CN101252909B - 含有阿那曲唑的延长释放的制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及缓慢释放的阿那曲唑制剂，更特别地涉及原位凝胶制剂，其包括聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共乙交酯)共聚物，其中引入了阿那曲唑。本发明还涉及使用所述制剂来治疗的方法，特别地涉及治疗乳腺癌的方法，和制备所述制剂的方法。

Description

含有阿那曲唑的延长释放的制剂
本发明涉及缓释阿那曲唑制剂，更特别地涉及原位凝胶系统，其中包括阿那曲唑。本发明还涉及使用所述制剂来治疗的方法，特别地涉及治疗乳腺癌的方法，和制备所述制剂的方法。
阿那曲唑(ArimidexTM)是一种芳香酶抑制剂，芳香酶抑制剂是一类起抑制组织内雌激素合成作用的化合物。这些化合物通过抑制芳香酶阻止了雌激素生物合成，芳香酶催化肾上腺雄激素(雄甾烯二酮和睾酮)转化成雌激素(雌激素和雌二醇)。阿那曲唑是一类非甾体芳香酶抑制剂，其有高度选择性、良好的耐受性并对治疗晚期乳腺癌有效(Buzdar等人1995，5The Breast 4(3)：256-257Abs 104；Jonat等人1995，EuropeanJournal of Cancer 32A(3)：404-412；Plourde等人1995，Journal of SteroidBiochemistry 53：175-179).(有关Arimidex的临床试验的进一步的资料可在Arimidex开具处方信息表中找到)。阿那曲唑描述在美国专利RE366717中，本文将其引入作为参考。
利用可注射的植入物递送药物是众所周知的。可生物降解的和非可生物降解的植入物形式(version)从八十年代就进入市场了。这些的实例为ZoladexTM,一种用于治疗乳腺癌的戈舍瑞林的聚丙交酯(polylactide)-共-乙交酯制剂，和NorplantTM，一种用于避孕的非生物降解的硅氧烷装置。小的可注射的微粒制剂也是众所周知的，一个实例为LupronDepotTM，一种用于治疗乳腺癌的醋酸亮丙瑞林制剂。这种预先形成递送系统的缺点是给药方面。圆柱状的棒比如ZoladexTM需要相对大的钻孔针来植入。微粒制剂允许使用较小的钻孔针(bore needle)，然而，在注射前，它们需要分散在水性赋形剂中，并且它们的制造方法一般都复杂且难于控制，通常包括使用需要除去的苛刻溶剂(harsh solvent)。近年来，制剂得到了发展，其作为液体注射，但在体内进行向固态剂型的改变，所以称为“原位凝胶系统”。这些制剂可以通过小的钻孔针皮下注射，并且仅使用生物相容性溶剂。而且，它们的制备相对简单，特别是当与微粒制剂比较时。对于这样的系统的回顾，读者参见In Situ GellingFormulations-第10章，A.J.Tipton and R.L Dunn.In：Sustained ReleaseInjectable Products，Judy Senior和Michael Radomsky编著，InterpharmPress，Inc.，Buffalo Grove，Illinois，2000.Tipton & Dunn。
阿那曲唑以每日1mg的片剂给药。为了获得最佳治疗益处，患者每日服用阿那曲唑很重要。然而，具有这样的每日配药疗法的患者的顺应性难于保证，尤其当治疗过程长或中等(intermediate)或终生持续时。因此，需要阿那曲唑的延长释放制剂以改善患者顺应性/方便性，并给予患者最佳的治疗益处。将化合物制剂成延长释放剂型也提供了其它益处。例如，以延长释放制剂剂型给药药物的频率减少有效地使血浆浓度-时间曲线中的波动平滑。这种平滑的血浆曲线具有如下可能性：不仅改善药物治疗效果，而且减少了任何不需要的副作用。延长释放制剂的进一步的优点，其对于肿瘤学适应症特别重要，为改善了“生活质量”，其由消除疾病的每日提示(daily reminder)所带来。
为了经常规口服治疗获得这样的制剂的患者可接受性，用储库(depot)制剂治疗尽可能地舒服且引起最小的注射疼痛很重要。因此，以尽可能少量的制剂，即少的注射体积的制剂给药服用量高度有益。为了以1mg/天的口服剂量获得这一点，所述制剂将需要包含高重量百分数的阿那曲唑。然而，阿那曲唑具有的分子量为293.4道尔顿，水溶性在25℃为0.53mg/ml。具有这样的溶解性的低分子量化合物理论上不适于原位形成延长释放制剂的剂型。这是因为溶剂基储库组合物包括溶于溶剂中的聚合物，在注射后不会立即固化。在其中溶剂从储库扩散的注射后的最初期间，活性剂的扩散速率比从随后形成的固体基质中出现的释放速率快的多。因此，大多数的活性剂通常与溶剂作为系统剂型一起释放。对于具有良好水溶性的低分子量化合物比如阿那曲唑，这点特别明显，预期其在储库形成阶段期间从所述储库中快速分配出，引起大量初始药物速释和仅仅短期的药物释放。当制剂包含高药物浓度和仅仅低水平的速率改变聚合物时，这一速释效果可能更进一步增强。
我们研究发展了原位凝胶系统作为阿那曲唑的延长释放制剂，出人意外地发现在一定条件下产生用于递送阿那曲唑的原位凝胶制剂是可能的。
根据本发明的第一个方面，提供一种原位凝胶制剂，其包括：(i)聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的平均分子量为约10,000道尔顿至约50,000道尔顿；
(ii)丙交酯与乙交酯的摩尔比为约100∶0至约50∶50之间；
(iii)占制剂总重量的约5至约30％重量的阿那曲唑；
(iv)适当的溶剂；且
(v)聚合物与溶剂的重量比为约50∶50至约60∶40之间；
其中当将所述原位凝胶制剂放入含水生理学类型的环境中时，其在至少约7天期间连续地释放阿那曲唑。
根据本发明的进一步的方面，提供一种原位凝胶制剂，其包括：
(i)聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的平均分子量为约10,000道尔顿至约50,000道尔顿；
(ii)丙交酯与乙交酯的摩尔比为约100∶0至约50∶50之间；
(iii)占植入物总重量的约5至约30％重量的阿那曲唑；和
(iv)适当的溶剂；
(v)聚合物与溶剂的重量比为约50∶50至60∶40之间；
其中
(1)对于聚合物/溶剂的重量比为50∶50至55∶45之间，
a)丙交酯与乙交酯的摩尔比为75∶25至100∶0之间；
b)当阿那曲唑的负载量高于20％时，那么丙交酯与乙交酯的摩尔比为95∶5至100∶0之间，且聚合物或共聚物的平均分子量高于30,000道尔顿；
c)当阿那曲唑的负载量为20％或低于20％且丙交酯与乙交酯的摩尔比为75∶25至85∶15之间时，则聚合物或共聚物的平均分子量高于30,000道尔顿；和
(2)对于聚合物/溶剂的重量比为55∶45至60∶40之间，
a)当阿那曲唑的负载量高于20％时，那么丙交酯与乙交酯的摩尔比为85∶15至100∶0之间，且聚合物或共聚物的平均分子量高于20,000道尔顿；
b)当阿那曲唑的负载量为20％或低于20％且丙交酯与乙交酯的摩尔比为50∶50至75∶25之间时，则聚合物或共聚物的平均分子量高于30,000道尔顿。
根据本发明的进一步的方面，提供一种原位凝胶制剂，其包括：
(i)聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的平均分子量为约10,000道尔顿至约50,000道尔顿；
(ii)丙交酯与乙交酯的摩尔比为约100∶0至约50∶50之间；
(iii)占植入物总重量的约5至约30％重量的阿那曲唑；和
(iv)适当的溶剂；
(v)聚合物与溶剂的重量比为约50∶50至60∶40之间；
其中
(1)对于聚合物/溶剂的重量比为50∶50至55∶45之间，
a.下表给出了在给定丙交酯与乙交酯的比例时，适当的阿那曲唑负载量和聚合物的平均分子量：
  丙交酯/乙交酯   负载量   平均分子量
  75∶25-85∶15   ＞5％   ＞25,000
  75∶25-85∶15   ＞10％   ＞30,000
  75∶25-85∶15   ＞15％   ＞35,000
  86∶14-95∶5   ＞5％   ＞20,000
  86∶14-95∶5   ＞10％   ＞25,000
  86∶14-95∶5   ＞15％   ＞30,000
  95∶5   ＞20％   ＞35,000
  96∶4-100/0   ＞5％   ＞15,000
  96∶4-100/0   ＞10％   ＞20,000
  96∶4-100/0   ＞15％   ＞25,000
  96∶4-100/0   ＞20％   ＞30,000
  96∶4-100/0   ＞25％   ＞40,000
和
b.丙交酯与乙交酯的摩尔比为75∶25至100∶0之间，且当阿那曲唑负载量高于20％时，丙交酯与乙交酯的摩尔比为95∶5至100∶0之间和
(2)对于聚合物/溶剂的重量比为55∶45至60∶40之间，
a.下表给出了在给定丙交酯与乙交酯的比例时，适当的阿那曲唑负载量和平均分子量：
  丙交酯/乙交酯   负载量   平均分子量
  50∶50-65∶35   ＞＝5％   ＞30,000
  50∶50-65∶35   ＞10％   ＞35,000
  66∶34-75∶25   ＞5％   ＞20,000
  66∶34-75∶25   ＞10％   ＞30,000
  66∶34-75∶25   ＞15％   ＞40,000
  76∶24-85∶15   ＞5％   ＞15,000
  76∶24-85∶15   ＞10％   ＞20,000
  76∶24-85∶15   ＞15％   ＞30,000
  85∶15   ＞20％   ＞35,000
  85∶15   ＞25％   ＞45,000
  86∶14-95∶5   ＞10％   ＞15,000
  86∶14-95∶5   ＞15％   ＞20,000
  86∶14-95∶5   ＞20％   ＞25,000
  86∶14-95∶5   ＞25％   ＞35,000
  96∶4-100/0   ＞15％   ＞15,000
  96∶4-100/0   ＞20％   ＞20,000
  96∶4-100/0   ＞25％   ＞30,000
和
b.当阿那曲唑负载量高于20％时，那么丙交酯与乙交酯的摩尔比为85∶15至100∶0之间
根据本发明的进一步的方面，提供一种原位凝胶制剂，其包括：(i)聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的平均分子量为约10,000道尔顿至约50,000道尔顿；
(ii)丙交酯与乙交酯的摩尔比为约100∶0至约50∶50之间；
(iii)占植入物总重量的约5至约30％重量的阿那曲唑；和
(iv)适当的溶剂；和
(v)聚合物与溶剂的重量比为约50∶50至60∶40之间；
(vi)其中
(1)对于重量比为50∶50至55∶45之间的聚合物/溶剂，聚合物的最小平均分子量可以通过下述等式计算：
MW＝83.90-145.3(fA+3.755)+33.96(fA+3.755)2+30.79(fG-0.126)+1822.9(fG-0.126)3
和
(2)对于重量比为55∶45至60∶40之间的聚合物/溶剂，聚合物的最小平均分子量可以通过下述等式计算：
MW＝-5.87+43.87(fA+0.078)+182.9(fA+0.078)2+27.99(fG+0.110)+55.0(fG+0.110)2
其中     fA为阿那曲唑的分数，其中1.0为100％，即5％表示为0.05；和
         fG为乙交酯的分数，其中1.0为100％，即50％表示为0.50。
当涉及阿那曲唑在制剂中的比例时，术语“约”指占制剂的±5％重量百分数，特别是占制剂的±2％重量百分数。
当涉及阿那曲唑从制剂中释放的持续时间时，术语“约”指±2天，特别是±1天，更特别是±12小时。
当涉及聚合物的分子量时，术语“约”指±5kDa，特别是±2kDa，更特别是±1kDa。
当涉及聚合物与溶剂的比例时，术语“约”指±5，特别是±2，更特别是±1。本领域技术人员应当清楚该比例被表达以便两个数字之和总是100。因此，60/40的比例可以在65/35至55/45之间变化。
如本文使用的术语“含水生理环境”指温血动物特别是人类的身体，尤其是这样的身体的皮下环境。这些条件可以通过将制剂放置在任选地缓冲至生理学pH，在35至40℃的温度下的含水溶出介质中来体外模拟。适当的溶出介质包括使用磷酸盐缓冲液缓冲至pH为约7.4的盐溶液，所述磷酸盐缓冲液例如磷酸盐缓冲盐水或McIlvaines柠檬酸磷酸酯。优选地，含水溶出介质保持在37℃±2℃下。可以通过采样溶出介质并使用适当的分析方法例如HPLC测定阿那曲唑的浓度来确定给定时期内阿那曲唑的释放量。
如本文使用的术语“连续”指在植入含水生理环境后，阿那曲唑从植入物连续释放至少7天。阿那曲唑的释放速率可在至少7天期间改变，例如，在植入后立即观察到阿那曲唑的短的“最初速释”，然后观察到一段时期的较低释放。然而，在植入后的至少7天中，不存在其中从植入物中释放的阿那曲唑不足以维持阿那曲唑的体内水平的时期。当将所述植入物置于含水生理环境中时，优选地阿那曲唑的释放水平包括至少0.25mg/天，特别优选至少0.5mg/天，更优选约1mg的阿那曲唑/天。优选地，在至少7天期间的大部分时间中，阿那曲唑的释放速率为接近恒量，但总是连续的。
术语‘kDa’指千道尔顿。
如本文使用的术语“原位凝胶制剂”指包括药物、可生物降解的聚合物和生物相容性溶剂的制剂，其作为可注射的液体递送给患者，但随着液体溶剂体内扩散开时制剂固化成固体储库制剂。
术语“适当的溶剂”指制剂的组分可以溶解在其中，并且在体内注射所述制剂后，其从制剂中扩散，导致制剂固化的任何溶剂。优选地用于可生物降解的聚合物的溶剂是无毒的、水混溶的，并且以其它方式生物相容的。有毒的溶剂不应当用于将任何物质注入活体内。溶剂还必须是生物相容的，以便它们在植入部位不会引起严重的组织刺激或坏死。而且，溶剂应当是水混溶性的，以便其将快速扩散进入体液中，并使水透过聚合物溶液并引起其凝结或固化。这样的溶剂的实例包括苯甲醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、乙醇、丙二醇、丙酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲基乙基酮、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、己内酰胺、癸甲基亚砜、油酸和1-月桂基氮杂环庚烷-2-酮。优选的溶剂为N-甲基-2-吡咯烷酮和苯甲醇。
本发明的制剂包括乳酸和乙醇酸的聚合物。
所述聚丙交酯聚合物为均聚物，其中聚合物的所有重复单元具有式(1)：
Figure S2006800314553D00071
式(1)
所述重复单元选自D-构型的聚合物或L-和D-构型的混合物。优选地，式(1)的重复单元包括L-和D-构型的混合物。当所述聚合物包括L-和D-构型的重复单元的混合物时，L-与D-单元在聚合物中的比例优选地为25∶75至75∶25，更优选地为30∶70至70∶30，特别是约1∶1。
各个聚合物链优选地以一个羟基和一个-COOH基封端。然而，在本发明的实施方案中，可以存在其它的端基，条件是这样的端基的存在不会相反地影响阿那曲唑从制剂中释放。可以在所述聚合物上存在的除了-OH或COOH之外的适当的端基包括通过适当的酸或醇与所述聚合物的-OH和/或-COOH端基反应形成的酯。适当的酯包括烷基(优选C1-4-烷基)或芳烷基(优选苄基)酯。
所述聚丙交酯聚合物可包括单聚丙交酯均聚物或两个或多个聚丙交酯均聚物的混合物。两个或多个聚丙交酯聚合物的混合物可用于提供对阿那曲唑类似物从所述制剂中释放的速率的进一步控制，从而提供植入物在生理类型环境的使用期中更一致的释放速率。还可以使用两个或更多种聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的混合物或聚丙交酯聚合物和聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的混合物。聚合物的混合物对最小化阿那曲唑释放曲线中“平坦点”特别有用，从而提供了阿那曲唑从所述制剂中平滑的、稳定的释放。
可以使用已知的方法制备聚丙交酯聚合物。用于制备聚丙交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的优选的方法为开环聚合杂环单体，所述杂环单体由两个乳酸单元或两个乙醇酸单元组成，即分别是丙交酯和乙交酯。所述开环聚合是在升高的温度条件下和在适当的催化剂存在下，使用聚合物领域熟知的条件进行的。
用于所述开环聚合的适当的催化剂包括，但不限于锌、氧化锌、氯化锌、对甲苯磺酸、锑催化剂例如三氟化锑、或有机锡催化剂例如辛酸亚锡(2-乙基己酸亚锡)或氯化锡。
用于所述开环聚合的适当的反应温度为从约120℃至约240℃，更优选从140℃至200℃。所述开环聚合优选地进行1至10小时，更优选2至6小时。
优选地，所述开环聚合反应是在适当的链终止剂存在下进行，从而控制所得的聚丙交酯或聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的MW。适当的链终止剂包括水、羟基羧酸比如乳酸或醇比如C1-6链烷醇。[有关适当的方法的更详尽的资料，请读者参见本领域标准课本，比如：Polylactic andPolyglycolic Acids as Drug Delivery Carriers.L.Brannon-Peppas和M.Vert.In：Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology，Donald L. Wise，Marcel Dekker，Inc.编著，New York，2000]。
用于制备聚丙交酯和聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的方法典型地形成独立聚丙交酯聚合物链的混合物，其中的许多具有不同的链长。聚合物的多分散性提供了这样的混合物中链长范围(spread)的指示，其被定义为重均分子量(MW)与数均分子量(Mn)的比例。适当地，聚合物的多分散性为1.3至4.5。
提供本发明的制剂，其中聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯/乙交酯)共聚物溶于溶剂中形成液体溶液，所述溶剂为无毒的和水混溶的。一旦将聚合物溶液置入存在充足的水的体内，溶剂消散或扩散离开该聚合物，使聚合物凝结或固化成固体结构。溶液的放置可以在体内任何地方，包括软组织比如肌肉或脂肪，硬组织比如骨，或空腔比如牙齿周围、口、阴道、直肠、鼻腔或袋(pocket)比如牙周袋或眼睛的cul-de-sac。将阿那曲唑加入到所述聚合物溶液中，其中其溶解形成均匀的溶液或分散形成药物在聚合溶液内的悬浮液或分散液。当将所述聚合物溶液暴露于体液或水时，溶剂扩散离开聚合物-药物混合物并且水扩散进入混合物中，在此水凝结聚合物，从而当植入物固化时俘获或包囊在聚合物基质内的药物。然后，药物释放遵循药物从聚合物基质内扩散或溶出的常规方式。
在本发明的制剂中，将聚合物溶液置于注射器中，并通过注射针头注射进入身体。一旦到达适当的位点，溶剂消散，剩余的聚合物固化，并形成固体结构。所述植入物将通过机械力粘附到其周围组织或骨上，并可以呈现其周围空腔的形状。植入物的降解时间可根据选择的聚合物和其分子量改变。
方便地，可以将所述制剂作为两种组分贮存，所述组分由阿那曲唑，和聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物在溶剂中的溶液组成。在使用前，充分混合该两种组分。这可通过将所述两种组分贮存在注射器中实现。为了促进混合，将两个注射器的喷嘴连接，并通过在两个注射器间来回推拉所述组分来充分混合所述两种组分。在混合后，可使用一个注射器配药制剂，方便地，配药注射器可以被刻刻度。
在使用中，注射前将阿那曲唑加入所述聚合物溶液，然后，将聚合物/溶剂/试剂混合物注射进入身体。在注射后，所述溶剂将消散，所述聚合物将固化并俘获或包住固体基质内的药物。根据使用的聚合物和溶剂，一些阿那曲唑可能当溶剂消散时从制剂中丢失，产生阿那曲唑在体内的速释。这样的速释应当保持在生物学可接受的水平，即，使任何高水平的阿那曲唑的不期望的作用最小。对于阿那曲唑，开始的24小时内少于25-30％速释的速释水平是优选的。药物从这些固体植入物的释放将遵循药物从整体聚合装置中释放的相同常规方式。药物的释放可能受到植入物的尺寸和形状、药物在植入物内的负载量、与药物和特定聚合物相关的渗透性因素、聚合物的降解的影响。递送药物领域的技术人员可以调节上述参数以得到期望的释放速率和释放持续时间。
阿那曲唑加入到可注射的原位固体形成制剂中的量取决于期望的释放曲线、生物效应所需的阿那曲唑的浓度和对于治疗药物必须释放的时间长度。
本发明的制剂的性质，特别是初始释放特性，也可以通过改变聚合物与溶剂的重量比来改变。优选的聚合物溶剂的比例取决于使用的聚合物和溶剂。例如，当使用N-甲基吡咯烷酮作为溶剂和丙交酯/乙交酯共聚物在85∶15至95∶5之间时，聚合物与溶剂的比例在50∶50至60∶40之间是优选的。
本发明的特别的新制剂包括，例如，其中特征包括下文定义的任一含义的制剂：-
(a)溶剂为N-甲基-吡咯烷酮或苯甲醇；
(b)溶剂为N-甲基-吡咯烷酮；
(c)溶剂为苯甲醇；
(d)聚丙交酯或聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物的重均分子量在如下范围之间：
(i)约10,000至约45,000道尔顿；
(ii)约18,000至约35,000道尔顿；
(iii)约20,000至约30,000道尔顿；
(iv)约23,000至约26,000道尔顿；
使用尺寸排阻色谱法(SEC)，使用在四氢呋喃(THF)中的聚合物溶液，2×30cm2混合床′D′s PLGel柱(供应商PolymerLaboratories)测定所述聚合物的重均分子量(MW)，其具有的线性范围为MW 200-400,000Da；其中使用具有MW′s为580至400,000Da之间的PL Easical PS-2聚苯乙烯校准物来第一次校准系统。所述PLGel填充材料是高度交联的球形聚苯乙烯/二乙烯基苯基质。可以使用Wyatt Optilab DSP折射计来检测。
(e)所述制剂包括下述比例的阿那曲唑：
(i)约5至25％重量；
(ii)约5至20％重量；
(iii)约5至15％重量；
(iv)约10至25％重量；
(v)约10至20％重量；
(f)释放持续时间为：
(i)至少约4天；
(ii)至少约7天；
(iii)至少约10天；
(iv)至少约15天；
(v)至少约21天；
(vi)至少约25天；
(vii)至少约30天；
(viii)至少约40天；
(ix)至少约60天；
(g)聚合物与溶剂的比例为
(i)在约50/50至约60∶40之间；
(ii)在约50/50至约60∶40之间；
(iii)约50/50；
(iv)约60/40；
(v)对于N-甲基吡咯烷酮-在约50/50至约60∶40之间；
(vi)对于苯甲醇-在约50/50至约60∶40之间；
(vii)对于苯甲醇-约60∶40；
(h)丙交酯与乙交酯的摩尔比为：
(i)在约100∶0至约80∶20之间
(ii)在约100∶0至约90∶10之间
(iii)约95∶5；
(i)所述制剂包括N-甲基吡咯烷酮或苯甲醇，并具有下述特征：
  L∶G比例   MW   聚合物∶溶剂的比例   负载量(约，％重量)   释放持续时间(至少，约)
  75/25   ≥35   50∶50   5   20
  85∶15   ≥30   50∶50   10-20％   20
  95∶5   ≥26   50∶50   5-10   60
  D/L 100∶0   ≥30   50∶50   10-15   60
  50∶50   ≥35-45   60∶40   10-20   30
  65∶35   ≥30-35   60∶40   10-20   30
  75∶25   ≥30   60∶40   10-20   30
  85∶15   ≥20   60∶40   10-20   30
  95∶5   ≥15-20   60∶40   10-20   30
  D/L 100∶0   ≥10-15   60∶40   10-20   30
L∶G    丙交酯∶乙交酯
MW      分子量(约，kDa)；
根据本发明的进一步的方面，提供一种制备本发明的制剂的方法，其包括：
(a)将聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物溶于适当的溶剂中；和
(b)将有效量的阿那曲唑溶于所述聚合物溶液中。
根据本发明的进一步的方面，提供一种在活体中的原位形成植入物的方法，其包括：
(a)将聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物溶于适当的溶剂中；和
(b)将有效量的阿那曲唑溶于所述聚合物溶液中。
(c)将该制剂放置在体内；和
(d)使所述溶剂消散以产生固体或凝胶植入物。
过程a)
可以通过任何常规方法比如搅拌和混合将聚合物溶于适当的溶剂中。适当的溶剂为如上定义的，适当的溶剂的实例包括N-甲基-2-吡咯烷酮和苯甲醇。
过程b)
可以将阿那曲唑以任何常规形式比如粉末加入聚合物溶液中或溶于适当的溶剂中。如果将所述阿那曲唑溶于适当的溶剂中，优选地其为与溶解聚合物所用的溶剂相同的溶剂。如果将阿那曲唑作为粉末加入，可以通过任何常规方法比如搅拌和混合将其溶于聚合物溶液中。为了进一步有助于在聚合物溶液中的阿那曲唑溶出，也可以使用超声处理。
过程c)
优选地通过在身体的适当的位点注射将所述制剂放置在身体中。这样的部位的实例包括腹部和上臀部。优选地，皮下注射所述制剂。
过程d)
当注射可流动的制剂时，有机溶剂扩散离开注射部位，引起聚合物沉淀或凝胶；从而俘获持续释放的储库中的化合物。
根据本发明的进一步的方面，提供一种药物试剂盒，其适于在患者体内原位形成本发明的可生物降解的植入物，其包括：
(a)包含阿那曲唑的装置；和
(b)包含聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物在适当的溶剂中的溶液的装置；
其中所述装置各自具有用于阿那曲唑或聚合物溶液的输出口，将阿那曲唑或聚合物溶液排出输出口的喷射器和装在输出口的中空管；并且其中将两个装置的内含物混合在一起，然后紧接着将包含所述混合物的装置的内含物递送到患者的体内。
根据本发明的进一步的方面，提供一种包含本发明的制剂的药物。
根据本发明的进一步的方面，提供一种根据本发明的制剂，其用作在治疗用阿那曲唑可治疗的病症(优选乳腺癌)中的药物。
根据本发明的进一步的方面，提供一种用于治疗患有阿那曲唑可治疗的病症(优选乳腺癌)的温血动物(优选人类)的方法，其包括向其给药根据本发明的制剂。
根据本发明的进一步的方面，提供一种根据本发明的制剂，其用作在治疗用阿那曲唑可治疗的病症(优选乳腺癌)中的药物。
根据本发明的制剂用于治疗多种需要给药芳香酶抑制剂比如阿那曲唑的医学病症。这样的医学病症包括，但不限于激素依赖性疾病比如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜异位和良性前列腺肥大。
用于治疗特定病症所需的阿那曲唑的剂量将取决于要治疗的病症和被给药的动物。例如，对于乳腺癌的治疗和预防而言，阿那曲唑的剂量通常为1mg/天。
根据本发明的进一步的方面，提供一种用于向温血动物尤其是人类给药阿那曲唑的方法，其包括将根据本发明的制剂注射(优选皮下注射)给所述温血动物。
本发明通过下述实施例进一步阐述，除非另有说明，其中所有的份数为重量百分数，并且使用如下缩写：
BA      苯甲醇
AUC     曲线下面积
NMP     N-甲基-2-吡咯烷酮
PLGA    聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物
实施例1：PLGA/NMP液体制剂在大鼠中的试验
经由开环缩聚dl--丙交酯和乙交酯二聚体(dimmer)制备聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)。称重一定量的聚合物放入玻璃sovril瓶中，所述聚合物具有85/15比例的丙交酯与乙交酯，23kDa的重均分子量(MW)和末端羧基，并加入足量预灭菌过滤的NMP，得到60∶40重量比的聚合物与溶剂。在室温下借助于磁力搅拌器轻轻搅拌该混合物，直到聚合物完全溶解。然后，将所需量的阿那曲唑加入到聚合物溶液中，在室温下超声处理该混合物，得到含有100mg/ml浓度的药物溶液的清澈可流动的组合物。
经由16号(gauge)钝针将新制备的制剂填充到1ml的玻璃注射器中。然后，用二分之一英寸的21号针替换所述填充针，将100μl的聚合组合物皮下注入12只雄性Wistar大鼠，给予每只大鼠总剂量10mg的阿那曲唑。将大鼠分成4个采样组，以便在每个下列时间间隔采集来自3只动物的血样：基准时、2、4、6、12、24和36小时，和3、4、5、6、8、10、12、15、17、19、22、24、26、29、31、33、36、38、40、43和46天。
使用液相色谱-级联质谱法(LC-MS)测定血清样品中的阿那曲唑。由测定的阿那曲唑血清浓度计算的血清和百分数累积的AUC曲线显示在图1中。结果表明该制剂在第一个24小时释放18％的药物负荷量。在这次速释后，血浆水平相对恒定地保持在约50-150ng/ml，持续37天。
实施例2：在大鼠中的PLGA/BA液体制剂
经由开环缩聚dl-丙交酯和乙交酯二聚体制备聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)。称重一定量的聚合物放入玻璃sovril瓶中，所述聚合物具有95/5比例的丙交酯与乙交酯，26kDa的重均分子量(MW)和末端羧基，并加入足量预灭菌过滤的BA，得到50∶50重量比的聚合物与溶剂。在室温下借助于磁力搅拌器轻轻搅拌该混合物，直到聚合物完全溶解。然后，将所需量的阿那曲唑加入到聚合物溶液中，在室温下超声处理该混合物，得到含有50mg/ml浓度的药物溶液的清澈可流动的组合物。
经由16号钝针将新制备的制剂填充到1ml的玻璃注射器中。然后，用二分之一英寸的21号针替换所述填充针，将200μl的聚合组合物皮下注入12只雄性Wistar大鼠，给予每只大鼠总剂量10mg的阿那曲唑。将大鼠分成4个采样组，以便在每个下列时间间隔采集来自3只动物的血样：基准时、2、4、6、12、24和36小时，和3、4、5、6、8、10、12、15、17、19、22、24、26、29、31、33、36、38、40、43、46、49、52、55和57天。
使用LC-MS方法测定血清样品中的阿那曲唑。由测定的阿那曲唑血清浓度计算的血清和百分数累积的AUC曲线图显示在图2中。结果表明该制剂能够实现连续释放阿那曲唑超过56天。
实施例3：PLGA/NMP液体制剂在狗中的试验
经由开环缩聚dl-丙交酯和乙交酯二聚体制备聚(dl-丙交酯-共-乙交酯)。称重一定量的聚合物放入玻璃sovril瓶中，所述聚合物具有85/15比例的丙交酯与乙交酯，23kDa的重均分子量(MW)和末端羧基，并加入足量预灭菌过滤的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，得到60∶40重量比的聚合物与溶剂。在室温下借助于磁力搅拌器轻轻搅拌该混合物，直到聚合物完全溶解。然后，将所需量的阿那曲唑加入到聚合物溶液中，在室温下超声处理该混合物，得到含有100mg/ml浓度的药物溶液的清澈可流动的组合物。
经由16号钝针将新制备的制剂填充到1ml的玻璃注射器中。然后，用二分之一英寸的21号针替换所述填充针，将300μl的聚合组合物皮下注入4只雄性Beagle狗，给予每只狗总剂量30mg的阿那曲唑。在每个下列时间间隔采集血清样品：基准时、2、4、6、12、24和36小时，和3、4、5、6、8、10、12、15、17、19、22、24、26、29、31、33、36、38、40、43和46天。
使用LC-MS方法测定血清样品中的阿那曲唑。由测定的阿那曲唑血清浓度计算的血清和百分数累积的AUC曲线图显示在图3中。结果表明该制剂能够持续释放阿那曲唑超过30天。在第一个24小时少量药物速释(10％)后，在整个释放持续期，血浆水平相对稳定地保持在20-40ng/ml。
附图说明
图1显示了向雄性Wistar大鼠皮下给药100μl的100mg/ml的阿那曲唑在60∶40PLGA 85/15(L/G)，23kDa：NMP中的液体制剂后，(A)在血浆中的阿那曲唑，和(B)百分数累积的曲线下面积(AUC)曲线，其中x轴为以天表示的时间，在平面图A中，y轴为以ng/ml表示的阿那曲唑浓度，在平面图B中，y轴为百分数累积的AUC。
图2显示了向雄性Wistar大鼠皮下给药200μl的50mg/ml的阿那曲唑在50∶50PLGA 95/5(L/G)，26kDa：BA中的液体制剂后，(A)阿那曲唑血浆，和(B)百分数累积的AUC曲线，其中x轴为以天表示的时间，在平面图A中，y轴为以ng/ml表示的阿那曲唑浓度，在平面图B中，y轴为百分数累积的AUC。
图3显示了向雄性Beagle狗皮下给药300μl的100mg/ml的阿那曲唑在60∶40PLGA 85/15(L/G)，23kDa：NMP中的液体制剂后，(A)阿那曲唑血浆，和(B)百分数累积的AUC曲线，其中x轴为以天表示的时间，在平面图A中，y轴为以ng/ml表示的阿那曲唑浓度，在平面图B中，y轴为百分数累积的AUC。

Claims (13)

1.一种原位凝胶制剂，其包括：
(i)聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的平均分子量为10,000道尔顿至50,000道尔顿；
(ii)丙交酯与乙交酯的摩尔比为100∶0至50∶50之间；
(iii)基于制剂总重量计，5至30％重量的阿那曲唑；
(iv)适当的溶剂；和
(v)聚合物与溶剂的重量比为50∶50至60∶40之间；
其中当将所述原位凝胶制剂放入含水生理学类型的环境中时，其在至少7天期间连续地释放阿那曲唑。
2.一种原位凝胶制剂，其包括：
(i)聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物，其具有的平均分子量为10,000道尔顿至50,000道尔顿；
(ii)丙交酯与乙交酯的摩尔比为100∶0至50∶50之间；
(iii)占制剂总重量的5至30％重量的阿那曲唑；
(iv)适当的溶剂；和
(v)聚合物与溶剂的重量比为50∶50至60∶40之间；
其中
(1)对于重量比为50∶50至55∶45之间的聚合物/溶剂，聚合物的最小平均分子量可以通过下述等式计算：
MW＝83.90-145.3(fA+3.755)+33.96(fA+3.755)2+30.79(fG-0.126)+1822.9(fG-0.126)3
和
(2)对于重量比为55∶45至60∶40之间的聚合物/溶剂，聚合物的最小平均分子量可以通过下述等式计算：
MW＝-5.87+43.87(fA+0.078)+182.9(fA+0.078)2+27.99(fG+0.110)+55.0(fG+0.110)2
其中fA为阿那曲唑的分数，其中1.0为100％；和
fG为乙交酯的分数，其中1.0为100％。
3.根据权利要求1或2的原位凝胶制剂，其中所述聚合物的平均分子量为20,000道尔顿至30,000道尔顿。
4.根据权利要求1或2的原位凝胶制剂，其中所述聚合物的平均分子量为23,000道尔顿至26,000道尔顿。
5.根据权利要求1或2的原位凝胶制剂，其中丙交酯与乙交酯的摩尔比为95∶5。
6.根据权利要求1或2的原位凝胶制剂，其中阿那曲唑占制剂总重量的5至30％重量之间。
7.根据权利要求1或2的原位凝胶制剂，其中所述溶剂选自N-甲基-吡咯烷酮和苯甲醇。
8.根据权利要求1或2的原位凝胶制剂，其中聚合物与溶剂的比为50∶50。
9.根据权利要求1或2的原位凝胶制剂，其中聚合物与溶剂的比为60∶40。
10.根据权利要求1至9中任一项的原位凝胶制剂在制备用于治疗温血动物中阿那曲唑可治疗的病症的药物中的用途。
11.根据权利要求10的原位凝胶制剂在制备用于治疗乳腺癌的药物中的用途。
12.一种制备根据权利要求1的原位凝胶制剂的方法，其包括：
(a)将聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物溶于适当的溶剂中；和
(b)将有效量的阿那曲唑溶于所述聚合物溶液中。
13.一种药物试剂盒，适于由根据权利要求1至8中任一项的原位凝胶制剂在患者体内原位形成可生物降解的植入物，其包含：
(a)包含阿那曲唑的装置；和
(b)包含聚丙交酯聚合物或聚(丙交酯-共-乙交酯)共聚物在适当的溶剂中的溶液的装置；
其中所述装置各自具有用于阿那曲唑或聚合物溶液的输出口，将阿那曲唑或聚合物溶液排出输出口的喷射器和装在输出口的中空管；并且其中将两个装置的内含物混合在一起，然后紧接着将包含所述混合物的装置的内含物递送到患者的体内。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009541264A (ja) * 2006-06-22 2009-11-26 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アロマターゼインヒビターの徐放製剤
WO2009060473A2 (en) * 2007-11-06 2009-05-14 Panacea Biotec Limited Injectable compositions, processes and uses thereof
US10285936B2 (en) * 2010-05-31 2019-05-14 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Injectable composition with aromatase inhibitor
US10350159B2 (en) 2010-05-31 2019-07-16 Laboratories Farmacéuticos Rovi, S.A. Paliperidone implant formulation
ES2390439B1 (es) 2012-08-03 2013-09-27 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Composición inyectable
US10335366B2 (en) 2010-05-31 2019-07-02 Laboratorios Farmacéuticos Rovi, S.A. Risperidone or paliperidone implant formulation
US20130144250A1 (en) * 2011-10-24 2013-06-06 Endo Pharmaceuticals Solutions Inc. Implantable drug delivery compositions and methods of treatment thereof
US20150065545A1 (en) * 2013-08-27 2015-03-05 Professional Compounding Centers Of America Transdermal Delivery of Anastrozole for Systemic Effect
CN113633609B (zh) * 2016-09-09 2023-08-04 中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所(国家热带病研究中心) 抗寄生虫药物原位固化缓释注射剂及其制备方法
RU2659689C1 (ru) * 2017-10-18 2018-07-03 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный исследовательский центр "Курчатовский институт" Лекарственное средство пролонгированного действия на основе анастрозола
PE20210047A1 (es) 2018-06-12 2021-01-08 Farm Rovi Lab Sa Composicion inyectable
CN113081952A (zh) * 2021-04-12 2021-07-09 山东谷雨春生物科技有限公司 一种含有恩替卡韦的长效注射凝胶

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6217911B1 (en) * 1995-05-22 2001-04-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres
CN1543358A (zh) * 2000-12-19 2004-11-03 �ÿ���˹ϵͳ��ѧ���»� 利用含卵磷脂油和非甾体消炎药的制剂保护胃肠道和提高临床疗效的方法及组合物
CN1630519A (zh) * 2001-12-10 2005-06-22 阿斯特拉曾尼卡有限公司 阿那曲唑用于治疗患有早期乳腺癌的绝经后的妇女的用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100391445C (zh) * 1996-01-24 2008-06-04 美国政府陆军部 新型的“非突发的”持续释放聚(丙交酯/乙交酯)的微球
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US6855331B2 (en) * 1994-05-16 2005-02-15 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Sustained release hydrophobic bioactive PLGA microspheres
US5718922A (en) * 1995-05-31 1998-02-17 Schepens Eye Research Institute, Inc. Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation
US6565874B1 (en) * 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
CA2407472A1 (en) * 2000-06-14 2002-10-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release compositions
JP2002068982A (ja) * 2000-06-14 2002-03-08 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性組成物
US20070190102A1 (en) * 2000-06-30 2007-08-16 Ping Luo Method of preparing hydroxyapatite based drug delivery implant for infection and cancer treatment

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6217911B1 (en) * 1995-05-22 2001-04-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army sustained release non-steroidal, anti-inflammatory and lidocaine PLGA microspheres
CN1543358A (zh) * 2000-12-19 2004-11-03 �ÿ���˹ϵͳ��ѧ���»� 利用含卵磷脂油和非甾体消炎药的制剂保护胃肠道和提高临床疗效的方法及组合物
CN1630519A (zh) * 2001-12-10 2005-06-22 阿斯特拉曾尼卡有限公司 阿那曲唑用于治疗患有早期乳腺癌的绝经后的妇女的用途

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