应器中，在氮气气流下升温至120-140℃使固体熔化，加入0.5％的辛酸亚锡，升高温度至150-180℃反应3-6小时。冷却，得白色固体粗品。粗品以适量二氯甲烷溶解后，在搅拌下加入乙醚中，滤过，反复三次，产品真空干燥24小时，即可。

结构分析：通过红外光谱图、核磁共振(¹H-NMR、¹³C-NMR)、凝胶色谱(GPC)、差热扫描分析(DSC)研究其结构。其中聚合物的组成和分子量的测定分别依据¹H-NMR和GPC确定。

质量研究：本课题组研究的PDLLA-mPEG2000(注射用)已经向国家食品药品监督管理局提出新药用辅料注册申请，本课题将按其质量标准研究聚合物的酸度、重金属、有机溶剂残留量、乳酸和丙交酯残留等，以确定聚合物是否符合药用要求。

1.2PDLLA-mPEG2000降解动力学研究

将不同比例的聚合物溶于NMP中，注入不同pH的磷酸盐缓冲液中原位固化形成，置于20、30、37、45、50、60、70℃恒温箱中，定期(0天、8天、15天、30天、90天)分别取固化物和磷酸盐缓释液，取样，用GPC分析其分子量变化与HPLC法检测降解产物乳酸的量，计算分子量随时间变化的动力学和乳酸随时间变化的动力学，确定聚合物的降解速率常数。分析聚合物降解动力学随温度、pH的变化规律。其中PDLLA-mPEG200080/20，90/10和95/5在pH7.4磷酸缓冲液(PBS)中的降解试验表明：不同比例聚合物在降解实验中分子量变化速率为PDLLA-mPEG200080/20>90/10>95/5，其中后者可以维持2月以上。可见，选择合适比例的PDLLA-mPEG可调节药物释放速率。

实施例2

替硝唑原位固化缓释注射剂的制备及体外释放研究

按处方精密称取一定比例的聚合物和药物替硝唑粉末至于10mL离心管中，加入一定体积的NMP，震荡漩涡30min，使其形成透明均一的溶液。即得到替硝唑的原位固化缓释注射剂。

体外释放试验：制备替硝唑原位固化缓释注射剂，置10mL离心管中，加入5mL37℃的0.1mol/L、pH7.4的PBS缓冲溶液，使制剂原位固化。将其放入恒温震荡仪中以100转/分的转速振荡，温度保持在37℃。于原位固化后2、4、6、8、12小时取1.5mL释放液，并迅速补充空白PBS缓冲溶液1.5mL，以后每隔24小时取样一次，取样至第8天。以0.01M pH7.4的PBS缓冲溶液为空白，取浓度为10μg/mL的替硝唑对照品溶液与释放液稀释溶液用752N型紫外分光光度仪在317nm波长下测定吸光度，计算释放液中的替硝唑含量与累积释放率，并绘制累积释放曲线。结果表明该制剂体外试验释药行为良好，接近零级释放(见图-3)。且释放时间在7天左右，符合作为牙周病用药的要求。

体内药动学试验：将家兔随机分成两组：制剂组与对照组，每组5只兔子。制剂组给药剂量为50μl原位固化注射剂(含替硝唑2.95mg)，对照组给药剂量为50μl替硝唑的NMP溶液(含替硝唑2.95mg)。给药时，采用带平头针的微量注射器将凝胶注入兔子牙周袋内，并用棉球滴入一滴清水使制剂固化后，将注射器移出牙周袋。分别于给药前0h、给药后3、6、12、24、48、72、96、120、144、168h用定量试纸条(3mm×20mm，一端剪成梯形)袋内法取牙龈沟液，将已称重的定量试纸条插入牙周袋内停留30S后取出，存于干净Eppendorf管中，称重后在氮气流下吹干，于-20℃保存。测定时取氮气吹干处理后的牙龈沟液样品，加入300μl流动相，涡旋2min，10000rpm离心10min，上清液用HPLC法测定，以其平均值作为该时间点替硝唑在牙龈沟液中的浓度。采用药动学软件Winnolin的非房室模型对实验结果进行药动学参数统计。结果表明制剂组在牙周袋内0-24小时药物浓度持续增大，无突释现象，于24小时达最大值1175μg/mL，此后药物浓度呈现递减趋势，168小时的药物浓度降低为111μg/mL，但该浓度仍远远大于有效治疗浓度(MIC50＝2μg/mL)(见图-4)。

实施例3

醋酸亮丙瑞林原位固化缓释注射剂的制备及体外释放研究

制备可缓释1个月的醋酸亮丙瑞林原位固化缓释注射剂，将聚合物PDLLA-mPEG溶于有机溶剂NMP中，旋涡混匀至澄清透明溶液状态，装入注射器A中，另外将7.5mg醋酸亮丙瑞林装入注射器B中，采用γ射线辐射灭菌，使用前将两注射器连接，来回推动活塞直至药物与聚合物溶液充分混匀，呈现较粘稠的混悬状态。使用时将制剂完全推入其中一个注射器中，取下另一注射器并连接注射针头，将制剂注入患者皮下。取该注射剂500μL注入SD大鼠背部，12小时后将其处死，切开背部注射部位，观察注射剂注入体内后的形态。由图4可见，制剂在给药部位发生固化形成一定形状的药物储库。

体外释放试验方法：将制剂注入10mL玻璃离心管中，缓慢加入6mL0.1M的磷酸缓冲液(PBS)(pH7.4)，置37℃恒温以60rpm振摇，平行试验3次。在取样时间点取出5.0mL释放液，采用高效液相色谱(HPLC)法测定释放液中药物的含量。试验结果表明在体外释放条件下，药物能够以接近零级的速率释放30天左右(见图5)。

实施例4

紫杉醇原位固化缓释注射剂的制备

制备可缓释1个月的紫杉醇原位固化注射剂，将聚合物PDLLA-mPEG溶于有机溶剂DMSO中，旋涡混匀至澄清透明溶液状态，装入注射器A中，另外将紫杉醇粉末装入注射器B中，采用γ射线辐射灭菌，使用前将两注射器连接，来回推动活塞直至药物与聚合物溶液充分混匀，呈现澄清的略粘稠溶液状态。使用时将制剂完全推入其中一个注射器中，取下另一注射器并连接注射针头，将制剂注入患者肌内。

实施例5

盐酸罗哌卡因原位固化缓释注射剂的制备

将聚合物将聚合物PDLLA-mPEG溶于有机溶剂NMP中，旋涡混匀至澄清透明溶液状态，装入注射器A中，另外将紫杉醇粉末装入注射器B中，采用γ射线辐射灭菌，使用前将两注射器连接，来回推动活塞直至药物与聚合物溶液充分混匀，呈现澄清的略粘稠溶液状态。使用时将制剂完全推入其中一个注射器中，取下另一注射器并连接注射针头，将制剂注入患者皮下。

实施例6

尼索地平原位固化缓释注射剂的制备

将聚合物将聚合物PDLLA-mPEG溶于有机溶剂NMP中，旋涡混匀至澄清透明溶液状态，装入注射器A中，另外将尼索地平装入注射器B中，采用γ射线辐射灭菌，使用前将两注射器连接，来回推动活塞直至药物与聚合物溶液充分混匀，呈现澄清的溶液状态。使用时将制剂完全推入其中一个注射器中，取下另一注射器并连接注射针头，将制剂注入患者皮下。

Claims (10)

1、生物可降解原位固化缓释注射剂，其特征在于由两亲性嵌段共聚物，药物和有机溶剂组成，其重量比例为：两亲性嵌段聚合物：药物：有机溶剂＝100：1-90:1-10000。

2、权利要求1所述的缓释注射剂，其特征在于所述的两亲性嵌段共聚物选自二嵌段物和三嵌段物；所述的药物选自：紫杉醇、5-氟脲嘧啶、甲氨碟呤、依托泊苷、替尼泊苷、羟喜树碱、醋酸亮丙瑞林、氯霉素、红霉素、琥乙红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、克拉霉素、罗红霉素、磺胺嘧啶、呋喃妥因、利福平、异丁哌利福霉素、氨苯砜、咪康唑、甲硝唑、替硝唑、盐酸多西环素、盐酸米诺环素、硝苯地平、尼莫地平、尼卡地平、阿替洛尔、纳多洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、洋地黄毒苷、地高辛胺碘酮、戊四硝酯、环扁桃酯、烟酸生育酚酯、二甲双胍、甲苯黄丁脲、格列本脲、格列吡嗪等、苯噻啶、酮替芬、曲尼司、赛庚啶、氯马澌汀、喹诺酮、左旋炔诺酮或甲炔诺酮；所选药物可以是纯药物，也可以是药物的微球、纳米粒、脂质体、胶束等。所述的有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺。

3、权利要求2所述的缓释注射剂，其特征在于所述的皮下注射药物为醋酸亮丙瑞林，肌内注射药物为紫杉醇，牙周袋内注射药物为替硝唑，还包括：尼索地平、盐酸罗哌卡因、盐酸多西环素等适合该类给药方式的药物。

4、权利要求2所述的组合物，其中还可含有其它用于控制药物释放、提高药效等作用的可接受的辅料。

5、权利要求1所述的缓释注射剂，其特征在于所述的两亲性嵌段共聚物选自mPEG-PDLLA，mPEG-PGA。

6、权利要求1所述的缓释注射剂，其特征在于所述的两亲性嵌段共聚物，所用两亲性嵌段共聚物亲水区选自聚乙二醇、单甲醚聚乙二醇、聚维酮、壳聚糖、聚甲基丙烯酸等及其衍生物；疏水区选自聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚酯、生物降解型高分子材料。

7、权利要求1所述的缓释注射剂，其特征在于所述的两亲性嵌段共聚物，其中所述PDLLA-mPEG嵌段聚合物是PDLLA-mPEG二嵌段聚合物或PDLLA-mPEG多嵌段聚合物。

8、权利要求1所述的缓释注射剂，其特征在于根据药物和嵌段聚合物性质的不同，选自含有药物的溶液或混悬液，或将嵌段共聚物载体溶于有机溶剂制成溶液，在使用前加入药物。

9、权利要求1所述的缓释注射剂，其特征在于其应用部位根据所载药物的不同，包括皮下、肌肉、特殊患病部位。

10、权利要求1所述的缓释注射剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

对于在聚合物溶液中稳定的药物，将药物、聚合物溶于有机溶剂中，混合均匀，即得到原位固化注射剂；对于在聚合物溶液中不稳定的药物，制备成两个分离的包装A和B，将聚合物溶于机溶剂中，旋涡混匀得到透明均一的聚合物溶液，得到A包装，将药物制成B包装，使用前将A和B混合，使药物溶于聚合物溶液中，即得到药物的原位固化注射剂。

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