CN113543775B - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含：可生物降解的多支化共聚物，所述多支化共聚物具有至少3个聚酯臂，所述聚酯臂连接至包含聚醚的中心核，所述多支化共聚物基本上不溶于水溶液，所述药物组合物还包含至少一种药物活性成分。

Description

药物组合物
技术领域
本发明涉及控释药物递送或药物组合物，特别是适用于产生原位贮库(depot)的药物组合物。具体地，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含可生物降解的多支化(multi-branched)共聚物，所述多支化共聚物具有至少3个聚酯臂，所述聚酯臂连接至包含聚醚的中心核，所述多支化共聚物基本上不溶于水溶液，所述药物组合物还包含至少一种药物活性成分。
背景技术
WO2012/090070A描述了一种溶剂交换原位成型贮库(ISFD，in situ formingdepot)技术，其包含溶解在生物相容性有机溶剂中的线性(m)PEG-聚酯的混合物。注射后，溶剂扩散，不溶于水的聚合物沉淀并形成贮库，该贮库可截留活性药物成分(API)。药物物质在延长的时间内从该贮库中释放。
仍需要提供一种改进的缓释技术。使用支化PEG-聚酯嵌段共聚物已被确定为改进目前使用的技术的潜在方式，目前使用的技术存在诸如高粘度、高可注射性值(injectability value)和降解动力学缓慢等缺点。
星形PEG-聚酯共聚物为支化结构，由连接至中心核的几个(三个以上)线性链组成。星形共聚物可分为两类：星形均聚物或星形共聚物。星形均聚物由对称结构组成，其具有化学组成相同和分子量相似的辐射臂(radiating arm)。星形共聚物由对称结构组成，其具有分子量相似但由至少两种不同单体组成的辐射臂。
星形(也称为多臂或多支化)共聚物描述于Cameron等，Chemical SocietyReviews，40，1761，2011和Burke等，Biomacromolecules，18，728，2017。
Hiemstra等，Biomacromolecules，7，2790，2006；Buwalda等，Biomacromolecules，11，224，2010；Calucci等，Langmuir，26，12890，2010；Mayadunne等，US2016/0058698A1，2016，描述了热胶凝水性体系。
EP1404294B1描述了使用支化(共)聚合物通过溶剂交换来配制原位成型贮库(ISFD)。
因此，需要提供基于星形共聚物的新型溶剂交换ISFD制剂，其具有更低的粘度、改进的可注射性、改进的或不同的API释放特性或贮库降解动力学。
发明内容
本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含：
可生物降解的多支化共聚物，所述多支化共聚物具有至少3个聚酯臂，所述聚酯臂连接至包含聚醚的中心核，所述多支化共聚物基本上不溶于水溶液，所述药物组合物还包含至少一种药物活性成分。
通常，聚醚的分子量为10kDa以下、优选为5kDa以下、4kDa以下、3kDa以下、2kDa以下、1kDa以下或0.5kDa以下。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含：
可生物降解的多支化共聚物，所述多支化共聚物具有至少3个聚酯臂，所述聚酯臂连接至包含聚醚的中心核，所述聚醚的分子量为10kDa以下、优选为5kDa以下、4kDa以下、3kDa以下、2kDa以下、1kDa以下或0.5kDa以下，所述药物组合物还包含至少一种药物活性成分。
上述组合物适用于形成原位贮库。
令人惊讶地发现，与仅包含线性共聚物类似物的制剂相比，基于多支化或星形共聚物的制剂具有更低的粘度和改进的可注射性，同时提供改进的或不同的活性成分释放曲线。此外，由基于多支化或星形的制剂得到的贮库比由线性共聚物类似物制成的贮库降解得更快。
通常，多支化共聚物基本上不溶于水溶液。
在一个优选实施方式中，多支化共聚物在水溶液中的溶解度小于15mg/mL，可选小于10mg/mL、小于5mg/mL、小于2mg/mL或小于1mg/mL。通常，溶解度在37℃下测量。
通常，多支化共聚物具有式A(B)n，式中，A表示中心核，B表示聚酯臂，n为至少3的整数。在本发明的实施方式中，n为至少4或至少6或至少8。n可以为3、4、6或8。优选地，n为4。
在一个实施方式中，中心核为多支化聚醚，其衍生自聚(乙二醇)(PEG)和多元醇。通常，多元醇具有至少3个羟基。通常，多元醇为用至少3个羟基(可选3个、4个、5个、6个或8个羟基)官能化的烃。在一些实施方式中，多元醇还包含一个以上醚基。优选地，多元醇为季戊四醇(PE)、二季戊四醇(DPE)、三羟甲基丙烷(TMP)、甘油、六甘油、赤藓糖醇、木糖醇、二(三羟甲基丙烷)(diTMP)、山梨糖醇或肌醇。
在优选实施方式中，多支化聚醚具有式1或式2或式3或式4：
式1中，m为2至150的整数。
R为H或烷基或PEG。优选地，R为PEG。
式2中，m为2至150的整数，p为6。
式3中，m为2至150的整数。
式4中，m为2至150的整数。
通常，聚酯为至少一种聚合物或共聚物或由至少一种聚合物或共聚物形成，所述至少一种聚合物或共聚物选自：聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(己二酸乙二醇酯)(PEA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和聚(羟基脂肪酸酯)(PHA)或它们的混合物。聚酯臂通常通过使聚酯的前体或单体与聚醚核反应而形成。例如，当形成PLA臂时，聚醚与D，L-丙交酯反应。
在优选实施方式中，多支化聚醚的每个分支具有能够与聚酯或其单体或前体反应的末端反应性基团。通常，末端反应性基团为羟基或胺基，但优选为羟基。
在一个实施方式中，聚酯为均聚物。
在一个实施方式中，聚酯衍生自多于一种单体。在聚酯衍生自多于一种单体的情况下，聚酯可以为无规共聚物或嵌段共聚物。
在一个优选实施方式中，聚酯为PLA或包含PLA。
在一个优选实施方式中，多支化共聚物可通过使如上定义的多支化聚醚与D，L-丙交酯反应而获得。多支化共聚物可通过由多支化聚醚引发的D，L-丙交酯的开环聚合而获得。
在一个优选实施方式中，多支化共聚物具有式5或式6或式7或式8：
式5中，u为4至200的整数，m为2至150的整数。
式6中，u为4至200的整数，m为2至150的整数，p为6。
式7中，u为4至200的整数，m为2至150的整数。
式8中，u为4至200的整数，m为2至150的整数。
在上述式5的多支化共聚物的优选实施方式中，聚醚核(即式5的化合物减去PLA臂)的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为2、3或6。
在一个实施方式中，每个臂中的酯重复单元的数量独立地为4至200。
在一个优选实施方式中，聚醚的分子量为0.5kDa至10kDa、可选为1kDa至10kDa、优选为2kDa至10kDa、最优选为2kDa至5kDa。在其他实施方式中，聚酯的分子量为0.5kDa至2kDa。
在优选实施方式中，在组合物中，多支化共聚物的酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为1至10、优选为2至6。
在其他实施方式中，本发明的组合物可包含一种以上如上定义的其他可生物降解的多支化共聚物。提供包含两种以上多支化共聚物的组合物，这提供了调节药物活性剂释放的其他方式。可以提供多支化共聚物的不同组合，可以改变两种以上多支化共聚物的相对量。这允许控制药物活性剂的释放曲线。
在一个实施方式中，组合物包含如上定义的第一可生物降解的多支化共聚物和如上定义的不同的第二可生物降解的多支化共聚物，可选地，第一可生物降解的多支化共聚物的量为组合物总量的15至25(w/w％)、可选为18至20(w/w％)，第二可生物降解的多支化共聚物的量为组合物总量的15至25(w/w％)、可选为18至20(w/w％)。
在一个实施方式中，第一可生物降解的多支化共聚物和第二可生物降解的多支化共聚物各自具有根据式5的结构：
式中，u为4至200的整数，m为2至150的整数；
其中，第一可生物降解的多支化共聚物具有聚醚核，所述聚醚核的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为2；
其中，第二可生物降解的多支化共聚物具有聚醚核，所述聚醚核的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为6；或
其中，第一可生物降解的多支化共聚物具有聚醚核，所述聚醚核的分子量为5kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为2；
其中，第二可生物降解的多支化共聚物具有聚醚核，所述聚醚核的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为6。
在本发明的一个替代实施方式中，组合物还包含具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
Av-Bw-Ax
式中，A为聚酯，B为聚乙二醇，v和x为1至3,000范围内的重复单元的数量，w为3至300范围内的重复单元的数量，v＝x或v≠x。
多支化共聚物与线性三嵌段共聚物的组合得到调节药物活性成分释放的进一步选择。
三嵌段共聚物中的聚乙二醇链的质量通常为180Da至12kDa或194Da至12kDa或200Da至12kDa或100Da至4kDa、优选为1kDa至2kDa。
通常，三嵌段共聚物中的酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为0.5至22.3、可选为0.5至10、优选为0.5至3.5。
在一个优选实施方式中，三嵌段共聚物具有聚乙二醇链，该聚乙二醇链的质量为1kDa，酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为4，多支化共聚物具有根据式5的结构：
式中，u为4至200的整数，m为2至150的整数；所述多支化共聚物具有聚醚核，所述聚醚核的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为3；或
其中，三嵌段共聚物具有聚乙二醇链，该聚乙二醇链的质量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为2；多支化共聚物具有根据式5的结构，该结构具有聚醚核，该聚醚核的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为2；或
其中，三嵌段共聚物具有聚乙二醇链，该聚乙二醇链的质量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为2；多支化共聚物具有根据式5的结构，该结构具有聚醚核，该聚醚核的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为6；
可选地，多支化共聚物的量为组合物总量的15至25(w/w％)、可选为18至20(w/w％)，三嵌段共聚物的量为组合物总量的15至25(w/w％)、可选为18至20(w/w％)。
在另一个替代实施方式中，该组合物还包含具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
Cy-Az
式中，A为聚酯，C为封端的聚乙二醇，y和z为重复单元的数量，y为2至250，z为1至3,000。
多支化共聚物与线性二嵌段共聚物的组合为调节药物活性成分的释放提供了其他选择。
在一个实施方式中，二嵌段共聚物的封端聚乙二醇链的分子量为100Da至10kDa或164Da至2kDa、优选为1kDa至2kDa。
在一个实施方式中，二嵌段共聚物中的酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为0.8至15、可选为1至10。
通常，三嵌段共聚物或二嵌段共聚物中的聚酯A选自：聚(乳酸)(PLA)、聚乙醇酸、聚己内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚(ε-己内酯-共-丙交酯)(PCLA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)及它们的混合物，可选地，封端的聚乙二醇为甲氧基聚乙二醇。优选地，聚酯A为聚(乳酸)。
在本发明的一个实施方式中，组合物还包含药学上可接受的载体，可选地，药学上可接受的载体为有机溶剂，可选地，有机溶剂为生物相容性有机溶剂，可选地，所述载体的量为组合物总量的至少25％或至少35％(w/w％)。优选地，药学上可接受的载体选自：苯甲醇、苯甲酸苄酯、异山梨醇二甲醚(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡咯烷酮-2、四甘醇、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯、糖原质及它们的混合物。
在一个实施方式中，药物活性成分为疏水的。这意味着，药物活性成分具有正logP或logD值并且在生理pH(pH 7.0至7.4)下的水溶性低于1mg/mL。
在一个优选实施方式中，药物活性成分为美洛昔康(meloxicam)、布比卡因(bupivacaine)、坦索罗辛(tamsulosin)、奥曲肽(octreotide)、他达拉非(tadalafil)、恩格列净(empagliflozin)、替诺福韦(tenofovir)、碘塞罗宁(liothyronine)或它们的组合。
在一个实施方式中，至少一种药物活性成分的量为组合物总量的0.05％至60％(w/w％)、可选为0.05％至40％、可选为0.05％至30％、可选为0.05％至10％、可选为0.05％至7％、可选为0.05％至2％。
在一个优选实施方式中，组合物为可注射液体。
在一个实施方式中，多支化共聚物的量为组合物总量的2％至80％、可选为2％至70％、可选为2％至60％、可选为10％至60％、可选为10％至50％、可选为20％至40％、可选为20％至35％、可选为30％至50％(w/w％)。
在一个实施方式中，组合物如表1或表4中所定义。
通常，至少一种药物活性成分的释放可以由组合物来调节。
在一个实施方式中，所述组合物适用于向受试者递送药物活性成分至少1天、可选至少3天、可选至少7天、可选至少30天、可选至少90天、可选至少1年。
在另一方面，本发明提供了如上定义的药物组合物在调节至少一种活性成分的释放动力学中的用途。
在另一方面，本发明提供了制备如上定义的药物组合物的方法，所述方法包括将如上定义的多支化共聚物溶解在药学上可接受的载体(例如溶剂)中。在一个实施方式中，该方法还包括向组合物中加入药物活性成分。
在另一方面，本发明提供了可生物吸收的贮库，其通过使如上定义的组合物与水性介质、水或体液接触而在体外或原位产生。就PLA部分在体内降解并且PEG被身体吸收、排出体外而言，贮库为可生物吸收的。
在最后一个方面，提供了控释药物活性成分的方法，该方法包括施用如上定义的组合物，以及允许在体内形成溶剂交换原位贮库。
附图说明
图1显示了两种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F396(□)包含40.00％P2R6三嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F397(△)包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，与具有相当分子量和相同共聚物总含量的基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂表现出更慢的释放动力学。事实上，制剂F397显示出比制剂F396更慢的释放动力学。
图2显示了制剂F396和制剂F397的可注射性值。数据表明，对于相同共聚物负载和相当分子量，基于星形共聚物的制剂的可注射性低于基于线性共聚物的制剂。因此，制剂F397的可注射性值低于制剂F396。表3显示了可注射性数据的详细信息。
图3显示了制剂F396和制剂F397的粘度值。数据显示，对于相同共聚物负载和相当分子量，基于星形共聚物的制剂的粘度低于基于线性共聚物的制剂。因此，F397的粘度值低于制剂F396的粘度值。表4列出了粘度数据的详细信息。
图4显示了两种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F511(○)包含38.00％dP2R6二嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和60.00％DMSO；制剂F397(△)40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，与具有相当分子量和相似共聚物总含量的基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂导致更慢的释放动力学。事实上，制剂F397显示出比制剂F511更慢的释放动力学。
图5显示了制剂F397和制剂F511的可注射性值。数据表明，对于相似的共聚物负载和相当的分子量，两种制剂具有相当的可注射性值。因此，对于相似的可注射性，基于星形共聚物的制剂显示出更慢的释放动力学。表3显示了可注射性数据的详细信息。
图6显示了制剂F397和制剂F511的粘度值。数据表明，对于相似的共聚物负载和相当的分子量，基于星形共聚物的制剂和基于线性共聚物的制剂具有相似的粘度值。因此，对于相似的粘度值，基于星形共聚物的制剂显示出更慢的释放动力学。表4列出了粘度数据的详细信息。
图7显示了两种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F510包含61.00％dP2R1.5二嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和37.00％DMSO；制剂F397(△)包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据显示，与具有相当的每分支聚酯链长的基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂导致更慢的释放动力学。实际上，与制剂F510相比，制剂F397显示出更慢的释放动力学。
图8显示了制剂F397和制剂F510的可注射性值。数据表明，对于相似的可注射性和相似的每分支聚酯链长，基于星形共聚物的制剂显示出更慢的释放动力学。表3显示了可注射性数据的详细信息。
图9显示了制剂F397和制剂F510的粘度值。数据表明，对于相似的粘度和相似的每分支聚酯链长，基于星形共聚物的制剂会导致更慢的释放动力学。表4列出了粘度数据的详细信息。
图10显示了两种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F391(○)包含40.00％P2R3.5三嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F451包含47.00％s4-P2R3星形共聚物、2.00％活性成分(API)和51.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，与具有相当分子量的基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂导致更慢的释放动力学。事实上，与制剂F391相比，制剂F451显示出更慢的释放动力学。
图11显示了制剂F391和制剂F451的可注射性值。数据表明，对于相似的可注射性和相似的分子量，基于星形共聚物的制剂显示出更慢的释放动力学。表3显示了可注射性数据的详细信息。
图12显示了制剂F391和制剂F451的粘度值。数据表明，对于相似的粘度和相似的分子量，基于星形共聚物的制剂显示出比基于线性共聚物的制剂更慢的释放动力学。表4列出了粘度数据的详细信息。
图13显示了两种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积总释放百分比：制剂F449(○)包含45.00％dP2R3二嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和53.00％DMSO；制剂F451包含47.00％s4-P2R3星形共聚物、2.00％活性成分(API)和51.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，与具有相当分子量的基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂导致更慢的释放动力学。事实上，与F449相比，制剂F451显示出更慢的释放动力学。
图14显示了制剂F449和制剂F451的可注射性值。数据表明，对于更低的可注射性和相似的分子量，基于星形共聚物的制剂显示出比基于线性共聚物的制剂更慢的释放动力学。表3显示了可注射性数据的详细信息。
图15显示了制剂F449和制剂F451的粘度值。数据表明，在更低的粘度值和相似的分子量下，基于星形共聚物的制剂导致比基于线性共聚物的制剂更慢的释放动力学。表4列出了粘度数据的详细信息。
图16显示了两种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F509(○)包含68.00％dP2R0.8二嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和30.00％DMSO；制剂F451包含47.00％s4-P2R3星形共聚物、2.00％活性成分(API)和51.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据显示，与具有相当的每分支聚酯链长的基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂导致更慢的释放动力学。事实上，与F509相比，制剂F451显示出更慢的释放动力学。
图17显示了制剂F451和制剂F509的可注射性值。数据表明，对于相当的可注射性值和相似的每臂聚酯链长，基于星形共聚物的制剂与基于线性共聚物的制剂相比显示出更慢的释放动力学。表3显示了可注射性数据的详细信息。
图18显示了制剂F451和制剂F509的粘度值。数据表明，对于相当的粘度和相似的每臂聚酯链长，基于星形共聚物的制剂与基于线性共聚物的制剂相比显示出更慢的释放动力学。表4列出了粘度数据的详细信息。
图19显示了两种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F388(○)包含40.00％P2R2三嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F389(△)40.00％s4-P2R2星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，与具有相当分子量的基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂表现出更慢的释放动力学。制剂F389显示出比制剂F388更慢的释放动力学。
图20显示了制剂F388和制剂F389的可注射性值。数据表明，对于相同的共聚物含量和相当的分子量，基于星形共聚物的制剂与基于线性共聚物的制剂相比显示出更低的可注射性和更慢的释放动力学。表3显示了可注射性数据的详细信息。
图21显示了制剂F388和制剂F389的粘度值。数据表明，对于相同的共聚物含量和相当的分子量，基于星形共聚物的制剂与基于线性共聚物的制剂相比显示出更低的粘度和更慢的释放动力学。表4列出了粘度数据的详细信息。
图22显示了三种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F483(○)包含44.00％P2R3.5三嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和54.00％的NMP；制剂F484(□)包含47.00％dP2R3二嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和51.00％NMP；制剂F489包含51.00％s4-P2R3星形共聚物、2.00％活性成分(API)和47.00％NMP。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，与具有相当分子量的基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂导致更慢的释放动力学。事实上，与F483和F484相比，制剂F489显示出更慢的释放动力学。
图23显示了制剂F483、制剂F484和制剂F489的可注射性值。数据表明，对于相同的可注射性和相当的分子量，基于星形共聚物的制剂与基于线性共聚物的制剂相比显示出更慢的释放动力学。表3显示了可注射性数据的详细信息。
图24显示了F483、F484和F489的粘度值。数据表明，对于相似的粘度和相当的分子量，基于星形共聚物的制剂与基于线性共聚物的制剂相比显示出更慢的释放动力学。表4列出了粘度数据的详细信息。
图25是显示了三种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比的图：制剂F485(○)包含22.00％P2R3.5三嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和76.00％的三乙酸甘油酯；制剂F486(□)包含24.00％dP2R3二嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和74.00％的三乙酸甘油酯；制剂F488包含26.00％s4-P2R3星形共聚物、2.00％活性成分(API)和72.00％的三乙酸甘油酯。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，与具有相当分子量的基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂导致更慢的释放动力学。制剂F488显示出比制剂F485和制剂F486更慢的释放动力学。
图26显示了三种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放总百分比。制剂F389(◇)包含40.00％s4-P2R2星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F405(△)包含40.00％s4-P2R3星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F397包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％活性成分成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据显示，星形共聚物内PLA链长的增加导致具有相同共聚物含量的制剂的释放动力学的调节。制剂F397显示出比F405和制剂F389更慢的释放动力学。类似地，制剂F405显示出比F389更慢的释放动力学。
图27显示了两种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F389包含40.00％s4-P2R2星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F402(△)包含40.00％s4-P5R2星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据显示，在具有固定LA/EO比率的星形共聚物中，PEG链长的增加导致具有相同共聚物含量的制剂的释放速率增加。与F402相比，制剂F389显示出更慢的释放动力学。
图28显示了两种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比。制剂F405(△)包含40.00％s4-P2R3星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F451包含47.00％s4-P2R3星形共聚物、2.00％活性成分成分(API)和51.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。下表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据表明，星形共聚物含量的增加导致释放速率的降低。事实上，与F405相比，制剂F451显示出更慢的释放动力学。
图29显示了两种不同制剂中布比卡因随时间的体外累积释放百分比：制剂F413(○)包含40.00％P2R6三嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F414(△)40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，与具有相当分子量的基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂表现出更慢的释放动力学。事实上，与制剂F413相比，制剂F414显示出更慢的释放动力学。
图30显示了三种不同制剂中美洛昔康、布比卡因和坦索罗辛随时间的体外累积释放百分比：制剂F414(△)包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％的布比卡因和58.00％DMSO；制剂F397(○)包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％美洛昔康和58.00％DMSO；制剂F460包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％坦索罗辛和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据显示，使用本发明中描述的基于星形共聚物的制剂可以实现不同API的长期缓释。
图31是显示了F397中美洛昔康随时间的体外累积总释放百分比的图。制剂F397(○)包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，基于星形共聚物的制剂可使药物缓释长达至少6个月。
图32显示了两种不同制剂中坦索罗辛随时间的体外累积释放百分比：制剂F463(△)包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、14.40％活性成分(API)和45.60％DMSO；制剂F460包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。下表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，基于星形共聚物的制剂允许以两种不同的API负载缓释。
图33显示了四种不同制剂中美洛昔康随时间的释放速率(微克/天)：制剂F391(○)包含40.00％P2R3.5三嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F449(□)包含45.00％dP2R3二嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和53.00％DMSO；制剂F451(△)包含47.00％s4-P2R3星形共聚物、2.00％活性成分(API)和51.00％DMSO；制剂F397包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％活性成分成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，与具有相当分子量的基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂导致更慢的释放动力学。事实上，与制剂F391和制剂F449相比，制剂F451和制剂F397显示出更慢的释放动力学。
可以看出，基于星形的制剂F397导致最慢的释放速率。
图34是显示图33中所示四种不同制剂中美洛昔康随时间的活性部分血浆总浓度(ng/mL)的图。已根据实施例7表5中的设置1进行体内释放测试。
结果表明，根据体外观察，与具有相当分子量的基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂在体内表现出更慢的释放动力学。事实上，与制剂F391和制剂F449相比，制剂F451和制剂F397显示出更慢的释放动力学。
与体外结果类似，观察到基于星形的制剂F397导致最慢的释放速率。
图35显示了制剂F391、制剂F449、制剂F451和制剂F397的可注射性值。数据表明，对于相似的可注射性(约20N)，基于星形共聚物的制剂与基于线性共聚物的制剂相比显示出更慢的释放动力学。表3显示了可注射性数据的详细信息。
图36显示了两种不同制剂中乳酸随时间的体外累积释放百分比，作为PEG-PLA共聚物降解的量度。制剂F496(○)包含40.00％P2R2三嵌段共聚物、2.00％坦索罗辛和58.00％DMSO，制剂F497(□)包含40.00％s4-P2R2星形共聚物、2.00％坦索罗辛和58.00％DMSO。已根据实施例4进行乳酸定量。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据显示，基于线性共聚物的制剂F496导致乳酸在一段时间内持续释放。F497(基于星形共聚物的制剂)导致乳酸的释放动力学在前50天比F496慢，然后释放加速直至研究期结束。
因此，令人惊讶地，与基于线性共聚物的制剂相比，基于星形共聚物的制剂导致贮库加速降解。
图37是显示两种不同制剂中乳酸随时间的体外累积总释放百分比的图：制剂F498(○)包含40.00％dP2R3二嵌段共聚物、2.00％坦索罗辛和58.00％DMSO；制剂F499(□)包含40.00％s4-P2R3星形共聚物、2.00％坦索罗辛和58.00％DMSO。已根据实施例4进行乳酸定量。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据显示，基于线性共聚物的制剂F498在前90天导致缓慢、准恒定的乳酸释放，然后释放加速，直至研究期结束。基于星形共聚物的制剂F499导致乳酸的释放动力学在前50天比F498慢，然后释放加速，直至研究期结束。因此，与由基于线性共聚物的制剂制成的贮库相比，基于星形共聚物的制剂的贮库经历贮库加速降解。
图38显示了三种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F389包含40.00％s4-P2R2星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F401(△)含20.00％s4-P2R6星形共聚物、20.00％s4-P2R2星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F397(◇)含40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。下表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，制剂组合物中两种星形共聚物的混合物导致调节或改善的释放曲线。
图39显示了三种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F397(○)包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F402包含40.00％s4-P5R2星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F404(□)包含20.00％s4-P2R6星形共聚物、20.00％s4-P5R2星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，制剂组合物中两种星形共聚物的混合物导致调节的释放曲线。
图40显示了三种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F388(◇)包含40.00％P2R2线性共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F389(○)包含40.00％s4-P2R2星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F390(□)包含20.00％s4-P2R2星形共聚物、20.00％P2R2线性共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据显示，制剂组合物中线性和星形共聚物的混合物可导致调节的释放曲线。令人惊讶地，与基于星形或线性共聚物的制剂相比，基于星形和线性共聚物的混合制剂导致优化的释放曲线。
图41显示了三种不同制剂中布比卡因随时间的体外累积释放百分比：制剂F407(△)包含40.00％P2R2线性共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F408包含40.00％s4-P2R2星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F409/>包含20.00％s4-P2R2星形共聚物、20.00％P2R2线性共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据表明，制剂组合物中线性和星形共聚物的混合物可导致调节的释放曲线。因此，令人惊讶地，与基于星形或线性共聚物的制剂相比，基于星形和线性共聚物的混合制剂导致优化的释放曲线。
图42显示了三种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F388(◇)包含40.00％P2R2线性共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F397(○)包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO；制剂F399(□)包含20.00％s4-P2R6星形共聚物、20.00％P2R2线性共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置1进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据显示，制剂组合物中线性和星形共聚物的混合物可导致调节的释放曲线。
图43显示了三种不同制剂中的恩格列净随时间的体外累积释放百分比：制剂F135(△)包含20.00％s4-P2R3星形共聚物、20.00％活性成分(API)和60.00％DMSO；制剂F136(·)包含20.00％s4-P2R6星形共聚物、20.00％活性成分(API)和60.00％DMSO；制剂F137包含30.00％s4-P2R6星形共聚物、20.00％活性成分(API)和50.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置2进行体外释放测试。表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
结果表明，基于星形共聚物的制剂表现出恩格列净随时间的缓释动力学。数据表明，改变R比率会引起对所获得的释放曲线的调节。事实上，制剂F136显示出比制剂F135更慢的释放动力学。数据显示，共聚物总含量的增加导致释放曲线的调节。F137显示出比制剂F136更慢的释放动力学。
图44是显示F47和F48中他达拉非随时间的体外累积总释放百分比的图。制剂F47(△)包含25.00％s4-P2R6星形共聚物、20.00％活性成分(API)和55.00％DMSO。制剂F48包含25.00％s4-P2R3星形共聚物、20.00％活性成分(API)和55.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置3进行体外释放测试。下表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据显示，基于星形共聚物的制剂允许他达拉非随时间缓释。数据表明，改变R比率会引起对所获得的释放曲线的调节。事实上，制剂F47显示出比制剂F48更慢的释放动力学。
图45是显示F149中链霉亲和素随时间的体外累积总释放百分比的图。制剂F149(△)包含28.00％s4-P2R3星形共聚物、1.50％活性成分(API)和70.50％的三丙酸甘油酯。已根据实施例3表2中的设置4进行体外释放测试。下表1列出了具体的嵌段共聚物制剂。
数据显示，基于星形共聚物的制剂允许链霉亲和素随时间缓释。
图46是显示F48中他达拉非随时间的活性部分血浆总浓度(ng/mL)的图。制剂F48包含25.00％s4-P2R3星形共聚物、20.00％活性成分(API)和55.00％DMSO。已根据实施例7表5中的设置2进行体内释放测试。
结果表明，根据体外观察，该制剂允许他达拉非在体内随时间缓释。
图47是显示制剂F2中美洛昔康随时间的活性部分血浆总浓度(ng/mL)的图。F2(○)包含20.00％s4-P2R3星形共聚物、20.00％P2R2三嵌段共聚物、2.00％活性成分(API)和58.00％DMSO。已根据表5实施例7中的设置1进行体内释放测试。
结果表明，制剂F2中星形和线性共聚物的组合导致美洛昔康在体内随时间的缓释曲线。
图48显示了两种不同制剂中替诺福韦随时间的体外累积释放百分比：制剂F19(△)包含40.00％s4-P2R3星形共聚物、19.00％活性成分(API)和41.00％DMSO；制剂F20(·)包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、19.00％活性成分(API)和41.00％DMSO。已根据实施例3表2中的设置5进行了体外释放测试。
结果表明，基于星形共聚物的制剂允许替诺福韦随时间缓释。数据表明，改变R比率会引起对所获得的释放曲线的调节。事实上，制剂F20显示出比制剂F19更慢的释放动力学。
图49是显示制剂F145中奥曲肽随时间的活性部分血浆总浓度(ng/mL)的图。F145(○)包含28.00％s4-P2R3星形共聚物、18.00％的P1R4三嵌段共聚物和0.70％活性成分(API)和53.30％DMSO。已根据实施例7表5中的设置3进行了体内释放测试。
结果表明，制剂F145中星形和线性共聚物的组合导致奥曲肽在体内随时间的缓释曲线。
图50显示了两种不同制剂中替诺福韦随时间的体外累积释放百分比：制剂F29包含40.00％s4-P2R3星形共聚物、0.10％活性成分(API)和59.90％DMSO；制剂F30(○)包含40.00％s4-P2R6星形共聚物、0.10％活性成分(API)和59.90％DMSO。已根据实施例3表2中的设置6进行了体外释放测试。
结果表明，基于星形共聚物的制剂允许碘塞罗宁随时间缓释。数据表明，改变R比率会引起对获得的释放曲线的调节。事实上，制剂F29显示出比制剂F30更慢的释放动力学。
图51显示了两种不同制剂中美洛昔康随时间的体外累积释放百分比：制剂F521包含55.00％s3-P0.45R3星形共聚物、2.00％活性成分(API)和43.00％DMSO；制剂F522(□)包含55.00％s3-P1R3星形共聚物、2.00％的活性成分(API)和43.00％的DMSO。已根据实施例3中表2的设置1进行了体外释放测试。
结果表明，具有固定LA/EO比率的星形共聚物内PEG链长的增加导致具有相同共聚物含量的制剂的释放速率调节。事实上，制剂F521显示出比制剂F522更慢的释放动力学。
具体实施方式
如本文所用，术语“可生物降解的”或“可生物吸收的”指，嵌段共聚物在体内经历水解以形成它们的成分(m)PEG和源自聚酯嵌段的低聚物或单体或重复单元。例如，PLA经过水解形成乳酸。水解过程的结果导致贮库的质量逐渐减少并最终消失。
术语“多支化共聚物”指具有连接至中心核(包含聚醚)的至少3个聚酯臂的聚合物。聚酯臂可以称为“分支”、“臂”或“链”。术语“多支化共聚物”与术语“星聚合物”或“星形聚合物”或“多臂共聚物”具有相同的含义，这些术语全文可互换使用。
通常，聚醚的分子量为10kDa以下、优选为5kDa以下、4kDa以下、3kDa以下或2kDa以下或1kDa以下或0.5kDa以下。优选地，聚醚的分子量为至少0.2kDa或至少0.5kDa。
通常，多支化共聚物具有式A(B)n，式中，A表示中心核，B表示聚酯臂，n为至少3的整数。在本发明的实施方式中，n为至少4或至少6或至少8。优选地，n为4。以下提供n＝4的多支化PEG-PLA嵌段共聚物的结构实例。
字母m和u分别对应于构成每个嵌段的环氧乙烷和乳酸重复单元的数量。
多元醇为包含多个羟基的有机化合物。通常，多元醇具有至少3个羟基。通常，多元醇为用至少3个(例如3个、4个、5个、6个或8个羟基)羟基官能化的烃。多元醇还可包含一个以上醚基。通常，多元醇为季戊四醇(PE)、二季戊四醇(DPE)、三羟甲基丙烷(TMP)、甘油、六甘油、赤藓糖醇、木糖醇、二(三羟甲基丙烷)(diTMP)、山梨糖醇或肌醇。
聚醚为包含多个醚基的有机化合物。
在一个优选实施方式中，中心核为多支化聚醚，其衍生自聚(乙二醇)(PEG)和多元醇。例如，多支化聚醚可通过环氧乙烷与多元醇的反应形成。多支化聚醚可称为星形PEG。环氧乙烷与多元醇的羟基反应形成PEG臂。例如，季戊四醇可以与环氧乙烷反应，形成下式1中列出的四臂或三臂或四支化或三支化的聚醚。
式1中，m为2至150的整数。
R为H或烷基或PEG。
在一个替代实施方式中，多支化聚醚为八臂或八支化聚醚(p＝6)，如下式2所示。
式2中，m为2至150的整数，p为6。
在一个替代实施方式中，多支化聚醚为六臂或六支化聚醚，如下式3和下式4所示。
式3中，m为2至150的整数。
式4中，m为2至150的整数。
通常，多支化聚醚的每个分支均具有末端羟基，但是也可考虑能够与聚酯或其单体或前体反应的其他末端反应性基团。通常，聚酯由选自下组的至少一种聚合物或共聚物形成：聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(ε-己内酯)(PCL)、聚(己二酸乙二醇酯)(PEA)、聚(乳乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和聚(羟基脂肪酸酯)(PHA)或它们的混合物。通常，多支化聚醚的每个分支的末端羟基与聚酯的单体或前体反应形成聚酯臂。例如，D-L-丙交酯可与多支化聚醚反应形成PLA臂。
在一个实施方式中，聚酯为均聚物。
在一个实施方式中，聚酯衍生自多于一种单体。在聚酯衍生自多于一种单体的情况下，聚酯可以为无规共聚物或嵌段共聚物。
在一个优选实施方式中，聚酯为PLA或包含PLA。
在一个实施方式中，每个臂中的酯重复单元的数量独立地为4至200。
术语“贮库注射”指注射(通常皮下注射、皮内注射或肌内注射)流动的药物组合物，将药物沉积在称为“贮库”的局部团块(例如固体团块)中。如本文所定义的贮库在注射时原位形成。因此，该制剂可以制成溶液或悬浮液并且可以注射到体内。
“原位贮库”为固体、局部团块，它通过在组合物注射到受试者体内后药物组合物沉淀而形成。该药物组合物包含基本上不溶于水溶液的多支化共聚物。因此，当药物组合物接触人体或动物体的水性环境时，会发生相转化，导致组合物从液体变为固体，即发生组合物的沉淀，导致“原位贮库”形成。
“原位贮库”可以明显区别于现有技术中描述的水凝胶药物制剂。
水凝胶可由包含聚醚核和PLA分支的星形聚合物形成。某些包含聚醚核和PLA分支的星形聚合物可在水溶液中形成胶束。疏水的PLA外嵌段与相邻的胶束结合形成连接的胶束或大聚集体的网络，在特定温度和浓度范围内产生凝胶。水凝胶具有能够吸收大量水的三维网络。构成水凝胶的聚合物可溶于水溶液。相比之下，本发明中使用的多支化聚合物基本上不溶于水溶液。本发明的药物组合物不含水或基本上不含水。例如，本发明的药物组合物包含小于0.5％w/w的水。
通常，多支化共聚物基本上不溶于水溶液。通常，这意味着多支化共聚物在水溶液中的溶解度小于15mg/mL，可选小于10mg/mL、小于5mg/mL、小于2mg/mL、可选小于1mg/mL。通常，溶解度在37℃下测量。
在一个优选实施方式中，多支化共聚物在水中的溶解度测定如下：
将500mg共聚物放入空的20mL小瓶中。加入5mL超纯水，将小瓶置于37℃下，连续涡旋2小时。然后，将小瓶以3000rpm离心10分钟。将上清液转移到另一个已知重量的小瓶中，在-80℃下放置过夜，然后冷冻干燥24小时。溶解的共聚物的量被确定为空小瓶和冻干小瓶的重量之差。
现有技术中描述的温度敏感水凝胶或热凝胶通常在特定的窄温度范围(例如30℃至35℃)下是固体，并且此种固化是可逆的。相比之下，当注射时，本发明中形成的原位贮库在更宽的温度范围(例如20℃至37℃)内为固体。
此外，基于PEG和PLA的水凝胶已被证明可用作缓释制剂长达约6个月。相比之下，由本发明的组合物形成的贮库允许API在更长的时间内释放。
在其他实施方式中，本发明的组合物可包含一种以上如上定义的其他可生物降解的多支化共聚物。提供包含两种以上多支化共聚物的组合物，这提供了调节药物活性剂释放的进一步方式。可以提供多支化共聚物的不同组合，可以改变两种以上多支化共聚物的相对量。
在一个实施方式中，组合物包含如上定义的第一可生物降解的多支化共聚物和如上定义的不同的第二可生物降解的多支化共聚物。第一可生物降解的多支化共聚物的含量可以为组合物总量的15至25(w/w％)，第二可生物降解的多支化共聚物的含量可以为组合物总量的15至25(w/w％)。
在一个实施方式中，第一可生物降解的多支化共聚物和第二可生物降解的多支化共聚物各自具有根据式5的结构：
式5中，u为4至200的整数，m为2至150的整数；
其中，第一可生物降解的多支化共聚物具有聚醚核，所述聚醚核的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为2；
其中，第二可生物降解的多支化共聚物具有聚醚核，所述聚醚核的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为6；或
其中，第一可生物降解的多支化共聚物具有聚醚核，所述聚醚核的分子量为5kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为2；
其中，第二可生物降解的多支化共聚物具有聚醚核，所述聚醚核的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为6。
在本发明的一个替代实施方式中，该组合物还包含具有下式的可生物降解的三嵌段共聚物：
Av-Bw-Ax
式中，A为聚酯，B为聚乙二醇，v和x为1至3,000范围内的重复单元的数量，w为3至300范围内的重复单元的数量，v＝x或v≠x。
多支化共聚物与线性三嵌段共聚物的组合得到调节药物活性成分释放的进一步选择。
三嵌段共聚物中的聚乙二醇链的质量通常为180Da至12kDa或194Da至12kDa或200Da至12kDa或100Da至4kDa、优选为1kDa至2kDa。
通常，三嵌段共聚物中的酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为0.5至22.3、可选为0.5至10、优选为0.5至3.5。
在一个优选实施方式中，三嵌段共聚物具有聚乙二醇链，该聚乙二醇链的质量为1kDa，酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为4，多支化共聚物具有根据式5的结构：
式中，u为4至200的整数，m为2至150的整数；所述多支化共聚物具有聚醚核，所述聚醚核的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为3；或
其中，三嵌段共聚物具有聚乙二醇链，该聚乙二醇链的质量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为2；多支化共聚物具有根据式5的结构，该结构具有聚醚核，该聚醚核的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为2；或
其中，三嵌段共聚物具有聚乙二醇链，该聚乙二醇链的质量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为2；多支化共聚物具有根据式5的结构，该结构具有聚醚核，该聚醚核的分子量为2kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为6；
可选地，多支化共聚物的量为组合物总量的15至25(w/w％)，三嵌段共聚物的量为组合物总量的15至25(w/w％)。
在另一个替代实施方式中，该组合物还包含具有下式的可生物降解的二嵌段共聚物：
Cy-Az
式中，A为聚酯，C为封端的聚乙二醇，y和z为重复单元的数量，y为2至250，z为1至3,000。
“封端的聚乙二醇”(cPEG)指一个末端羟基发生反应的PEG，包括烷氧基封端的PEG化合物、氨基甲酸酯封端的PEG化合物、酯封端的PEG化合物和类似化合物。封端基团为如下的化学基团：该化学基团不包含易于与环酯(例如丙交酯、乙丙交酯(glycolactide)、己内酯等)或其他酯及它们的混合物反应的化学官能团。封端的PEG聚合物与丙交酯反应，生成二嵌段cPEG-PLA共聚物。
多支化共聚物与线性二嵌段共聚物的组合为调节药物活性成分的释放提供了其他选择。
在一个实施方式中，二嵌段共聚物的封端聚乙二醇链的分子量为100Da至10kDa或164Da至2kDa、优选为1kDa至2kDa。
在一个实施方式中，二嵌段共聚物中的酯重复单元与环氧乙烷重复单元的摩尔比为0.8至15、可选为1至10。
通常，三嵌段共聚物或二嵌段共聚物中的聚酯A选自：聚(乳酸)(PLA)、聚乙醇酸、聚己内酯、聚己二酸乙二醇酯、聚羟基脂肪酸酯、聚(ε-己内酯-共-丙交酯)(PCLA)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)及它们的混合物，可选地，封端的聚乙二醇为甲氧基聚乙二醇。优选地，聚酯A为聚(乳酸)。
适用于本发明组合物的三嵌段和二嵌段线性共聚物描述于WO2012/090070A1、WO2019016233A1、WO2019016234A1和WO2019016236A1中，其通过引用并入本文。
在本发明的一个实施方式中，组合物还包含药学上可接受的载体，可选地，药学上可接受的载体为有机溶剂。溶剂通常是生物相容性溶剂。优选地，药学上可接受的载体选自：苯甲醇、苯甲酸苄酯、异山梨醇二甲醚(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡咯烷酮-2、四甘醇、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯、糖原质及它们的混合物。所述载体的量通常为组合物总量的至少25％或至少35％(w/w％)。
该组合物包含至少一种药物活性成分。
在一个实施方式中，药物活性成分为疏水的。
在一个优选实施方式中，药物活性成分为美洛昔康、布比卡因、坦索罗辛、奥曲肽、他达拉非、恩格列净、替诺福韦、碘塞罗宁或它们的组合。
在一个实施方式中，至少一种药物活性成分的量为组合物总量的0.05％至60％(w/w％)、可选为0.05％至40％、可选为0.05％至30％、可选为0.05％至10％、可选为0.05％至7％、可选为0.05％至2％。
在一个优选实施方式中，组合物为可注射液体。
在一个实施方式中，多支化共聚物的量为组合物总量的2％至80％、可选为2％至70％、可选为2％至60％、可选为10％至60％、可选为10％至50％、可选为20％至40％、可选为20％至35％、可选为30％至50％(w/w％)。如果仅存在一种多支化共聚物，这可以为单一多支化共聚物的量，或者如果存在两种以上多支化共聚物，则这可以为多支化共聚物的总量。如果存在二嵌段共聚物或三嵌段共聚物，则优选改变多支化共聚物的量以使共聚物的总量保持基本恒定。
通常，组合物中的酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为1至10、优选为2至6。
通常，至少一种药物活性成分的释放可以由组合物调节。
在一个实施方式中，所述组合物适用于向受试者递送药物活性成分至少1天、可选至少3天、可选至少7天、可选至少30天、可选至少90天、可选至少1年。
在另一方面，本发明提供了如上定义的药物组合物在调节至少一种药物活性成分的释放动力学中的用途。
在另一方面，本发明提供了制备如上定义的药物组合物的方法，所述方法包括将如上定义的多支化共聚物溶解在药学上可接受的载体中，然后将药物活性成分加入组合物中。
在另一方面，本发明提供了可生物吸收的贮库，其通过使如上定义的组合物与水性介质、水或体液接触而在体外或原位产生。
在最后一个方面，提供了控释药物活性成分的方法，该方法包括将如上定义的组合物施用于受试者，在体内形成原位贮库。
药物组合物优选适用于肠胃外施用。术语“肠胃外施用”包括肌内、腹膜内、腹腔内、皮下、静脉内和动脉内。它还包括皮内、海绵窦内、玻璃体内、大脑内、鞘内、硬膜外、关节内和骨内施用。
受试者可以为动物或植物。“动物”一词包括动物界的所有成员。动物可以为人类动物或非人类动物。
如本文所用，术语“植物”包括植物界的所有成员。
“药学活性成分”指用于治疗或预防各种医学疾病的药物或药品。为了本申请的目的，术语“活性物质”与“活性成分”具有相同的含义。因此，术语活性成分、活性物质、药物或药品可互换使用。也使用术语“活性药物成分”或“API”。本文使用的术语药物或活性成分包括但不限于在动物或植物体内局部或全身起作用的生理或药理学活性物质。
如本文所用，“疾病”指由感染、饮食或过程的故障功能引起的人、动物或植物中的任何病症。
术语“空间制剂”包括可施加到动物或植物体上或内的任何制剂，不一定必须通过注射器施用。
如本文所用，“重复单元”是聚合物的基本重复单元。
如本文所用，“聚乙二醇”(整个申请中缩写为PEG)有时被称为聚(环氧乙烷)或聚(氧乙烯)，这些术语在本发明中可互换使用。
缩写“PLA”指聚(乳酸)。
缩写“PLGA”指聚(乳酸-共-乙醇酸)。
缩写“PCLA”指聚(ε-己内酯-共-丙交酯)。
缩写“PE”指聚酯。
共聚物命名如下：
本文所述的线性三嵌段聚合物标记为PxRy，其中，x表示以kDa为单位的PEG链的分子量，y为酯重复单元/环氧乙烷摩尔比(例如乳酸/环氧乙烷(LA/EO)摩尔比)，并且使得可以计算共聚物内的PLA链长。
本文所述的线性二嵌段聚合物被标记为dPxRy，其中，x代表以kDa为单位的PEG链的分子量，y为酯单体/环氧乙烷摩尔比，例如乳酸/环氧乙烷(LA/EO)摩尔比。
sz-PxRy表示带有z臂的星形PEG-PLA共聚物。x和y提供与在线性共聚物中相同的信息，即x表示由多元醇和PEG(通常称为“星形PEG”)反应形成的聚醚核的分子量，y为酯单体/环氧乙烷摩尔比。
例如，s4-P2R6为4臂星形共聚物，具有2kDa的星形PEG嵌段，总LA/EO摩尔比为6。
如本文所用，制剂的“可注射性”定义为使用预定参数注射制剂所需的以牛顿(N)为单位的力。这些参数包括：注射速度、注射量、注射持续时间、注射器类型或针头类型等。这些参数可根据所使用的至少一种药物活性成分或所需的施用方法(例如皮下、眼内、关节内等)而变化。它们可以基于制剂中存在的至少一种药物活性成分进行调整，以能够观察制剂之间的差异和波动。可注射性必须保持较低，以使合格的医疗保健专业人员可以在可接受的时间范围内轻松施用制剂。对于下述测量方法，可接受的可注射性值可以为0.1N至20N，可注射性最优选为0.1N至10N。非最佳可注射性可以为大于20N至30N。在30N至40N之间，制剂几乎不可注射，在40N以上不可注射。可使用质地计(优选Lloyd Instruments FTplus质地计)测量可注射性，使用以下分析条件：通过1mL注射器，23G 1″Terumo针头，以1mL/min的流速注射500μL制剂，如实施例6所述。
根据定义和本文所用，“粘度”是流体流动阻力和由剪切应力或拉伸强度引起的逐渐变形的量度。它描述了移动流体的内摩擦。对于液体，它对应于非正式的“厚度”概念。“动态粘度”指在施加的力下流体流动阻力的量度。动态粘度范围可以为1mPa·s至3000mpa·s或5mPa·s至2500mPa·s或10mpa·s至2000mPa·s或20mPa·s至1000mPa·s。使用配备锥板式测量系统的Anton Paar流变仪测定动态粘度。通常，将250μL研究制剂放置在测量板上。温度控制在+25℃。所用测量系统为直径为25mm、锥角为1度的锥板(CP25-1)。工作范围为10s-1至1000s-1。涡旋10秒后，使用抹刀将制剂置于温度调节测量板的中心。将测量系统降低，测量系统和测量板之间留有0.051mm的间隙。在10s-1至1000s-1剪切速率范围内确定了21个粘度测量点。给定值为在100s-1时获得的值。
用于本发明的代表性药物和生物活性剂包括但不限于：肽、蛋白质、抗体、抗体片段、脱敏剂、抗原、疫苗、疫苗抗原、抗感染剂、抗抑郁剂、兴奋剂、阿片类药物、抗精神病药物、非典型药物抗精神病药、青光眼药、抗焦虑药、抗心律失常药、抗菌药、抗凝药、抗惊厥药、抗抑郁药、止吐药(antimetic)、抗真菌药、抗肿瘤药、抗病毒药、抗生素、抗微生物药、抗过敏药、抗糖尿病药、类固醇类抗炎药、减充血药、缩瞳剂、抗胆碱能药物、拟交感神经药、镇静剂、催眠药、心力加强剂、镇定剂、激素、雄激素类固醇、雌激素、促孕剂、体液剂、前列腺素、镇痛剂、皮质类固醇、解痉药、抗疟药、抗组胺药、心血管活性药、非甾体抗炎药、抗抗帕金森病药、抗高血压药、β-肾上腺能阻滞药、营养剂、促性腺激素释放激素激动剂、杀虫剂、抗蠕虫剂或它们的组合。
药物活性成分可以为美洛昔康、布比卡因、坦索罗辛、奥曲肽、他达拉非、恩格列净、替诺福韦、碘塞罗宁或它们的组合。
药物的组合可用于本发明的可生物降解的药物递送组合物。例如，如果需要治疗红斑狼疮，本发明中可以将非甾体抗炎药和皮质类固醇一起施用。
兽药(例如用于治疗蠕虫的药物或用于动物的疫苗)也是本发明的一部分。
本发明还包括用于植物的病毒药物，例如来自马铃薯Y病毒科(Potyviridae)、双生病毒科(Geminiviridae)、布尼亚病毒科(Bunyaviridiae)的番茄斑萎病毒(Tospovirus)属的那些病毒和香蕉条斑病毒(Banana streakvirus)。此外，用于烟草花叶病毒、芜菁绉缩病(turnip crinkle)、麦黄矮病、环斑西瓜和黄瓜花叶病毒的药物可用于本发明的可生物降解的药物递送组合物中。
对于本领域技术人员，可在水性环境中释放的其他药物或生物活性剂可用于所述递送系统。此外，可以使用各种形式的药物或生物活性剂。这些包括但不限于：不带电分子、分子复合物、盐、醚、酯、酰胺等形式，当注射到动物或植物中时会被生物活化，或用作空间制剂，以使它可以应用到动物或植物体内或作为杆状植入物。
活性成分的药学有效量可根据活性成分、动物或植物的医学状况的程度以及递送活性成分所需的时间而变化。只要溶液或悬浮液具有对于通过注射器针头注射可接受的粘度，并且它可以有效地治疗医疗状况而不会使动物或植物过量服用，则活性成分加入聚合物溶液中的量没有临界上限。结合到递送系统中的活性成分的下限仅取决于活性成分的活性和治疗所需的时间长度。
在本发明的可生物降解的药物递送组合物中，药物有效量可以在延长的时间段内逐渐释放。此种缓慢释放可以为连续或不连续、线性或非线性的，并且可以根据多支化共聚物的组成而变化。
取决于所需的治疗类型和所使用的可生物降解的药物递送组合物，活性成分可以释放1天至1年或更长的持续时间。在一个实施方式中，可生物降解的药物递送组合物可以递送活性成分至少1天、可选至少3天、可选至少7天。在另一个实施方式中，可生物降解的药物递送组合物可以递送活性成分至少30天。在一个实施方式中，可生物降解的药物递送组合物可以递送活性成分至少90天。在又一个实施方式中，可生物降解的药物递送组合物可以递送活性成分达1年或更长时间。
可生物降解的药物递送组合物可以为可注射的液体(优选在室温下)，并且可通过注射器在没有过大的力的情况下注射。这些可生物降解的药物递送组合物也是原位形成并且可生物降解的，并且当注射到动物或植物中时变成固体贮库。
该组合物还可包含药学上可接受的载体(carrier)、佐剂或载体(vehicle)。
佐剂可以在对药物进行混合时同时配制。就此而言，可使用的佐剂为明矾、磷酸铝、磷酸钙、MPLTM、CpG基序、修饰的毒素、皂苷、内源性刺激佐剂(例如细胞因子、弗氏完全和不完全佐剂、ISCOM型佐剂、胞壁酰肽等)。
载体可以为任何稀释剂、其他溶剂、填充剂或粘合剂，当可生物降解药物递送组合物中需要时，它们可以改变活性成分的递送。实例包括少量的甘油三酯，如三乙酸甘油酯或三丙酸甘油酯。
在一个实施方式中，组合物可包含有机溶剂。有机溶剂可选自：苯甲醇、苯甲酸苄酯、异山梨醇二甲醚(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮、四甘醇、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯、糖原质、以及它们的混合物。在一个实施方式中，DMSO、NMP、三丙酸甘油酯或它们的混合物可用作溶剂。
缩写列表：
DB 二嵌段(mPEG-PLA)
DMSO 二甲基亚砜
EO 环氧乙烷
GPC 凝胶渗透色谱
UPLC 超高效液相色谱
KRT Krebs-Ringer-Tris缓冲液
LA 乳酸
mPEG 甲氧基聚(乙二醇)
mPEG-PLA 甲氧基-聚(乙二醇)-b-聚(乳酸)
PBS 磷酸盐缓冲液
PDI 多分散指数
PEG 聚(乙二醇)
PLA-PEG-PLA 聚(乳酸)-b-聚(乙二醇)-b-聚(乳酸)
PLA 聚(乳酸)
TB 三嵌段(PLA-PEG-PLA)
实施例
实施例1：材料
星形嵌段共聚物
以下列出了用于获得本发明的药物组合物的多支化PEG-PLA的通用反应方案。字母m和u分别描述了每个PEG和PLA嵌段中重复单元的数量。考虑到合成途径和实验条件，假定多臂聚合物是对称的，每个臂显示出相同的结构和组成。应理解，虽然以下方案1中使用4臂PEG衍生物；类似的反应方案可用于具有不同数量PEG臂的多支化PEG。
方案1
多支化嵌段共聚物通过D，L丙交酯的开环聚合而合成，由称为多支化PEG或星形PEG的多支化聚醚引发(S.J.Buwalda等，Influence of amide versus ester linkages onthe properties of eight-armed PEG-PLA star block copolymer hydrogels，Biomacromolecules 11(2010)：224-232)。星形PEG可商购，例如来自创造性PEG工作，例如方案1中所示的4-臂PEG-OH。或者，多支化PEG可通过环氧乙烷与多元醇的反应形成。
然后，将催化剂(例如单体/催化剂的mol/mol为10000)加入80℃的反应容器中的星形-PEG中，与大分子引发剂一起搅拌，然后加入适量的D，L-丙交酯(单体的量取决于目标R比率)。为了去除系统中的任何水，混合物通过几个连续的真空和氮气循环进一步干燥。然后加热反应混合物，使其反应数小时(直至单体完全转化)。在聚合反应结束时，将聚合物从反应容器中取出并冷却。然后进一步纯化聚合物以除去任何未反应的单体、催化剂和低聚物。为此，将聚合物混合物溶解在合适的溶剂(即丙酮)中，使其溶解过夜。然后在嵌段共聚物的非溶剂(即乙醇)中沉淀聚合物溶液。该步骤重复数次以确保仅回收目标聚合物。收集的聚合物在真空下干燥，直至所有溶剂均从样品中提取出来。
在合成和纯化后，对星形嵌段共聚物进行分析和表征，确保获得的聚合物具有目标结构和组成。为此，进行了在CDCl3中的1H NMR和在氯仿中的GPC分析。
由外部公司根据他们的标准程序在Brucker Advance 300MHz光谱仪上进行1HNMR。对于所有1H NMR谱图，用MestReNova软件进行积分峰及其分析。化学位移参考CDCl3的溶剂值δ＝7.26ppm。
凝胶渗透色谱(GPC)测量在Malvern提供的凝胶渗透色谱三重检测器阵列(GPC-TDA)设备上进行。将150至200mg的聚合物溶解在10mL氯仿(HPLC级)中过夜，然后放入1.5mL小瓶中，用于带封闭盖的分析。确定每种聚合物的dn/dc值后，将100μL聚合物溶液注入GPC系统3次。然后分别分析和积分每个重复。上面给出的Mn和多分散指数(PDI)值对应于考虑所有注射确定的平均值。
线性嵌段共聚物
与星形嵌段共聚物相比，线性三嵌段共聚物通常具有下式：
Av-Bw-Ax
式中，A为聚酯，B为聚乙二醇，v和x为1至3,000范围内的重复单元的数量，w为3至300范围内的重复单元的数量，v＝x或v≠x。
与星形嵌段共聚物相比，线性二嵌段共聚物通常具有下式：
Cy-Az
式中，A为聚酯，C为封端的聚乙二醇，y和z为重复单元的数量，y为2至250，z为1至3,000。
通常，与星形嵌段共聚物相比，线性三嵌段共聚物具有下式：
LAv-EOw-LAx
式中，v和x为1至3,000范围内的重复单元的数量，w为3至300范围内的重复单元的数量，v＝x或v≠x。
通常，与星形嵌段共聚物相比，线性二嵌段共聚物具有下式：
m(EO)y-LAz
式中，y和z为重复单元的数量，y为2至250，z为1至3,000。
嵌段共聚物根据美国专利号6,350,812(通过引用并入本文)中描述的方法合成，稍作修改。通常，将必需量的PEG(在三嵌段共聚物中)或甲氧基-PEG(在二嵌段共聚物中)在80℃加热，在反应器容器中真空干燥30分钟。添加D，L-丙交酯(对应于目标LA/EO摩尔比)和催化剂(丙交酯量的1/1000)。为了避免由于水的存在而产生的任何副反应，使反应混合物经受两个短循环的真空/N2循环。然后在恒定氮气流(0.2巴)下将反应在130℃加热。一旦反应停止，将嵌段共聚物从容器中排出并冷却。然后将获得的聚合物样品溶解在丙酮中，然后在大量非溶剂(非溶剂/溶剂比率＝6至10)中沉淀，除去样品中存在的任何未反应的单体、催化剂或低聚物。该纯化过程重复两次。然后将收集的聚合物在真空下干燥，除去任何痕量溶剂，仅回收目标聚合物。
获得的产物通过1H NMR表征残留丙交酯含量并确定R比率。
1H NMR光谱使用Brucker Advance 300MHz光谱仪进行。对于所有1H NMR谱图，MestReNova软件用于积分峰及其分析。化学位移参考CDCl3溶剂值δ＝7.26ppm。
为了确定R比率，即描述乳酸单元与环氧乙烷单元之间的比率(LA/EO)，所有峰均单独进行积分。信号强度(积分值)与构成信号的氢原子数成正比。因此，为了确定R比率(LA/EO比)，积分值需要是同质的且代表相同数量的质子(例如，所有信号值均针对1H确定)。然后使用PLA和PEG之一的特征峰来确定LA/EO比率。该方法适用于高于1000g/mol的PEG分子量，其中，聚合物末端功能获得的信号可以忽略不计。
实施例2：星形共聚物在水中的可溶分数的分析
进行水溶性测试，确定星形共聚物在水中的可溶分数。
水溶性分析包括以下步骤：
称重空的20mL小瓶(1)。称重500mg共聚物，加入相应小瓶中。向每个小瓶中加入5mL超纯水。小瓶在37℃下涡旋孵育2小时。进行目视观察，拍摄照片。然后将小瓶(1)以3000rpm离心10分钟。称重10mL玻璃小瓶(2)。将(1)的上清液转移到(2)中，记录质量。称重(1)中的湿共聚物。(1)和(2)在-80℃放置过夜。(1)和(2)放入冷冻干燥机中22h。称重小瓶(1)和(2)。在干燥并称量剩余的干燥共聚物之后测定水溶性。溶解的共聚物的量被确定为空小瓶和冻干小瓶的重量差。在单一分析中进行水溶性分析。
结果显示，s4-P2R2、s4-P2R6和s4-P5R4的水溶性值分别为2.7mg/mL、1.7mg/mL和1.7mg/mL。
实施例3：体外释放测试
设置1详细步骤：
将50mg含有美洛昔康的制剂加入锥形瓶中的20mL缓冲液中。所用缓冲液为磷酸盐缓冲盐水(PBS)pH7.4，即137mm氯化钠、2.7mm氯化钾、10mm磷酸二钠、1.8mm磷酸二氢钾和0.1％叠氮化钠。注射后，溶剂从制剂中扩散开，剩余的聚合物在水性环境中形成原位贮库。
在37℃下以180rpm(Unimax 1010装置，Heidolph)持续摇动密闭锥形瓶。在预定的时间间隔内，收集2mL介质，通过UPLC进行分析；丢弃剩余的介质，向锥形瓶中加入20mL新鲜缓冲液。在整个研究期间保持水槽条件。从制剂中释放的美洛昔康的量由校准曲线计算，其中，美洛昔康的浓度范围为0至160μg/mL。
掺入聚合物溶液中的美洛昔康在其固化时被封装在聚合物基质中。
按照以下详述的连续步骤分析体外释放(IVR)：
制剂制备：
在一个空的和去皮重的3mL玻璃小瓶中，称量所需的共聚物量。玻璃小瓶再次称皮重。使用巴斯德移液器，添加精确的DMSO质量。然后将载体(共聚物+溶剂)置于室温(RT)下的滚筒混合器上6至7小时，直至共聚物完全溶解。然后称量玻璃小瓶的皮重，称量所需的API量。然后将制剂在室温下置于滚筒混合器上过夜。
IVR启动：
将50μL制剂从先前涡旋过的相应玻璃小瓶中取出，放入0.5mL Codan注射器中。将注射器清洗、称重，然后将制剂从没有针头的注射器中直接注射到含有20mL释放缓冲液(PBS1X)的50mL预装玻璃小瓶中。一旦发生沉淀和贮库形成，使用剪刀从注射器上剪下贮库。回到称重注射器，确定准确的贮库质量。
一旦形成所有贮库，将玻璃小瓶置于37℃的搅拌器上。
采样IVR和制备IVR样品用于API定量
在每个所需的时间点，在总缓冲液更新之前，从50mL玻璃瓶中取出足够量的缓冲液进行分析。将1mL的每个样品通过0.2μm亲水性过滤器过滤至1mL HPLC玻璃瓶中。使用UPLC确定释放缓冲液中的API含量。
一些参数(例如制剂的质量、缓冲液类型或缓冲液体积)可以根据所研究的API、其在不同缓冲液中的溶解度及其目标剂量和释放持续时间进行调整。下表2中给出了具有不同参数的设置。
所有研究的制剂均列于下表1中。
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实施例4：贮库降解评估
通过在每个采样时间点量化用于IVR测试的缓冲液中的乳酸来进行贮库降解评估。介质中乳酸的含量与PLA链的降解有关。
首先，将样品水解。将500μL释放的介质转移至1.5mL Eppendorf管中。添加250μL5MNaOH。Eppendorf在40℃下放置1小时。加入250μL 5M HCl终止反应。
所用材料为购自法国Pontcharra-sur-Turdine的Libios的名为“Megazyme L-乳酸试剂盒”的商业试剂盒。使用标准方案进行乳酸定量，无需任何修改。
实施例5：可注射性
该实验的目的是通过将值与具有类似的线性共聚物的制剂的值进行比较，来评估使用星形共聚物对制剂可注射性的潜在影响。
使用Lloyd Instruments FT plus质地计，按照下述程序进行可注射性分析：
将制剂(溶解在有机溶剂中的共聚物)涡旋15秒。使用不带针头的1mL Codan注射器抽取500μL制剂。在可注射性测量过程中去除气泡以避免任何干扰。然后将23G1”Terumo针头安装在注射器上，分别用于载体或制剂。注射器被放置在质地计上。流速固定为1mL/min。速度固定在56.3mm/min。制剂的注射以固定速度开始。每次重复更换注射装置(即注射器+针头)。
使用质地计软件，计算注射每个重复所需的以牛顿(N)为单位的平均力。使用上述设置，发明人将20N定义为具有易于用手注射的制剂的最大值。
实施例6：动态粘度分析
使用配备锥板测量系统的Anton Paar流变仪进行动态粘度分析，分析条件如下：
·温度控制在25℃。
·载体的量：0.25mL。
·测量系统：直径25mm、锥角1度的锥板(CP25-1)。
·工作范围：10至1000mPa·s。
分析之前，将制剂涡旋10秒。使用抹刀将250μL制剂置于温度调节测量板的中心。降低测量系统，在测量系统和测量板之间留下0.051mm的间隙。在10至1000s-1剪切速率范围内，确定21个粘度测量点(10个点/十进位)。粘度数据对应于在100s-1剪切速率下计算的数据，100s-1剪切速率为曲线平台的平均值。一式三份地进行制剂的动态粘度分析。
实施例7：药代动力学研究
体内详细设置1程序：
在体重为300g至350g的成年雄性大鼠的药代动力学研究中测试了几种美洛昔康制剂。使用1mL Soft注射器和23G(1”0.6×25mm)/>针头，在大鼠的肩胛间区域皮下注射含有3.6mg美洛昔康的药物产品。注射制剂体积固定为160μL。在不同时间点将血样收集到EDTA管中：T0.5h、T1h、T3h、T8h、T24h(第1天)、T48h(第2天)、T96h(第4天)、T168h(第7天)、T240h(第10天))、T336h(第14天)。将血液样品离心，保留每个时间点的血浆。通过LC/MS/MS分析血浆样品，定量美洛昔康含量。
一些参数(例如制剂质量、动物模型或针头大小)可根据所研究的API、其预期医疗用途及其目标剂量和释放持续时间进行调整。具有不同参数的设置在下表5中给出。
本发明的实施方式参考以下编号的段落如下进行阐述：
1.适用于产生原位贮库的药物组合物，所述药物组合物包含：
可生物降解的多支化共聚物，所述多支化共聚物具有至少3个聚酯臂，所述聚酯臂连接至包含聚醚的中心核，所述多支化共聚物基本上不溶于水溶液。
2.根据第1段所述的组合物，其中，所述聚醚的分子量为10kDa以下，优选为5kDa以下、4kDa以下、3kDa以下或2kDa以下。
3.适用于产生原位贮库的药物组合物，所述药物组合物包含：
可生物降解的多支化共聚物，所述多支化共聚物具有至少3个聚酯臂，所述聚酯臂连接至包含聚醚的中心核，所述聚醚的分子量为10kDa以下，优选为5kDa以下、4kDa以下、3kDa以下或2kDa以下
4.根据第3段所述的组合物，其中，所述多支化共聚物基本上不溶于水溶液。
5.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，所述多支化共聚物在水溶液中的溶解度小于15mg/mL、可选地小于10mg/mL、小于5mg/mL、小于5g/mL、小于2mg/mL或小于1mg/mL。
6.根据第5段所述的组合物，其中，所述溶解度在37℃下测得。
7.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，所述多支化共聚物具有式A(B)n，式中，A表示中心核，B表示聚酯臂，n为至少3的整数。
8.根据第7段所述的组合物，其中，n为至少4或至少6或至少8。
9.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，所述中心核为可衍生自聚(乙二醇)(PEG)和多元醇的多支化聚醚。
10.根据第9段所述的组合物，其中，所述多元醇具有至少3个羟基。
11.根据第10段所述的组合物，其中，所述多元醇为烃，所述烃被至少3个羟基、可选3个、4个、5个、6个或8个羟基取代。
12.根据第9至11段中任一项所述的组合物，其中，所述多元醇还具有一个以上醚基。
13.根据第9至12段中任一项所述的组合物，其中，所述多元醇为季戊四醇(PE)、二季戊四醇(DPE)、三羟甲基丙烷(TMP)、甘油、六甘油、赤藓糖醇、木糖醇、二(三羟甲基丙烷)(diTMP)、山梨糖醇或肌醇。
14.根据第9至13段中任一项所述的组合物，其中，所述多支化聚醚的每个分支具有能够与聚酯或其单体或前体反应的末端反应性基团。
15.根据第14段所述的组合物，其中，所述末端反应性基团为羟基。
16.根据第9至15段中任一项所述的组合物，其中，所述多支化聚醚具有式1a或式2a：
式1a中，m为5至150的整数；
式2a中，m为5至150的整数。
17.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，所述聚酯为至少一种聚合物或共聚物或由至少一种聚合物或共聚物形成，所述至少一种聚合物或共聚物选自：聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)、聚(ε-己内酯)、聚(己二酸乙二醇酯)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)和聚(羟基脂肪酸酯)或它们的混合物。
18.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，所述聚酯为均聚物。
19.根据第1至17段中任一项所述的组合物，其中，所述聚酯衍生自多于一种单体。
20.根据第19段所述的组合物，其中，在所述聚酯衍生自多于一种单体的情况下，所述聚酯为无规共聚物或嵌段共聚物。
21.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，所述聚酯为PLA或包含PLA。
22.根据第21段所述的组合物，其中，所述多支化共聚物可通过第9至13段中任一项所述的多支化聚醚与D，L-丙交酯反应而获得。
23.根据第22段所述的组合物，其中，所述多支化共聚物可通过由多支化聚醚引发的D，L-丙交酯的开环聚合而获得。
24.根据第23段所述的组合物，其中，所述多支化共聚物具有式5：
使中，n为10到200的整数，m为5至150的整数。
25.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，每个臂中的聚酯重复单元的数量独立地为10至200。
26.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，所述聚醚的质量为500g/mol至40kg/mol、可选为500g/mol至20kg/mol、可选为10kg/mol至40kg/mol、优选为2kg/mol至10kg/mol。
27.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含药学上可接受的载体，可选地，所述药学上可接受的载体为有机溶剂。
28.根据第27段所述的组合物，其中，所述药学上可接受的载体选自：苯甲醇、苯甲酸苄酯、异山梨醇二甲醚(DMI)、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、吡咯烷酮-2、四甘醇、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯、糖原质及它们的混合物。
29.根据前述段落中任一项所述的组合物，所述药物组合物还包含至少一种药物活性成分。
30.根据第29段所述的组合物，其中，所述药物活性成分为疏水的。
31.根据第29段所述的组合物，其中，所述药物活性成分为美洛昔康、布比卡因、坦索罗辛或它们的组合。
32.根据第29至31段中任一项所述的组合物，其中，所述至少一种药物活性成分的量为组合物总量的0.05％至60％、可选为0.05％至40％、可选为0.05％至30％、可选为0.05％至10％、可选为0.05％至7％、可选为0.05％至2％(w/w％)。
33.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为可注射液体。
34.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，所述多支化共聚物的量为组合物总量的2％至80％、可选为2％至70％、可选为2％至60％、可选为10％至60％、可选为10％至50％、可选为20％至40％、可选为20％至35％、可选为30％至50％(w/w％)。
35.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，所述组合物中的聚酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为1至10。
36.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，可调节至少一种活性成分的释放。
37.根据前述段落中任一项所述的组合物，其中，所述组合物适用于将药物活性成分递送至受试者至少1天、可选至少3天、可选至少7天、可选至少30天、可选至少90天天、可选至少1年。
38.第1至37段中任一项所述的药物组合物在调节至少一种活性成分的释放动力学中的用途。
39.生产第1至37段中任一项所述的药物组合物的方法，其中，所述方法包括将第1至35段中任一项所述的多支化共聚物溶解在药学上可接受的载体中。
40.根据第39段所述的方法，其中，所述方法还包括向所述组合物中加入药物活性成分。
41.可生物降解的贮库，其通过使第1至37段中任一项所述的组合物与水性介质、水或体液接触而离体或原位产生。
42.控释药物活性成分的方法，其包括施用第1至37段中任一项所述的组合物，在体内形成原位贮库。

Claims (44)

1.药物组合物，其中，所述药物组合物包含：
可生物降解的多支化共聚物，所述多支化共聚物具有3至8个聚酯臂，所述聚酯臂连接至中心核，所述中心核为衍生自聚(乙二醇)（PEG）和多元醇的多支化聚醚，所述多支化共聚物基本上不溶于水溶液，所述药物组合物还包含至少一种药物活性成分。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述聚醚的分子量为10 kDa以下。
3.药物组合物，其中，所述药物组合物包含：
可生物降解的多支化共聚物，所述多支化共聚物具有3至8个聚酯臂，所述聚酯臂连接至中心核，所述中心核为衍生自聚(乙二醇)（PEG）和多元醇的多支化聚醚，所述聚醚的分子量为10 kDa以下，所述药物组合物还包含至少一种药物活性成分。
4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述多支化共聚物基本上不溶于水溶液。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述多支化共聚物在水溶液中的溶解度小于15 mg/mL。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，水溶解度在37 ℃下测得。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述组合物适用于形成原位贮库。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述多支化共聚物具有式A(B)n，式中，A表示中心核，B表示聚酯臂，n为3至8的整数。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中，n为至少4。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中，n为至少6。
11.根据权利要求9所述的组合物，其中，n为至少8。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述多元醇具有至少3个羟基。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中，所述多元醇为烃，所述烃被至少3个羟基取代。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述多元醇还具有一个以上醚基。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述多元醇为季戊四醇（PE）、二季戊四醇（DPE）、三羟甲基丙烷（TMP）、甘油、六甘油、赤藓糖醇、木糖醇、二(三羟甲基丙烷)（diTMP）、山梨糖醇或肌醇。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述多支化聚醚的每个分支具有能够与聚酯或其单体或前体反应的末端反应性基团。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述末端反应性基团为羟基。
18.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述多支化聚醚具有式1或式2或式3或式4：
式1
式1中，m为2至150的整数；
R为H或烷基或PEG；
式2
式2中，m为2至150的整数，p为6；
式3
式3中，m为2至150的整数；
式4
式4中，m为2至150的整数。
19.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述聚酯为至少一种聚合物或共聚物或由至少一种聚合物或共聚物形成，所述至少一种聚合物或共聚物选自：聚(乳酸)（PLA）、聚(乙醇酸)（PGA）、聚(ε-己内酯)（PCL）、聚(己二酸乙二醇酯)（PEA）、聚(乳酸-共-乙醇酸)（PLGA）和聚(羟基脂肪酸酯)（PHA）或它们的混合物。
20.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述聚酯为均聚物。
21.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述聚酯衍生自多于一种单体。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中，在所述聚酯衍生自多于一种单体的情况下，所述聚酯为无规共聚物或嵌段共聚物。
23.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述聚酯为PLA或包含PLA。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中，所述多支化共聚物可通过使权利要求12至18中任一项所述的多支化聚醚与D,L-丙交酯反应而获得。
25.根据权利要求24所述的组合物，其中，所述多支化共聚物可通过由多支化聚醚引发的D,L-丙交酯的开环聚合而获得。
26.根据权利要求25所述的组合物，其中，所述多支化共聚物具有式5或式6或式7或式8：
式5
式5中，u为4至200的整数，m为2至150的整数；
式6
式6中，u为4至200的整数，m为2至150的整数，p为6；
式7
式7中，u为4至200的整数，m为2至150的整数；
式8
式8中，u为4至200的整数，m为2至150的整数。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中，所述多支化共聚物具有式5，聚醚核的分子量为2 kDa，酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为2、3或6。
28.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，每个臂中的聚酯重复单元的数量独立地为4至200。
29.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述聚醚的分子量为0.5 kDa至10kDa。
30.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，在所述组合物中，所述多支化共聚物的酯重复单元与环氧乙烷的摩尔比为1至10。
31.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述组合物还包含药学上可接受的载体。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中，所述载体的量为组合物总量的至少25%（w/w%）。
33.根据权利要求32所述的组合物，其中，所述载体的量为组合物总量的至少35%（w/w%）。
34.根据权利要求31所述的组合物，其中，所述药学上可接受的载体选自：苯甲醇、苯甲酸苄酯、异山梨醇二甲醚（DMI）、二甲基亚砜（DMSO）、乙酸乙酯、苯甲酸乙酯、乳酸乙酯、甘油缩甲醛、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、N-乙基-2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）、吡咯烷酮-2、四甘醇、三乙酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三丙酸甘油酯、糖原质及它们的混合物。
35.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述药物活性成分为疏水的。
36.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述药物活性成分为美洛昔康、布比卡因、坦索罗辛、奥曲肽、他达拉非、恩格列净、替诺福韦、碘塞罗宁或它们的组合。
37.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述至少一种药物活性成分的量为组合物总量的0.05%至60%。
38.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为可注射液体。
39.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述多支化共聚物的量为组合物总量的2%至80%。
40.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述组合物为表1或表4中的制剂19、20、29、30、47、48、135、136、137、149、389、397、402、405、408、414、451、460、463、488、489、497、499。
41.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述至少一种药物活性成分的释放可以被调节。
42.根据权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中，所述组合物适用于向受试者递送药物活性成分至少1天。
43.生产权利要求1至42中任一项所述的药物组合物的方法，其中，所述方法包括：将权利要求1至42中任一项所述的多支化共聚物溶解在药学上可接受的载体中，然后将药物活性成分加入所述组合物中。
44.可生物降解的贮库，其中，所述贮库通过使权利要求1至42中任一项所述的组合物与水性介质、水或体液接触而离体或原位产生。
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