CN114886840B - 一种具有酸敏感降解、温敏性质的系列聚合物及其载药组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有酸敏感降解、温敏性质的系列聚合物及其载药组合物，所述聚合物具有式(1)结构，其具有在生理环境下降解和温敏的性质，即在相变温度以下为固态，在在相变温度以上为液态，其在储存条件的低温环境下为稳定的状态，而在使用环境下为具有较好流动性的状态，在保持了良好的释药性质和可降解性的同时兼顾了储存时的稳定性和注射时的通针性，本发明还公开了所述聚合物的制备方法及含有所述聚合物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明属于生物医药、高分子医用材料技术领域，具体涉及一种具有酸敏感降解、正向温敏性质的系列聚合物及其制备方法和一种药物组合物。
技术背景
在药物缓控释研究领域中，缓释材料的性质是决定制剂设计成败的重要因素之一。理想的缓释注射材料应当同时兼顾良好的生物相容性、对药物释放的有效控制和良好的可注射性等性能。药物递送领域中，常用的原位凝胶按来源分类包括天然凝胶材料和合成凝胶材料，这些材料通过反向温敏(在一定温度范围内，低温下为溶胶，温度升高而交联生成凝胶)、高温正向温敏(在较高温度下为溶胶，注射后温度降低而生成凝胶)、pH敏感、化学交联或溶剂交换等机制在注射后原位形成凝胶，作为药物储库而缓慢释放药物，其药物释放的机制包括扩散和溶蚀等。然而上述传统原位凝胶材料或多或少地存在如下问题：生物相容性差、难以代谢；化学交联单体存在一定毒性作用；释药性质不稳定；体系中高含水量增加变质风险；传统正向温敏材料注射温度过高而给病人带来痛苦，甚至会造成局部坏死等。
聚原酸酯是一类富含原酸酯键的高分子物质，其结构中原酸酯键可在含水环境中水解，使其具有良好的生物降解性。因其良好的生物降解和表面溶蚀性能，聚原酸酯在药物缓控释领域得到了很快的发展，目前已在Heron Therapeutics公司开发的上市制剂中应用。
经典的聚原酸酯可以以半固体的形式呈现，相关产品以预灌封注射剂的形式上市，然而其在流变学方面的性能仍有不足。经典半固体聚原酸酯在使用环境温度下有较高的黏度和较低的流动性，使注射给药时通针性不佳，而增加了其在单独作为原位缓释基质应用时注射给药的困难。因此在应用经典的半固体聚原酸酯作为缓释载体注射给药时，需要与一定比例的黏度调节剂(如二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮等有机溶剂)混合以提高通针性，然而这些黏度调节剂的引入会增加刺激性和毒性等不良反应的发生风险。此外，经典半固体聚原酸酯的流变学性质变化受温度影响十分有限，在储存时的低温环境下任具有一定的流动性。因此，预灌封注射剂在长期储存的过程中可能会发生药物颗粒的聚集、药物的结晶和析出，从而对制剂的质量产生不良影响。
目前，聚原酸酯类聚合物作为药物载体的相关的专利主要包括：①聚原酸酯和质子惰性溶剂的组合物(申请号：CN201480028192)；②长效聚合物输送系统(申请号：CN201580033564)；③一种新型聚原酸酯药用辅料及其缓释药物新制剂(申请号：CN201210436124)。其中专利①和②为美国Heron Therapeutics公司申请的有关聚原酸酯作为药物缓释载体应用的专利。其中所使用的聚原酸酯为传统半固体聚原酸酯，虽然该半固体聚原酸酯在药物释放控制方面具有一定的效果，然而在流变学方面的性能是限制其使用的短板，单纯使用经典半固体聚原酸酯在使用环境下有较高的黏度和较低的流动性，难以满足注射需要。上述专利为解决药物组合物注射困难的问题，提供了包含“黏度调节剂”在内的药物组合物，然而适宜的黏度调节剂(包括二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺等有机溶剂)在提高组合物流动性的同时，可能会增加药物组合物的刺激性和毒性，增加制剂应用的风险。而传统聚原酸酯在储存温度下仍呈现一定的流动性，使得药物存在从组合物中结晶、析出等风险。此外，相关美国专利(如US10398686、US10357570、US10213510等)，内容与上述专利①和②近似。
专利③提供了一种有别于传统聚原酸酯结构的新型聚原酸酯及其相关缓释制剂的专利。该专利着重于富含原酸酯结构的新型聚合物的合成方法，在传统聚原酸酯合成途径之外，提供了同样具有生物降解性质的新型聚原酸酯结构及其合成途径，并展望了这种聚合物作为药用辅料，特别是药物缓释载体的应用。然而，这种新型聚原酸酯独特的降解途径，使其具有高于传统聚原酸酯的安全性风险。其降解过程中，原酸酯五元环的降解最终产物之一为甲酸，这种具有视神经毒性的降解产物极大地限制了其在临床应用的前景。
相较于以上发明，本发明所提供的含有原酸酯结构的新型聚合物，在保持传统聚原酸酯高安全性和优秀药物缓释性能的基础上，创造性地引入了正向温敏的性质，使得由该聚合物制备的药物组合物在保持了良好的释药性质和可降解性的同时，还兼顾了组合物储存时的稳定性和注射时的通针性。总之，该类聚合物及其载药系统具有储存稳定、给药便利、释药平稳、降解可控等优点，在医药领域有应用和研究的重大价值。
发明内容
本发明的一个目的在于提供具有酸敏感降解、正向温敏性质的系列聚合物及其制备方法。该系列聚合物具有酸敏感降解、正向温敏、生物相容性好等优点。该制备方法工艺简单，易于控制。。
本发明的又一目的在于提供一种低聚物单体及其制备方法。该低聚物单体可用于合成上述酸敏感降解、正向温敏性质的系列聚合物，并且具有合成简单、原料来源广泛、成本低廉等特点。
本发明的又一目的在于提供包含上述具有酸敏感降解、正向温敏性质的系列聚合物作为缓释基质的药物复合物。
为此，本发明提供一种具有温敏性质的式(1)结构的聚合物，
其中：x和y独立地为大于1的整数；
R1为：
其中：
s为0到30的整数；
t为0到30的整数；
R4为氢或甲基；
R2为C1-4烷基；
R3为：
其中：
R5为含或不含官能团的C1-30烷基，其中所述官能团独立地选自碳碳双键、碳碳三键、羰基、醛基、羧基、酯键、酰胺键、醚键、氨基；
R6为氢或C1-4烷基；
n为1到20整数。
本发明所述聚合物，优选的由以下三种单体聚合而成：
单体A：3,9-二(亚乙基)-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]十一烷或其同系物；
单体B：二元醇；
单体C：式(2)或(3)的低聚物单体：
其中：
R5为含或不含官能团的C1-30烷基，其中所述官能团独立地选自碳碳双键、碳碳三键、羰基、醛基、羧基、酯键、酰胺键、醚键、氨基；
R6为氢或C1-4烷基；
n为1到20整数。
本发明所述聚合物，更优选的，其中，
单体A：3,9-二(亚乙基)-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]十一烷；3,9-二(亚丙基)-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]十一烷；
单体B：二元醇(三乙二醇或三丙二醇)；
单体C中：
R5为含或不含官能团的C1-30烷基，其中所述官能团独立地选自碳碳双键、碳碳三键、羰基、醛基、羧基、酯键；
R6为氢或C1-2烷基；
n为1到15整数。
本发明所述聚合物，特别优选的，其中，
单体A：3,9-二(亚乙基)-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]十一烷；
单体C中：
R5为含或不含官能团的C1-30烷基，其中所述官能团独立地选自碳碳双键、碳碳三键、羰基；
R6为氢或C1-2烷基；
n为1到10整数。
本发明所述聚合物，最优选的为如下聚合物：
其中：x和y独立地为大于1的整数。
本发明进一步提供本发明所述聚合物的制备方法，所述方法包括，将单体A：3,9-二(亚乙基)-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]十一烷或其同系物；单体B：二元醇(三乙二醇或三丙二醇)；单体C：式(2)或(3)的低聚物单体:
其中：
R5为含或不含官能团的C1-30烷基，其中所述官能团独立地选自碳碳双键、碳碳三键、羰基、醛基、羧基、酯键、酰胺键、醚键、氨基；
R6为氢或C1-4烷基；
n为1到20整数；
在有机溶剂存在的条件下发生聚合反应，反应温度为0-300℃。
本发明所述聚合物，分子量为1000-50000，优选为1000-20000。
本发明所述聚合物，其在储存温度下，其复合黏度不低于10000Pa·s，在使用温度时，其复合黏度不高于500Pa·s。
本发明所述聚合物，具有温敏的性质，其储能模量值和损耗模量值相等的温度介于4-40℃之间。
本发明所述聚合物的制备方法，其中单体B和单体C所占摩尔比例(以单体A为100％计)，独立地为0.01％-99.99％。
本发明所述的制备方法，在反应溶剂存在的条件下发生，优选地，为极性非质子溶剂，更优选地为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜或其中多种溶剂的混合物。反应温度为0-300℃，优选地，为20-80℃。
本发明进一步包括本发明所述聚合物的组合物。
所述组合物含有一种或多种治疗活性剂。其中所述治疗活性剂为用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药、化学药和生物制品；
其中所述治疗活性剂为抗帕金森药物，选自左旋多巴、卡比多巴、硝替卡朋、溴隐亭、普拉克索、罗匹尼罗、司来吉兰、苯海索、苯扎托品、金刚烷胺、罗替戈汀。
其中所述治疗活性剂为止吐剂，选自苯海拉明、美克咯嗪、东莨菪碱、苯海索、氯丙嗪、昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺、多潘立酮；
其中所述治疗活性剂为局部麻醉剂，选自普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因；
其中所述治疗活性剂为非甾体抗炎药，选自阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、布洛芬、萘普生、美洛昔康；
其中所述治疗活性剂为生长因子；
其中所述治疗活性剂为基因药物；
其中所述治疗活性剂为蛋白类药物或治疗性多肽，选自胰岛素、胰高血糖素样肽。
本发明所述药物组合物的制备方法，包括将所述聚合物和治疗活性剂混合、包合、络合或复合的步骤，其中制备温度为0-300℃，优选地，制备温度为20-120℃。
本发明在得到本发明聚合物的基础上，同时也发明了结构式(2)或(3)的低聚物单体：
其中：
R5为含或不含官能团的C1-30烷基，其中所述官能团独立地选自碳碳双键、碳碳三键、羰基、醛基、羧基、酯键、酰胺键、醚键、氨基；
R6为氢或C1-4烷基；
n为1到20整数。
以及所述低聚物单体的制备方法，所述低聚物由结构式如下(6)或(7)的单体D和单体E(乙交酯或丙交酯)在加热的条件下进行聚合反应制备而成。
其中：
R5为含或不含官能团的C1-30烷基，其中所述官能团独立地选自碳碳双键、碳碳三键、羰基、醛基、羧基、酯键、酰胺键、醚键、氨基。
D和E两种组分的摩尔比率为2:1至1:5；
优选地，加热温度为80-260℃。反应时间为0.5-120h。
具体的本发明聚合物的制备方法包括以下步骤：
将DETOSU、二元醇和如式(2)或(3)的低聚物单体C按恰当的比例投入反应。在严格的无水无氧条件下，将DETOSU溶解在合适的反应溶剂及二元醇中，并且将如式(2)或(3)的低聚物单体C溶解于反应溶剂中。将如式(2)或(3)的低聚物单体C的溶液加入到DETOSU及二元醇的溶液中以引发反应。在几分钟内，反应液达到沸点。使该溶液冷却到室温，然后在50℃-80℃旋转蒸发除去溶剂。
具体的本发明所述低聚物单体的制备方法包括以下步骤：
甘油的单酯与乙交酯(或丙交酯)的摩尔比例为2:1至1:5。在惰性气体保护下，将甘油的单酯与乙交酯(或丙交酯)加入到反应容器中，在无催化剂和溶剂加入的条件下，于80-260℃密闭搅拌6-72h。
具体的本发明所述的药物组合物，包含：
(i)权利要求1所述聚合物；和
(ii)分散或溶解于权利要求1所述聚合物的一种或多种治疗活性剂；
其中所述活性剂经在规定的时间内从组合物中释放。
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果
表1.本发明提供的新型聚合物在0-40℃范围内的流变学性质变化
我们经过研究，惊奇地发现了一类含有原酸酯结构的新型聚合物，如表1所示(上述实验采用实施例2的聚合物)，具有正向温敏性质。通过调节聚合物分子内部的嵌段单元比例，可灵活调整聚合物的储存模量和损耗模量，使二者的值在20-40℃范围内的某一特定温度相等，同时在环境温度逐渐升高至高于该特定温度时，如图10所示，聚合物的复合粘度也急剧地下降，而使聚合物的流动性得到大大提高。该聚合物这一随温度灵敏变化的流变学性质可以适应长期储存和应用的不同需要，使其在储存环境下表现为更稳定的固态，在使用环境下表现为具有较好流动性的液态。与传统正向温敏的高分子材料相比，其转化温度较低，该新型聚合物作为药物缓释载体应用，其注射温度接近或低于人体体温，可简化注射操作，同时可减少局部刺激、降低患者痛苦。由该类新型聚合物与适宜活性治疗剂制备的药物复合物，在体外释放实验中被证实具有平稳的释药行为，且释药速率亦可通过调节聚合物中相关结构单元比例灵活掌控。
由该聚合物制备的药物组合物在保持了良好的释药性质和可降解性的同时兼顾了储存时的稳定性和注射时的通针性。总之，该类聚合物及其载药系统具有储存稳定、给药便利、释药平稳、降解可控等优点，在医药领域有应用和研究的重大价值。
附图说明
图1为本发明实施例1中自单硬脂酸甘油酯(GMS)和乙交酯(GA)两种组分的摩尔比率为1：1合成低聚物单体可能的结构之一。
图2为本发明实施例2中自3，9-二(亚乙基)-2，4，8，10-四氧杂螺[5,5]十一烷(DETOSU)、三乙二醇(TEG)和单硬脂酸甘油酯双乙交酯(GMS-diGL)三种组分的摩尔比率(DETOSU：TEG：GMS-diGL)为90：80：20合成具有酸敏感降解、正向温敏性质聚合物可能的结构之一。
图3为本发明实施例1中自GMS和GA两种组分的摩尔比率为1:1合成低聚物的质谱图。
图4为本发明实施例1中自GMS和GA两种组分的摩尔比率为1:1合成低聚物单体的红外光谱图。
图5为本发明实施例2中自DETOSU、TEG和GMS-diGL三种组分的摩尔比率(DETOSU:TEG:GMS-diGL)为90:80:20合成具有酸敏感降解、正向温敏性质聚合物的红外光谱图。
图6为本发明实施例2中自DETOSU、TEG和GMS-diGL三种组分的摩尔比率(DETOSU:TEG:GMS-diGL)为90:80:20合成具有酸敏感降解、正向温敏性质聚合物(GMS-POE)在温度0-40℃间的流变学性质变化。
图7为本发明实施例2中自DETOSU、TEG和GMS-diGL三种组分的摩尔比率(DETOSU:TEG:GMS-diGL)为90:80:20合成具有酸敏感降解、正向温敏性质聚合物在37℃(左)和4℃(右)的凝胶状态。
图8为本发明实施例7中以上述酸敏感降解、正向温敏性质聚合物制备的含1.25％普拉克索的药物复合物于37℃、pH7.40条件下的体外释放曲线。
图9为本发明实施例8中以上述酸敏感降解、正向温敏性质聚合物制备的含3.3％格拉司琼的药物复合物于37℃、pH7.40条件下的体外释放曲线。
图10为本发明提供的系列新型聚合物(GMS-POEs)在0-40℃范围内的复合黏度变化曲线
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行进一步说明。本发明不局限于如下实施例，在本发明权利要求所阐明的范围内，可对本发明进行各种改变和等同替换。
实施例1一种低聚物单体的制备方法
本实施例的低聚物单体制备自单硬脂酸甘油酯(GMS)和乙交酯(GA)。两种组分的摩尔比率为1:1。
如附图1所示，称取单硬脂酸甘油酯(GMS)(17.928g，0.05mol)及乙交酯(GA)(5.8035g，0.05mol)于耐压反应管中，在惰性气体保护下，于180℃密闭加热搅拌24h，所得产物为单硬脂酸甘油酯双乙交酯(GMS-diGL)。
实施例2一种具有酸敏感降解、正向温敏性质的聚合物的制备方法
本实施例的具有酸敏感降解、正向温敏性质的聚合物制备自3,9-二(亚乙基)-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]十一烷(DETOSU)、三乙二醇(TEG)和单硬脂酸甘油酯双乙交酯(GMS-diGL)。三种组分的摩尔比率(DETOSU:TEG:GMS-diGL)为90:80:20。
如附图2所示，在严格的无水条件下，DETOSU(1.910g，0.009mol)溶解在50ml烧瓶中的15ml无水四氢呋喃(THF)以及TEG(1.2014g，0.008mol)中，并且GMS-diGL(0.9493g，0.002mol)被溶解在5ml无水THF中。将GMS-diGL溶液加入到DETOSU和TEG的溶液中以引发聚合反应。在几分钟内，该溶液达到沸点。使该溶液冷却到室温，然后在50℃通过旋转蒸发进行浓缩，随后在80℃旋转蒸发。
实施例3一种具有酸敏感降解、正向温敏性质的聚合物的制备方法
本实施例的具有酸敏感降解、正向温敏性质的聚合物制备自3,9-二(亚乙基)-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]十一烷(DETOSU)、三乙二醇(TEG)和单月桂酸甘油酯双乙交酯(GML-diGL)。三种组分的摩尔比率(DETOSU:TEG:GML-diGL)为95:80:20。
在严格的无水条件下，DETOSU(2.0164g，0.0095mol)溶解在50ml烧瓶中的15ml无水(四氢呋喃)THF以及TEG(1.2014g，0.008mol)中，并且GML-diGL(0.7807g，0.002mol)被溶解在5ml无水THF中。将GML-diGL溶液加入到DETOSU和TEG的溶液中以引发聚合反应。在几分钟内，该溶液达到沸点。使该溶液冷却到室温，然后在50℃通过旋转蒸发进行浓缩，随后在80℃旋转蒸发。
实施例4一种具有酸敏感降解、正向温敏性质的聚合物的制备方法
本实施例的具有酸敏感降解、正向温敏性质的聚合物制备自3,9-二(亚乙基)-2,4,8,10-四氧杂螺[5,5]十一烷(DETOSU)、三乙二醇(TEG)和单油酸甘油酯双乙交酯(GMO-diGL)。三种组分的摩尔比率(DETOSU:TEG:GMO-diGL)为100:85:15。
在严格的无水条件下，DETOSU(2.1225g，0.0100mol)溶解在50ml烧瓶中的15ml无水乙酸乙酯以及TEG(1.2750g，0.0085mol)中，并且GMO-diGL(0.7088g，0.0015mol)被溶解在5ml无水乙酸乙酯中。将GMO-diGL溶液加入到DETOSU和TEG的溶液中以引发聚合反应。在几分钟内，该溶液达到沸点。使该溶液冷却到室温，然后在50℃通过旋转蒸发进行浓缩，随后在80℃旋转蒸发。
实施例5一种半固体药物复合物的制备方法
以普拉克索(PPX)为活性剂的半固体药物组合物通过如下方法制备：
将1.25w.t％普拉克索与98.75w.t％聚合物在惰性气体保护、40℃加热的条件下搅拌3h，冷却至室温，以获得质地均匀的半固体。
实施例6一种半固体药物复合物的制备方法
以格拉司琼(GRA)为活性剂的半固体药物组合物通过如下方法制备：
将3.0w.t％格拉司琼与97.0w.t％聚合物在惰性气体保护、40℃加热的条件下搅拌3h，冷却至室温，以获得质地均匀的半固体。
实施例7药物组合物的体外释放性质
称重实施例5的药物组合物于透析袋中，置于加有15ml 37℃0.2N PBS(pH7.4)的具螺盖的试管中。将上述试管密封，于37℃恒温静置。在不同时间点，将上述试管颠倒数次，然后移出5ml释放液，补充等体积37℃释放介质。通过HPLC测定释放液中普拉克索含量，计算释放度，绘制释放曲线(附图8)。
实施例8药物组合物的体外释放性质
称重实施例6的药物组合物于透析袋中，置于加有15ml 37℃0.2N PBS(pH7.4)的具螺盖的试管中。将上述试管密封，于37℃恒温静置。在不同时间点，将上述试管颠倒数次，然后移出5ml释放液，补充等体积37℃释放介质。通过HPLC测定释放液中格拉司琼含量，计算释放度，绘制释放曲线(附图9)。
Claims (1)
1.一种药物组合物，以格拉司琼为药物活性成分，其中还含有一种具有温敏性质的聚合物，所述聚合物，结构为：
其中：x和y独立地为大于1的整数，n＝2。
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