JP2000512322A - 制御された物理的状態と生物侵食性を持つポリマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、医薬用、化粧用および農業用成分の遅延送達のための整形外科用インプラントまたはベヒクルとして有用なポリマーに関する。このポリマーは、これらが加水分解される速度および度合いを外部酸の添加なしに制御できるような方法で製造される。この発見は、グリコール酸、乳酸またはグリコール−コー乳酸コポリマーのエステルのような短鎖α−ヒドロキシ酸のエステルをポリマー鎖中に組み込むこと、およびポリマー全体の量に対するこれらのエステルの量を変えることにある。

Description

【発明の詳細な説明】 制御された物理的状態と生物侵食性を持つポリマー 発明の背景 Ａ．発明の分野 本発明は、医薬的、化粧品学的および臨床的応用性を持つポリマーに関する。 特に、本発明は、その機械物理的状態と生物学的環境における侵食速度をその分 子構造により段階的に制御できるポリマーに関する。 Ｂ．従来技術の説明 治療剤の全身送達用合成生物分解性ポリマーは、ポリ（乳酸）を用いるYolles et al.,Polymer News 1:9-15(1970)の研究により1970年代初期に興味が持たれ 始めた。それ以来、その他多数のポリマーが製造され、治療剤の制御放出用生物 侵食性（bioerodible）マトリクスとして研究されてきた。 米国特許第4,079,038号、第4,093,709号、第4,131,648号、第4,138,344号、第 4,180,646号は、生物分解性または生物侵食性ポリ(オルソエステル)を開示して いる。これらのポリマーは、２,２−ジエトキシテトラヒドロフランなどのオル ソエステル（またはオルソカーボネート）と１,４−シクロヘキサンジメタノー ルなどのジオールとの反応により形成される。この反応は、高温、減圧、および 比較的長い反応時間を必要とする。薬剤またはその他の有効成分は、ポリマーマ トリクス中に保持されており、不安定な結合の加水分解によりポリマー生物分解 物として放出される。 米国特許第4,304,767号は、ポリオールを多官能性ケテンアセタールと反応さ せることにより製造したポリマーを開示している。これらのポリマーは、合成が 室温および大気圧で容易に進行し、得られたポリマーが優れた特性を有すること から、米国特許第4,079,038号、第4,093,709号、第4,131,648号、第4,138,344号 および第4,180,646号のものより有意に改良されている。 さらに米国特許第4,957,998号にもポリマーが開示されている。これらのポリ マーは、アセタール、カルボキシーアセタールおよびカルボキシ−オルソエステ ル結合を含有し、多官能性ケテンアセタールとビニルエーテル含有化合物との反 応から始まって、ポリオールまたはポリ酸との反応へと続く二段階行程により製 造される。 米国特許第4,946,931号には、同種の更に別のポリマーが開示されている。こ れらのポリマーは、多数のカルボキシレート機能を含有する化合物と多官能性ケ テンアセタールとの反応により形成される。得られたポリマーは、非常に迅速な 侵食時間を有する。 オルソエステル結合は簡単に加水分解するにもかかわらず、従来技術で知られ ているポリ(オルソエステル)は、水性緩衝液中に置いた場合、または身体中に存 在する場合、極めて安定な物質である。この安定性は、ポリマーに浸透できる水 量を厳密に制限するポリ(オルソエステル)の極度の疎水性に起因している。故に 、有用な侵食速度を達成するには、ポリマー中に酸性補形剤を物理的に組み込ま なければならない。これにより侵食速度は制御可能であるが、物理的に組み込ん だ酸性補形剤はポリマーマトリクスから様々な速度で拡散でき、ポリマーの寿命 はまだ非常に長期間残っているのに補形剤はマトリクスから完全に消耗されてし まう。 この章および本出願全体で挙げた文献の開示は、出典明示により本明細書の一 部とする。 発明の概要 この度、薬剤、化粧品用成分および他の有益な成分の封鎖（sequestration） および徐放性送達のための整形外科用インプラントまたはベヒクルとして有用な ポリマーが、正常体温およびｐＨで体液と接触することによりそれらが加水分解 される速度および度合いを外部酸の添加なしに制御できるような方法で、製造で きることを発見した。この発見は、グリコール酸、乳酸またはグリコール−コー 乳酸コポリマーのエステルのような短鎖α−ヒドロキシ酸のエステルをポリマー 鎖中に組み込むこと、およびポリマー全体の量に対するこれらのエステルの量を 変えることに基づく。 水の存在下、これらのエステルはポリマー鎖中に組み込むと３７℃の体温と生 理学的ｐＨで、特にｐＨ７.４で容易に加水分解して、対応するα−ヒドロキシ 酸を生成する。次いで、このα−ヒドロキシ酸は、酸性補形剤として働き、ポリ マーの加水分解速度を制御する。有効成分を包入する（entrapping）ベヒクルま たはマトリクスとしてポリマーを使用する場合、ポリマーの加水分解が、有効成 分の放出を引き起こす。 更に、ポリマーの機械物理的状態も制御できる。これは、ある種のジオールの 残基をポリマー全体に対して選定した割合で含めることにより達成される。例え ば、“ソフト”ジオール（定義は下記）に対して高含量のトランス−シクロヘキ サンジメタノール残基は、比較的硬質のポリマー鎖ともっと固い物質とを生成し 、また、“ソフト”ジオールに対するトランス−シクロヘキサンジメタノール含 量を下げることにより、ポリマーは、硬質熱可塑性、軟質熱可塑性、低融固体か ら軟膏様(粘性液体)物質までの段階、および中間の段階を通して徐々に変化する 。 本発明のポリマーは、ジケテンアセタールとポリオール、好ましくはジオール との縮合反応によって製造し、機械物理的状態と加水分解速度（生物侵食性(bio erodibility)）は、異なる種類のジオールを選択および併用することにより変え ることができる。 図面の簡単な説明 図１は、α−ヒドロキシ酸の加水分解可能なエステル部分を含有しないポリマ ーの生物侵食性速度を示す基準プロットである。 図２は、４種の異なるレベルでグリコール酸エステル部分を含有する様々なポ リマーの生物侵食性速度のプロットである。 図３は、ポリマー中のグリコール酸エステル部分の量を変えると封鎖された（ sequestered）有効成分がポリマーから放出される速度にどの程度影響するかを 示すプロットである。 発明の詳細な説明 Ｉ．定義 本明細書中では別の定義をしない限り、技術用語および科学用語は全て、それ が通常使用されかつ合成化学、薬理学および化粧品学の当業者に理解されるその 常用の定義に従い使用する。 “マトリクス”という用語は、ポリマーの物理的構造を意味する。固体マトリ クスは、本質的に、ポリマーが侵食または分解するまで有効成分の放出を妨げる ような方法で、有効成分を保持する。 “ベヒクル”および“キャリアー”という用語は、治療効果あるいは生物学的 効果以外の理由で医薬用調製物または化粧品用調製物として組成物中に含まれる 成分を意味する。ベヒクルおよびキャリアーにより提供される機能には、有効成 分を対象部位へと輸送すること、封鎖または他の手段による有効成分への接近速 度または有効成分の放出速度を制御すること、および薬剤活性を必要とする領域 への薬剤の適用を容易にすることがある。 “制御放出”、“徐放”という用語や類似の用語は、有効成分が、摂取または 施用時に直ちに分散されるよりもむしろ、ベヒクルまたはキャリアーからある期 間にわたって確実に操作可能な速度で放出されるときに起こる有効成分送達様式 を意味する場合に使用する。制御または遅延放出は、数時間、数日または数カ月 間延ばすことができ、多くの因子の関数として変化させることもできる。本発明 では、送達速度の重要な決定因子は、ポリマー単位間と単位内の結合の加水分解 速度である。加水分解速度もまた、ポリマー組成とポリマー中の加水分解可能な 結合の数により制御できる。その他の因子には、粒子サイズ、粒子組成、粒子水 和、媒体（マトリクスの内部または外部のいずれか）の酸度、有効成分のマトリ クス中の溶解度および有効成分の分子量および電荷密度がある。 “有効成分”という用語は、有益または有用な結果を生むあらゆる化合物また は化合物の混合物を含むことを意図する。有効成分は、ベヒクル、キャリアー、 希釈剤、滑沢剤、結合剤および他の製剤助剤、およびカプセル包入成分あるいは 保護成分のような成分とは区別できる。有効成分の例は、医薬用、農業用または 化粧品用成分である。適切な医薬用成分には、抗原、抗体、ワクチン、ホルモン (例えば、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質ステロイド、 インシュリン、エリトロポエチンなど)、ビタミン、酵素、タンパク質、天然の または生体工学による物質、抗感染剤(抗生物質、抗ウイルス剤、殺菌剤、殺疥 癬虫薬または殺シラミ薬)、抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、トリフリ プロマジン、メソリダジン、ピペルアセタジンおよびチオリダジンを含むフェノ チアジン類；クロルプロチキセンを含むチオキサンテン類；その他）、抗不安剤 (例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、オキサゼパムを含むベ ンゾジアゼピン類；およびバルビツレート類)、抗抑制薬(三環状抗抑制薬および 、イミプラミン、アミトリプチリン、ドキセピン、ノルトリプチリン、アモキサ ピン、トラニルシプロミン、フェネルジンなどを含むモノアミンオキシダーゼ阻 害因子を含む)、刺激薬(例えば、メチルフェニデート、ドキサプラム、、ニケタ ミドなど)、麻薬(例えば、モルヒネ、メペルジン、コデインなど)、鎮痛−解熱 および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンなど）、 局所麻酔薬(例えば、プロカイン、リドカイン、テトラカインなど)、受精能制御 剤、化学治療剤および抗腫瘍剤(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド 、ウラシル、フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メ ルファラン、クロラムブシル、ストレプトゾシン、メトトレキセート、ビンクリ スチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダ ウノルビシン、ドキソルビシン、タモキシフェンなど)、心臓血管および抗高血 圧剤(例えば、プロカインアミド、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、プロプラ ノロール、メトプロロール、プラゾシン、フェントラルアミン、トリメタファン 、カプトプリル、エナラプリルなど)、肺異常の治療用薬剤、抗てんかん剤(例え ば、フェニトイン、エトトインなど)、止痒性薬、収れん薬、制汗薬、角質溶解 性剤、角質形成剤(keratoplastic agents)、発赤薬、サンスクリーン、色素沈着 剤または皮膚軟化薬がある。“有効成分”という用語は、更に、農薬、除草剤、 植物生長促進剤または阻害剤、保存剤、消毒薬、空気清浄剤、および栄養剤も含 む。 “封鎖(sequestration)”は、ポリマーマトリクスの内部空間内に有効成分を 封じ込めること、または保持することである。有効成分のマトリクス内封鎖によ り、有効成分の毒性を制限したり、制御手段で成分の作用時間を延ばしたり、生 物体中の正確な部位に有効成分を放出させたり、あるいは環境作用に対して不安 定な有効成分を保護することができる。 “単位”という用語は、ポリマー鎖の個々の区切り分を意味し、本発明の目的 では、ジケテンアセタール分子の残基とポリオールの残基とからなる。ジオール とジケテンアセタール分子とから形成した“単位”の具体的な構造は、下記の章 で式Ｉ（単位）として表す。 “α−ヒドロキシ酸含有”単位は、個々の単位を意味し、ポリマー全体に対す るその量は、ポリマーの加水分解（または生物侵食性）速度、更には、有効成分 の放出速度を決めるものである。“α−ヒドロキシ酸含有”単位の具体的な構造 は、下記の章で式Ｉ（ａ）として表す。 “ハード”および“ソフト”単位という用語は、ポリマーの個々の単位を意味 し、ポリマー全体に対するその含量は、ポリマーの機械物理的状態を決めるもの である。“ハード”および“ソフト”単位の具体的な構造は、下記の章で式Ｉ( ｂ)およびＩ(ｃ)として表す。 “ポリオール”という用語は、ヒドロキシ（−ＯＨ）官能基を１つ以上持つ化 学化合物を表す。 “ジオール”という用語は、ヒドロキシ（−ＯＨ）基を２つ持つ化学化合物を 表す。本発明の目的では、ジオールを３つのグループ：“α−ヒドロキシ酸含有 ”ジオール、“ハード”ジオールおよび“ソフト”ジオールに分類する。これら ３種のジオールの具体的な構造は、下記の章でそれぞれ式III(ａ)、III(ｂ)およ びIII(ｃ)として表す。 “アルキル”という用語は、１から指定数の炭素原子を持つ分枝状または非分 枝状飽和炭化水素基（例えば、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）を意味する。アルキルの例 には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル 、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチルなどがある。 “アルキレン”という用語は、１から指定数の炭素原子を持つ分枝状または非 分枝状飽和二価基（例えば、Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキレン）を意味する。アルキレンの 例には、メチレン(−ＣＨ₂−)、エチレン(−ＣＨ₂ＣＨ₂−)、イソペンチレン(− ＣＨ₂−ＣＨ(ＣＨ₃)−ＣＨ₂−ＣＨ₂−)、ｎ−オクチレン(−(ＣＨ₂)₈−)などが ある。 “生物侵食”および“生物侵食性”という用語は、生物体の作用や最も顕著に は生理学的ｐＨや温度を含む生物学的環境の作用によるポリマーの減成、分解ま たは消化を意味する。本発明のポリマーの生体侵食に関する主な機序は、ポリマ ー単位間および単位内の結合の加水分解である。本発明では、結合の加水分解速 度は、ポリマー全体に対する“α−ヒドロキシ酸含有”単位の含量によって決め ることができる。 “軟質”および“硬質”という用語は、ポリマーの機械物理的状態を表す。“ 軟質”鎖は、一般に、比較的高量の“ソフト”単位を含有し、液体または軟膏様 の性質を付与し得るのに対し、“硬質”鎖は、一般に、比較的高量の“ハード” 単位を含有し、固体プラスチック様の粘稠性を付与する傾向がある。 “モルパーセント”という用語は、本発明の目的では、ポリマー鎖の１００個 の単位中の特定種の単位（例えば、“α−ヒドロキシ酸含有”単位、“ハード” 単位または“ソフト”単位）数を表す。 “分子量”という用語は、ポリマー鎖中の全ての原子の重量合計を表す。 II．ポリマーの構造 本発明のポリマーは、下記一般式 式中、Ａは−Ｏ−Ｒ¹−、−Ｏ−Ｒ²−または(−Ｏ−Ｒ³−）_q−であり、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³およびｑの定義は具体的には下記に与えるものであり、Ｒ^*はＣ₁−Ｃ₄ア ルキ で表される。 下式で表されるポリマーのそれぞれ個々の“単位”は、“α−ヒドロキシ酸含有”単 位(式中、Ａは−Ｏ−Ｒ¹−である)、“ハード”単位(式中、Ａは−Ｏ−Ｒ²−で ある)または“ソフト”単位(式中、Ａは(−Ｏ−Ｒ³−)_q−である)であることが でき、ただし、このポリマーは、“α−ヒドロキシ酸含有”単位を少なくとも０ .１モルパーセント含有する。 “α−ヒドロキシ酸含有”単位は、下式 式中、Ｒ^*はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ¹は であり、 この中で： ｐは１−１０であり； Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁵は または であって、 式中： ｓは１ないし１００であり； ｔは１ないし１２であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は独立してＣ₁−Ｃ₁₂アルキレンであり； Ｒ⁸は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；そして Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または Ｒ⁸およびＲ⁹は一緒になってＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンである、 で表される。 “ハード”単位は、下式式中、Ｒ^*はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、そしてＲ²は または である、 で表される。 “ソフト”単位は、下式 式中、Ｒ^*はＣ₁−Ｃ₄アルキルであり；ｑは１ないし２０であり；そして ｑが１のとき、Ｒ³は またはであって、 この中で： ｘは１ないし１００であり； ｙは１ないし１２であり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₁₂アルキレンであり； Ｒ¹²は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；そして Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または Ｒ¹²およびＲ¹³は一緒になってＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンであり；さらに ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ³は、同じかまたは異なっていてもよく、 および 式中、ｘ、ｙ、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記定義のとおりであり、Ｒ¹⁴は 水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、 からなる群から選択される、 で表される。 本発明のポリマーの構造は、一般式Ｉで示したように、ジケテンアセタールと ジオールの残基が交互にある構造であり、ポリオール１つ、好ましくはジオール の残基により隔てられているジケテンアセタールの各隣接対を持つ。 ポリマーの加水分解速度と機械物理的状態は、３種の単位の含量によって決ま る。一般に、ポリマーは、５から１０００個の単位から構成できる。 ポリマーの組成もまた、慣用的にモルパーセントで表現できる。“α−ヒドロ キシ酸含有”単位は、ポリマー全体の約０.１から１００モルパーセントを構成 する。“ハード”および“ソフト”単位は、ポリマーの約０から９９.９モルパ ーセントを構成する。 本発明はまた、ジケテンアセタールと、ヒドロキシ官能基を２つ以上持つ１種 以上のポリオールを含むポリオールの混合物とから製造される架橋ポリマーを包 含すると理解される。 III．好ましい実施態様 本発明の好ましい実施態様は、ｎが約５から約１０００、より好ましくは約２ ０から約５００、最も好ましくは約３０から約３００である式（Ｉ）のポリマー である。従って、ポリマーの分子量は、約１,０００から約５００,０００の範囲 である。 ポリマー全体に対する“ハード”単位のモルパーセントで表した場合、液体ま たは軟膏様組成物に好ましいポリマーは、“ハード”単位が約２０モルパーセン トまたはそれ以下を構成するようなポリマーである。同様に、より固い組成物に 好ましいポリマーは、“ハード”単位が約６０モルパーセントから約９９.９モ ルパーセントを構成するようなポリマーである。 より高含量の“α−ヒドロキシ酸含有”単位を持つポリマーは、生物侵食性速 度がより高くなる。好ましいポリマーは、“α−ヒドロキシ酸含有”単位が好ま しくは約１から約５０モルパーセント、より好ましくは約２から約３０モルパー セントを構成するようなポリマーである。 式Ｉ(ａ)の個々の“α−ヒドロキシ含有”単位に関して、Ｒ¹はであり、ｐは好ましくは１から６、より好ましくは１から４、最も好ましくは１ または２であり；Ｒ⁴は好ましくは水素またはメチルであり、上記Ｒ⁵の定義中、 ｓは好ましくは２から１２、より好ましくは２から６、最も好ましくは２であり 、ｔは好ましくは４から１２、より好ましくは４から６、最も好ましくは６であ り；Ｒ⁶およびＲ⁷は好ましくは同一であり、より好ましくは非分枝状Ｃ₄−Ｃ₁₂ アルキレン、最も好ましくは非分枝状Ｃ₆−Ｃ₁₂アルキレンであり、Ｒ⁸は好まし くは水素であり、そしてＲ⁹は好ましくはメチルである。 式Ｉ(ｂ)の個々の“ハード”単位に関して、Ｒ²は好ましくは、 である。 式Ｉ(ｃ)の個々の“ソフト”単位に関して、ｑは好ましくは１から６、より好 ましくは１から３であり、上記Ｒ³の定義中、ｘは好ましくは２から１２、より 好ましくは２から６、最も好ましくは２であり、ｙは好ましくは４から１２、よ り好ましくは４から６、最も好ましくは６であり、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は好ましくは 同一であり、より好ましくは非分枝状Ｃ₄−Ｃ₁₂アルキレン、最も好ましくは非 分枝状Ｃ₆−Ｃ₁₂アルキレンであり；Ｒ¹²は好ましくは水素であり；Ｒ¹³は好ま しくはメチルであり；Ｒ¹⁴は好ましくは水素であり、そしてＲ¹⁵は好ましくはメ チルである。 更に好ましい実施態様は、ジオール混合物が実施例２に挙げた様々な特定のジ オール、並びに、実施例３および４で使用したジオールの様々な組み合わせの１ つを含有するものである。 ＩＶ．ポリマーの製造 本発明のポリマーは、式II式中、Ｌは水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルである、で示されるジケテンアセタール と、式III(ａ)のジオールまたは式III(ａ)からIII(ｃ)の２または３種のジオー ルの適当な割合の混合物、但し、総ジオール混合物の少なくとも０.１％は式III (ａ)のジオールである： ＨＯ−Ｒ¹−ＯＨ III(ａ) ＨＯ−Ｒ²−ＯＨ III(ｂ) Ｈ(−Ｏ−Ｒ³)_q−ＯＨ III(ｃ) 式中、ｑ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである、 との反応により製造する。 式Ｉ(ａ)の“α−ヒドロキシ酸含有”単位は、式IIのジケテンアセタールと式 III(ａ)のジオールとの反応により形成される。 同様に、式Ｉ(ｂ)の“ハード”単位は式IIのジケテンアセタールと式III(ｂ) のジオールとの反応によって形成され、式Ｉ(ｃ)の“ソフト”単位は式IIのジケ テンと式III(ｃ)のジオールとの反応によって形成される。 ３種のジオールを用いてポリマーを形成するために、ポリマーについて所望す る特性に基づいて選定された比率のジオール混合物を形成させる。ジオール混合 物は式III(ａ)のジオールを少なくとも０.１モルパーセント含有する。 本発明は、３種のジオールの混合物からつくられるポリマー、および式III(ａ )のジオールのみまたは３種のジオールのうち２種(そのうち１種は式III(ａ)の ジオールである)からつくられるポリマーに関する。本発明は、同じ種類の２ま たはそれ以上のジオールを含有するジオール混合物からつくられるポリマーにも 関する。 式IIのジケテンアセタールの製造は、米国特許第4,304,767号および第4,532,3 35号に開示されている。これらのジオールは公知の方法により製造される。本発 明に適したジオールのいくつかは市販もされている。例えば、トランス−シクロ ヘキサン−ジメタノールはCros−Organics(New Jersey)から購入することができ る。ジオール、特に式III(ｃ)の“ソフト”ジオールの製造は、一般的にHeller et al.，J.Polymer Sci.，Polymer Letters Ed．18:293−297(1980)に開示され ているように、適当なジビニルエーテルと適当なジオールとを反応させることに よりなされる。ポリエステル部分を含む式III(ａ)の“α−ヒドロキシ酸含有” ジオールは、選択したジオール(ＨＯ−Ｒ⁵−ＯＨとして表示)と０.５−５モル当 量のα−ヒドロキシ酸の環状エステルとを反応させ、１００−２００℃で約１２ −４８時間、反応を進行させることにより製造される。この反応には特定の溶媒 を必要としないが、ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホ ルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブ チルエーテルなどの有機溶媒が用いてもよい。 式III(ａ)の“α−ヒドロキシ酸含有”ジオールをつくったら、これと選択さ れた比率の式III(ｂ)および／または式III(ｃ)のジオールとを適当な溶媒中、室 温で、化学量論的比率１：１のジオールの総モル数に対するジケテンアセタール の総モル数で式IIのジケテンアセタールと混合する。ジケテンアセタールとジオ ールとの縮合反応は、当業者によく知られた条件および反応物自体の構造からも 明らかである条件で進行する。適当な溶媒は、極性の非プロトン性溶媒であり、 例えばジメチルアセタミド、ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミド、 アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフランおよびメチルブチルエーテル などである。この反応に触媒は必要ないが、用いるとすれば、適当な触媒は、ピ リジン、ｐ−トルエンスルホン酸中のヨウ素；ルイス酸(三塩化ホウ素、三フッ 化ホウ素、三塩化ホウ素エーテレート、三フッ化ホウ素エーテレート、塩化第二 スズ、酸塩化リン、塩化亜鉛、五塩化リン、五フッ化アンチモン、第一スズオク トエート、塩化第二スズ、ジエチル亜鉛およびこれらの混合物等)；およびブロ ンステッド触媒(ポリリン酸、架橋ポリスチレンスルホン酸、酸性シリカゲルお よびこれらの混合物等)である。用いる触媒の典型的な量はジケテンアセタール に対して約０.２重量％である。これより少量あるいは多量でも用いられ、例え ば式IIのジケテンアセタールに対して０.００５〜約０.２重量％である。 反応が完結すると反応混合物を室温に冷却する。無水メタノールまたはヘキサ ンなどの沈殿剤の約１０倍量を室温で加え、沈殿したポリマーを濾過またはデカ ンテーションで採取し、３０−４０℃真空釜で乾燥する。 ポリマーの硬質性または軟質性はポリマー構造の“ハード”および“ソフト” 単位の比率で決定され、ジオール混合物中の式III(ｂ)の“ハード”ジオールの 比率が大きくなると硬質性が大きくなる。 ポリマーの生物侵食性は加水分解可能なα−ヒドロキシ酸エステル基の比率に よって決定され、ジオール混合物中の式III(ａ)の“α−ヒドロキシ酸含有”ジ オールの比率が大きいと生物侵食性が大きい。 このように、式IIのジケテンアセタールとジオール混合物との反応によって製 造されたポリマーにおける２つの特性は、ジオール混合物中の３種のジオールの 量の比率によって制御される。 本発明はまた、２以上のヒドロキシ官能基を有する１またはそれ以上のポリオ ールを用いることにより製造される架橋ポリマーにも関する。このような架橋ポ リマーは、ジケテンアセタールを式III(ａ)のジオールおよび所望により式III( ｂ)および／または式III(ｃ)のジオールを含有するジオール混合物とまず反応さ せ、次いで２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオールを加えることにより好 ましく製造される。別法として、２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオール を式III(ａ)のジオールおよび他のジオールと同時に加えることができる。架橋 ポリマーの製造に適した２以上のヒドロキシ官能基を有するポリオールは、直鎖 状または分枝状であって、例えば１,２,３−プロパントリオール、１,２,５−ペ ンタントリオール、１,２,６−ヘキサントリオール、１,３,５−ペンタントリオ ール、１,２,４−ブタントリオール、１,４,７−ペンタントリオール、１,５,１ ０−デカントリオール、１,５,１２−ドデカントリオール、１,２,３,４,５,６ −ヘキサンヘキソールなどのポリヒドロキシ化合物が含まれる。他の代表的な種 類のポリオールは米国特許第4,304,767号に記載されている。反応条件(例えば適 当な溶媒および反応温度)および架橋ポリマーの製造手順は、ジオールのみを用 いるポリマーの製造について上記したのと同様であり、また米国特許第4,304,76 7号にも記載されている。 Ｖ．ポリマーの利用 本発明のポリマーは、有効成分の徐放のための整形外科用インプラントまたは ベヒクルとして用いられる。この方法でポリマーを使用するには、まずポリマー は有効成分とを混合させる。熱ソフト化された状態のポリマーと有効成分を混合 することにより高い均等性が得られ、次いで温度を下げて組成物を固くする。別 法として、ポリマーをテトラヒドロフラン、メチレンクロライド、クロロホルム または酢酸エチルなどの適当な鋳込み溶媒に溶解し、次いでポリマー溶液に有効 成分を拡散または溶解し、溶媒を蒸発させて最終組成物を得ることができる。他 の方法では固体のポリマー材料を粉末状にし、次いで粉末の有効成分に混合する 。有効成分は重合する前にモノマーの混合物中に組み込まれる。 上記方法のいずれかで得た組成物は容易に、体内、体腔あるいは通過管に移植 、挿入、配置するための様々な形状にすることができる。例えば、ポリマー組成 物は、成型、押出または圧縮して薄膜とされ、あるいは平板状、立方体状、球状 、 シリンダー状、チューブ状、円盤状、リング状などの種々の形状につくられ、注 入される。 ポリマー組成物はまた、シリンジにより皮下または筋肉内に薬学的に許容され る注射用基剤に懸濁して、０.１−１０００μ、好ましくは０.５−２００μ、さ らに好ましくは１−５００μの粒子として注入することもできる。注射用基剤− ポリマー組成物を懸濁するのに用いる液状ベヒクルには、等張性の塩類溶液また はオイル(コーン油、綿実油、ピーナツ油、ゴマ油など)があり、所望により他の 補助剤を含有することがある。 他の注入可能な用量形態は、軟膏様の粘稠性を有する本発明のポリマーと混合 した有効成分からつくられる。このような形態は、溶媒と共にあるいはなしで注 射により投与され得る。 注射または移植により投与されたポリマー組成物は、体内で生物侵食を受けて 非毒性かつ非活性の物質となる。ポリマー中の加水分解可能な結合の数を制御す ることにより、有効成分は所望の比率で放出される。本発明のポリマーからつく られたインプラントでは、ポリマーが有効成分含有マトリックスを形成しており 、このポリマーは生物侵食される性質であるため、このインプラントを除去する 必要がないという利点を有する。 ある場合において、種々の厚さの本発明ポリマーでコートされた純粋な有効成 分のコアを有する粒子は、有効成分の徐放性送達にとって好ましいものである。 任意の薬剤粒子のコーティングは、当業者によく知られた慣用的方法で達成され る。例えば、微細に砕いた薬剤粒子は、溶解したポリマーおよび他の補形剤を含 有する溶媒系(その中に薬剤は不溶)に懸濁させ、次いで噴霧乾燥することができ る。別法として、薬剤粒子を回転釜または流動床乾燥器に入れ、キャリアー溶媒 に溶解したポリマーを薬剤粒子上に噴霧する。この噴霧は所望の厚さになるまで 適当な量のコーティングを粒子に行うことによりなされる。コーティングはまた 、溶解したポリマー含有の溶媒系中に薬剤粒子を懸濁し、この懸濁液に、ポリマ ーの沈殿を引き起こす非溶媒を加えて薬剤粒子上にコーティングを形成させるこ とによっても達成される。 徐放性組成物については、有効成分が制御期間にわたって放出されるので、薬 剤は通常の単回用量よりも大きい量で存在する。有効成分とポリマーの比率は、 治療剤の種類および所望の作用によって大きい範囲内(例えば０.１〜５０重量％ )で変化する。 化粧品用および農業用薬剤の徐放性組成物も、本発明のポリマーを用いて上記 の方法の一つによって製造することができる。 堅いポリマー(これらは高い割合の“ハード”単位を含有する)も様々の整形外 科用途に有用である。例えば、骨折の修復材として、軟骨障害の回復、靭体や鍵 の再生および骨代用に用いられる。さらに、本発明のポリマーが所望程度のその 機械物理的状態と所望速度の生物侵食性の両方を同時に選定できるとの事実もま た、組織を再生する移植に先立って細胞が培養される移植片すなわち足場として このポリマーを魅力的なものとしている。この方法によって再生される組織には 、限定するものでないが、骨、腱、軟骨、靭体、肝、腸、尿管および皮膚の組織 が含まれる。例えば、ポリマーは火傷または皮膚潰瘍の患者の皮膚を再生するの に用いることができる。軟骨は患者(またはドナー)から軟骨細胞を最初に分離す ることにより修復され、本発明のポリマーからつくられた足場上で軟骨が増殖し 、患者における細胞を再植する。 ポリマー足場またはインプラントはさらに、足場すなわちインプラントの機械 的性質を高めるために、他の生物的活性物質または再充填剤などの合成無機物質 (例えば、カルシウム・ナトリウム・メタホスフェート繊維)、抗生物質、または 整形外科的修復および組織再生を誘導および／または促進する骨生長因子を含有 する。 実施例 実施例１ 式(II)のジケテン・アセタールの製造 ３,９−ジ(エチリジン)−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ ［５,５］ウンデカン(ＤＥＴＯＳＵ)の合成 自動撹拌機、アルゴン封入管、温度計およびゴム製隔膜を装置した３リットル 容量の３口フラスコにエチレンジアミン１.２Ｌを入れる。フラスコを氷水で冷 し、内容物をアルゴン気中で約８℃に保つ。ゴム製隔膜を通してのステンレスの 皮下Ｕ−チューブを経由して、１時間以上かけて注意深くコントロールされたア ルゴン気の下で、ｎ−ブチルリチウム(１３０ｇ、２mole)のヘキサン溶液を加え た。次いで３,９−ジビニル−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ［５,５］ウ ンデカン(Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，Wisconsin，USAから購 入)(５３０mg、２.５mole)とエチレンジアミン０.５Ｌとの混合物を８℃に冷し、 ３口フラスコに入れた。８℃で３時間撹拌した後、反応混合物を激しく撹拌しな がら氷水３Ｌ中に注いだ。水性混合物をヘキサン１Ｌ分で２回抽出した。合わせ たヘキサン抽出物を水１Ｌ分で３回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、吸引 濾過した。濾過物も回転蒸発器で蒸発乾固すると９０％の３,９−ジ(エチリデン )−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ［５,５］ウンデカン(ＤＥＴＯＳＵ)を 含む粗製物(４１３ｇ、７８％)が得られた。 この粗生成物をトリエチレンアミン１０ｍＬ含有のヘキサン２Ｌに溶解し、溶 液を４Ｌフラスコに入れ、密封し、冷却器中−２０℃で２日間保管した。こうし て形成した結晶をアルゴン気下で−５℃でバスケット遠心分離で採取した。減圧 で１２インチVigreauxカラムを通して褐色の生成物を蒸留すると、無色の液とし て３,９−ジ−(エチリデン)−２,４,８,１０−テトラオキサスピロ［５,５］ウ ンデカン(３１３ｇ、６１％収率)が得られた。沸点８２℃(０.１トール)、室温 で結晶、融点３０℃および１７００cm^-1で特徴的ＩＲバンド。 実施例２ 式III(ａ)、III(ｂ)またはIII(ｃ)のジオールの製法 ２(ａ) トリエチレングリコール・ジビニル・エーテル(２４．６３１ｇ、１００mmole) および１,６−エキサンジオール(２３.６３９ｇ、２００mmole)をテトラヒドロ フラン１００mＬに溶解した。この溶液にｐ−トルエンスルホン酸の触媒量(約１ ０mg)を加え、混合物を３０分間無水状態で還流した。溶媒を蒸発すると、無色 油状物として上記の生成物が得られた。 ２(ｂ) １,４−ブタンジオールジビニルエーテル(１４.２２ｇ、１００mmole)および １,６−ヘキサンジオール(２３.６３９ｇ、２００mmole)を実施例２(ａ)の方法 に従い反応させると、油状物として上記の生成物が得られた。 ２(ｃ) １,４−シクロヘキサンジメタノールジビニルエーテル(１９.６２９ｇ、１０ ０mmole)および１,６−ヘキサンジオール(２３.６３６ｇ、２００mmole)を実施 例２(ａ)の方法に従い反応さすと、油状物として上記の生成物が得られた。 ２(ｄ) １,４−シクロヘキサンジメタノールジビニルエーテル(５.８８９ｇ、３０mmo le)および１,６−ヘキサンジオール(４.７２７ｇ、４０mmole)を実施例２(ａ)の 方法に従い反応させると、粘性油状物として上記の生成物が得られた。 ２(ｅ) 無水の状態で、１,４−シクロヘキサンジメタノール(１４．４２ｇ、１００mm ole)およびグリコリド(１１.６ｇ、１００mmole)を１００mＬの丸底フラスコに 入れた。フラスコをゴム製隔膜で栓をし、油浴中で１８０℃で２４時間加熱した 。粘性油状物として上記の生成物が得られた。 ２(ｆ) １,４−シクロヘキサンジメタノール(２.８８ｇ、２０mmole)およびグリコリ ド(６.９６ｇ、６０mmole)を実施例２(ａ)の方法に従い反応させると、低融点の 固体として上記の生成物が得られた。 ２(ｇ) 無水の状態で、１,１０−デカンジオール(１７.４３ｇ、１００mmole)および ２,２−ジメトキシプロパン(５.１０ｇ、５０mmole)を２５０mＬフラスコに入れ た。フラスコにシクロヘキサン(１５０ml)およびｐ−トルエンスルホン酸の触媒 量(２０mg)を加えた。フラスコに蒸留塔を装着し、油浴中で１０５℃２４時間加 熱して、共沸蒸留によりメタノール副生物を除去した。溶媒を蒸発すると固体物 として上記生成物が得られた。 同様の方法を用いて、下記の追加のジオールを合成した。 ２(ｈ) ２(ｉ) ２(ｊ) 実施例３ 式(Ｉ)のポリマーの製造 上記に合成法を示した出発物質からの本発明のポリマーの製造について、その 合成法を以下に記す。 ３(ａ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ａ)のジオール、 トランス−シクロヘキサンジメタノール(ｔ−ＣＤＭと略記する)および上記実施 例２(ｈ)のジオールから製造した。４成分のモル比(ＤＥＴＯＳＵ：ジオール２( ａ)：ｔ−ＣＤＭ：ジオール２(ｈ))は１００：９：９０：１であった。 厳密な無水状態で、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオール２(ａ)( １.７３８ｇ、３.６mmole)、ｔ−ＣＤＭ(５.１９２ｇ、３６mmole)およびジオー ル２(ｈ)(０.０９４ｇ、０.４mmole)を２５０mlの丸底フラスコにとり、混合物 を無水テトラヒドロフラン(７５mＬ)に溶かした。この溶液にテトラヒドロフラ ン中のｐ−トルエンスルホン酸溶液(５滴、４０mg／mＬ)を加えて、重合を開始 させた。溶液は数分で沸騰した。溶液を室温に冷し、次いで安定剤であるトリエ チレンアミン(１mＬ)を含有する過剰のエタノール(８０mＬ)に激しく撹拌しなが ら溶液を徐々に注いだ。沈殿したポリマーを採取し、真空釜で一夜乾燥した。収 量１１.８ｇ。分子量４６,５００の固体で、ガラス転移温度は３３℃であった。 ３(ｂ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ｂ)のジオール、 ｔ−ＣＤＭおよび上記実施例２(ｈ)のジオールからモル比１００：９：９０：１ で製造した。 実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオー ル２(ｂ)(１.３６３ｇ、３.６mmole)、ｔ−ＣＤＭ(５.１９２ｇ、３６mmole)お よびジオール２(ｈ)(０.０９４ｇ、０.４mmole)を反応させた。分子量７４,００ ０、 ガラス転移温度が３０℃の固体物質１４.３ｇが得られた。 ３(ｃ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ａ)のジオール、 ｔ−ＣＤＭおよび上記実施例２(ｈ)のジオールからモル比１００：３９：６０： １で製造した。 実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９g、４０mmole)、ジオー ル２(ａ)(７.５４１ｇ、１５.６mmole)、ｔ−ＣＤＭ(３.４６ｇ、２４mmole)お よびジオール２(ｈ)(０.０９４ｇ、０.４mmole)を反応させた。分子量３７,００ ０の粘着性固体物質１８.４６ｇが得られた。 ３(ｄ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ａ)のジオールお よび上記実施例２(ｈ)のジオールからモル比１００：９９：１で製造した。 実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオー ル２(ａ)(１９.１１７ｇ、３９.６mmole)およびジオール２(ｈ)(０.０９４ｇ、 ０．４mmole)を反応させた。分子量４９,０００の軟膏状物質１８.９ｇが得られ た。 ３(ｅ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ａ)のジオールお よび上記実施例２(ｈ)のジオールからｔ−ＣＤＭを含まず製造した。ＤＥＴＯＳ Ｕ：ジオール２(ａ)：ジオール２(ｈ)のモル比は１００：９０：１０で、ｔ−Ｃ ＤＭの残渣を含有しない生成物を得た。 実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオー ル２(ａ)(１７.３８ｇ、３６mmole)およびジオール２(ｈ)(０.９４ｇ、４mmole) を反応させた。分子量３５,０００の粘性液体物質が得られた。 ３(ｆ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ｅ)のジオールお よびｔ−ＣＤＭから、モル比１００：１０：９０で製造した。 実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオー ル２(ｅ)(１.０４g、４mmole)およびｔ−ＣＤＭ(５.１９ｇ)３６mmole)を反応さ せた。分子量８４,０００の固体物質１４.２ｇが得られた。 ３(ｇ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ｅ)のジオールお よびｔ−ＣＤＭから、モル比１００：５０：５０で製造した。 実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオー ル２(ｅ)(５.２１ｇ、２０mmole)およびｔ−ＣＤＭ(２.８８４ｇ、２０mmole)を 反応させた。分子量６９,０００の固体物質が得られた。 ３(ｈ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ｅ)のジオールか らｔ−ＣＤＭを含まずに製造した。ＤＥＴＯＳＵとジオールのモル比は１００： １００であった。 実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)およびジ オール２(ｅ)(１０.４１２ｇ、４０mmole)を反応させた。分子量１０５,０００ の固体物質が得られた。 ３(ｉ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ｆ)のジオールか らｔ−ＣＤＭを含まずに製造した。ＤＥＴＯＳＵとジオールのモル比は１００： １００であった。 実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(２.１２ｇ、１０mmole)およびジ オール２(ｆ)(4.８７ｇ、１０mmole)を反応させた。分子量２５,０００の固体物 質が得られた。 ３(ｊ)本実施例のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵ、上記実施例２(ｇ)のジオール、 ｔ−ＣＤＭおよび上記実施例２(ｈ)のジオールから、モル比１００：９：９０： １で製造した。 実施例３(ａ)の方法に従って、ＤＥＴＯＳＵ(８.４９ｇ、４０mmole)、ジオー ル２(ｇ)(１.３９１ｇ、３.６mmole)、ｔ−ＣＤＭ(５.１９２ｇ、３６mmole)お よびジオール２(ｈ)（０.０９４ｇ、０.４mmole)を反応させた。分子量１９,０ ００の固体物質が得られた。 表Ｉに実施例３(ａ)から３(ｊ)の生成物を要約する。 硬質性の異なるポリマーのさらなる例は、３つのジオール(そのうちの一つは ｔ−ＣＤＭ)の組み合わせによって説明され、同様の方法で製造される。ｔ−Ｃ ＤＭ以外のジオールもまた、実施例２の実施例番号によって同定され、１,６− ヘキサンジオール(“ＨＤ”と示されている)も含まれる。各ポリマーにおけるジ オールの相対量とポリマーの物理的状態は表IIに示してある。表には、ジオール を ２つだけ含有する(すなわち、ｔ−ＣＤＭが欠けている)２つのポリマーが比較の ために含まれている。各々の場合のジケテンアセタールはやはりＤＥＴＯＳＵで ある。 架橋ポリマーも下記実施例に示されるように製造される。 ３(ｔ)ＤＥＴＯＳＵ(２.１２ｇ、１０mmole)およびジオール２(ｉ)(１.３３g 、５mmole)をテトラヒドロフラン中で反応させた。反応が完了した後、テトラヒ ドロフランを除去して粘着性液体を得、次いで１,２,６−ヘキサントリオール( ０. ４５６ｇ、３.４mmole)と混合した。生じた液体混合物を７０℃の無水状態で１ ０時間加熱した。反応から無色の軟質固体物質を得た。 ３(ｕ)ＤＥＴＯＳＵ(２.１２ｇ、１０mmole)、１,６−ヘキサンジオール(０. ４７３ｇ、４mmole)、ジオール２(ｉ)(０.２６６ｇ、１mmole)および１,２,６− ヘキサントリオール(０．４５６ｇ、３.４mmole)を完全に混合した。実施例３( ｔ)の方法に従って、軟質固体物質を得た。 実施例４ 生物侵食性デバイスの製造および薬剤放出試験 下記に本発明のポリマーの製造をさらに示し、ポリマー中の加水分解可能なエ ステルの量を変えることにより生物侵食性がどのように制御されるかを示す。 （ａ）一連のポリマーは、ＤＥＴＯＳＵと実施例２(ｅ)のジオールおよびｔ− ＣＤＭとを反応させることにより製造した。ｔ−ＣＤＭに対する２(ｅ)ジオール の比率を変えるとともに、ＤＥＴＯＳＵの全モルに対する両者の全モルを等しく した。ｔ−ＣＤＭに対するジオール２(ｅ)を含有するα−ヒドロキシ酸のモル比 を０：１００、２５：７５、５０：５０、７５：２５、９０：１０とした。 これらのポリマーの生物侵食性の程度は、Carverプレス上の０.７mm厚のフィ ルムに各ポリマーを圧縮することによる重量損失によって測定した。直径７ｍの ディスクをフィルムから切り取った。各ディスクをｐＨ７.４のリン酸緩衝液１ ０mLに入れ、３７℃でインキュベートした。定期的に、デスクを除去し、乾燥し 、その重量損失を測定した。 その結果を図１および２に表す。図１はグリコリド部分を含有しないポリマー の重量損失を３５０日以上の時間関数として表す。図２は４種のグリコリド含有 ポリマーの８０日以上での重量損失を示す。黒四角は２５：７５のモル比のポリ マー、白四角は５０：５０のモル比のポリマー、黒丸は７５：２５のモル比のポ リマー、白丸は９０：１０のモル比のポリマーを表す。図２における比較および 図１と２との比較により、ポリマー中に存在する加水分解可能なグリコール酸エ ステル部分の比率の増加が生物侵食性の増加をもたらすことが分かる。 (ｂ)エステル含有ジオールは、上記と同様の方法で等モル量のトリエチレング リコール(ＴＥＧ)とグリコリド(ＧＬＹ)とを反応させることにより製造された。 得たジオール(ＴＥＧ／ＧＬＹ)は、ＤＥＴＯＳＵおよびｔ−ＣＤＭと反応させる ことにより一連のポリマーを製造するのに用いた。ｔ−ＣＤＭに対する(ＴＥＧ ／ＧＬＹ)ジオールの比率を変えて行った。(ＴＤＦ／ＧＬＹ)ジオール対ｔ−Ｃ ＤＭのモル比１０：９０のポリマーと(ＴＥＧ／ＧＬＹ)ジオール対ｔ−ＣＤＭの モル比２０：８０のポリマーおよび(ＴＥＧ／ＧＬＹ)ジオール対ｔ−ＣＤＭのモ ル比２５：７５のポリマーとを、５−フルオロウラシルの徐放性を測定する試験 で比較した。この試験においてポリマーをテトラヒドロフランに溶かし、５−フ ルオロウラシル末を１０重量％に加えて懸濁液を作成した。懸濁液を窒素流下で 撹拌して溶媒を除去し、混合物を真空釜に入れて残りの溶媒を除去した。混合物 をフィルムに圧縮し、ディスク状に切り取った。各ディスクを３７℃でｐＨ７. ４のリン酸緩衝液２５ｍＬに入れ、放出された５−フルオロウラシルの量を２６ ５ｎｍでの緩衝液のＵＶ吸収を測定することにより調べた。 結果を図３に表す。黒丸は１０：９０比、黒四角は２０：８０比、白四角は２ ５：７５比である。ポリマー中の加水分解性エステル部分が増加すると、生物侵 食性が増加することが分かる。 生物侵食性の程度が変化したポリマーの例をさらに表IIIに示す。初めの３段 では、ジオールはトリエチレングリコール(ＴＥＧ)とトリエチレングリコールグ リコリド(実施例２(ｉ)の合成により同定)であり、ＴＥＧグリコリドの比率が増 加すると、生物侵食性の程度が増加する。後半の３段では、ジオールはｔ−ＣＤ Ｍ、１,６−ヘキサンジオール(ＨＤ)および１,６−ヘキサンジオールグリコリド (２(ｈ))であり、グリコリドの比率が増加するにつれて、やはり侵食性が増加す る。ジケテンアセタールはＤＥＴＯＳＵである。 上記は実例の説明として示したものである。本明細書に記載した本発明につい ての分子構造、反応材料の比率、使用方法および他の事項を本発明の精神および 範囲から逸脱することなく様々に修飾あるいは置換し得ることは当業者に明らか であろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ 式中、Ｒ^*はＣ₁−Ｃ₄アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、Ａは− てＲ¹は であり、 この中で： ｐは１−１０であり； Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁵はまたは であって、 式中： ｓは１ないし１００であり； ｔは１ないし１２であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は独立してＣ₁−Ｃ₁₂アルキレンであり； Ｒ⁸は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；そして Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または Ｒ⁸およびＲ⁹は一緒になってＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンであり； Ｒ²はまたは であり、 そして、(−Ｏ−Ｒ³）_q−中、ｑは１ないし２０であり； ｑが１のとき、Ｒ³は または であって、 この中で： ｘは１ないし１００であり； ｙは１ないし１２であり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₁₂アルキレンであり； Ｒ¹²は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；そして Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または Ｒ¹²およびＲ¹³は一緒になってＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンであり；さらに ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ³は、同じかまたは異なっていてもよく、 および 式中、ｘ、ｙ、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記定義のとおりであり、Ｒ¹⁴は 水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、 からなる群から選択される、 で示され、但し、Ａが−Ｏ−Ｒ¹−である単位を少なくとも０.１モルパーセント 有する、ポリマー。 ２．ｎが約５から約１０００であり、好ましくは約２０から約５００であり、 より好ましくは約３０から約３００である、請求の範囲第１項記載のポリマー。 ３．Ａが−Ｏ−Ｒ¹−である単位を約１から約５０モルパーセント含んでなる 、請求の範囲第１項記載のポリマー。 ４．Ａが−Ｏ−Ｒ¹−である単位を約２から約３０モルパーセント含んでなる 、請求の範囲第３項記載のポリマー。 ５．Ａが−Ｏ−Ｒ²−である単位が、ポリマーの約２０モルパーセントを構成 している、請求の範囲第１項記載のポリマー。 ６．Ａが−Ｏ−Ｒ²−である単位が、ポリマーの約６０から約９９.９モルパー セントを構成している、請求の範囲第１項記載のポリマー。 ７．Ａが−Ｏ−Ｒ¹−であり、Ｒ¹が 式中、Ｒ⁴およびＲ⁵は請求の範囲第１項に定義のとおりであり、ｐは１から６で あり、好ましくは１から４であり、より好ましくは１または２である、単位を含 んでなる、請求の範囲第１項記載のポリマー。 ８．Ｒ⁴が水素またはメチルである、請求の範囲第７項に記載のポリマー。 ９．Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ⁵が 式中、ｓは２から６、好ましくは２である；および 式中、ｔは４から６、好ましくは６である、からなる群から選択される、請求の 範囲第８項記載のポリマー。 10．Ａが−Ｏ−Ｒ¹−であり、Ｒ¹がまたは である、単位を含んでなる、請求の範囲第９項記載のポリマー。 11．Ｒ⁵が 式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一であり、非分枝状Ｃ₄−Ｃ₁₂アルキレン、好ましくは 非分枝状Ｃ₆−Ｃ₁₂アルキレンであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は請求の範囲第１項で定義 したとおりである、 である、請求の範囲第８項記載のポリマー。 12．Ｒ⁸が水素であり、Ｒ⁹がメチルである、請求の範囲第１１項記載のポリマ ー。 13．Ａが−Ｏ−Ｒ²−であり、Ｒ²が である、単位を含んでなる、請求の範囲第１項記載のポリマー。 14．Ａが(−Ｏ−Ｒ³）_q−であり、ｑが１から６、好ましくは１から３であり 、Ｒ³が請求の範囲第１項定義のとおりである、単位を含んでなる、請求の範囲 第１項記載のポリマー。 15．ｑが２から６であり、各Ｒ³が 式中、ｘは２から６、好ましくは２である； 式中、ｙは４から６、好ましくは６である、 式中、Ｒ¹⁴は水素であり、Ｒ¹⁵はメチルである、およびからなる群から選択される、請求の範囲第１４項記載のポリマー。 16．Ａが(−Ｏ−Ｒ³）_q−であり、(−Ｏ−Ｒ³）_q−が または である、単位を含んでなる、請求の範囲第１４項記載のポリマー。 17．ｑが１であり、Ｒ³が 式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が両方とも非分枝状Ｃ₄−Ｃ₁₂アルキレン、好ましくは非 分枝状Ｃ₆−Ｃ₁₂アルキレンであり、Ｒ¹²およびＲ¹³が両方ともメチルである、 である、請求の範囲第１４項記載のポリマー。 18．Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が両方とも非分枝状Ｃ₁₀アルキレンである、請求の範囲第 １７項記載のポリマー。 19．更に所望により、Ａが−Ｏ−Ｒ²−であり、Ｒ²が である、単位または、Ａが(−Ｏ−Ｒ³）_q−であり、Ｒ³およびｑが請求の範囲第 １４〜１８項のいずれかで定義したとおりである、単位のいずれかを含んでなる 、 請求の範囲第７〜１２項記載のポリマー。 20．請求の範囲第１項に記載のポリマーと有効成分から構成されるマトリック スを含んでなる、組成物。 21．有効成分の遅延放出用組成物を調製するための、請求の範囲第１項に記載 のポリマーの使用。 22．該有効成分が、医薬用、化粧用または農業用成分、好ましくは、抗原、ワ クチン、ポリペプチド、ホルモン剤、抗精神病剤または抗腫瘍剤などの医薬用成 分である、請求の範囲第２０項記載の組成物または請求の範囲第２１項記載の使 用。 23．整形外科的回復または組織再生のための、請求の範囲第１項記載のポリマ ーの使用。 24.（ａ）式 式中、Ｌは水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルである、 で示されるジケテンアセタールと、 （ｂ）下式III(ａ)のジオールまたは下式III(ａ)、III(b)またはIII(ｃ)の２ または３種のジオールの適当な割合の混合物、但し、総ジオール混合物の少なく とも０.１モルパーセントは式III(ａ)のジオールである： ＨＯ−Ｒ¹−ＯＨ III(ａ) ＨＯ−Ｒ²−ＯＨ III(ｂ) Ｈ(−Ｏ−Ｒ³)_q−ＯＨ III(ｃ) 式中： Ｒ¹は この中で： ｐは１〜１０であり； Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁵は または であって、 式中： ｓは１から１００であり； ｔは１から１２であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は独立してＣ₁−Ｃ₁₂アルキレンであり； Ｒ⁸は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；そして Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または Ｒ⁸およびＲ⁹は一緒になってＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンであり； Ｒ²は または であり、 そして、(−Ｏ−Ｒ³）_q−中、ｑは１ないし２０であり；ｑが１のとき、Ｒ³は または であって、 この中で： ｘは１ないし１００であり； ｙは１ないし１２であり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₁₂アルキレンであり； Ｒ¹²は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；そして Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または Ｒ¹²およびＲ¹³は一緒になってＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンであり；さらに ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ³は、同じかまたは異なっていてもよく、 および 式中、ｘ、ｙ、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記定義のとおりであり、Ｒ¹⁴は 水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、 からなる群から選択される、 との反応により得られるポリマー。 25．該ジオール混合物が式III(ａ)のジオールを約１から約５０モルパーセン ト含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。 26．該ジオール混合物が式III(ａ)のジオールを約２から約３０モルパーセン ト含んでなる、請求の範囲第２５項記載のポリマー。 27．該ジオール混合物が式III(ｂ)のジオールを約２０モルパーセントまで含 んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。 28．該ジオール混合物が式III(ｂ)のジオールを約６０から約９９.９モルパー セント含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。 29．該ジオール混合物が、式中、Ｒ¹がであり、この中で、Ｒ⁴およびＲ⁵は請求の範囲第２４項で定義したとおりであり 、ｐは１から６、好ましくは１から４、より好ましくは１または２である、式II I(ａ)のジオールを含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。 30．Ｒ⁴が水素またはメチルである、請求の範囲第２９項記載のポリマー。 31．Ｒ⁴が水素またはメチルであり、Ｒ⁵が 式中、ｓは２から６、好ましくは２である、 または 式中、ｔは４から６、好ましくは６である、 である、請求の範囲第３０項記載のポリマー。 32．該ジオール混合物が、式中、Ｒ¹が または である、式III(ａ)のジオールを含んでなる、請求の範囲第３１項記載のポリマ ー。 33．Ｒ⁵が 式中、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一であり、非分枝状Ｃ₄−Ｃ₁₂アルキレン、好ましくは 非分枝状Ｃ₆−Ｃ₁₂アルキレンであり、Ｒ⁸およびＲ⁹は請求の範囲第２４項で定 義したとおりである、 である、請求の範囲第３０項記載のポリマー。 34．Ｒ⁸が水素であり、Ｒ⁹がメチルである、請求の範囲第３３項記載のポリマ ー。 35．該ジオール混合物が、式中、Ｒ²が である、式III(ｂ)のジオールを含んでなる、請求の範囲第２４項記載のポリマ ー。 36．該ジオール混合物が、式中、ｑが１から６、好ましくは１から３であり、 Ｒ³が請求の範囲第２４項に定義のとおりである、式III(ｃ)のジオールを含んで なる、請求の範囲第２４項記載のポリマー。 37．ｑが２ないし６であり、各Ｒ³は、 式中、ｘは２から６、好ましくは２である； 式中、ｙは４から６、好ましくは６である； 式中、Ｒ¹⁴は水素であり、Ｒ¹⁵はメチルである； および からなる群から選択される、請求の範囲第３６項記載のポリマー。 38．(−Ｏ−Ｒ³)_q−が、または である、請求の範囲第３７項記載のポリマー。 39．ｑが１であり、Ｒ³が 式中、Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は、非分枝状Ｃ₄−Ｃ₁₂アルキレン、好ましくは非分枝状 Ｃ₆−Ｃ₁₂アルキレンであり、Ｒ¹²およびＲ¹³は共にメチルである、 である、請求の範囲第３６項記載のポリマー。 40．Ｒ¹⁰およびＲ¹¹が共に非分枝状Ｃ₁₀アルキレンである、請求の範囲第３９ 項記載のポリマー。 41．式（II）のジケテンアセタールと、Ｒ¹が請求の範囲第２９〜３４項のい ずれかに定義のとおりである式III(ａ)のジオールを少なくとも０.１モルパーセ ント含み、さらに、Ｒ²が である式III(ｂ)のジオールまたはＲ³およびｑが請求の範囲第３６〜４０項のい ずれかに定義のとおりである式III(ｃ)のジオールのいずれか、または両方を含 む、ジオール混合物とを反応させることにより得られるポリマー。 42．下式式中、Ｒ^*はＣ₁−Ｃ₄アルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり、Ａは− Ｏ−Ｒ¹−、−Ｏ−Ｒ²−または(−Ｏ−Ｒ³−)_q−であり、そして Ｒ¹は であり、 この中で： ｐは１−１０であり； Ｒ⁴は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり； Ｒ⁵は またはであって、 式中： ｓは１ないし１００であり； ｔは１ないし１２であり； Ｒ⁶およびＲ⁷は独立してＣ₁−Ｃ₁₂アルキレンであり； Ｒ⁸は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；そして Ｒ⁹はＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または Ｒ⁸およびＲ⁹は一緒になってＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンであり； Ｒ²は または であり、 そして、(−Ｏ−Ｒ³)_q−中、ｑは１ないし２０であり；ｑが１のとき、Ｒ³は または であって、 この中で： ｘは１ないし１００であり； ｙは１ないし１２であり； Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は独立してＣ₁−Ｃ₁₂アルキレンであり； Ｒ¹²は水素またはＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；そして Ｒ¹³はＣ₁−Ｃ₆アルキルであるか；または Ｒ¹²およびＲ¹³は一緒になってＣ₃−Ｃ₁₀アルキレンであり；さらに ｑが２ないし２０のとき、各Ｒ³は、同じかまたは異なっていてもよく、 および 式中、ｘ、ｙ、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²およびＲ¹³は上記定義のとおりであり、Ｒ¹⁴は 水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ¹⁵はＣ₁−Ｃ₄アルキルである、 からなる群から選択される、 で示される個々の単位を含んでなる、但し、Ａが−Ｏ−Ｒ¹−である単位を少な くとも０.１モルパーセント有する、ポリマーの製法であって、式 式中、Ｌは水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルである、 で示されるジケテンアセタールと、下式III(ａ)のジオールまたは下式III(ａ)、 III(ｂ)またはIII(ｃ)の２または３種のジオールの適当な割合の混合物、但し、 このジオール混合物中少なくとも０.１モルパーセントは式III(ａ)のジオールで ある： ＨＯ−Ｒ¹−ＯＨ III(ａ) ＨＯ−Ｒ²−ＯＨ III(ｂ) Ｈ(−Ｏ−Ｒ³)_q−ＯＨ III(ｃ) 式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびｑは前記定義のとおりである、とを反応させること を含んでなる、方法。 43．（ａ）式 式中、Ｌは水素またはＣ₁−Ｃ₃アルキルである、 で示されるジケテンアセタールと、 （ｂ）少なくとも０.１モルパーセントが式III(ａ)のα−ヒドロキシ酸含有ジ オールである、ポリオールの混合物 との反応により得られる、ポリマー。 44．該ポリオールがさらに、ヒドロキシ官能基を２つ以上有するポリオールを 含んでなり、得られたポリマーが架橋状態である、請求の範囲第４３項記載のポ リマー。