PT869986E - Polimeros com estado fisico e bioerodibilidade controlados - Google Patents

Description

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DESCRICÃO "POLÍMEROS COM ESTADO FÍSICO E BIOERODIBILIDADE CONTROLADOS”

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A. Campo da Invenção A presente invenção está relacionada com polímeros com aplicações farmacêuticas, cosméticas e clínicas. Em particular, esta invenção está relacionada com polímeros cujo estado mecano-físico e o factor de erosão num meio biológico são progressivamente controláveis pela sua estrutura molecular. B. Descrição da Técnica Anterior O interesse pela síntese de polímeros biodegradáveis para libertação sistémica de agentes terapêuticos teve o seu início no princípio dos anos 1970 com o trabalho de Yolles et al., Polymer News 1:9-15 (1970) utilizando ácido poliláctico. Desde essa altura, numerosos outros polímeros foram preparados e estudados como matrizes bioerodíveis para a libertação controlada de agentes terapêuticos.

As Patentes U.S. N25 4.079.038, 4.093.709, 4.131.648, 4.138.344 e 4.180.646 descrevem poli(ortoéster)es biodegradáveis ou bioerodíveis. Estes polímeros são formados por reacção entre um ortoéster (ou ortocarbonato) tal como 2,2-dietoxitetra-hidrofurano e um diol tal como 1,4-ciclo-hexanodimetanol.

-2- A reacção requer temperatura elevada e pressão reduzida e um tempo de reacção relativamente longo. Os fármacos ou outros princípios activos são retidos na matriz do polímero para serem libertados à medida que o polímero é biodegradado devido à hidrólise das ligações lábeis. A Patente U.S. 4.304.767 descreve polímeros preparados por reacção de um poliol com um ceteno-acetal polifuncional. Estes polímeros representam um grande desenvolvimento em relação aos das patentes U.S-A- N23 4.079.038, 4.093.709, 4.131.648, 4.138.344 e 4.180.646, uma vez que as sínteses são feitas à temperatura ambiente e pressão atmosférica, e os polímeros resultantes apresentam qualidades superiores.

Outros polímeros são descritos na Patente U.S-A. N° 4.957.998. Estes polímeros contêm ligações acetal, carboxi-acetal e carboxi-ortoéster, e são preparados por um processo em dois passos que começa com a reacção entre um ceteno-acetal polifuncional e um composto contendo um éter vinílico, a que se segue uma reacção com um poliol ou um poliácido.

Ainda outros polímeros de um tipo semelhante são descritos na Patente U.S-A- N° 4.946.931. Os polímeros são formados por reacção entre um composto tendo uma multiplicidade de funções carboxilato e um ceteno-acetal polifuncional. Os polímeros resultantes têm tempos de erosão muito rápidos.

Apesar da facilidade com que as ligações ortoéster hidrolizam, os poli(ortoéster)es conhecidos na técnica anterior são materiais extremamente estáveis quando colocados num tampão aquoso ou quando permanecem no corpo. Esta estabilidade é atribuída à extrema hidrofobicidade dos poli(ortoéster)es que limita fortemente a quantidade de água que pode penetrar no polímero. Para atingir taxas de erosão úteis, portanto, excipientes acídicos devem ser fisicamente -3- (/Ι4η [yC^· incorporados no polímero. Enquanto isto permite o controle sobre as taxeis de erosão, os excipientes ácidos incoiporados fisicamente podem difundir-se a partir da matriz do polímero a velocidades variáveis, deixando uma matriz que está completamente esgotada de excipiente enquanto o polímero ainda tem um tempo de vida restante muito longo. A EP-A-419156 descreve elastómeros termoplásticos bioerodíveis formados pela reacção de diceteno-acetais com vários polióis.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi recentemente descoberto que polímeros úteis como implantes ortopédicos ou como veículos para a retenção e libertação controlada de fármacos, agentes cosméticos e outros agentes benéficos podem ser preparados de tal modo que a taxa e o grau em que são hidrolizados em contacto com os fluidos corporais à temperatura e pH normais do corpo, podem ser controlados sem a adição de ácido exógeno. Esta descoberta baseia-se na incorporação de ésteres de α-hidroxiácidos de cadeia curta tais como ésteres de ácido glicólico, ácido láctico ou copolímero de ácido glicólico-co-láctico na cadeia do polímero e variações das quantidades desses ésteres relativamente ao polímero como um todo.

Na presença de água, estes ésteres, quando incorporados na cadeia polimérica, são facilmente hidrolizados a uma temperatura corporal de 37°C e a pH fisiológico, em particular a pH de 7,4, para originar os a-hidroxiácidos correspondentes. Os α-hidroxiácidos actuam então como excipiente acídico para controlar a taxa de hidrólise do polímero. Quando o polímero é utilizado como um veículo ou matriz que contém um agente activo, a hidrólise do polímero origina a libertação do agente activo. -4-

<~2λ/^ί-ν (yC

Para alem disso, o estado mecano-físico do polímero pode também ser controlado. Isto é conseguido pela inclusão de resíduos de certos dióis em proporções definidas em relação à totalidade do polímero. Por exemplo, um conteúdo elevado de resíduo de ftms-ciclo-hexanodimetanol em relação a um diol "macio" (o qual é definido a seguir) origina uma cadeia polímerica relativamente rígida e uma substância mais sólida, e diminuindo o conteúdo de írarcs-ciclo-hexanodimetanol relativamente ao diol "macio", o polímero variará progressivamente passando pelos estados de termoplástico rígido, termoplástico macio, sólido com baixo ponto de fusão até um material semelhante a uma pasta (líquido viscoso), e todos os estados intermédios.

Os polímeros da presente invenção são preparados por reacções de condensação entre diceteno acetais e polióis, preferencialmente dióis, os quais são ou incluem dióis contendo α-hidroxiácidos, e a variação do estado mecano-físico e taxa de hidrólise (bioerodibilidade) é conseguida pela selecção e utilização de combinações de diferentes tipos de dióis.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

Fig. 1 é um gráfico de referência onde se mostra a taxa de bioerodibilidade de um polímero que não contem fraeção de éster hidrolizável de um a-hidroxiácido.

Fig. 2 é um gráfico da taxa de bioerodibilidade de vários polímeros contendo uma fraeção de éster de ácido glicólico em quatro níveis diferentes

Fig. 3 é um gráfico onde se mostra como as variações nas quantidades de fraeção de éster de ácido glicólico num polímero afectam a velocidade à qual um agente activo que está isolado é libertado do polímero. -5- (ΛΛη

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO I. Definições A não ser no caso de definição em contrário feita nesta especificação, todos os termos técnicos e científicos são aqui utilizados de acordo com as suas definições convencionais como são geralmente utilizados e compreendidos pelos peritos na técnica da química de síntese, farmacologia e cosmectologia. O termo "matriz'' designa a estrutura física do polímero. As matrizes sólidas retêm essencialmente o agente activo de maneira a evitar a libertação do agente até que haja erosão ou decomposição do polímero.

Os termos "veículo" e "excipiente" designam um ingrediente que está incluído numa composição tal como uma preparação farmacêutica ou cosmética por razões diferentes de um efeito terapêutico ou outro efeito biológico. Das funções de um veículo ou excipiente fazem parte o transporte de um agente activo para um local de interesse, o controlo da velocidade de acesso a, ou de libertação do agente activo por separação ou por outro modo, e facilitar a aplicação do agente activo na região em que a sua actividade é necessária.

Os termos "libertação controlada", "libertação sustentada" e termos semelhantes são utilizados para designar um modo de libertação de agente activo que ocorre quando o agente activo é libertado de um veículo ou excipiente com uma velocidade determinável e manipulável durante um certo período de tempo, em vez de uma dispersão imediata após a ingestão ou aplicação. A libertação controlada ou sustentada pode ser feita durante horas, dias ou meses, e pode variar como uma função de numerosos factores. Na presente invenção, um importante condicionante da velocidade de libertação é a velocidade de hidrólise -6-

das ligações entre e dentro das unidades do polímero. A velocidade de hidrólise por seu lado pode ser controlada pela composição do polímero e pelo número de ligações hidrolizáveis no polímero. Outros factores incluem o tamanho das partículas, a composição das partículas, a hidratação das partículas, acidez do meio (quer interno quer externo em relação à matriz), solubilidade do agente activo na matriz e peso molecular e densidade de carga do agente activo.

No termo "agente activo" pretende-se incluir qualquer composto ou mistura de compostos que origine um resultado benéfico ou útil. Os agentes activos distinguem-se de componentes tais como veículos, excipientes, diluentes, lubrificantes, ligantes e outras formulações auxiliares, e de encapsulamento ou outros componentes protectores. Exemplos de agentes activos são agentes farmacêuticos, agrícolas ou cosméticos. Agentes farmacêuticos convenientes incluem antigenes, anticorpos, vacinas, hormonas (por exemplo, estrogénio, progestinas, androgénios, esteróides adrenocorticais, insulina, eritropoietina e outros semelhantes), vitaminas, enzimas, proteínas, substâncias naturais ou derivadas de processos de bio-engenharia, anti-infecciosos (incluindo antibióticos, antivirais, fungicidas, escabicidas ou pediculicidas), agentes neurolépticos (por exemplo fenotiazinas incluindo cloropromazina, triflupromazina, mesoridazina, piperacetazina e tioridazina; tioxantenos incluindo cloroprotixeno; e outros semelhantes), agentes anti-ansiolíticos (por exemplo, benzodiazepinas incluindo diazepam, alprazolam, clonazepam, oxazepam; e barbitúricos), anti-depressivos (incluindo anti-depressivos tricíclicos e inibidores da monoamina oxidase incluindo imipramina, amitriptilina, doxepina, nortriptilina, amoxapina, tranilci-promina, fenelzina e outros semelhantes), estimulantes (por exemplo, metilfeni-dato, doxapram, niquetamida e outros semelhantes), narcóticos (por exemplo, morfina, meperidina, codeína e outros semelhantes), agentes analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios (por exemplo, aspirina, ibuprofeno, naproxeno e outros semelhantes), anestésicos locais (por exemplo, procaína, lidocaína, -7-

tetrecaína c outros semelhantes), agentes de controlo de fertilidade, agentes de quimioterapia e anti-neoplásicos (por exemplo, mecloretamina, ciclofosfamida, uracil, fluorouracil, tioguanina, carmustina, lomustina, melfalano, clorambucil, estreptozoeina, metotrexato, vincristina, bleomicina, vinblastina, vindesina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, tamoxifeno e outros semelhantes), agentes cardiovasculares e anti-hipertensivos (por exemplo, procainamida, nitrato de amilo, nitroglicerina, propranolol, metoprolol, prazosina, fentolamina, trime-tafano, captopril, enalapril e outros semelhantes), fármacos para a terapia de doenças pulmonares, agentes anti-epilepsia (por exemplo, fenitoina, etotoina e outros semelhantes), antipruríticos, astringentes, anti-hidróticos, agentes ceratolíticos, agentes ceratoplásticos, rubefacientes, protectores solares, agentes de pigmentação ou emolientes. O termo "agentes activos" incluí ainda pesticidas, herbicidas, promotores ou inibidores do crescimento das plantas, conservantes, desinfectantes, purificadores do ar e nutrientes. "Isolamento" é o confinamento ou retenção de um agente activo dentro dos espaços internos da matriz de um polímero. O isolamento dum agente activo dentro da matriz pode limitar o efeito tóxico do agente, prolongar o tempo de acção do agente de um modo controlado, permitir a libertação no organismo num local definido com precisão, ou proteger agentes instáveis contra a acção do meio. O termo "unidade" designa um segmento individual de uma cadeia polimérica, que, para o objectivo desta invenção, consiste no resíduo de molécula de diceteno acetal e no resíduo de um poliol. A estrutura específica de uma "unidade" formada por uma molécula de diceteno acetal com diol é representada pela Fórmula I (unidade) nas secções que se seguem.

Uma unidade "contendo α-hidroxiácido" designa uma unidade -8- individual, a quantidade da qual relativamente à quantidade total de polímero determina a taxa de hidrólise (ou bioerodibilidade) do polímero, e consequentemente, a taxa de libertação do agente activo. A estrutura específica duma unidade contendo α-hidroxiácido é representada pela fórmula I(a) nas secções que se seguem.

Os termos, unidades "dura" e "macia" designam unidades individuais do polímero, o conteúdo da qual relativamente ao polímero como um todo determina o estado mecano-físico do polímero. As estruturas específicas das unidades "dura" e "macia" são representadas respectivamente pelas Fórmulas I(b) e I(c) nas secções que se seguem. O termo "poliol" refere-se a um composto químico tendo mais de um grupo funcional hidroxilo (-OH). O termo "diol" refere-se a um composto químico tendo dois grupos hidroxilo (-OH). Para o propósito desta invenção, os dióis são classificados em três grupos: dióis "contendo α-hidroxiácido", dióis "duros" e dióis "macios". As estruturas específicas destes três tipos de dióis são representados respectivamente pelas Fórmulas III(a), III(b) e III(c) nas secções que se seguem. O termo "alquilo" designa um radical hidrocarboneto ramificado ou não ramificado tendo desde um até ao número de átomos de carbonos indicado (e.g., C1-C12 alquilo). Exemplos de alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-octilo e outros semelhantes. O termo "alquileno" designa um radical divalente saturado ramificado ou não ramificado tendo desde um até ao número de átomos de carbonos indicado (e.g., Ci-C12 alquileno). Exemplos de alquileno incluem metileno (-CH2-), etileno (-CH2-CH2-), isopentileno (-CH2-CH(CH3)CH2-CH2-), -9-

n-octileno (-(CH2)8-) e outros semelhantes.

Os termos "bioerodível" e "bioerodibilidade" referem-se à degradação, desagregação ou digestão do polímero por acção de um meio biológico, incluindo a acção de organismos vivos em especial a pH e temperatura fisiológicos. Um dos principais mecanismos de bioerosão dos polímeros da presente invenção é a hidrólise das ligações entre e dentro das unidades do polímero. Na presente invenção, a taxa de hidrólise das ligações pode ser determinada pelo conteúdo em unidades "contendo α-hidroxiácido" em relação à totalidade do polímero.

Os termos "flexível" e rígido" referem-se ao estado mecano-físico do polímero. Uma cadeia "flexível" contem geralmente uma quantidade relativamente elevada de unidades "macias" e pode conferir qualidades semelhantes a líquido ou a pasta, enquanto que uma cadeia "rígida" contem geralmente uma quantidade relativamente elevada de unidades "duras" e tem tendência a conferir uma consistência de sólido ou plástico. O termo "hidrólise do polímero", para o objectivo desta invenção, refere-se à hidrólise das ligações entre e dentro das unidades do polímero. O termo "percentagem molar", para o objectivo desta invenção, refere-se ao número de um tipo particular de unidade (e.g., a unidade "contendo α-hidroxiácido", unidade "dura" ou unidade "macia") em 100 unidades individuais da cadeia polimérica. O termo "peso molecular" refere-se ao somatório dos pesos de todos os átomos da cadeia polimérica. II. Estrutura do Polímero -10- [/ίΛη Ο polímero da presente invenção c representado pela seguinte fórmula geral c

2'

c O o* O-CH \/

em que A é -O-R1-, -O-R2- ou (-0-R3)q-; a definição de R1, R2, R3 e q são especificadas a seguir; R* é um C1-C4 alquilo; e n é > 5.

Cada "unidade" individual do polímero é representada pela fórmula seguinte

I (unidade) pode ser uma unidade "contendo α-hidroxiácido" (na qual A é -O-R1-), uma unidade "dura" (na qual A é -O-R2-) ou uma unidade "macia" (na qual A é (-0-R3)q-); desde que o polímero contenha pelo menos 0,1 moles por cento de unidades "contendo a-hidroxiácido".

Uma unidade "contendo α-hidroxiácido" é representada pela fórmula seguinte '03 -11 - Γν ,0-™* CH2*0 a" c c c o \^ch^ \h,-</ ''‘o—fil em que R* é um C1-C4 alquilo e R1 é fT 0 / 1 11 \ -4-CH— C_ O—J— em que: pé 1-10; R4 é hidrogénio ou um Q-Cõ alquilo; e R5é

W //

-12-

C ou R Θ — R —

em que: s é 1 a 100; t é 1 a 12; R6 e R7 são independentemente um C1-C12 alquileno; R8 é hidrogénio ou um C]-C6 alquilo; e R9 é um Ci-C6 alquilo; ou R8 e R9 considerados em conjunto são um C3-C10 alquileno.

Uma unidade "dura" é representada pela fórmula seguinte ,* O-CH, \/ \/ c ch2-o 3 \h_-Ó em que R* é um C1-C4 alquilo e R2 é

//T\\ //

Uma unidade "macia" é representada pela fórmula seguinte 0-CH2 CH--0\ / \ / 2 c. c /

Vc/ ' ch2-o \/ c / \ c o- R35q-

IC CD em que R* é um CrC4 alquilo; q é 1 até 20; e quando q é 1, R3 é ^-CHzCH2-Q^-CH2CHj -(CH 1-h-

OU .p10-.O—C —0—R11- 1.13 em que: x é 1 a 100; y é 1 a 12; R1<J e R11 são independentemente um C1-C12 alquileno; R12 é hidrogénio ou um CrCõ alquilo; e R13 é um CrC6 alquilo; ou R12 e R13 considerados em conjunto são um C3-C10 alquileno; e quando q é 2 a 20, cada R3 pode ser o mesmo ou diferente e é seleccionado do -14- Cà^V-i. grupo constituído por

- CH

CH8- f ch2ch

ch2ch5“ y .12 .R10_0—C —O-R11- .13 e R14 15

I fl em que x, y, R10, R11, R12 e R13 são como definidos anteriormente, R14 é hidrogénio ou um C1-C4 alquilo, e R15 é um C1-C4 alquilo. A estrutura do polímero desta invenção, como se mostra na Fórmula geral I, é um dos resíduos alternativos do diceteno acetal e um diol, sendo cada um dos pares adjacentes dos resíduos de diceteno acetal separado pelo resíduo de um poliol, preferencialmente um diol. A taxa de hidrólise e o estado mecano-físico do polímero são determinados pelo conteúdo dos três tipos de unidades. Geralmente, o polímero pode conter de 5 a 1000 unidades individuais. -15-

A composição do polímero pode também ser expressa de um modo conveniente em percentagem de moles. As unidades "contendo a-hidroxiácido" constituem cerca de 0,1 a 100 moles por cento da totalidade do polímero. Cada uma das unidades "duras" e "macias" constituem cerca de 0 - 99 moles por cento do polímero. É também compreendido que a presente invenção incluí ligações cruzadas entre polímeros preparados a partir de diceteno acetal e uma mistura de polióis que compreendem um ou mais polióis tendo mais de dois grupos funcionais hidroxilo. ΠΙ. Formas de realização Preferidas A forma de realização preferida desta invenção é o polímero de Fórmula (I) em que n é cerca 5 até 1000, mais preferencialmente cerca de 20 até cerca de 500 e ainda mais preferencialmente cerca de 30 até cerca de 300. O peso molecular do polímero consequentemente varia desde cerca de 1.000 até cerca de 500.000.

Expresso em termos de percentagem de moles da unidade "dura" em relação à totalidade do polímero, polímeros preferidos para composições líquidas ou semelhantes a pasta são aqueles em que a unidade "dura" constitui cerca de 20 moles por cento ou menos.

Do mesmo modo, polímeros preferidos para composições mais sólidas são aqueles em que a unidades "dura" constitui desde cerca 60 moles por cento até cerca de 99,9 moles por cento.

Polímeros com um conteúdo superior de unidades "contendo a- -16- hidroxiácido" terão uma maior taxa dc biocrodibilidadc. Polímeros preferidos são aqueles em que as unidades "contendo α-hidroxiácido" constituem preferencialmente desde cerca de 1 até cerca de 50 moles por cento, e mais preferencialmente desde cerca de 2 até cerca de 30 moles por cento.

No que diz respeito à unidade individual "contendo a-hidroxiácido" de Fórmula I(a) em que R1 é

p é preferencialmente 1 até 6, mais preferencialmente 1 até 4, ainda mais preferencialmente 1 ou 2; R4 é preferencialmente hidrogénio ou metilo; e nas definições anteriores de R5, s é preferencialmente 2 até 12, mais preferencialmente 2 até 6 e ainda mais preferencialmente 2; t é preferencialmente 4 até 12, mais preferencialmente 4 até 6 e ainda mais preferencialmente 6; R e R são preferencialmente idênticos, mais preferencialmente um C4-Q2 alquileno não ramificado e ainda mais preferencialmente um Cé-C^ alquileno não ramificado; R8 é preferencialmente hidrogénio; e R9 é preferencialmente metilo.

No que diz respeito à unidade individual "dura" de Fórmula I(b), R2 é preferencialmente

ch2—

No que diz respeito à unidade individual "macia" de Fórmula I(c), q é preferencialmente 1 até 6 e mais preferencialmente 1 até 3; e na definição de R3, x é preferencialmente 2 até 12, mais preferencialmente 2 até 6 e ainda mais preferencialmente 2; y é preferencialmente 4 até 12, mais preferencialmente 4 até 6 e ainda mais preferencialmente 6; R10 e R11 são preferencialmente idênticos, mais preferencialmente um C4-C12 alquileno não ramificado e ainda mais -17-

preferencialmente um Q5-C12 alquileno não ramificado; R12 é prefercncíalmcntc hidrogénio; R13 é preferencialmente metilo; R14 é preferencialmente hidrogénio e R15 é preferencialmente metilo.

Outras formas de realização preferidas são aquelas em que a mistura de dióis contém um dos vários dióis específicos listados no Exemplo 2, assim como várias combinações de dióis utilizadas nos Exemplos 3 e 4. IV. Preparação do Polímero

O polímero desta invenção é preparado pela reacção de um diceteno acetal de Fórmula II

L CH -s 1

L (II) em que L é hidrogénio ou um Ci„3 alquilo, com um diol de Fórmula III(a), ou uma mistura de dois ou três dióis de Fórmulas III(a)-III(c) em proporções seleccionadas, na condição de pelo menos 0,1% da mistura total diol ser o diol de Fórmula III(a): IH(a) III(b) HI(c)

HO-R -OH HO-R2-OH H(-0-R3)q-0H em que q, R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente. -18- (/Oís\ A unidade "contendo α-hidroxiácido" de Fórmula I(a) é formada pela reacção entre o diceteno acetal de Fórmula II com um diol de Fórmula III(a).

De um modo semelhante, a unidade "dura" de Fórmula I(b) é formada pela reacção entre o diceteno acetal de Fórmula II com um diol de Fórmula III(b), e a unidade "macia" de Fórmula I(c) é formada pela reacção entre o diceteno acetal de Fórmula II com o diol de Fórmula III(c).

Para formar o polímero utilizando dióis dos três tipos, prepara-se uma mistura de dióis com proporções seleccionadas baseadas nas características desejadas para o polímero. A mistura de dióis contem pelo menos 0,1 moles por cento do diol de Fórmula III(a). A invenção incluí polímeros que são preparados a partir de uma mistura dos três tipos de dióis assim como polímeros preparados a partir só do diol de Fórmula III(a) ou uma mistura de dois dos três tipos de dióis, um dos quais é o diol de Fórmula III(a). Também incluí polímeros preparados a partir de uma mistura de dióis que contêm dois ou mais dióis do mesmo tipo. A preparação do diceteno acetal de Fórmula II é descrito nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.304.767 e 4.532.335. Os dióis são preparados de acordo com métodos conhecidos na técnica. Alguns dos dióis adequados para a presente invenção estão também disponíveis comercialmente. Por exemplo, írarcs-ciclo-hexano-dimetanol pode ser adquirido da firma Cross-Organics (New Jersey). A preparação dos dióis, em particular os dióis "macios" de Fórmula III(c) é genericamente descrita em Heller et al., J. Polymer Sei., Polymer Letters Ed. 18:293-297 (1980), por reacção de um éster divinílico apropriado com um diol apropriado. O diol "contendo α-hidroxiácido" de Fórmula III(a) que compreende uma fraeção poliéster pode ser preparado por reacção de um diol seleccionado -19-

(quc c expresso como IIO-R5-OII) com entre 0,5 e 5 equivalentes molares de um éster cíclico de um α-hidroxiácido, e deixando a reacção processar-se a 100-200°C durante um período de tempo que varia desde cerca de 12 horas até cerca de 48 horas. Embora não sejam necessários solventes específicos para esta reacção, podem ser utilizados solventes orgânicos tais como dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, acetonitrilo, pirrolidona, tetra-hidrofurano, e éter metilbutílico.

Uma vez preparados, o diol "contendo α-hidroxiácido" de Fórmula III(a) e os dióis de Fórmulas III(b) e/ou III(c) em proporções seleccionadas são misturados com o diceteno acetal de Fórmula II, de acordo com a razão estequiométrica 1:1 do número total de moles de diceteno acetal em relação ao número total de moles de dióis, num solvente adequado à temperatura ambiente. A reacção de condensação entre o diceteno acetal e os dióis é conduzida em condições que são bem conhecidas dos peritos na técnica e também serão facilmente preferencialmente evidentes a partir das estruturas dos reagentes. Solventes adequados são solventes polares apróticos, tais como dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilformamida, acetonitrilo, pirrolidona, tetra-hidro-furano, e éter metilbutílico, e outros semelhantes. Não são necessários catalisadores para esta reacção, mas quando são utilizados, catalisadores adequados são iodo em piridina, ácido /?-toluenossulfónico; ácidos de Lewis (tais como tricloreto de boro, trifluoreto de boro, eterato de tricloreto de boro, eterato de triflureto de boro, oxicloreto estânico, oxicloreto de fósfor, oxicloreto de zinco, pentacloreto de fósforo, pentafluoreto de antimónio, octanoato estanoso, cloreto estânico, dietilo de zinco, e suas misturas; e catalisadores de Brõnsted (tais como ácido polifosfórico, ácido poliestireno-sulfónico com ligações cruzadas, sílica gel acídica, e suas misturas). Uma quantidade típica de catalisador utilizado é cerca de 0,2% em peso relativamente ao diceteno acetal. Quantidades menores ou maiores também podem ser utilizadas, tais como 0,005% até cerca de 2,0% em -20- -20-Ul*j peso rclativamcntc ao diceteno acetal de fórmula II.

Uma vez a reacção completa, deixa-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente. Adiciona-se então cerca de dez volumes de um precipitante tal como metanol ou hexano anidro à temperatura ambiente, e o polímero precipitado pode ser recolhido por filtração ou decantação, e seco num estufa de vácuo a 30-40°C. A rigidez ou flexibilidade do polímero é determinada pelas proporções de unidades "duras" e "macias" na estrutura do polímero, conseguindo-se uma maior rigidez incluindo proporções superiores de diol "duro" de Fórmula m(b) na mistura de dióis. A bioerodabilidade do polímero é determinada pela proporção dos grupos ésteres α-hidroxiácido hidrolizáveis, conseguindo-se uma maior bioerodibilidade incluindo uma maior proporção do diol "contendo a-hidroxiácido" de Fórmula III(a) na mistura de dióis.

Portanto, ambas as características do polímero resultante preparado a partir da reacção entre o diceteno acetal de Fórmula II e uma mistura dos dióis, são controladas pela razão das quantidades dos três tipos de dióis na mistura de dióis. É também compreendido que a presente invenção incluí polímeros com ligações cruzadas que são preparados utilizando um ou mais polióis tendo mais de dois grupos funcionais hidroxilo. Tais polímeros com ligações cruzadas podem ser preparados preferencialmente fazendo primeiro reagir o diceteno acetal com um diol de Fórmula III(a) opcionalmente com um diol de fórmula III(b) e/ou um diol de fórmula III(c) seguindo-se a adição do(s) poliol(óis) com mais dc dois grupos funcionais hidroxilo. Altemativamentc, o(s) poliol(óis) com mais de dois grupos funcionais hidroxilo podem ser adicionados em simultâneo com o diol de Fórmula III(a) e quaisquer outros dióis. Polióis com mais de dois grupos funcionais hidroxilo adequados para a preparação de polímeros com ligações cruzadas podem ser cadeias lineares ou ramificadas, incluindo compostos de poli-hidroxilo tais como 1,2,3-propanotriol, 1,2,5-pentanotriol, 1,2,6-hexanotriol, 1,3,5-pentanotriol, 1,2,4-butanotriol, 1,4,7-heptanotriol, 1,5,10-decanotriol, 1,5,12-dodecanotriol, 1,2,3,4,5,6-hexano-hexol e outros semelhantes. Outros polióis representativos deste tipo são descritos na U.S: Patent N° 4.304.767. As condições reaccionais (e.g., solventes e temperaturas da reacção adequados) e procedimentos para a preparação dos polímeros com ligações cruzadas são semelhantes aos descritos acima para a preparação dos polímeros utilizando unicamente os dióis, e são também descritos na U.S. Patent N° 4.304.767. V. Utilização dos polímeros

Os presentes polímeros podem ser utilizados como implantes ortopédicos ou como veículos para a libertação sustentada dum agente activo. Para utilizar um polímero deste modo, o polímero é primeiro misturado com o agente activo. Pode conseguir-se uma homogeneidade elevada misturando o polímero num estado de amolecimento pelo calor com o agente activo, seguindo-se um abaixamento de temperatura para endurecer a composição. Altemativamente, o polímero pode ser dissolvido num solvente de distribuição apropriado, tal como tetra-hidrofurano, cloreto de metileno, clorofórmio ou acetato de etilo, e o agente activo pode então ser disperso ou dissolvido na solução de polímero, seguindo-se a evaporação do solvente para conseguir a composição final. Outro método consiste na trituração dum material polimérico sólido em pó que é em seguida misturado com um agente activo em pó. O agente -22- -22-

U activo pode também ser incorporado na mistura de monómeros antes da polimerização. A composição obtida por qualquer um dos métodos anteriores pode facilmente ser processada numa variedade de formas e formatos para implantes, inserções ou dispositivos no corpo ou em cavidade corporais ou vias. Por exemplo, a composição polimérica pode ser moldada por injecção, extrudida ou comprimida num filme fino ou moldada em dispositivos de várias formas e formatos geométricos tais como plana, quadrada, redonda, cilíndrica, tubular, disco, anel e outras semelhantes. A composição polimérica também pode ser injectada com seringa de um modo subcutâneo ou intramuscular como partículas de 0,1 μ a ΙΟΟΟμ, preferencialmente de 0,5 μ a 200 μ, e mais preferencialmente de 1 μ a 150 μ, em suspensão numa base injectável farmaceuticamente aceitável. Veículos líquidos úteis para fazer suspensões da composição fármaco-polímero para injecção incluem solução salina isotónica ou óleos (tais como óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim e óleo de sésamo) que, se necessário, podem conter adjuvantes.

Outra forma de dosagem injectável pode ser preparada a partir de um agente activo misturado com um polímero da presente invenção que tem uma consistência semelhante a pasta. Tal forma de dosagem pode ser administrada por injecção com ou sem solvente. A composição polimérica administrada quer por injecção quer por implantação sofre bioerosão no corpo formando materiais não tóxicos e não-reactivos. Controlando o número de ligações hidrolizáveis do polímero, o agente activo pode ser libertado a uma velocidade controlável. Os implantes preparados -23- a partir dos polímeros considerados, em que o polímero constituí a matriz contendo um agente activo, também têm a vantagem de não necessitarem de ser removidos, devido natureza bioerodível do polímero.

Em alguns casos, partículas com núcleos de agente activo puro revestidas com várias camadas do presente polímero pode ser preferidas para libertação sustentada do agente activo. O revestimento de partículas discretas de fármaco pode ser feito por métodos convencionais que são bem conhecidos de um perito na técnica. Por exemplo, partículas de fármaco finamente divididas podem ser suspensas num sistema de solventes (nos quais o fármaco não é solúvel) contendo o polímero dissolvido e outros excipientes, seguido por secagem por vaporização. Altemativamente, as partículas de fármaco podem ser colocadas num peneiro rotativo ou num secador de leito fluidizado e o polímero dissolvido num veículo solvente é vaporizado sobre as partículas de fármaco até que uma quantidade de revestimento adequado seja depositado para dar uma espessura desejada. O revestimento também pode ser conseguido fazendo uma suspensão das partículas de fármaco num sistema de solventes contendo o polímero dissolvido seguido pela adição à suspensão de um não solvente que causa a precipitação do polímero e forma um revestimento sobre as partículas de fármaco.

Para as composições de libertação sustentada, como o agente activo será libertado durante um período de tempo controlado, o agente está usualmente presente numa quantidade que é superior às doses individuais convencionais. As proporções relativas do agente activo e do polímero podem ter uma grande variação (e.g., 0,1 até 50 porcento em peso) dependendo do agente terapêutico e do efeito desejado.

Composições sustentadas de agentes cosméticos e agrícolas -24-

também podem ser preparadas por qualquer um dos métodos descritos acima, utilizando os polímeros da presente invenção.

Os polímeros sólidos (os que contêm uma percentagem elevada de unidade "dura") também são úteis para uma variedade de aplicações ortopédicas.

Por exemplo, podem ser utilizados como dispositivos de fixação de fracturas para reparação de defeitos osteocondrais, reconstrução de ligamentos e tendões e substituíntes de ossos. Para além disso, o facto dos presentes polímeros permitirem simultaneamente a selecção dum estado mecano-físico desejado e duma taxa de bioerodibilidade desejada, também os toma atraentes para serem utilizados como enxertos ou estruturas nos quais as células podem ser cultivadas in vitro anteriormente à implantação para a regeneração de tecidos. Tecidos que podem ser regenerados utilizando esta abordagem mas não sendo limitados por eles, incluem osso, tendão, cartilagem, ligamentos, fígado, intestinos, urétera e tecidos da pele. Por exemplo, os polímeros podem ser utilizados para regenerar pele de doentes com queimaduras ou úlceras da pele. Cartilagens podem ser reparadas primeiro isolando condrocitos do doente (ou dador), deixando-os proliferar nas estruturas preparadas a partir dos presentes polímeros e reimplantando as células no doente.

As estruturas ou implantes de polímero podem também conter outras substâncias biologicamente activas ou materiais inorgânicos sintéticos tais como materiais de enchimento consolidante para melhorar as propriedades mecânicas das estruturas ou implantes (e.g. fibras de metafosfato de cálcio e sódio), antibióticos ou factores de crescimento dos ossos para induzir e/ou promover a restauração ortopédica e regeneração de tecidos. -25-

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação do Diceteno Acetal de Fórmula (III Síntese de 3,9-di(etilidino)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undecano (DETOSU) l

CM <- i (II) A um frasco de 3-tubuladuras de 3-litros a que se adaptou um agitador mecânico, um tubo de entrada de argon, termómetro e septo de borracha foi carregado com 1,2 L de etilenodiamina. O frasco foi arrefecido com água gelada e o conteúdo mantido a cerca de 8°C sob atmosfera de árgon. Adicionou-se uma solução de n-butil lítio (130 g, 2 moles) através de um tubo em U hipodérmico de aço inoxidável empurrado através do septo de borracha utilizando pressão de árgon cuidadosamente controlada durante 1 hora. Em seguida, uma mistura de 3,9-divinil-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undecano (disponível da Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, Wisconsin, USA) (530 g, 2,5 moles) e 0,5 L de etilenodiamina foi arrefecida a 8°C e adicionada ao frasco de 3-tubuladuras. Após agitação a 8°C durante 3 horas, a mistura reaccional foi vertida sobre 3 L de água gelada com agitação vigorosa. A mistura aquosa foi extraída duas vezes com porções de 1 L de hexano. Os extractos combinados de hexano foram lavados três vezes com porções de 1 L de água, secos obre sulfato de magnésio anidro e filtrados sob sucção. O filtrado foi -26- evaporado até à secura num evaporador rotativo para dar um material bruto(413 g, 78%) contendo 90% de 3,9-di(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]undecano (DETOSU). O produto bruto foi dissolvido em 2 L de hexano contendo 10 mL de trietilamina e a solução foi colocada num frasco de 4 L, selada e armazenada num congelador a -20°C durante dois dias. Os cristais então formados foram recolhidos por centrifugação em cesto a -5°C sob atmosfera de árgon. A destilação do produto acastanhado através de uma coluna de Vigreaux de 12 polegadas a pressão reduzida deu 3,9-di-(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaspiro[5,5]-undecano (313 g, 61% de rendimento) na forma de um líquido incolor, com ponto de ebulição 82°C (0,1 torr) que cristaliza à temperatura ambiente, com ponto de fusão de 30°C e uma banda característica no IV a 1700 cm'1.

Exemplo 2

Preparação do Diol de Fórmula III(ã). Illfbl ou Illfc) 2(a) CH. CH.

HO— CCHZ36— O-CH—O— CCH8CHa0}3- CH— O CHa3e—OH

Dissolveu-se éter divinílico de trietilglicol (24,631 g, 100 mmoles) e 1,6-hexanodiol (23,636 g, 200 mmoles) em 100 mL de tetra-hidrofurano. A esta solução adicionou-se uma quantidade de catalítica (aproximadamente 10 mg) de ácido p-toluenossulfónico, e a mistura foi mantida ao refluxo em condições anidras durante 30 minutos. A evaporação do solvente originou o produto mostrado acima na forma de um óleo incolor. -27-

2(b) I J HO— CCHj^j-O— CH— O— C CHgJy O* - C Η— O — CCH^g-

Fez-se reagir éter divinílico de 1,4-butanodiol (14,22g, 100 mmoles) e 1,6-hexanodiol (23,636 g, 200 mmoles) de acordo com o procedimento do Exemplo 2(a), originando o produto mostrado acima na forma de um óleo. 2(c) CH. Λ _ —O—CH rTV». CH,

CH — O— CCHa3e— OH

Fez-se reagir éter divinílico de 1,4-ciclo-hexanodimetanol (19,629 g, 100 mmoles) e 1,6-hexanodiol (23,636 g, 200 mmoles) de acordo com o procedimento do Exemplo 2(a), originando o produto indicado acima na forma de um óleo. 2(d) HO — CCHa>

CH, CH—O —

CHj^O— CH,

CH — O —CCHa)„

Fez-se reagir éter divinílico de 1,4-ciclo-hexanodimetanol (5,889 g, 30 mmoles) e 1,6-hexanodiol (4,727 g, 40 mmoles) de acordo com o procedimento do Exemplo 2(a), originando o produto mostrado acima na forma de um óleo viscoso. 2(e) -28- ΗΟ

ϊ

c η2— οη

Em condições anidras, pesou-se para dentro de um frasco de fundo redondo de 100 mL 1,4-ciclo-hcxanodimctanol (14,42 g, 100 mmoles) e glicolido (11,6 g, 100 mmoles). O frasco foi tapado com um septo de borracha, em seguida aquecido num banho de óleo a 180°C durante 24 horas. O produto mostrado acima foi obtido na forma de um óleo viscoso. 2(f)

o

CHj— OH

Fez-se reagir 1,4-ciclo-hexanodimetanol (2,88 g, 20 mmoles) e glicolido (6,96 g, 60 mmoles) de acordo com o procedimento do Exemplo 2(e), originando o produto mostrado acima na forma de um sólido com um baixo ponto de fusão.

10 o —

ch3

Em condições anidras, pesou-se para um frasco de 250 mL l,10-decanodiol (17,43 g, 100 mmoles) e 2,2-dimetoxipropano (5,10 g, 50 mmoles). Ao frasco adicionou-se ciclo-hexano (150 mL) e uma quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfónico (20 mg). O frasco foi adaptado a uma coluna de destilação, em seguida aquecido num banho de óleo a 105°C durante 24 horas para remover o produto secundário metanol por destilação azeotrópica. A evaporação do solvente deu o produto indicado acima na forma de um material sólido. -29-

Utilizando procedimentos análogos, foram sintetizados os seguintes dióis adicionais: 2(h) o

HO—(cHj— C— 0),,-( CHj)6“-OH

HO— (CHj—*C—o)a— (CH?CHao)3

H 20) HO- CHj— O II c

ch2— oh

Exemplo 3

Preparação do Polímero de Fórmula (I)

As sínteses seguintes ilustram a preparação de polímeros desta invenção a partir de materiais de partida cujas sínteses são descritas a seguir. 3(a) O polímero neste exemplo foi preparado a partir de DETOSU, o diol do Exemplo 2(a) anterior , íraw-ciclo-hexanodimetanol (que é aqui referido pelo acrónimo f-CDM) e o diol do Exemplo 2(h) anterior. A razão molar dos quatros componentes (DETOSU:diol 2(a)T-CDM:diol 2(h)) era 100:9:90:1.

Sob condições rigorosamente anidras, DETOSU (8,49 g, 40 mmoles), diol 2(a) (1,738 g, 3,6 mmoles), f-CDM (5,192 g, 36 mmoles) e diol -30- 2(h) (0,094 g, 0,4 mmoles) foram pesados para um frasco de fundo redundo de 250 mL, e a mistura foi dissolvida em tetra-hidrofurano anidro (75 mL). A esta solução adicionou-se uma solução de ácido p-toluenossulfónico em tetra-hidrofurano (5 gotas, 40 mg/mL) para iniciar a polimerização. A solução entra em ebulição em poucos minutos. Deixou-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida foi vertida lentamente com agitação vigorosa para um excesso de metanol (800 mL) contendo um estabilizador, trietilamina (1 mL). O polímero precipitado foi recolhido e seco de um dia para o outro numa estufa com vácuo a 40°C. O rendimento foi de 11,8g. O material era sólido com um peso molecular de 46.500 e uma temperatura de transição vítrea de 33°C. 3(b) O polímero neste exemplo foi preparado a partir de DETOSU, o diol do Exemplo 2(b) anterior, í-CDM e o diol do Exemplo 2(h) anterior, com uma razão molar de 100:9:90:1.

Seguindo o procedimento do Exemplo 3(a), fez-se reagir DETOSU (8,49 g, 40 mmoles), o diol 2(b) (1,363 g, 3,6 mmoles), í-CDM (5,192 g, 36 mmoles) e o diol 2(h) (0,094 g, 0,4 mmoles). A reacção originou 14,3 g de um material sólido tendo um peso molecular de 74.000 e uma temperatura de transição vítrea de 30 °C. 3(c) O polímero neste exemplo foi preparado a partir de DETOSU, o diol do Exemplo 2(a) anterior, f-CDM e o diol do Exemplo 2(h) anterior, com uma razão molar de 100:39:60:1.

Seguindo o procedimento do Exemplo 3(a), fez-se reagir DETOSU (8,49 g, 40 mmoles), o diol 2(a) (7,541 g, 15,6 mmoles), í-CDM (3,46 g, 24 mmoles) e o diol 2(h) (0,094 g, 0,4 mmoles). A reacção originou 18,46 g de um material sólido viscoso tendo um peso molecular de 37.000. -31-

3 (d) O polímero neste exemplo foi preparado a partir de DETOSU, o diol do Exemplo 2(a) anterior e o diol do Exemplo 2(h) anterior, com uma razão molar de 100:90:1.

Seguindo o procedimento do Exemplo 3(a), fez-se reagir DETOSU (8,49 g, 40 mmoles), diol 2(a) (19,117 g, 39,6 mmoles), e diol 2(h) (0,094 g, 0,4 mmoles). A reacção originou 18,9 g de um material semelhante a pasta tendo um peso molecular de 49.000. 3(e) O polímero neste exemplo foi preparado a partir de DETOSU e o diol do Exemplo 2(a) anterior e o diol do Exemplo 2(h) anterior, não incluindo o /-CDM. A razão molar de DETOSU.diol 2(a):diol 2(h) era 100:90:10, para dar um produto que não contêm o resíduo /-CDM.

Seguindo o procedimento do Exemplo 3(a), fez-se reagir DETOSU (8,49 g, 40 mmoles), diol 2(a) (17,38 g, 36 mmoles) e diol 2(h) (0,094 g, 0,4 mmoles). A reacção originou um material líquido viscoso tendo um peso molecular de 35.000. 3(f) O polímero neste exemplo foi preparado a partir de DETOSU, o diol do Exemplo 2(e) anterior, e /-CDM, com uma razão molar de 100:10:90.

Seguindo o procedimento do Exemplo 3(a), fez-se reagir DETOSU (8,49 g, 40 mmoles), diol 2(e) (1,04 g, 4 mmoles) e /-CDM, (5,19 g, 36 mmoles). A reacção originou um material sólido tendo um peso molecular de 84.000. 3(g) O polímero neste exemplo foi preparado a partir de DETOSU, o diol do Exemplo 2(e) anterior, e /-CDM, com uma razão molar de -32- (yÍM^ 100:50:50.

Seguindo o procedimento do Exemplo 3(a), fez-se reagir DETOSU (8,49 g, 40 mmoles), diol 2(e) (5,21 g, 20 mmoles) e í-CDM, (2,884 g, 20 mmoles). A reacção originou um material sólido tendo um peso molecular de 69.000. 3(h) O polímero neste exemplo foi preparado a partir de DETOSU e o diol do Exemplo 2(e) anterior, não incluindo í-CDM. A razão molar do DETOSU em relação ao diol era de 100:100.

Seguindo o procedimento do Exemplo 3(a), fez-se reagir DETOSU (8,49 g, 40 mmoles) e diol 2(e) (10,412 g, 40 mmoles). A reacção originou um material sólido tendo um peso molecular de 105.000. 3(i) O polímero neste exemplo foi preparado a partir de DETOSU e o diol do Exemplo 2(f) anterior, não incluindo t-CDM. A razão molar do DETOSU em relação ao diol era de 100:100.

Seguindo o procedimento do Exemplo 3(a), fez-se reagir DETOSU (2,12 g, 10 mmoles) e diol 2(f) (4,87 g, 10 mmoles). A reacção originou um material sólido tendo um peso molecular de 25.000. 3(j) O polímero neste exemplo foi preparado a partir de DETOSU, o diol do Exemplo 2(g) anterior, í-CDM e o diol do Exemplo 2(h) anterior, com uma razão molar de 100:9:90:1.

Seguindo o procedimento do Exemplo 3(a), fez-se reagir DETOSU (8,49 g, 40 mmoles), o diol 2(g) (1,391 g, 3,6 mmoles), í-CDM (5,192 g, 36 -33- mmoles) e ο diol 2(h) (0,094 g, 0,4 mmoles). A reacção originou um material sólido tendo um peso molecular de 19.000. A tabela I sumariza os produtos dos Exemplos 3(a) até 3(j):

TABELAI N° Razão Molar dos Reagentes Estado Físico 3(a) DETOSU: 2(a): í-CDM: 2(h): Sólido 100 9 90 1 (Tg= 33°C) 3(b) DETOSU: 2(b): t-CDM: 2(h): Sólido 100 9 90 1 (Tg= 30°C) 3(c) DETOSU: 2(a): í-CDM: 2(h): Sólido 100 39 60 1 Viscoso 3(d) DETOSU: 2(a): 2(h): Pasta 100 99 1 3(e) DETOSU: 2(a): 2(h): Pasta 100 90 10 3(f) DETOSU: í-CDM: 2(e): Sólido 100 90 10 3(g) DETOSU: t-CDM: 2(e): Sólido 100 50 50 3(h) DETOSU: 2(e): Sólido 100 100 3(i) DETOSU: 2(f): Sólido 100 100 30) DETOSU: 2(g): í-CDM: 2(h): Sólido 100 9 90 1

Outros exemplos de polímeros variando em rigidez são ilustrados pela utilização de combinações dos três dióis (um dos quais era o í-CDM), preparados de um modo análogo. Os dióis diferentes do í-CDM são de novo identificados pelos seus números no Exemplo 2, e 1,6-hexanodiol (designado por -34-

"HD") também é incluído. As quantidades relativas dos dióis em cada polímero e os estados físicos dos polímeros são mostrados na Tabela II, onde se incluem dois polímeros que contêm só dois dióis (i.e., a que falta o /-CDM) são incluídos para comparação. O diceteno acetal em cada caso foi de novo DETOSU.

TABELA II N° Dióis: Percentagem Molar Relativamente ao DETOSU EEstado Físico 3(k) /-CDM: 2(a): 20): Sólido 90 9 1 (Tg= 33°C) 3(1) /-CDM: 2(a): 2(j)‘· Sólido 60 39 1 Viscoso 3(m) 2(a): 20): Pasta 99 1 3(n) /-CDM: 2(b): 2(i): Sólido 90 9 1 (Tg= 30°C) 3(o) /-CDM: 2(b): 2(i): Sólido 60 39 1 Viscoso 3(P) 2(b): 2(i): Pasta 99 1 3(q) /-CDM: 2(c): 2(h): Sólido 90 9 1 (Tg= 58°C) 3(r) /-CDM: HD: 30 2(e): Sólido Macio 50 20 Viscoso 3(s) /-CDM: HD: 30 2(e): Sólido 50 20 MacioViscoso

Polímeros com ligações cruzadas também podem ser preparados como se demonstra nos exemplos seguintes: 3(t) Fez-se reagir DETOSU (2,12 g, 10 mmoles) e diol 2(i) (1,33 g, 5 mmoles) em tetra-hidrofurano. Após a reacção estar completa, removcu-sc o -35- (/Αη tetra-hidrofurano para dar um líquido viscoso que foi em seguida misturado com 1.2.6- hexanotriol (0,456 g, 3,4 mmoles). A mistura líquida resultante foi aquecida a 70°C em condições anidras durante 10 horas. A reacção originou um material sólido flexível incolor. 3(u) Misturou-se cuidadosamente DETOSU (2,12 g, 10 mmoles), 1.6- hexanodiol (0,473 g, 4 mmoles), diol 2(i) (0,266 g, 1 mmole) e 1,2,6-hexanotriol (0,456 g, 3,4 mmoles). O material foi tratado seguindo o procedimento do Exemplo 3(t) que originou um material sólido flexível.

Exemplo 4

Prepracão de Dispositivo Bioerodível & Estudo de Libertação do Fármaco

As sínteses que se seguem ilustram mais preparações de polímeros desta invenção, e o modo com a taxa de bioerodibilidade pode ser controlada variando a quantidade de éster hidrolizável presente no polímero. (a) Prepararam-se séries de polímeros fazendo reagir DETOSU com o diol do Exemplo 2(e) e í-CDM, variando a proporção do diol 2(e) em relação ao í-CDM mantendo o total de moles de ambos igual ao total de moles de DETOSU. A razão molar do diol 2(e) contendo α-hidroxiácidos em relação ao t-CDM utilizado foi de 0:100,25:75, 50:50, 75:25, e 90:10.

As taxas de bioerodibilidade destes polímeros foram então determinados por testes de diminuição de peso levados a cabo pressionando cada polímero num filme de 0,7 mm de espessura numa prensa de Carver. Foram então cortados desses filmes discos medindo 7 mm de diâmetro. Cada disco foi colocado em 10 mL de um tampão fosfato de pH 7,4 e incubado a 37°C. -36-

Periodicamente, removeu-se e secou-se um disco, e a sua diminuição de peso foi determinada gravimetricamente.

Os resultados estão representados nas FIGS. 1 e 2. A FIG.l mostra o perda de peso de um polímero que não contem a fracção glicolido, como uma função do tempo durante um período de 350 dias. A FIG. 2 mostra a perda de peso durante 80 dias dos quatro polímeros que contêm glicolido, com os quadrados a cheio representando o polímero com a razão molar 25:75, os quadrados vazios o polímero com a razão molar 50:50, os círculos a cheis os polímeros com razão molar 75:25, e os círculos vazios o polímero com razão molar 90:10. A comparação na FIG.2 e entre as FIGS. 1 e 2 demonstra que um aumento na proporção da fracção éster de ácido glicólico hidrolizável presente no polímero resulta num aumento na bioerodibilidade. (b) Um diol contendo éster foi preparado por reacção de uma quantidade equimolar de trietilenoglicol (TEG) e glicolido (GLY) por procedimentos análogos aos descritos anteriormente. O diol resultante (TEG/GLY) foi então utilizado para preparar uma série de polímeros por reacção com DETOSU e í-CDM, utilizando proporções variáveis do diol (TEG/GLY) em relação ao t-CDM. Um polímero tendo uma razão molar do diol (TEG/GLY) em relação ao t-CDM de 10:90 foi comparado com um polímero tendo uma razão molar do diol (TEG/GLY) em relação ao í-CDM de 20:80 e um tendo uma razão molar do diol (TEG/GLY) em relação ao /-CDM de 25:75 num teste medindo a libertação sustentada de 5-fluorouracilo. Este teste foi levado a cabo dissolvendo os polímeros em tetra-hidrofurano e adicionando 5-fluorouracilo em pó a 10% em peso para formar suspensões. As suspensões foram em seguida agitadas sob um fluxo de azoto para separar o solvente, o solvente residual foi separado colocando as misturas numa estufa a vácuo. As misturas foram então comprimidas em filmes e cortadas em discos. Cada disco foi colocado em 25 mL de um tampão fosfato de pH 7,4 a 37°C, e as quantidades de 5-fluorouracilo libertadas foram 37- 1/(Λη determinadas medindo a absorção no UV das soluções tampão a 265 nm.

Os resultados estão representados na FIG. 3, onde os círculos a cheio representam a razão 10:90, os quadrados a cheio representam a razão 20:80, e os quadrados vazios a razão 25:75. A representação demonstra que um aumento na proporção da fracção de éster hidrolizável presente no polímero resulta num aumento da bioerodibilidade.

Mais exemplos de polímeros variando na sua taxa de bioerodibilidade estão listados na Tabela III. Nas três primeiras filas da tabela, os dióis são trietilenoglicol (TEG) e glicolido de trietilenoglicol (identificados por referência à sua síntese no Exemplo 2(i)), e o grau de erodibilidade aumenta quando a proporção de glicolido TEG aumenta. Nas três últimas linhas da tabela os dióis são /-CDM, 1,6-hexadiol (HD) e glicolido 1,6-hexadiol (2(h)), e o grau de erodibilidade aumenta novamente quando a proporção do glicolido aumenta. O diceteno acetal foi de novo DETOSU.

TABELA III N° Dióis: Percentagem Molar

Relativamente ao DETOSU 4 (a) TEG: 0 2(i) : 100 4 (b) TEG: 50 2(i) : 50 4 (c) TEG: 90 2(i) : 10 4 (d) í-CDM: 60 2(h) : 40 HD : 0 4 (e) í-CDM: 60 2(h): 20 HD : 20 4(f) t-COM: 60 2(h): 5 HD : 35 -38- * O precedente é apresentado principalmente com o objectivo de ilustração. Será facilmente percebido pelos peritos na técnica que as estruturas moleculares, proporções de materiais reagentes, métodos utilizados e outros parâmetros da invenção aqui descrita podem ser ainda modificados ou substituídos de vários modos sem abandonar o espírito e objectivo da invenção.

Lisboa, 10 de Janeiro de 2001

LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (48)

1. -1 -

   REIVINDICAÇÕES 1. Um polímero de fórmula I n* o-CH, CHp-0 fi' c O \/ \/ 2 \/ c c c -o \)-CHζ \h,-c/ \ em que R* é um Ci-C4 alquilo, preferencialmente metilo ou etilo, A é -O-R1-, -O R2-, ou (-0-R3)q-, n é > 5; e R1 é

   R 5 em que: p é 1-10; R4 é hidrogénio ou um CrCé alquilo; e R5é

   w //

   W / v\ // .! .
2. 2. O polímero da Reivindicação 1, em que n é cerca de 5 até cerca de 1000, preferencialmente cerca de 20 até cerca de 500, mais preferencialmente cerca de 30 até cerca de 300.

   -2- -0+0-

   CH2CH2— Οή- CHjCHj- fOt

   ou — R6— O— ç_ o— R7 em que: s é 1 a 100; t é 1 a 12; R6 e R7 são independentemente um C1-C12 alcileno; R8 é hidrogénio ou um Ci-C6 alquilo; e R9 é um CrC6 alquilo; ou Rs e R9 considerados em conjunto são um C3-Q0 alcileno;
3. 3. O polímero da Reivindicação 1 compreendendo uma percentagem molar de cerca de 1 até cerca de 50 por cento da unidade na qual A é -O-R1-.

   -3- OU e em (-0-R3)q-, q é 1 a 20; quando q é 1, R3 é -^-CH2CH2- D-^j- CHjCHg — -(CH*-hr ou ,12 — R10— o — C — O— R11— ,13 no qual x é 1 a 100; y é 1 a 12; R10 e R11 são independentemente um CpCnalcileno; R12 é hidrogénio ou um CrC6 alquilo; e R13 é um Ci-C6 alquilo; ou R12 e R13 considerados em conjunto são um C3-C10 alcileno; e quando q é 2 a 20, cada R3 pode ser o mesmo ou diferente e é seleccionado do grupo constituído por CH, CHj· " ÇHí CH, !-)r ch2ch2 — ~^ch2 *^7 R1?
4. 4. O polímero da Reivindicação 3 compreendendo uma percentagem molar de cerca de 2 até cerca de 30 por cento da unidade na qual A é -O-R1-.

   -4- e R14 I R15 em que x, y, R10, R11, R12 e R13 são como definido anteriormente, R14 q hidrogénio ou um C1-C4 alquilo, e R15 é um C1-C4 alquilo na condição do polímero ter pelo menos uma percentagem molar de 0,1 por cento da unidade em que A é -O-R1-.
5. 5. O polímero da Reivindicação 1 em que a unidade na qual A é -O-R2- constitui uma percentagem molar de até cerca de 20 por cento do polímero.
6. 6. O polímero da Reivindicação 1 em que a unidade na qual A é -O-R2- constitui uma percentagem molar de cerca de 60 até cerca de 99,9 por cento do polímero.
7. 7. O polímero da Reivindicação 1 compreendendo a unidade em que A é -O-R1- e R1 é -|uX 4- em que R4 e R5 são como definido na Reivindicação 1 e p é 1 até 6, de preferência 1 até 4 e mais preferencialmente 1 ou 2.
8. 8. O polímero da Reivindicação 7, em que R4 é hidrogénio ou metilo.
9. 9. O polímero da Reivindicação 8, em que R4 é hidrogénio ou metilo e R5 é seleccionado do grupo constituído por CH_ 2C*V chzch2— 0·^ CH em que s é 2 até 6, de preferência 2; e em que t é 4 até 6, de preferência 6.
10. 10. O polímero da Reivindicação 9 compreendendo a unidade em que A é -O-R1- e R1 é -6- ο — CCHjj-c-O) — CHg CH 2 0 II — CCH2-c-0Dg—

    Ch2~ — CCH2

    od2- — CCH- 0 II C— C02— ÇCH2CH2052— CHjCHj-

    CH, O /1 II \ ( \ —( CH — c-oj 2— ( c H 2 / s CH, 0 ,| I! \ / \ — ( CH— C— oj — (CH2CH20^) — CH2CH2 — -7- OU

    ch3 o ,-- i II /\ CH—C—O— CH2—C )— CHg —
11. 11. O polímero da reivindicação 8, em que R5 é R° n6— o- ç_ o— n7— R9 em que R6 e R7 são idênticos e são um C4-C12 alcileno não ramificado, preferencialmente um Q-C12 alcileno não ramificado e R8 e R9 são como definido na Reivindicação 1.
12. 12. O polímero da Reivindicação 11, em que R8 é hidrogénio e R9 é metilo.
13. 13. O polímero da Reivindicação 1 compreendendo a unidade em que A é -O-R2- e R2 é - CHa"\ VCHa—
14. 14. O polímero da Reivindicação 1 compreendendo a unidade em que A é (-0-R3)q-, em que q é 1 até 6 preferencialmente 1 até 3, e R3 é como definido na Reivindicação 1.
15. 15. O polímero da Reivindicação 14, em que q é 2 até 6 e cada R3 é seleccionado do grupo constituído por -8- t/ÍJtof [yU^· < -9b- em que x é 2 até 6, preferencialmente 2, -(C«2-^T em que y é 4 até 6, preferencialmente 6, R I C I R 14 15 em que R14 é hidrogénio e R15 é metilo e - CHg
16. 16. O polímero da Reivindicação 15 compreendendo a unidade em que A é (-0-R3)q- e (-0-R3)q- é CH,I — O— C ch2: 5—o-ch—o— c ch2ch2co 3— CH,I CH- 0-CCH236- CH., CH, I 3 I 3 -0-c ch2d6— o— c h—o— c ch2} 4—~0 — CH—o— CCH236 — ou -9- — Ο —c CHa36— ο — ç«3 CH—O—CH2 CH. ch2 — o — CH—O— C CH2)6 —
17. 17. O polímero da Reivindicação 14, em que q é 1 e R3 é R1? 11 O-C —o-q. 1'3 em que ambos R10 e R11 são um C4-C12 alcileno não ramificado, preferencialmente um Cg-Ci2 alcileno não ramificado e R12 e R13 são ambos metilo.
18. 18. O polímero da Reivindicação 17, em que R10 e Rn são ambos um Ci0 alcileno não ramificado.
19. 19. O polímero das Reivindicações 7-12 compreendendo também opcionalmente quer a unidade em que A é -O-R2- e R2 é -CH

    ch2— quer a unidade em que A é (-0-R3)q- e R3 e q são como definidos em qualquer uma das reivindicações 14-18, quer ambas.
20. / 20, cada R3 pode ser o mesmo ou diferente e é seleccionado do grupo constituído por

    ch2—- -(-CH-CHj-CHjCHj- -^CHs -)-7 , 12 — β’β-0-c-o. e 14 R I C 15 I R em que x, y, R10, R11, R12 e R13 são como definidos anteriormente, R14 é hidrogénio ou um C1-C4 alquilo e R15 é um C1-C4 alquilo, na condição do polímero ter pelo menos uma percentagem molar de 0,1 por cento da unidade na qual A é -O-R1-, cujo processo compreende a reacção de um diceteno acetal de fórmula D— / c 'V^ c -0 \ ( \ /\ / 0— (II) CH t em que L é hidrogénio OU um C1.3 alquilo; com um diol da Fórmula III(a) que sc segue ou uma mistura de dois ou três dos dióis das fórmulas III(a), III(b) ou III(c) seguintes em proporções seleccionadas: HO-R^OH III(a) ho-r2-oh III(b) H(-0-R3)q-OH III(c) em que R1, R2, R3 e q são como definidos acima no preâmbulo, na condição de pelo menos uma percentagem molar de 0,1 por cento do diol na mistura ser um diol de Fórmula III(a).

    20. Uma composição compreendendo uma matriz composta por um polímero da Reivindicação 1 e um agente activo.
21. 21. A utilização de um polímero da Reivindicação 1 para a preparação de uma composição para a libertação controlada de um agente activo. -10-
22. 22. A composição da Reivindicação 20 ou a utilização da Reivindicação 21, em que o referido agente activo é um agente farmacêutico, cosmético ou agrícola, preferencialmente um agente farmacêutico tal como um antigénio, uma vacina, um polipeptídeo, um agente hormonal, um agente antipsicótico ou um agente anti-neoplástico.
23. 23. O polímero da Reivindicação 1 para utilização em restruturação ortopédica ou regeneração de tecido.
24. 24. Um processo para a preparação de um polímero compreendendo unidades individuais com a seguinte fórmula

    I (unidade) em que R* é um CrC4 alquilo preferencialmente metilo ou etilo, A é -O-R1-, -O-R2- ou (-0-R3)q-; e R é

    r* o L lt OH C-T- O em que: p é 1-10; R4 é hidrogénio ou um Q-Cg alquilo; e u

    -ll- - CH

    CHZ- v\ // \\ //T\\ // -f 0-^—- C H2 C Hj- ou CKjCHj—

    B 9 — B6· 0— a1 — I o— c„ I em que: s é 1 até 100; t é 1 até 12; R6 e R7 são independentemente um C1-C12 alcileno; R8 é hidrogénio ou um CpCe alquilo; e R9é um CpCó alquilo; ou R8 e R9 considerados em conjunto são um C3-C10 alcileno; - 12- R3é

    CH?- v\ // \\ // v\ // ou e em (-0-R3)q-, q é 1 até 20;quando q é 1, R3 é ch2ch2 -Ç- ch2ch2— o -àr -^CH2 ~f ou ,12 — R 1 O — C — O— R11— ,13 em que: x é 1 até 100; t é 1 até 12; R10 e R11 são independentemente um Ci-C12 alcileno; R12 é hidrogénio ou um Q-Cé alquilo; e R13 é um CrC6 alquilo; ou R12 e R13 considerados em conjunto são um C3-C10 alcileno; e quando q é 2 até -13-
25. 25. O processo da Reivindicação 24, em que uma das referidas misturas de dióis é utilizada e compreende uma percentagem molar de 1 até 50 por cento do diol de Fórmula III(a).
26. 26. O processo da Reivindicação 25, em que uma das referidas misturas de dióis é utilizada e compreende uma percentagem molar de 2 até 30 por cento do diol de Fórmula III(a).
27. 27. O processo da Reivindicação 24, em que uma das referidas misturas de dióis é utilizada e compreende acima de uma percentagem molar de 20 por cento do diol de Fórmula III(b).
28. 28. O processo da Reivindicação 24, em que uma das referidas misturas de dióis é utilizada e compreende uma percentagem molar de 60 até 99,9 por cento do diol de Fórmula III(b).
29. 29. O processo da Reivindicação 24, em que uma das referidas misturas de dióis é utilizada e compreende um diol de Fórmula III(a) em que Rl é -15-

    R* Ο —^-ch—*c—°"7J" r5 — em que R4 e R5 são como definidos na Reivindicação 24 e p é 1 até 6.
30. 30. O processo da Reivindicação 29, em que p é 1 até 4 e de preferência 1 ou 2.
31. 31. O processo da Reivindicação 29 ou Reivindicação 30, em que R4 é hidrogénio ou metilo.
32. 32. O processo da Reivindicação 31, em que R4 é hidrogénio ou metilo e R5 é CH (— °*)t’ CHèCHz- em que s é 2 até 6, ou -f-c«2“7V em que t é 4 até 6.
33. 33. O processo da Reivindicação 32, em que s é 2 e t é 6.
34. 34. O processo da Reivindicação 32 ou Reivindicação 33, em que R1 no diol de Fórmula III(a) é -16-I/U&I f u 7

    0 II C C H 2 c 0 D 2 C C H 2 D β'~~’ O — cch2 II C— 0^2—CCH2CH2032— ch2ch2 — o CHj- — CH2 — C— O — CHj

    o

    CH, CHj — ch3 o i ii — CCH— C-OD6— CHj r· f_i Q -( CH — c~ o)2— ( '* HS) e — ou -(

    (CHjCHjC^j CHjCH. -17- Ι/Αη ÇH3 í? CH — CH— C— o— CH2
35. 35. O processo da Reivindicação 31, em que R5 é

    em que R6 e R7 são idênticos e são um C4-C12 alcileno não ramificado, e R8 e R9 são como definidos na Reivindicação 24.
36. 36. O processo da Reivindicação 35 em que R6 e R7 são um C6-C12 alcileno não ramificado. A
37. 37. O processo das Reivindicações 35 e 36, em que R é hidrogénio e R9 é metilo.
38. 38. O processo da Reivindicação 24, em que uma das referidas misturas de dióis é utilizada e compreende um diol de Fórmula III(b) em que R2 é
39. 39. O processo da Reivindicação 24, em que a referida mistura de dióis compreende um diol de Fórmula III(c) em que q é 1 até 6 e R3 é como definido na Reivindicação 24.
40. 40. O processo da Reivindicação 39, em que q é 1 até 3. -18-
41. 41. O processo da Reivindicação 39, em que q é 2 até 6 e cada R3 é seleccionado do grupo constituído por em que x é 2 até 6, de preferência 2; em que y é 4 até 6, de preferência 6; 14 15 15 em que R14 é hidrogénio e R13 é metilo e CH.

    CH.
42. 42. O processo da Reivindicação 41, em que (-0-R3)q- é 'CH3 CH. I I 0 0 C Η O — CCHjCHgCj- CH — 0 — Ç C H p 9 CH. CH, I I 3 2- ε o-·;: -2)6— o— ch —o— c ch ί — g — ch—c- OU -19- 1/ί4η

    <3
43. 43. Ο processo da Reivindicação 39, em que q é 1 e R é em que ambos R10 e R11 são um C4-C12 alcileno não ramificado, e R12 e R13 são ambos metilo.
44. 44. O processo da Reivindicação 43, em que R10 e R11 são um C6-C12 alcileno não ramificado.
45. 45. 0 processo da Reivindicação 44, em que R10 e Ru são ambos um Cj0 alcileno não ramificado.
46. 46. O processo de qualquer uma das Reivindicações 24 a 45 que inclui a formação de ligações cruzadas com um poliol contendo mais de dois grupos hidroxilo.
47. 47. Um polímero que se pode obter por reacção entre um diceteno acetal de Fórmula (Π) com uma mistura de dióis compreendendo pelo menos uma percentagem molar de 0,1 por cento de um diol de Fórmula III(a) no qual R1 é como definido em qualquer uma das Reivindicações 29-37 e também compreendendo um diol de Fórmula III(b) no qual R2 é

    ou um diol de Fórmula III(c) no qual R3eq são como definidos em qualquer uma das Reivindicações 39-45, ou ambos.
48. 48. Um polímero que se pode obter por reacção entre: (a) um diceteno acetal de fórmula

    lÇ ·= CH - L (II) \ I / em que L é hidrogénio ou um C1.3 alquilo; e (b) pelo menos um diol e pelo menos um poliol com mais de dois grupos hidroxilo, pelo menos uma percentagem molar de 0,1 por cento dos quais é um diol contendo α-hidroxi-ácido de Fórmula III(a) como definido em qualquer uma das Reivindicações anteriores. Lisboa, 10 de Janeiro de 2001

    LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 Λ200 .LISBOA