CN113081952A - 一种含有恩替卡韦的长效注射凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有恩替卡韦的长效注射凝胶，由恩替卡韦和PLGA凝胶组成，恩替卡韦与PLGA凝胶的重量比为1:5～50；其中，PLGA凝胶由PLGA和有机溶剂组成；有机溶剂选自N‑甲基吡咯烷酮等。恩替卡韦和PLGA凝胶分别贮存，使用前机械混合均匀后注射。本发明应用PLGA的生物相容性与降解特性制成凝胶，将恩替卡韦均匀的分散在PLGA凝胶中，注射进入体内后，溶剂迅速扩散，凝胶固化，能在注射部位形成小型药物仓库，药物先有一部分随溶剂扩散释放，进入体内起到治疗作用，然后随着PLGA的不断降解，所载的药物被不断的释放进入体内，达到药物缓释的效果，从而达到长期的治疗效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有恩替卡韦的长效注射凝胶。
背景技术
恩替卡韦是2015年版《慢性乙型肝炎防治指南》中推荐的治疗慢性乙肝的首选药物，目前上市的剂型是口服液和片剂，片剂的推荐剂量为每天一次，每次0.5mg或1mg。在服用恩替卡韦口服液和片剂过程中需要注意以下两点：
1.进食会使药物峰浓度(Cmax)下降63％，生物利用度(AUC0-t)下降22％，药物达峰时间(Tmax)延迟1.5h，因此应空腹服用(餐前以及餐后至少间隔2小时)；
2.在使用过程中，没有停药指征之前不能随便停药，否则容易发生病毒反跳。
3.恩替卡韦属于生物药剂学分类系统(BCS)的第三类药物,其口服药物渗透率低,在实验动物猴子中的生物利用度只有16％。
慢性乙肝是一种需要较长时间用药维持治疗的疾病，但有报道称在口服抗病毒药物过程中，63％患者会自行停药，其中57％的患者病情加重。在使用过程中，没有停药指征之前不能随便停药，否则一停药就容易产生病毒反跳，有大约8％的人反跳症状比较严重，出现黄疸和肝功能代谢失常。临床要求患者空腹用药，加剧了恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹部不适和消化不良等不良反应。因此，开发安全、稳定的慢性乙肝抗病毒药物可以避免胃肠道副反应，减少病毒反弹的机率，延长药物作用时间，降低副作用，改善患者用药顺应性。
丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)作为缓释载药材料已被批准用于注射用微球、固体植入物和原位注射凝胶制剂。其在体内生物相容性好，能完全降解吸收，随着其降解，所载药物逐步释放，一段时间内维持温度的血药浓度，达到治疗效果。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种含有恩替卡韦的长效注射凝胶，为安全、稳定的慢性乙肝抗病毒药物，解决了每天重复口服给药带来的胃肠道副反应，具有减少病毒反弹的机率，延长药物作用时间，降低副作用，改善患者用药顺应性等优点。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种含有恩替卡韦的长效注射凝胶，由恩替卡韦冻干粉和PLGA凝胶组成，恩替卡韦与PLGA凝胶的重量比为1:5～50；其中，PLGA凝胶由PLGA和有机溶剂组成。恩替卡韦和PLGA凝胶分别贮存，使用前机械混合均匀后注射(室温下混合，平放，左右互推60次以使混合均匀)。
所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、乳酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或两种以上，优选N-甲基吡咯烷酮(NMP)。
进一步地，所述恩替卡韦与PLGA凝胶的重量比为1:9～35，优选10:350或20:350或30:450或50:450。
进一步地，所述PLGA凝胶是通过以下方法制备得到的：将PLGA与有机溶剂(二者质量比为1:0.5～5)置于烧杯中，在室温下以500rpm搅拌下溶解60min，然后在室温下静置1小时，去除气泡，密封冷藏保存。
进一步地，所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮，PLGA与N-甲基吡咯烷酮的质量比为15:20或20:25。
所述PLGA(丙交酯乙交酯共聚物)，粘度为0.15～1.0dl/g，重均分子量在10K Da～100KDa，聚合物中丙交酯的摩尔量占总摩尔量的50％～85％，乙交酯的摩尔量占总摩尔量的15％～50％；封端剂选自羟基乙酸、正十六醇、正十八醇、己二醇、丙三醇、甘露醇，优选己二醇。
优选的，所述PLGA的重均分子量为20或40Kda。
优选的，所述聚合物中，丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50或75:25或85:15。
本发明应用PLGA的生物相容性与降解特性，制成凝胶，将恩替卡韦均匀的分散在PLGA凝胶中，注射进入体内后，溶剂迅速扩散，凝胶固化，能在注射部位形成小型药物仓库，药物先有一部分随溶剂扩散释放，进入体内起到治疗作用，然后随着PLGA的不断降解，所载的药物被不断的释放进入体内，达到药物缓释的效果，从而达到长期的治疗效果。
本发明的含有恩替卡韦的长效注射凝胶，解决了每天重复口服给药带来的胃肠道副反应，减少病毒反弹的机率，延长药物作用时间，降低副作用，改善患者用药顺应性。相比于载药微球，注射时不需要另外3～5ml的助悬剂稀释，总体载药量可达10％，预计体内释放周期达1～6个月，安全性和有效性更高。
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义。
附图说明
图1～图5：体外释放对比示意图。
图6：大鼠血药浓度测定图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。
下述实施例所用的乙交酯丙交酯共聚物，为自行制备，制备方法采用中国发明专利CN110283305B中公开的方法。通过调节反应中丙交酯、乙交酯的加入量来控制PLGA成品中LA与GA的摩尔比例，通过控制封端剂的加入量，来控制PLGA的聚合分子量，制备不同摩尔比以及不同分子量规格的PLGA以供制备注射凝胶。按照中国药典“丙交酯乙交酯共聚物”中收载的或等效的经过验证的分析方法对包括分子量、单体比例在内的检测项进行了测定。下述PLGA如无特别说明，均为羧基封端。
实施例1
取大小均一的PLGA固体150mg两份，规格为单体比例LA:GA＝50:50，Mw为40KDa，分别加入350mg的N-甲基吡咯烷酮或350mg的乙酸乙酯中，置于烧杯中，在室温下以500rpm搅拌溶解60min。观察溶解现象，并将形成的液体滴入水中，观察现象。
可以看到，NMP能在约30min内溶解所加入的PLGA，形成有一定粘度的澄清溶液，但是乙酸乙酯在60min，形成混悬液。将形成的两种液体分别滴入水中，可以看到，都会凝胶成小球，但是乙酸乙酯溶解的PLGA里边有絮状物。说明NMP更适合与PLGA形成凝胶。
实施例2
取大小均一PLGA固体150mg三份，规格为单体比例LA:GA＝50:50，Mw为40KDa，分别加入600mg、400mg以及225mg的N-甲基吡咯烷酮中，置于烧杯中，在室温下以500rpm搅拌溶解60min，制成20％、27％、40％的PLGA溶液，观察溶解现象，并将形成的液体滴入水中，观察现象。
可以看到，NMP能在约30min内溶解所加入的27％PLGA，20％的需要15min溶解，40％的需要约60min溶解，形成有一定粘度的澄清凝胶溶液。凝胶溶液的粘度40％的PLGA溶液最大，其次是27％的。遇水凝胶时间分别为6秒，3秒，1秒。凝结的效果20％的有一定的粘性和柔软度，40％的性状最牢固，柔软度最小。
实施例3
取大小均一PLGA固体150mg三份，规格为单体比例LA:GA＝50:50，Mw分别为20KDa，30KDa，50KDa，分别加入350mg的N-甲基吡咯烷酮中，置于烧杯中，在室温下以500rpm搅拌溶解60min，制成PLGA溶液，观察溶解现象，并将形成的液体滴入水中，观察现象。
可以看到，溶解的时间分别为20min，25min，50min；凝胶的情况，50KDa的PLGA粘度最大，20KDa的最小；遇水皆很快就凝结。随着PLGA分子量的增加，凝结时间变短。
实施例4
取大小均一的PLGA固体两份，规格分别为单体比例LA:GA＝50:50、LA：GA＝75:25，Mw均为40KDa，分别加入350mg的N-甲基吡咯烷酮中，置于烧杯中，在室温下以500rpm搅拌溶解60min，制成PLGA溶液，观察溶解现象，并将形成的液体滴入水中，观察现象。
可以看到，完全溶解时间50:50的约需要30min，75:25的约需要35min，凝胶都有一定的粘性。遇水凝结时间均为3秒，没有显著区别。
实施例5
取PLGA固体150mg，规格为单体比例LA:GA＝50:50，Mw为20KDa，加入200mg的N-甲基吡咯烷酮中，置于烧杯中，在室温下以500rpm搅拌溶解60min，然后在室温下静置1小时，以去除气泡，该空白凝胶需密封冷藏保存，用前放至室温使用。
取恩替卡韦冻干粉末10mg与上述空白凝胶，机械混合均匀后，即可制成恩替卡韦凝胶。
组分组成如表1所示。
表1
| 处方量mg | 备注 | |
| PLGA | 150 | LA：GA＝50:50，Mw 20KDa |
| NMP | 200 | |
| 恩替卡韦 | 10 |
实施例6
取PLGA固体150mg，规格为单体比例LA:GA＝50:50，Mw为40KDa，加入200mg的N-甲基吡咯烷酮中，置于烧杯中，在室温下以500rpm搅拌溶解60min，然后在室温下静置1小时，以去除气泡，该空白凝胶需密封冷藏保存，用前放至室温使用。
取恩替卡韦冻干粉末10mg与上述空白凝胶，机械混合均匀后，即可制成恩替卡韦凝胶。
组分组成如表2所示。
表2
| 处方量mg | 备注 | |
| PLGA | 150 | LA：GA＝50:50，Mw 40KDa |
| NMP | 200 | |
| 恩替卡韦 | 10 |
实施例7
取PLGA固体150mg，规格为单体比例LA:GA＝50:50，Mw为40KDa，加入200mg的N-甲基吡咯烷酮中，置于烧杯中，在室温下以500rpm搅拌溶解60min，然后在室温下静置1小时，以去除气泡，该空白凝胶需密封冷藏保存，用前放至室温使用。
取恩替卡韦冻干粉末20mg与上述空白凝胶，机械混合均匀后，即可制成恩替卡韦凝胶。
组分组成如表3所示。
表3
| 处方量mg | 备注 | |
| PLGA | 150 | LA：GA＝50:50，Mw 40KDa |
| NMP | 200 | |
| 恩替卡韦 | 20 |
实施例8
取PLGA固体200mg，规格为单体比例LA:GA＝75:25，Mw为20KDa，加入250mg的N-甲基吡咯烷酮中，置于烧杯中，在室温下以500rpm搅拌溶解60min，然后在室温下静置1小时，以去除气泡，该空白凝胶需密封冷藏保存，用前放至室温使用。
取恩替卡韦冻干粉末30mg与上述空白凝胶，机械混合均匀后，即可制成恩替卡韦凝胶。
组分组成如表4所示。
表4
| 处方量mg | 备注 | |
| PLGA | 200 | LA：GA＝75:25，Mw 20KDa |
| NMP | 250 | |
| 恩替卡韦 | 30 |
实施例9
取PLGA固体200mg，规格为单体比例LA:GA＝75:25，Mw为20KDa，封端剂为己二醇，加入250mg的N-甲基吡咯烷酮中，置于烧杯中，在室温下以500rpm搅拌溶解60min，然后在室温下静置1小时，以去除气泡，该空白凝胶需密封冷藏保存，用前放至室温使用。
取恩替卡韦冻干粉末30mg与上述空白凝胶，机械混合均匀后，即可制成恩替卡韦凝胶。
组分组成如表5所示。
表5
实施例10
取PLGA固体200mg，规格为单体比例LA:GA＝85:15，Mw为20KDa，加入250mg的N-甲基吡咯烷酮中，置于烧杯中，在室温下以500rpm搅拌溶解60min，然后在室温下静置1小时，以去除气泡，该空白凝胶需密封冷藏保存，用前放至室温使用。
取恩替卡韦冻干粉末50mg与上述空白凝胶，机械混合均匀后，即可制成恩替卡韦凝胶。
组分组成如表6所示。
表6
| 处方量mg | 备注 | |
| PLGA | 200 | LA：GA＝85:15，Mw 20KDa |
| NMP | 250 | |
| 恩替卡韦 | 50 |
上述实施例5～10制备的含有恩替卡韦的长效注射凝胶，测定其缓释性能，同时，以市售恩替卡韦速释片(原研制剂，商品名博路定，0.5mg/片，生产厂：中美上海施贵宝制药有限公司)作为对比，结果如图1～5所示。
体外溶出方法：凝胶100mg，10ml磷酸盐pH7.2，含0.1％SDS，37℃水浴震荡，60转/min。
测定方法：以乙腈：水(95:5)为流动相，色谱柱C18，4.6×150mm，5μm，紫外检测器254nm，流速1.0ml/min。
从图1的体外释放对比可以看出，与速释的恩替卡韦片相比，同样的释放条件下，长效注射凝胶剂型的缓释效果明显，药物作用时间明显变长。
从图2的体外释放对比可以看出，随分子量增加，药物作用时间明显变长。
从图3的体外释放对比可以看出，随载药量的增加，药物作用时间没有明显区别。
从图4的体外释放对比可以看出，LA的比例越大，药物的作用时间越长。
从图5的体外释放对比可以看出，虽然LA比例及分子量一致，但是己二醇封端的PLGA载药的释放时间明显变长，这一点是出乎预料的。并且己二醇封端的PLGA与普通羧基封端的PLGA相比，同等分子量、同等浓度条件下，PLGA凝胶的黏度亦有一定程度的下降，这样更有利于药物的注射。让病人顺应性更好。
大鼠体内药物释放实验：
参考临床用药剂量，按照每只大鼠0.2mg恩替卡韦的剂量，将实施例6制得的恩替卡韦凝胶，皮下注射给药，所得体内释药曲线如图6所示。
由图6可以看出，在首日有突释，释放量较高，而后释放相对缓慢，在4周内，能维持持续的释放。
给本领域技术人员提供上述实施例，以完全公开和描述如何实施和使用所主张的实施方案，而不是用于限制本文公开的范围。对于本领域技术人员而言显而易见的修饰将在所附权利要求的范围内。
Claims (10)
1.一种含有恩替卡韦的长效注射凝胶，其特征在于：由恩替卡韦和PLGA凝胶组成，恩替卡韦与PLGA凝胶的重量比为1:5～50；其中，PLGA凝胶由PLGA和有机溶剂组成；所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乳酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的任意一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述的含有恩替卡韦的长效注射凝胶，其特征在于：所述恩替卡韦与PLGA凝胶的重量比为1:9～35。
3.根据权利要求2所述的含有恩替卡韦的长效注射凝胶，其特征在于：所述恩替卡韦与PLGA凝胶的重量比为10:350或20:350或30:450或50:450。
4.根据权利要求1所述的含有恩替卡韦的长效注射凝胶，其特征在于：所述PLGA凝胶是通过以下方法制备得到的：将PLGA与有机溶剂混合，PLGA与有机溶剂的质量比为1:0.5～5，搅拌溶解，静置，去除气泡。
5.根据权利要求4所述的含有恩替卡韦的长效注射凝胶，其特征在于：所述有机溶剂选自N-甲基吡咯烷酮，PLGA与N-甲基吡咯烷酮的质量比为15:20或20:25。
6.根据权利要求1所述的含有恩替卡韦的长效注射凝胶，其特征在于：所述PLGA，粘度为0.15～1.0dl/g，重均分子量在10K Da～100K Da，聚合物中丙交酯的摩尔量占总摩尔量的50％～85％，乙交酯的摩尔量占总摩尔量的15％～50％。
7.根据权利要求6所述的含有恩替卡韦的长效注射凝胶，其特征在于：所述PLGA的封端剂选自羟基乙酸、正十六醇、正十八醇、己二醇、丙三醇、甘露醇。
8.根据权利要求6所述的含有恩替卡韦的长效注射凝胶，其特征在于：所述聚合物中丙交酯与乙交酯的摩尔比为50:50或75:25或85:15。
9.根据权利要求6所述的含有恩替卡韦的长效注射凝胶，其特征在于：所述PLGA的重均分子量为20或40Kda。
10.根据权利要求6～9中任一项所述的含有恩替卡韦的长效注射凝胶，其特征在于：所述聚合物中丙交酯与乙交酯的摩尔比为75:25，重均分子量为20Kda，己二醇封端。
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