JPH05502465A - 治療薬剤の制御放出のために有用な生体内で分解し得るポリマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 治療・剤の制御数ｌのために　用な 生体　で　し′８るポリマー 区血立団 本発明はポリマー化学およびドラングデリバリーの分野に関し、ある種のオルト エステルポリマーおよびその調製方法に関する。これらの物質は、生体内で分解 し得るポリマー、即ち生理学的条件で切断される、加水分解によって変化する結 合を含むポリマーである。これらの生体内で分解し得るポリマーは、治療薬剤の 制御放出に有用である。従って、本発明は、固形のインブラントし得る薬物投与 形態、および軟膏、ゲル、クリームなどの軟質の形態を含む新規のポリマーで調 製された薬物投与形態に関する。本発明はさらにこれらの生体内で分解し得る薬 物投与形態の使用、および探傷、歯周病などの疾病状態の処置に関するものであ る。

！１区亙 ポリマーマトリックス中に物理的に分散された治療薬剤の放出を制御するために 使用される生体内で分解し得るポリマーは、種々関連して記載されている。有用 なマトリックスのひとつに、ポリ（オルトエステル）類がある。これらの物質は 、ポリマーの骨格中にｐＨ−感応性のオル）・エステル結合を有している。この ようなポリマーは、例えば米国特許第４．３０４、７５７にＨｅ１ｆｅｒらによ り記載されている。これらのポリマー中のオルトエステル結合は中性ｐ＋＋で比 較的安定であり、周囲の溶媒のｐＨの低下によって非常に速く加水分解するので 、ポリマーの分解（侵食）の速度を、ポリマーマトリ・ソクス中の酸性賦形剤の 種々のレベルおよび強さを組み合わせることにより、非常に広範囲において操作 することができる。

前記の特許によるポリマーの調製方法では、スキーム１に示されるようにポリオ ールをジケテンアセタールに付加させズキー４１ この図において、はとんどすべてのジケテンアセタールおよびジオールが使用さ れ得、その合成法は極めて可変である。

しかしながら、この方法で合成されたポリマーは、ポリマーの骨格中の比較的硬 いペンタエリトリトールセグメントのために、生体内で分解し得る軟膏、クリー ム、またはゲルなどの軟質または無定形性の薬物投与形態の調製には最適ではな い。

当分野においては、軟膏、ゲル、クリームなどの軟質薬物投与形態における生体 内で分解し得るマトリックスとして使用し得る、十分な順応性を有する分子構造 の組成物の必要性がある。理想的な物質は、軟膏などから薬剤を効果的な投与レ ベルで、軟膏クリームまたはゲルの形態上の制限によってではなく、臨床的考慮 によってのみ、処方された期間に所望の速度で局所的に送達し得る。この理想を 達成し得る能力は、薬剤の過剰投与および制御されていない投与が、重篤な副作 用を生じる場合において、特に重要である。

本発明は、これらの考慮に関するものであり、固形のインブラント可能な形態ま たは上記のような軟膏などの軟質の投与形管に調製され得る１、生体内で分解し 得る組成物を提供する。これらの生体内で分解し得る薬物投与形態においては、 送達される薬物の放出の速度、および所望の薬物送達時間を、注意深く制御し得 る。本発明は、生体内で分解して処置を受ける轡者の組織に何も残さない小さな 水溶性の分子になる物質を提供する。これは、長期間に渡る薬物の制御された送 達による、火傷、傷、特に深傷の処置の改善および同様の投与の改善のための扉 を開（ものである。

良豆旦旦丞 従って、本発明の第一の目的は、当分野における前記の必要性に向けられており 、そして治療薬剤を制御放出するための固形のインブラント可能なまたは軟質の 薬物形態のいずれかにおいて有用な、生体内で分解し得る組成物を提供すること にある。

本発明のもうひとつの目的は、これらの生体内で分解し得る組成物を、生体内で 分解し得る固形インブラント形態で提供することである。

本発明の別のもうひとつの目的は、生体内で分解し得る軟膏、ゲル、クリームそ の他の形態でこれらの生体内で分解１゜得る組成物を提供することである。

本発明のまた別のもうひとつの目的は、そのような組成物に有用な、ある種の生 体内で分解し得るオルトエステルポリマーを合成する新規の方法およびある種の 新規な生体内で分解し得るオルトエステルポリマーを提供することである。

本発明のさらなる目的は、生体内で分解し得る軟膏および深傷、歯周病その他の 処置の方法を提供することである。

これらの目的は、本発明により達成される。本発明によって、生体内で分解し得 るオルトエステルポリマーを合成する方法が提供される。この方法には、下記の 一般式を有するモノマーであるオルトエステルの反応が含まれる。

ＯＲ’ □ ＯＲ’ ここで、Ｒは水素、または炭素原子が１個かり１０個のアルキルであり、そして Ｒ′　は、下記の一般式で示されるトリオールを有する、炭素原子が１個から６ 個の低級アルキルであり、？Ｈ ＨＯ−Ａ−ＯＨ ここでＡは、炭素原子が少なくとも５個のアルキレンまたはシクロアルキレン、 または炭素原子が少なくとも５個のオキシアルキレンであり、エーテル結合する 酸素（例えば糖類の構造に見られるような酸素）を有している。この反応は、下 記の一般式（１）で示される多量体ユニットを有するオルトエステルポリマーを 形成する。

ここでＡおよびＲユニットは上記に述べた通りである。このオルトエステルポリ マーは、本発明のまた別の局面である。

本発明のもうひとつの局面において、生体内で分解し得るｔｌｌ　学的組成物は 、これらのオルトエステルポリマーをベースにして提供される。これらの組成物 は、固形のインブラント可能な形態または軟質の投与形態であり、これらの生体 内で分解し得るオルトエステルポリマーを１つまたはそれ以上含み、選択された 治療薬剤の有効な量を含有して０る。本発明のこの局面は、火傷、深傷などの処 置のように、ヒトおよび動物のケガを長期間処置するための方法に関する。この 方法には、このような患者に薬学的軟膏、ゲル、クリーム等を局所的に投与する かまたは本発明の固形の形態をインブラントするかのどちらかの方法が含まれ、 これにより、オルトエステルポリマーの制御された生体内分解（侵食）　（ｂｉ ｏｅｒｏｓｉｏｎ）、および治療薬剤の緩やかな浸出および制御された送達を達 成する。

皿血区ＪすＵ咀 図１は、本発明のオルトエステルベースの組成物の生体内分解の速度に対する酸 性賦形剤の効果を示すグラフである。

１亘立１亙二五皿 Ａ、Ｌ致 用語「多量体」は、本発明によって提供されるオルトエステルポリマーの、構造 的に繰り返される二二、トまたはモノマーユニットを意味する。与えられる任意 のポリマーの多量体ユニットは、同一または異なり得る。異なる場合は、ブロッ クまたはランダムな形状に形成され得る。ポリマーのすべての多量体ユニットが 同じである場合、そのポリマーをホモポリマーと呼ぶ。ポリマー中に２以上の多 量体ユニットがあるとき、そのポリマーをコポリマーと呼ぶ。本発明はホモポリ マーとコポリマーの両方に関するものである。

本発明のポリマーを表わすために本発明で用いられている用語「生体内で分解し 得る（ｂｉｏｅｒｏｄ　１ｂｌｅ）Ｊは、「生分解性の（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａ ｂｌｅ）　Ｊと同義語である。これらの用語は、固形のゲルポリマーの支持体の 特佐を表し、使用する生理学的条件で不安定な結合が加水分解された結果、分解 、侵食および溶解を受けることを表わしている。

用語「治療薬剤」または「薬物」は、相互に、　（ヒトまたは動物の）組織に投 与したときに、局所的および／または全身的に反応し、好ましい薬理学的および ／または生理学的効果を引き起こす物質の、化合物または組成物を意味する。一 般的にこの用語は、医薬品の主な治療／予防分野すべてにおいての治療用または 予防用の薬剤を含む。

本明細書で用いられている用語「有効な量」は、患者に投与したときに毒性のよ うな耐えがたい副作用がなく、所望のまたは意図される有益な効果をもたらす治 療薬剤の量を意味する。この用語が薬物の制御された伝達または長期伝達に関す る記述に使用される場合は、投与の１が、耐えがたい副作用なしに所望の効果を 与えることに注目した、一時的な局面を意味し得る。

本明細書で用いられている用語「軟質投与形態」は、生体内で分解し得る軟膏、 ゲル、クリームその他を表わすことを意図し、典型的には薬物の局所的投与を意 図する。

本明細書で用いられている用語「インブラトシ得る」薬物形態は、含有される薬 物が持続的に放出するように皮下的にまたは体腔中にインブラントされる薬物を 含有するポリマーの支持体を表わすことを意図する。

用語「低級アルキル」は、炭素原子を１個から６個有する直鎖、分枝、または環 状のアルキル基を意味することを意図し、さらに典型的には１−５個の炭素原子 を有することを意図する。

用語「アルキレン」および「シクロアルキレン」は、脂肪族結合基を定義する通 常の意味を持ち、好ましくは２つ以上の他の基と架橋をなす脂肪族炭化水素基を 示す。

用語「オキシアルキレン」は、ｌまたはそれ以上のエーテル結合している酸素を 有し、他の基との架橋部位として２個以上の炭素を提供する脂肪族結合基を定義 する。オキシアルキレン基は直鎖、分枝、または環状であり得る。

Ｂ、ｆｆｉ区立座 本発明の合成の局面では、ある種の生体内で分解し得るオルトエステルポリマー の合成方法を提供する。この合成は、１つの反応容器内で一段階で達成される、 容易で簡単な反応である。この合成には、以下の一般式で表されるモノマーであ るオルトエステルの反応が含まれている。

ＯＲ″ □ ここで、Ｒは水素、または炭素原子が１個から１０個のアルキルであり、そして 各Ｒは、下記の一般式で示されるトリオールを有する低級アルキルから選択され る。

Ｈ □ ＨＯ−Ａ−０）（ このトリオール中で、Ａは炭素原子が５個以上のアルキレンまたはシクロアルキ レン、またはオキ／アルキレンであり、シクロアルキレンまたは環状オキシアル キレンの場合は、Ａは好ましくは１から３、さらに好ましくは１または２の環を 有する。この反応は、下記の多量体ユニット（１）の構造を有するオルトエステ ルポリマーを形成するために行なう。

好ましい実施態様においては、モノマーであるオルトエステル反応体のＲ部分は 低級アルキルであり、Ｒ′部分は、同じアルキルである、メチルあるいはエチル である。好ましい実施態様では、トリオール反応体であるＡ部分は、炭素原子が ５個以上の、好ましくは炭素原子が５個から２０個の、さらに好ましくは炭素原 子が５個から１０個の、アルキレンまたはシクロアルキレンまたはオキ／アルキ レンである。重合中に環形成がなされ得るように、トリオールの水酸基の２つが 、２個または３個の炭素原子で隔てられていることが望ましく（すなわち以下の 構造でそれぞれＸは０または１である）、一方で３番目の水酸基は、好ましくは 初めの２個の水酸基の近い方から炭素原子が３個以上離れることが望ましい（す なわち以下の構造でｙは２以上である）。３番目の水酸基ユニットのこのスペー シングは環形成反応にともなう妨害を・防ぐ。

従って、好ましいトリオールの群の１つは、Ａが直鎖アルキレン基、即ち構造式 を有するので、トリオールは の構造を宵し、式中で種々のＲ”基は水素と低級アルキルからなる群から独立し て選択され、Ｘは０または１であり、モしてｙは２以上である。Ａがシクロアル キレンであると、好ましくは、環構造は、この好ましい水酸基スペースを与え、 そして閉環を促すようになる。オキシアルキレンのときは、Ａは環状の糖残基で あり得、この残基の中でトリオールの水酸基の２個は、環形成を促すように互い にＺ五に配置されており、一方３番目の水酸基は初めの２個の水酸基に対してΣ ランスであり、これらの水酸基から炭素原子３ｒ／Ａ以上離れて配置されており 、典型的には下記構造式のようにペンタフラ、ノース環の５′位に位置している 。

ペンタフラノース環がＷｌ換された類似体を含む化合物もまた、本発明の範囲内 にある。

シクロオキシアルキレン基の例としては、次のものが含まれる： オルトエステルモノマーとトリオールとの合成反応は、溶媒なしで行なうか、ま たはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロへ牛サン、エチレングリコールジメ チルエーテル（グライム）、ジグライム、シメン、クメンおよび塩素化炭化水素 などの非プロトン溶媒中で行なう。さらに典型的には、溶媒の存在下で行なう。

２つの反応体の典型的な濃縮は、溶媒が使用される場合、基本的に１００％（無 溶媒）から約１０重量％より少ない範囲になり得る。いずれの場合も、無水状態 を保つように注意が払われなければならない。反応は還流して行なわれ、溶剤に よって、５０−１５０℃の範囲で、好ましくは５０−９０℃の範囲で行なわれる 。ポリマーの分子量を最大にする場合は、反応体の好ましいモル分率は約ｌ：　 ｌにするが、低分子量が所望の場合く例えば粘度の低い軟膏を得る場合）には、 変えることができる。典型的に好ましくは、酸性触媒の存在下で行なわれるが、 反応体が酸性の場合は触媒は必要ない。

適切な酸性触媒の例として、且−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸が ある。酸性触媒の量は、０％（必要に心上て〉から約１モル％（トリオールの量 に基づく）の範囲になり得る。

Ｃ０体　で　解し得る　ポリマー ここで提供される薬物投与形態に有用な新規のオルトエステルポリマーは、好ま しくは式（１）で表される多量体ユニットを含み、 ここでＲは、水素、または炭素原子が１個から１０個のアルキル、好ましくは低 級アルキルであり；そしてＡは、少なくとも炭素原子が５個のシクロアルケン、 少なくとも炭素原子が５個のシクロオキシアルケン（ペンタフラノース環および 上記のその他のシクロオキシアルケン構造にあるような）、または下記の構造で 示される少なくとも５個の炭素原子を有する直鎖、あるいは分校のアルケン基で ある。

この後者の構造では、Ｒ”基は水素、および低級アルキルからなる群から独立し て選択され、ＸはＯまたは１．　ｙは３以上の整数である。

典型的には、必須的ではないが、本発明のポリマーは２，０００−３．０００か ら１０．０００−１５．０００の範囲の分子量を有し得る。しかし、下は５００ 、上は５０．０００以上の分子量を有し得る。ポリマー中の多量体ユニットの数 は、これに対応して、約５から１０００の間になり、さらに典型的には約５から ５００の間、最も典型的には約５から１５０の間である。

これらのポリマーは生体内分解され得る所望の特性を宵し、従来のオルトエステ ルポリマーよりも柔軟性があり、順応性が高く、より適切である所望の特性を有 して一＼る。

Ｃ０１１呵亙虱二 本発明の薬学的組成物は、前出の章で述べたよう↓こ、生体内で分解し得る新規 のオルトエステルポリマー中；こ分散された、選択された治療薬剤、または多数 の薬剤を含む。本発明の好ましい薬学的組成物は、固形のインブラント可能な薬 物投与形態および生体内で分解し得る軟膏、ゲル、クリームなどの軟質の投与形 態を含むが、他の薬物投与形態および他の投与の方式く経皮、経粘膜、眼内）も また、本発明の範囲内にある。

本発明の生体内で分解し得る軟膏、ゲル、およびり１ノームは本明細書に開示さ れている生体内で分解し得る１つ以上のオルトエステルポリマーおよび選択され た治療薬ｉ１Ｊを有する軟膏、ゲル、およびクリームベースを含有する。液体、 細め）く紛糾した固体、または池のどんな物理的形態として存在する場合も、治 療薬剤は、軟膏、ゲル、またζまり１ノームベースの中に分散される。この組成 物は、典型的には、しかし必要に応じて、１つまたはそれ以上の成分、例えば着 色料、希釈剤、芳香剤、キナ１ツヤー１賦形剤、安定剤などの毒性のない補助的 な物質を含む。

固体組成物として、従来の毒性のない固体牛ヤリャーには、例えば薬品グレード のマンニトール、ラフ）・−ス、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカ リンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、シュークロース、炭酸マグ ネシウムなどがある。投与される固形のインブラント可能な形態形成には、処置 を受ける患者の症状を緩和するために有効な量の活性化合物の量が含有される。

活性薬剤の量は、使用される特定の薬剤および処置される条件に依存する。典型 的には、薬剤の量は、通常の全組成物重量の、約ｏ、　ｏｏｉ％から約７０％、 さらに典型的には、約０．００１％から約５０％、最も典型的には約０．００１ ％から約２０％を示す。

インブラント、軟膏、ゲル、クリームなどに含有されるオルトエステルポリマー の量およびタイプは、変え得る。より粘性のある組成物に関しては、高分子量の ポリマーを使用する。粘性の低い組成物が必要な場合は、低分子量のポリマー、 即ち、反応体の比率がｌ＝１以外に調製されたものが使用され得る。生成物は、 １つのポリマーのみに基づき得、またはポリマー混合物を含み得る。

多くの薬剤の局所的または経皮的投与にとっては必須的ではないか、ある種の薬 剤を用いた場合、皮膚透過促進剤が、薬剤と一緒に投与されることが好ましい。

当分野で知られている皮膚透過促進剤が何種でも使用され得る。適切な促進剤と して、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、 、ＮＳ　Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デ／ルメチルスルホキ／ド（Ｃ １３ＭＳＯ）、エタノール、ユーカリブトール、レシチン、および１−Ｎ−ドデ シルンクラザンクロへブタン−２−オン＜１−Ｎ−ｄｏｄｅｃｙｌｃｙｃｌａｚ ａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎ−２−ｏｎｅｓ）類（商標Ａ　ｚ　ｏ　ｎ　ｅ央Ｎｅ １ｓｏｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ａｎｄ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｃｏｍｐａｎ ｙ、１ｒｖｉｎｅ、　Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａより市販）がある。

さらに、酸性賦形剤を、ポリマーの生体内分解の速度を制御するために、生体内 で分解し得る薬物形態中に含有させることが好ましい。生体内で分解し得るポリ マーのオルトエステル結合は、アルカリ性、または中性ｐＨで比較的安定であり 、ポリマーを取り囲む媒体のｐＨの低下に伴い、非常に速い速度で加水分解され る。このように、加水分解による可変性、および分解（侵食）と薬物放出の速度 は、１つ以上の酸性成分を含有することにより増加し得る。好ましい酸性賦形剤 は、脂肪族の酸であり、典型的には生体内で分解し得る組成物のＱ−１０ｗｔ％ を有するもの、さらに好ましくは、１−５ｗｔ％を宵する。固体で水溶性の脂肪 族の酸が、一般的に好まＩ５い。

本発明の組み合せに有用な酸性賦形剤のとして、アジピン酸、クエン酸、スペリ ン酸、マレイン酸、およびイタコン酸がある。さらに、塩基性賦形剤は放出速度 を遅くするために使用し得る。

本発明の生体内で分解し得る組成物との組み合わせに用い得る個々の治療薬剤の 種類は、広範囲である。一般的に、本発明の薬学的組成物を介して投与され得る 治療薬剤は、以下のものを含むが、しかしこれらには限定されない二抗生物質お よび抗ウィルス剤のような抗感染剤、鎮痛剤および鎮痛剤の組み合せ、食欲抑制 剤、駆虫薬、抗関節炎剤、抗喘息薬、鎮けい剤、抗うつ剤、抗糖尿病薬、下痢止 め、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、抗辺頭痛剤薬、鎮吐剤、抗腫瘍剤、抗パーキン ソン薬、抗そう剤、精神病薬、下熱剤、抗けい剤、抗コリン剤、交換神経作用剤 、牛サンチン誘導体、カルシウムチャネルブロッカ−（ｃａｌｃｉｕｌＩｌｃｈ ａｎｎｅｌ　ｂｌｏｃｋｅｒｓ）およびピンドロール（ｐｉｎｄｏｌｏｌ）およ び抗不整脈剤のようなベータブロッカ−を含む心臓血管薬、抗血圧剤、利尿薬、 一般的な冠状、末端および大脳の血管拡張剤、中枢神経系刺激剤、うっ血除去剤 を含む咳および風邪薬、エストラジオールおよびフルチコステロイドを含む他の ステロイドなどのホルモン、睡眠薬、免疫抑制剤、筋肉弛緩剤、パラ副交感神経 遮断剤、精神刺激剤、鎮静剤、およびトランキライザー。

特に好ましい実施態様では、本発明の生体内で分解し得るポリマーとの組み合せ で投与される治療薬剤は、探傷の処置のための抗菌剤、注射処置または皮下／歯 肉下の腫瘍のための抗生物質（例えばテトラサイクリン）、抗炎症剤（メクロフ ェナム酸ナトリウム、オキ／フェンブタシン、インドメタシン、メフェナム酸、 イブプロフェンおよびナプロキセンなど）、関節内の注射またはインブラントに 使用する抗生物質および副腎コルチコステロイド、眼内／眼か副腎フルコステロ イド、抗ウイルス性剤または抗菌剤、および抗高血圧症剤（例えばヒドララジン 、ミノキンジルなど）である。ここに開示されているポリマーと共に使用するそ の他の好ましい薬剤には、表皮細胞成長因子または成長ホルモンのようなタンパ ク貫禄の薬剤が含まれる。

さらに、本発明は、ここに開示されているポリマー、薬学的組成物の獣医学的投 与および処置方法をも包含する。

Ｄ、改見且圭互里虚 前章の薬学的組成物は、局所投与、注射など、薬物形態により種々の方法で投与 され得る。好ましい薬物形管は、薬物を送達する患部へ直接投与し得る、固形イ ンブラントまたは軟質薬物形態である。オルトエステルポリマーは、汗、唾液な どの体液（投与の方式によって）と接して、徐々に生体内分解されて、中に分散 されている薬剤を徐々に患部中へ浸出させる。この結果、薬剤の有効なＩｉ　（ ０，０００１ｍｇ／ｋｇ／ｈｒから１０ｍｇ／ｋｇ／ｈｒ）を長期間（ｌからｔ ｏ、　０００時間、好ましくは２から１０００時間）に渡って送達し得る。投与 は必要に応じ、処置を受ける患者、キズの重篤性、主治医の判断などに応じて繰 り返し得る。局所的投与は、閉塞によって即ち皮膚中への吸収を高めるように処 置領域の周囲にバリヤを置くことによって、強化され得る。局所的投与またはイ ンブラントは、キズの治癒および歯周病の処置用に好ましい。

本発明の生体内で分解し得る組成物の注射による投与は、皮下または筋肉内の注 射により効果的になり得る。生体内で分解し得る軟膏、ゲルまたはクリームを、 そのままでまたは上記に記載のように１つ以上の補助的成分と組み合わせて注射 し得る。注射による送達は、成長因子、成長ホルモンなどのようなタンパク貫禄 の薬剤の投与に好ましい。

Ｋ１五 以下に示される実施例は、当業者である開業医のさらなる指針として提供され、 本発明をいかなる方法においても限定するようには解釈されない。

及血±上 無水状態で、　４８．６６９ｇ（０，３０モル）のトリエチルオル！・アテート 、４０．２５ｇ　（０，３０モル）の１．２．６−へ牛サントリオールおヨヒ２ ０Ｉｌ１ｇのｐ−１−ルエンスルホン酸をマグネティックスタラ−の回転子の付 いた５００＋ｅｌの丸底フラスコへ計量して入れた。シクロへ牛サン３００ｍ１ をフラスコに加え、フラスコを６０ｃｍ回転バンド蒸留塔に取付けた。反応フラ スコを１００°Ｃに加熱し、激しくかき混ぜ、厳格な無水状態を維持しながら、 副産物と／クロへ牛サンエタノールからなる共沸混合物を含む蒸留物を、６５℃ で速やかに除去した。高声、が６ｓ℃を越えて上昇し始めると、蒸留比は、１／ ２０（蒸留／還流比）に縮小され、沸点は８１　’Ｃに達した。その後、カラム を完全に還流用に設定した。さらに４時間加熱した後、溶液を室温にまで冷却し た。

トリエチルアミン５滴を加え、溶媒を蒸発させて除去した。

生成物は粘性の液体で、ＧＰＣにより決定された平均分子量（ＭＷ）　２９．０ ００を有していた。

Ｋ皿匹主 実施例１に記載の工程に続いて、トリエチルオルトプロピオネート５２．８７８ ｇ　（０，３０モル）を１．２．６−ヘキサンドリオール４０．２５ｇ　（０， ３０モル）と反応させた。副産物のエタノールを、シクロヘキサンとの共沸混合 物の蒸留により除去して、ＭＷ１９．３００を有するポリマーを生成した。

友里五主 実施例１に示した工程に続き、トリメチルオルトブチレート１４．８２ｇ（０， １０モル）を１３．４２ｇ　（０，１０モル）と反応させた。

副産物のメタノールを、５４℃から８１℃て、シクロヘキサンとの共沸混合物の 蒸留により除去し、ＭＷ２７．６００を有するポリマーを生成した。

宜」【例」工 実施例１に示した工程に続き、トリエチルオルトアセテ−１−１６，２２３ｇ　 （０，１０モル）を１．２．５−ペンタントリオール１２、　ＯＬＳｇ　（０， １０モル）と反応させた。

Ｋ亘立旦 実施例１に示した工程に続き、トリメチルオルトアセテート３．８２ｇ　（３１ ，７４１１１モル）をシス−３，４−ノヒドロキシシクロへ牛サンメタノール４ ．５４ｇ　（３１，７４ｍモル）と反応させた。副産物のメタノールを、シクロ へ牛サンとの共沸混合物の蒸留により、除去した。シクロへ牛サンの蒸留の後、 ポリマーはテトラヒドロフラン中へ再び溶解され、少量のトリエチルアミン安定 剤を有する大過剰のメタノールの中に沈澱させた。固形ポリマーは、濾過により 取り出され、分子量（−）は２５．０００であった。

そ／マーを下記のように調製した。

Ｋ１江立 生体内で分解し得る軟膏を、前出の実施例１こ記載の方法を用いて合成１．た、 下記の構造を有する軟質の、生体内で分解し得るオルトエステルポリマーの中（ こ、２ｆ！量％のヒドロコルチゾンを物理的に分散して調製した。

生体内での分解能力を示すために、この軟膏のボディーをｐＨ７，４のゆるやか な流速（９ｃｍ／ｗｉｎ）の緩衝液に浸した。画分を集め、集められた緩衝液中 の薬剤の溶出をＨＰＬＣで分析した。

１）８７．４でのオルトエステル結合の加水分解が非常に遅いので、組み合わさ れる酸性賦形剤が存在しないときは、ヒドロコルチゾンは放出されない。２重量 ％のアジピン酸を生体内で分解し得る軟膏に組み合わせたときに、生体内分解が 行なわれ、ヒドロコルチゾンが放出された。図１に結果をグラフで示１゜た。ヒ ドロコルチゾンの放出速度は、組み合わされる酸性賦形剤の量または酸性度が可 変な物質の使用によって、このように制御され得る。

Ｋ１九二 生体内で分解し得る、２０ＩＩ１ｍＸ２１ＩＩｌｌ＋の円筒形のインブラントは 、最初に実施例５のポリマーをテトラヒドロフラン中に溶解して、次に、１０ｗ ｔ％（ポリマー重量に基づいて）の抗癌剤５−フルオロウラシルの粘性のあるポ リマー溶液に加工た。

溶媒を蒸発させた後、デバイスはトランスファー成形によって作った。生体内の 分解能力をためすために、円筒形のデバイスを、３７℃、ｐＨ７，４のゆるやか な流速（９ｃｃ／ｗｉｎ）の緩衝液に浸す。画分を集め、集められた緩衝液中の ５−フルオロウラシルの溶出をＩ（ＰＬＯで分析した。ｐＨ７，４でのポリマー の加水分解が非常に遅いので、酸性賦形剤が存在しないときは、薬剤は放出され ない。１ｗｔ％のスペリン酸の存在で、生体内分解が行なわれ、５−フルオロウ ラシルが放出された。薬剤放圧の速度は、組み合わされる酸性賦形剤の量または 酸性度によって、このように、制御され得る。

ＦＩＧ、１ 補正書の写しく翻訳文）提出書く特許法第１８４条の８）

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. １．下記の一般式を有するモノマーであるオルトエステルの反応を包含する、生 体内で分解し得るポリマーの調製方法：▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒは水素、または炭素原子が１個から１０個のアルキルであり、そして Ｒ′は下記の一般式で示されるトリオールを有する低級アルキルであり、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここでＡは、多量体ユニットの構造 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する、軟質で生体内で分解し得るオルトエステルポリマーを形成するために 、少なくとも炭素原子を５個有するアルキレンおよびシクロアルキレン、および 少なくとも炭素原子を５個有するオキシアルキレンおよびシクロオキシアルキレ ンから選択される。
2. ２．Ｒが水素または低級アルキルである、請求項１に記載の方法。
3. ３．Ａが炭素原子を約５個から約２０個有するアルキレンである、請求項１に記 載の方法。
4. ４．Ａが炭素原子を約５個から２０個有するシクロアルキレン基である、請求項 １に記載の方法。
5. ５．Ａが炭素原子を約５個から約２０個有するシクロオキシアルキレン基である 、請求項１に記載の方法。
6. ６．前記トリオールが糖残基である、請求項５に記載の方法。
7. ７．Ａが下記の一般式を有し、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、ｘが０または１であり、ｙが２以上であり、Ｒ′′が水素および低級ア ルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の方法。
8. ８．ｘが０、ｙが４、そしてＲ′′がそれぞれ水素である、請求項７に記載の方 法。
9. ９．最終ポリマーの多量体ユニットの数が約５から約１０００の範囲である、請 求項１に記載の方法。
10. １０．下記の構造の多量体ユニットの繰り返しを有するポリマーであって； ▲数式、化学式、表等があります▼ ここで、Ｒが水素、または炭素原子が１個から１０個のアルキルであり；そして Ａが、少なくとも５個の炭素原子を有するシクロアルキレン、少なくとも５個の 炭素原子のシクロオキシアルキレン、および下記の構造を有し、▲数式、化学式 、表等があります▼ ここで、ｘが０または１であり、ｙが３以上であり、そしてＲ′′が水素および 低級アルキルからなる群から独立して選択されるアルキレンからなる群から選択 され；ポリマー。
11. １１．Ａが、炭素原子が約５個から２０個のシクロアルキレンである、請求項１ ０に記載のポリマー。
12. １２．Ａが、炭素原子が約５個から１０個のシクロアルキレンである、請求項１ １に記載のポリマー。
13. １３．Ａが、シクロオキシアルキレンであり、そしてペンタフラノース環を含む 、請求項１０に記載のポリマー。
14. １４．Ｒが、水素または低級アルキルである、請求項１０に記載のポリマー。
15. １５．Ｒが、水素または低級アルキルである、請求項１３に記載のポリマー。
16. １６．分子量が少なくとも約５００である、請求項１０に記載のポリマー。
17. １７．分子量が少なくとも約２，０００である、請求項１０に記載のポリマー。
18. １８．薬学的受容可能なキャリヤーと組み合わせて請求項１０に記載のポリマー を含むキャリヤー中に分散した治療上有効な量の治療薬剤を有する、生体内で分 解し得る薬学的組成物。
19. １９．さらに付加された酸を含む、請求項１８に記載の組成物。
20. ２０．軟膏形態の請求項１８に記載の組成物。
21. ２１．クリーム形態の請求項１８に記載の組成物。
22. ２２．固形のインプラント形態の請求項１８に記載の組成物。
23. ２３．治療薬剤がタンパク質様の薬剤である、請求項１８に記載の組成物。
24. ２４．治療薬剤が抗菌剤、抗生物質、抗炎症剤、抗高血圧症薬剤、抗ウイルス剤 、および副腎コルチコルステロイドからなる群から選択される、請求項１８に記 載の組成物。