ES2314118T3 - Poli (orto-esteres) biodegradables que contienen grupos amina y polimeros de bloques que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Un poli(orto-éster) de la fórmula I o fórmula II: (Ver fórmula) en las que R* es un alquilo C1 - 4; R es un enlace, (CH2)a- o -(CH2)b-O-(CH2)c-; en el que a es un número entero de 1 a 10 y b y c son con independencia números enteros de 1 a 5; n es un número entero de por lo menos 5; y cada A se elige con independencia entre R 1 , R 2 , R 3 y R 4 , en los que R 1 es: (Ver fórmula) en el que: p es un número entero de 1 a 20; R 5 es hidrógeno o alquilo C1 - 4; y R 6 es: (Ver fórmula) en los que: s es un número entero de 0 a 30; t es un número entero de 2 a 200; y R 7 es hidrógeno o alquilo C1 - 4; R 2 es: (Ver fórmula) R 3 es: (Ver fórmula) en el que: x es un número entero de 0 a 30; y es un número entero de 2 a 200; R 8 es hidrógeno o alquilo C1 - 4; R 9 y R 10 son con independencia alquileno C1 - 12; R 11 es hidrógeno o alquilo C1 - 6 y R 12 es alquilo C1 - 6; o R 11 y R 12 juntos son alquileno C3 - 10; y R 4 es el resto de un diol que contiene por lo menos un grupo funcional amina incorporado al mismo; en el que por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R 1 y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R 4 .
Description
Poli(orto-ésteres) biodegradables que
contienen grupos amina y polímeros de bloques que los contienen.
Esta solicitud se refiere a
poli(orto-ésteres). En particular, esta invención se refiere
a poli(orto-ésteres) biodegradables que contienen grupos
amina y grupos \alpha-hidroxi-ácido; y a
copolímeros de bloques que los contienen.
El interés por los polímeros biodegradables
sintéticos para la entrega sistémica de agentes terapéuticos empezó
a principios de la década de los años 1970 con el trabajo de Yolles
y col., Polymer News 1, 9-15, 1970, que empleaba el
ácido poliláctico. Después de aquella época se han investigado y
obtenido numerosos polímeros más como estructuras biodegradables
para la entrega controlada de agentes terapéuticos.
En las patentes US-4,079,038,
4,093,709, 4,131,648, 4,138,344 y 4,180,646 se describen
poli(orto-ésteres) biodegradables o bioerosionables. Estos
polímeros se forman por reacción entre un ortoéster (u
ortocarbonato), por ejemplo el
2,2-dietoxitetrahidrofurano y un diol, por ejemplo
el 1,4-ciclohexanodimetanol. La reacción requiere
una temperatura elevada, presión reducida y un tiempo de reacción
relativamente largo. Los fármacos y otros agentes activos quedan
retenidos dentro de la estructura del polímero, que posteriormente
se desintegrará, ya que el polímero se biodegrada por hidrólisis de
los enlaces lábiles.
En la patente US-4,304,767 se
describen polímeros obtenidos por reacción de un poliol con un
ceteno-acetal polifuncional. Estos polímeros
constituyen una mejora significativa con respecto a los de las
patentes US-4,079,038, 4,093,709, 4,131,648,
4,138,344 y 4,180,646, ya que la síntesis progresa con rapidez a
temperatura ambiente y presión atmosférica y los polímeros
resultantes tienen características superiores.
Se han descrito otros polímeros en la patente
US-4,957,998. Estos polímeros contienen enlaces
acetal, carboxi-acetal y
carboxi-ortoéster y se obtiene por un proceso de dos
pasos que empieza con la reacción entre un
ceteno-acetal polifuncional y un compuesto que
contiene un éter de vinilo y termina con la reacción con un poliol o
poliácido.
Se describen además polímeros de un tipo similar
en la patente US-4,946,931. Estos polímeros se
forman por reacción entre un compuesto que contiene una
multiplicidad de grupos funcionales carboxilato y un
ceteno-acetal polifuncional. Los polímeros
resultantes tienen períodos de erosión muy cortos.
A pesar de la facilidad con se hidroliza el
enlace ortoéster, los poli(orto-ésteres) conocidos de la
técnica anterior son materiales extraordinariamente estables cuando
se sitúan en un tampón acuoso o cuando residen dentro del
organismo. Esta estabilidad puede atribuirse al carácter
extremadamente hidrófobo de los poli(orto-ésteres), que
limita en gran manera la cantidad de agua que puede penetrar en el
polímero. Por tanto, para conseguir velocidades de erosión útiles,
los excipientes ácidos tienen que incorporarse físicamente al
polímero. Esto permite controlar la velocidad de erosión, el
excipiente ácido incorporado físicamente puede difundirse desde la
estructura de polímero con velocidades variables, dejando una
estructura que está completamente vaciada de excipiente, mientras
que al polímero le queda todavía una vida útil muy prolongada.
En las patentes US-4,764,364 y
4,855,132 se describen polímeros bioerosionables, en particular
poli(orto-ésteres) que contiene un grupo funcional amina. Se
dice que los polímeros se erosionan con mayor rapidez a pH bajo que
a pH alto en un entorno acuoso ácido.
Uno de los principales problemas del tratamiento
del cáncer es la dificultad de lograr una concentración suficiente
de un agente anticanceroso en el tumor. Esto se debe a la toxicidad,
algunas veces extrema, de dichos agentes, que limita en gran manera
las cantidades que pueden utilizarse. Sin embargo, un descubrimiento
importante de la quimioterapia del cáncer ha sido el efecto llamado
EPR (penetración retención mejoradas). El efecto EPR se basa en la
observación de que la vasculatura tumoral, por el hecho de ser una
vasculatura de formación reciente, tiene un epitelio de formación
incompleta y que es mucho más permeable que la vasculatura ya
establecida de más antiguo, que es esencialmente impermeable a las
moléculas grandes. Además, el drenaje linfático de los tumores es
muy pobre, lo cual facilita la retención de los agentes
anticancerosos que han llegado hasta el tumor.
El efecto EPR puede utilizarse para atacar el
cáncer empleando sistemas de entrega que contengan fármacos
anticancerosos que sean demasiado grandes para penetrar en la
vasculatura normal, pero que son suficientemente pequeños para
penetrar en la vasculatura tumoral y se han desarrollado dos
estrategias. En una estrategia se emplea un polímero soluble en
agua, que contiene un fármaco anticanceroso unido químicamente al
polímero mediante un enlace hidrolíticamente lábil. Los constructos
de fármaco-polímero de este tipo se inyectan por
vía intravenosa y se acumulan en los tumores, en los que se
interiorizan en las células mediante endocitosis y se entregan al
compartimento lisosómico de la célula por rotura enzimática del
enlace lábil que mantiene al fármaco unido al polímero. Los dos
inconvenientes de esta estrategia son que, en primer lugar, se han
empleado polímero solubles en agua no degradables y esto requiere
el tedioso fraccionamiento del polímero para asegurar que el peso
molecular del polímero se sitúa por debajo del umbral de excreción
renal y, en segundo lugar, el fármaco tiene que estar unido
químicamente al polímero, lo cual de hecho genera una nueva entidad
de fármaco, con los consiguientes obstáculos sanitarios que se
tienen que superar. El uso de conjugados de polímeros para el
diagnóstico y el tratamiento del cáncer se revisa en Duncan y col.,
"The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of
cancer", S.T.P. Pharma Sciences, 6(4),
237-263, 1996, y se describe un ejemplo de un
conjugado de alginato-agente bioactivo en la patente
US-5,622,718.
Se ha descrito una estrategia alternativa. En
esta estrategia se fabrica un copolímero de bloques AB o ABA, en el
que el bloque B es hidrófobo y el bloque A es hidrófilo. Cuando un
material de este tipo se coloca en agua, se autoaglomera formando
micelas de núcleo hidrófobo y caparazón hidrófilo alrededor del
núcleo. Estas micelas tienen un diámetro de unos 100 nm, que,
cuando se inyectan por vía intravenosa, son suficientemente grandes
para que las micelas no abandonen la vasculatura normal, pero que
son suficientemente pequeñas para salir de la vasculatura dentro de
los tumores. Además un diámetro de 100 nm es demasiado pequeño para
que pueda reconocerlo el sistema reticuloendotelial, lo cual amplía
la vida útil de las micelas dentro del torrente sanguíneo. Además,
cuando el bloque hidrófilo es el polietilenglicol, se observa una
ampliación adicional del período de circulación, que ya se ha
observado en los liposomas "clandestinos". El uso de micelas de
copolímero de bloques se ha revisado en Kwon y col., "Block
copolymer micelles as long-circulating drug
delivery vehicles", Adv. Drug Delivery Rev. 16,
295-309, 1995.
En las patentes US-5,412,072;
5,449,513; 5,510,103; y 5,693,751 se describen copolímeros de
bloques útiles como sistemas micelares de transporte, en los que el
bloque hidrófilo es el polietilenglicol y los bloques hidrófobos
son varias derivados de ácido poliaspártico, ácido poliglutámico y
polilisina. En las patentes US-5,412,072 y
5,693,751 se describe una estrategia, en las que los fármacos se han
unido químicamente al segmento hidrófobo; mientras que en las
patentes US-5,449,513 y 5,510,103 se describe una
estrategia, en la que los fármacos hidrófobos quedan insertados
dentro de la porción hidrófoba de la micela. Esta última estrategia
es claramente preferible porque no es necesaria la modificación
química del fármaco.
En los copolímeros de bloques AB, ABA o BAB que
contienen un bloque hidrófilo A y un bloque hidrófobo B, los
bloques A y B son incompatibles y a escala microscópica tienden a la
separación de fases. Esta separación de fases imparte propiedades
térmicas excepcionales y útiles al material.
Hay una técnica anterior considerable de
desarrollo de copolímeros de bloques formados por polietilenglicol
y segmentos hidrófobos bioerosionables, por ejemplo los copolímeros
de ácido poli-L-láctico, de ácido
poli(L-láctico-co-glicólico)
y la
poli-\varepsilon-caprolactona y se
ha debatido su utilización como agentes de transporte de fármacos,
véase, por ejemplo, Wolthuis y col., "Synthesis and
characterization of poly(ethylene glycol)
poly-L-lactide block
copolymers", Third Eur. Symp. Controlled Drug Delivery,
271-276, 1994; Youxin y col., "Synthesis and
properties of biodegradable ABA triblock copolymers...", J.
Liberación controlada 27, 247-257, 1993; y
patente US-5,133,739.
Se conocen los poli(orto-ésteres) como
vehículos potenciales para el transporte de fármacos de entrega
sostenida, véase, por ejemplo, Heller, "Poly(Ortho
Esters)", Adv. Polymer Sci. 107, 41-92,
1993 y las referencias que allí se citan y las patentes
US-4,304,767, 4,946,931, 4,957,998 y 5,968,543.
En la patente US-5,939,453 se
describen copolímeros de bloques obtenidos a partir de
polietilenglicoles y ciertos poli(orto-ésteres).
Los documentos mencionados en esta sección y en
las demás secciones de esta solicitud se incorporan a la misma como
referencias.
En un primer aspecto, esta invención se refiere
a poli(orto-ésteres) de la fórmula I o fórmula II:
en las
que
R* es un alquilo C_{1-4};
R es un enlace, (CH_{2})_{a}- o
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en el que a es un número entero de 1 a 10 y b y c son con
indepen-
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5;
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5;
n es un número entero de por lo menos 5; y
cada A se elige con independencia entre R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4}, en los que
R^{1} es:
en el
que:
p es un número entero de 1 a 20;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; y
R^{6} es:
en los
que:
s es un número entero de 0 a 30;
t es un número entero de 2 a 200; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{2} es:
R^{3} es:
\newpage
en el que:
x es un número entero de 0 a 30;
y es un número entero de 2 a 200;
R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{9} y R^{10} son con independencia
alquileno C_{1-12};
R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y R^{12} es alquilo
C_{1-6}; o R^{11} y R^{12} juntos son
alquileno C_{3-10}; y
R^{4} es el resto de un diol que contiene por
lo menos un grupo funcional amina incorporado al mismo; en el que
por
{}\hskip0.4cm lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}.
{}\hskip0.4cm lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}.
En un segundo aspecto, esta invención se refiere
a composiciones farmacéuticas de liberación controlada, que
contienen:
(a) un agente activo; y
(b) como vehículo, el poli(orto-éster)
descrito antes.
En un tercer aspecto, esta invención se refiere
a estos poli(orto-ésteres) para el uso en el tratamiento de
un estado patológico que pueda tratarse por administración local de
liberación controlada de un agente activo, por ejemplo como
tratamiento del dolor por administración de un anestésico local o
tratamiento del cáncer por administración de un agente
quimioterapéutico o antineoplásico, que consiste en administrar
localmente una cantidad terapéuticamente eficaz del agente activo
en forma de composición farmacéutica de liberación controlada
descrita antes.
En un cuarto aspecto, esta invención se refiere
a métodos de obtención de los poli(orto-ésteres) del primer
aspecto de la invención y las composiciones farmacéuticas de
liberación controlada del segundo aspecto de la invención.
En un quinto aspecto, esta invención se refiere
a copolímeros de bloques de la fórmula X, fórmula Y y fórmula Z:
- R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-[POE]_{g}-H
- (X),
- R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-[POE]_{g}-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-OR^{B}
- (Y),
- H-A-[POE]_{g}-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-[POE]_{j}-H
- (Z),
en las
que:
R^{A} es alquilo
C_{1-4};
R^{B} es alquilo
C_{1-4};
f y h con independencia entre sí son números
enteros de 2 a 1000;
g y j con independencia entre sí son números
enteros de 2 a 200;
POE es una unidad poli(orto-éster) de la
fórmula IA o fórmula IIA:
en la
que
R* es un alquilo C_{1-4};
R es un enlace, -(CH_{2})_{a}- o
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en el que a es un número entero de 1 a 10 y b y c son con
indepen-
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5; y
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5; y
cada A se elige con independencia entre R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4}, en el que
R^{1} es:
en el
que:
p es un número entero de 1 a 20;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; y
R^{6} es:
en las
que:
s es un número entero de 0 a 30;
t es un número entero de 2 a 200; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{2} es:
R^{3} es:
en las
que:
x es un número entero de 0 a 30;
y es un número entero de 2 a 200;
R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{9} y R^{10} son con independencia
alquileno C_{1-12};
R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y R^{12} es alquilo
C_{1-6}; o R^{11} y R^{12} juntos son
alquileno C_{3-10}; y
R^{4} es el resto de un diol que contiene por
lo menos un grupo funcional amina incorporado al mismo; en el que
por
{}\hskip0.4cm lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}.
{}\hskip0.4cm lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}.
En un sexto aspecto, esta invención se refiere a
una composición farmacéutica micelar para el transporte de un
agente activo hidrófobo o insoluble en agua, que contiene el agente
activo físicamente insertado en su interior, pero no unido con
enlace covalente a un vehículo del fármaco formado por un copolímero
de bloques de la fórmula X, fórmula Y, fórmula Z o una mezcla de
las mismas.
En un séptimo aspecto, esta invención se refiere
a una composición para la liberación sostenida de un agente activo,
que contiene el agente activo dispersado en una estructura formada
por un copolímero de bloques de la fórmula X, fórmula Y, fórmula Z,
o una mezcla de las mismas.
En un octavo aspecto, esta invención se refiere
a un proceso para la obtención de un copolímero de bloques de la
fórmula X, fórmula Y o fórmula Z, que se definen en la
"descripción detallada de la invención".
Ahora se ha descubierto que los
poli(orto-ésteres), útiles como implantes ortopédicos o
vehículos para el secuestro y transporte sostenido de fármacos,
agentes cosméticos y otros agentes beneficiosos, pueden obtenerse
de tal manera que la velocidad y el grado de hidrolización, cuando
están en contacto con los líquidos corporales a la temperatura y pH
normales del organismo, pueden controlarse sin adición de ácido
exógeno. Este descubrimiento se basa en la incorporación de ésteres
de \alpha-hidroxi-ácidos de cadena corta, por
ejemplo los ésteres de ácido glicólico, de ácido láctico o los
copolímeros de ácidos
glicólico-co-láctico, a la cadena
del poli(orto-éster) y en la variación de la cantidad de
estos ésteres con respecto al poli(orto-éster) en su
conjunto.
En presencia de agua, estos ésteres, cuando se
incorporan a la cadena del poli(orto-éster), se hidrolizan
rápidamente a la temperatura corporal de 37ºC y pH fisiológico, en
particular a un pH de 7,4, para producir los correspondientes
\alpha-hidroxi-ácidos. Los
\alpha-hidroxi-ácidos actúan entonces como un
excipiente ácido que controla la velocidad de hidrólisis del
poli(orto-éster). Cuando se emplea el poli(orto-éster)
como vehículo o matriz que alberga a un agente activo, la
hidrólisis del poli(orto-éster) provoca la liberación del
agente activo.
El uso de estos poli(orto-ésteres) de
dioles, que contienen grupos funcionales amina, hace que los
poli(orto-ésteres) se vuelvan más sensibles al pH que los
poli(orto-ésteres) que no contienen tales dioles y de este
modo se hidrolicen con mayor velocidad a pH bajo que a pH alto.
Esto es particularmente así en un entorno acuoso ácido, por ejemplo
el que se halla en el interior de las células animales y permite que
los poli(orto-ésteres) sean relativamente estables dentro
del entorno extracelular dentro de un animal, por ejemplo dentro de
la sangre, pero que se hidrolicen rápidamente dentro del entorno
intracelular. Esto hace que estos poli(orto-ésteres) sean
especialmente indicados para el transporte de agentes activos al
interior de las células.
Puede controlarse además el estado
mecánico-físico del poli(orto-éster). Esto se
logra con la inclusión de restos de ciertos dioles en proporciones
seleccionadas con respecto al conjunto del poli(orto-éster).
Por ejemplo, un alto contenido del resto
1,4-ciclohexanodimetanol (en forma de isómero trans
o en forma de mezcla de isómeros cis/trans) o de un diol
"duro" similar con respecto a un diol "blando" (ver las
definiciones a continuación) produce una cadena de polímero
relativamente rígida y una sustancia más sólida y disminuyendo el
contenido de ciclohexanodimetanol con respecto al diol
"blando", el poli(orto-éster) pasará progresivamente a
través de los estadios de termoplástico rígido, termoplástico
blando, sólido de fusión baja y material (líquido viscoso) de tipo
ungüento y todos los estadios intermedios.
Los poli(orto-ésteres) de la presente
invención se obtienen por reacciones de condensación entre
diceteno-acetales y polioles, con preferencia
dioles, y la variación del estado mecánico-físico y
la velocidad de hidrólisis (bioerosionabilidad) se consigue con la
selección y el uso combinaciones de diferentes tipos de dioles.
A menos que se indique otra cosa en esta
descripción, todos los términos técnicos y científicos se emplean
aquí con arreglo a las definiciones convenciones aplicadas
convencionalmente y entendidas por los expertos en química sintética
y farmacéutica.
"Agente activo" incluye a cualquier
compuesto o mezcla de compuestos que produce un efecto beneficioso o
útil. Los agentes activos se diferencian de otros componentes tales
como vehículos, soportes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y
otros auxiliares de formulación y encapsulado o los componentes
meramente protectores. Los ejemplos de agentes activos son los
agentes farmacéuticos, agroquímicos o cosméticos. Los agentes
farmacéuticos idóneos incluyen a los agentes de acción farmacéutica
local o sistémica, que pueden administrarse a un sujeto por vía
tópica o intralesional (incluida por ejemplo la aplicación a la piel
desgastada, laceraciones, heridas incisas, etc., así como a las
incisiones quirúrgicas) o por inyección, por ejemplo una inyección
subcutánea, intradérmica, intramuscular, intraocular o
intraarticular. Los ejemplos de tales agentes incluyen, pero no se
limitan a: agentes antiinfecciosos (incluidos los antibióticos,
antivíricos, fungicidas, escabicidas o pediculicidas), antisépticos
(p.ej. cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, gluconato de
clorhexidina, acetato de mafenida, cloruro de metilbencetonio,
nitrofurazona, nitromersol y similares), esteroides (p.ej.,
estrógenos, progestinas, andrógenos, adrenocorticoides y similares),
polipéptidos terapéuticos (p.ej. insulina, eritropoyetina,
proteínas morfogénicas, tales como la proteína morfogénica ósea y
similares), agentes analgésicos y antiinflamatorios (p.ej.,
aspirina, ibuprofeno, naproxeno, ketorolac, inhibidores de
COX-1, inhibidores de COX-2 y
similares), agentes quimioterapéuticos anticancerosos (p.ej.,
mecloretamina, ciclofosfamida, fluoruracilo, tioguanina,
carmustina, lomustina, melfalan, clorambucilo, estreptozocina,
metotrexato, vincristina, bleomicina, vinblastina, vindesina,
dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, tamoxifeno y similares),
narcóticos (p.ej., morfina, meperidina, codeína y similares),
anestésicos locales (p.ej., los anestésicos locales de tipo amida o
anilida, por ejemplo la bupivacaína, dibucaína, mepivacaína,
procaína, lidocaína, tetracaína y similares), agentes
antiangiogénicos (p.ej., combrestatina, contortrostatina,
anti-VEGF y similares), polisacáridos, vacunas,
antígenos, DNA y otros polinucleótidos, oligonucleótidos antisentido
y similares. La presente invención puede aplicarse también a otros
agentes activos de acción local, por ejemplo astringentes,
antitranspirantes, irritantes, rubefacientes, vesicantes, agentes
esclerosantes, cáusticos, escaróticos, queratolíticos, filtros
solares y una gran variedad de agentes dermatológicos, incluidos
los agentes hipopigmentantes y antipruríticos. El término
"agentes activos" incluye además a los biocidas, tales como
fungicidas, pesticidas y herbicidas, promotores o inhibidores de
crecimiento vegetal, conservantes, desinfectantes, purificadores de
aire y nutrientes.
"Alquilo" indica un hidrocarburo saturado
lineal, que tiene de uno a un número de carbonos que se indique, o
un hidrocarburo saturado ramificado o cíclico, que tiene de tres al
número de carbonos que se indique (p.ej. alquilo
C_{1-4}). Los ejemplos de alquilo incluyen al
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo,
n-butilo, t-butilo,
ciclopropilmetilo y similares.
"Alquileno" indica un resto saturado
divalente, ramificado o no, que tiene de uno a un número de carbonos
que se indica (p.ej. alquileno C_{1}-C_{12}).
Los ejemplos de alquileno incluyen al metileno (-CH_{2}-),
etileno (-CH_{2}CH_{2}-), isopentileno
(-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-),
n-octileno (-(CH_{2})_{8}-) y
similares.
"Bioerosionable" y
"bioerosionabilidad" indican la degradación, disgregación o
digestión del poli(orto-éster) por acción de un entorno
biológico, incluida la acción de organismos vivos y más en
particular un pH y una temperatura fisiológicos. El mecanismo
principal de la bioerosión de los poli(orto-ésteres) de la
presente invención es la hidrólisis de los enlaces entre y dentro
de las unidades de poli(orto-éster).
"Contiene" es un término incluso que se
emplea para indicar que contiene, abarca, contempla o incluye los
elementos que se enumeran a continuación, pero no excluye otros
elementos que no se mencionan.
"Liberación controlada", "liberación
sostenida" y los términos similares se emplean para indicar un
modo de entrega del agente activo que ocurre cuando el agente
activo se libera desde el vehículo de entrega a una velocidad
comprobable y controlable durante un período de tiempo, con
preferencia sobre la dispersión inmediata después de la aplicación
o inyección. La liberación controlada o sostenida puede prolongarse
durante horas, días o meses y puede variar en función de numerosos
factores. Para la composición farmacéutica de la presente
invención, la velocidad de liberación dependerá del tipo de
excipiente elegido y de la concentración de excipiente dentro de la
composición. Otro factor determinante de la velocidad de liberación
es la velocidad de hidrólisis de los enlaces entre y dentro de las
unidades poli(orto-éster). La velocidad de hidrólisis puede
controlarse a su vez por la composición del poli(orto-éster)
y del número de enlaces hidrolizables del poli(orto-éster).
Otros factores que determinan la velocidad de liberación de un
agente activo de la presente composición farmacéutica incluyen el
tamaño de partícula, la acidez del medio (ya sea interno, ya sea
externo de la estructura o matriz) y las propiedades físicas y
químicas del agente activo de la matriz.
"Matriz" o "estructura" indica la
estructura física del poli(orto-éster) que esencialmente
retiene al agente activo de una manera que impide la liberación del
agente hasta que el poli(orto-éster) se erosiona o
descompone.
"PEG" indica polietilenglicol,
H-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-OH, con un sufijo
numérico que indica el peso molecular promedio numérico nominal,
M_{n}. A menos que el contexto exija otra cosa, "PEG" incluye
también a los mono(alquil C_{1-4})éteres
del polietilenglicol,
R-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-OH, en el que R
es alquilo C_{1-4}, que en ocasiones se denominan
"RPEG".
"POE" significa un poli(orto-éster);
o, en el caso de los copolímeros de bloques, una unidad
poli(orto-éster).
"Secuestro" es el confinamiento o la
retención de un agente activo dentro de los espacios interiores de
una estructura poli(orto-éster). El secuestro de un agente
activo dentro de la matriz puede limitar el efecto tóxico de dicho
agente, prolongar el tiempo de acción del agente de manera
controlada, permitir la liberación del agente en una ubicación
definida exactamente dentro del organismo o proteger a los agentes
inestables de la acción del entorno.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz"
significa la cantidad que, cuando se administra a un animal para
tratar una enfermedad, es suficiente para realizar el tratamiento
de tal enfermedad.
"Tratar" o "tratamiento" de una
enfermedad incluye prevenir que ocurra la enfermedad en un animal
que puede estar predispuesto a la misma, pero que todavía no
experimenta o no presenta los síntomas de la enfermedad
(tratamiento profiláctico), inhibir la enfermedad (reduciendo o
interrumpiendo su desarrollo), proporcionar alivio de los síntomas
o efectos secundarios de la enfermedad (incluido el tratamiento
paliativo) y curar la enfermedad (provocar la regresión de la
enfermedad). Para los fines de esta invención, una "enfermedad"
incluye también el dolor.
Una "unidad" indica un segmento individual
de una cadena de poli(orto-éster) que consta del resto de una
molécula diceteno-acetal y del resto de un
poliol.
Una unidad "que contiene un
\alpha-hidroxi-ácido" indica una unidad, en la
que A es R^{1}, es decir, en la que el poliol se ha obtenido a
partir de un \alpha-hidroxi-ácido o un diéster
cíclico del mismo, y un diol de la fórmula
HO-R^{6}-OH. La fracción de
poli(orto-éster) formada por unidades que contienen
\alpha-hidroxi-ácido afecta la velocidad de
hidrólisis (o la bioerosionabilidad) del poli(orto-éster) y a
su vez la velocidad de liberación del agente activo.
Una unidad que "contiene amina" indica una
unidad, en la que A es R^{4}, es decir, en la que el diol contiene
un grupo funcional amina. La fracción del poli(orto-éster)
formada por las unidades que contienen amina afecta la sensibilidad
al pH de la velocidad de hidrólisis (o la bioerosionabilidad) del
poli(orto-éster) y a su vez la velocidad de liberación del
agente activo.
Unidades "duras" y "blandas" indica
las unidades concretas del poli(orto-éster), cuyos contenidos
con respecto al poli(orto-éster) en su conjunto determinan
el estado mecánico-físico del
poli(orto-éster). Las unidades "duras" son las unidades
en las que A es R^{2} y las unidades "blandas" son aquellas,
en las que A es R^{3}.
"Vehículo" y "sustrato" indica un
ingrediente que está incluido en una composición, por ejemplo una
preparación farmacéutica o cosmética, por razones de índole no
terapéutica ni de efecto biológico. Las funciones que realizan los
vehículos o sustratos incluyen el transporte de un agente activo a
un sitio de interés, controlar la velocidad de acceso a, o de
liberación de, el agente activo por secuestro o por otros medios y
facilitar la aplicación del agente a la región en la que se
requiere su actividad. Los ejemplos de vehículos y sustratos
incluyen a los sólidos, por ejemplo micropartículas, microesferas,
varillas y obleas; y semisólidos, que son dispensables con
jeringuilla o similares o por extensión con una herramienta, por
ejemplo con espátula.
Los intervalos que se indican, por ejemplo para
la temperatura, tiempo, tamaño y similares, deberán tomarse como
aproximados, a menos que se indique específicamente otra cosa.
Los nombres de los ingredientes se basan en el
manual International Cosmetic Ingredient Handbook, 3ª edición,
1995.
Los poli(orto-ésteres) son de la fórmula
I o fórmula II
en las
que
R* es un alquilo C_{1-4};
R es un enlace, -(CH_{2})_{a}- o
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en el que a es un número entero de 1 a 10 y b y c son con
indepen-
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5;
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5;
n es un número entero de por lo menos 5; y
cada A se elige con independencia entre R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4}, dicho
R^{1} es:
en la
que:
p es un número entero de 1 a 20;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; y
R^{6} es:
en las
que:
s es un número entero de 0 a 30;
t es un número entero de 2 a 200; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{2} es:
R^{3} es:
en los
que:
x es un número entero de 0 a 30;
y es un número entero de 2 a 200;
R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{9} y R^{10} son con independencia
alquileno C_{1-12};
R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y R^{12} es alquilo
C_{1-6}; o R^{11} y R^{12} juntos son
alquileno C_{3-10}; y
R^{4} es el resto de un diol que contiene por
lo menos un grupo funcional amina incorporado al mismo; en el que
por
{}\hskip0.4cm lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}.
{}\hskip0.4cm lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}.
Dado que estos poli(orto-ésteres) son
polímeros, el número de unidades repetitivas n del
poli(orto-éster) indica necesariamente valores promedio de
una distribución y no un número exacto. De igual manera, el número
de grupos \alpha-hidroxi-ácido p de las unidades
que contienen \alpha-hidroxi-ácidos y el número de
grupos óxido de etileno s y x de los grupos R^{6} y R^{3}
representan también necesariamente valores promedio de
distribuciones y no números exactos.
La estructura del poli(orto-éster) útil
para la presente invención, representado en la fórmula I o fórmula
II, es uno de los restos alternantes de un
diceteno-acetal y un diol, cada par de restos
diceteno-acetal adyacentes está separado por el
resto de un poliol, con preferencia un diol.
En presencia de agua, las unidades que contienen
\alpha-hidroxi-ácidos se hidrolizan rápidamente a
la temperatura corporal de 37ºC y a pH fisiológico generando los
hidroxi-ácidos correspondientes. Entonces, estos
\alpha-hidroxi-ácidos actúan como catalizadores
ácidos que controlan la velocidad de hidrólisis del
poli(orto-éster), sin adición de un ácido exógeno. Cuando se
emplea el poli(orto-éster) como vehículo de transporte o
estructura que alberga a un agente activo, la hidrólisis del
poli(orto-éster) provoca la liberación del agente activo.
Los poli(orto-ésteres) que tienen un
porcentaje molar más elevado de unidades "que contienen
\alpha-hidroxi-ácidos" tendrán una mayor
velocidad de bioerosionabilidad. Los poli(orto-ésteres)
preferidos son aquellos, en los que el porcentaje molar de unidades
"que contienen \alpha-hidroxi-ácidos" se
sitúa en el intervalo del 0,1 al 99 por ciento molar, por ejemplo
del 0,5 al 50 por ciento molar, con mayor preferencia del 1 al 30
por ciento molar, por ejemplo del 5 al 30 por ciento molar, en
especial del 10 al 30 por ciento molar.
Los poli(orto-ésteres) que tienen un
porcentaje molar más elevados de unidades "que contienen
aminas" tendrán una velocidad de bioerosionabilidad más sensible
al pH que los poli(orto-ésteres) que no "contienen
aminas" y que aumenta a pH bajo. Los poli(orto-ésteres)
preferidos son aquellos, en los que el porcentaje molar de unidades
"que contienen aminas" se sitúa en el intervalo del 0,1 al 99,9
por ciento molar, con mayor preferencia del 1 al 80 por ciento
molar, por ejemplo del 5 al 50 por ciento molar, en especial del 10
al 30 por ciento molar.
Los poli(orto-ésteres) preferidos son
aquellos, en los que se cumplen uno o más de los términos
siguientes:
n es un número entero de 5 a 500, con
preferencia de 20 a 500, en especial de 30 a 300;
R* es alquilo C_{2-4}, en
especial etilo;
R^{5} es hidrógeno o metilo;
R^{6} es:
en el que s es un número entero de
0 a 10, en especial de 1 a 4; t es un número entero de 2 a
30,
{}\hskip0.4cm en especial de 2 a 10; y R^{7} es hidrógeno o metilo;
{}\hskip0.4cm en especial de 2 a 10; y R^{7} es hidrógeno o metilo;
R^{3} es:
en el que x es un número entero de
0 a 10, en especial de 1 a 4; y es un número entero de 2 a
30,
{}\hskip0.4cm en especial de 2 a 10; y
{}\hskip0.4cm en especial de 2 a 10; y
- \quad
- R^{8} es hidrógeno o metilo;
- \quad
- R^{4} se elige entre los restos (es decir, la parte del diol que no es ninguno de los dos grupos hidroxi) de dioles alifáticos de 2 a 20 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 10 átomos de carbono, interrumpidos por uno o dos grupos amina, o se elige entre los restos de di(hidroxi)- o bis(hidroxialquil)-aminas cíclicas, que tienen de 4 a 20, con preferencia de 4 a 10 átomos de carbono o de nitrógeno entre los grupos hidroxi; los grupos amina son grupos amina secundaria o con preferencia terciaria;
- \quad
- la proporción de unidades, en las que A es R^{1}, se sitúa entre el 0,5 y el 50 por ciento molar, con mayor preferencia entre el 1 y el 30 por ciento molar, por ejemplo entre el 5 y el 30 por ciento molar, en especial entre el 10 y el 30 por ciento molar; y la proporción de unidades, en las que A es R^{4}, se sitúa entre el 1 y el 80 por ciento molar, por ejemplo entre el 5 y el 50 por ciento molar, en especial entre el 10 y el 30 por ciento molar.
La presencia de una cualquiera de estas
preferencias da lugar a un poli(orto-éster) que es más
preferido que otro poli(orto-éster) en el que no se cumple
la preferencia; las preferencia son en general independientes y los
poli(orto-ésteres), en los que se cumple un mayor número de
preferencias, son preferidos en general a los
poli(orto-ésteres), en los que se cumple un menor número de
preferencias.
Expresado en términos de porcentaje molar de la
unidad "dura" con respecto al poli(orto-éster) en su
conjunto, los poli(orto-ésteres) preferidos para las
composiciones líquidas o semi-sólidas son aquellos
en los que la unidad "dura" constituye aprox. un 20 por ciento
molar o menos. De igual manera, los poli(orto-ésteres)
preferidos para composiciones más sólidas son aquellos, en los que
la unidad "dura" constituye del 30 por ciento molar al 99,8 por
ciento molar.
Los poli(orto-ésteres) que tienen un
contenido más elevado de unidades "que contienen
\alpha-hidroxi-ácidos" tendrán una mayor
velocidad de bioerosionabilidad.
Con respecto a la unidad concreta "que
contiene \alpha-hidroxi-ácidos", p es con
preferencia un número de 1 a 6, con mayor preferencia de 1 a 4, con
preferencia especial el 1 o el 2; R^{5} es con preferencia
hidrógeno o metilo; y en las anteriores definiciones de R^{6}, s
es con preferencia un número de 2 a 12, con mayor preferencia de 2
a 6 y con preferencia especial el 2; y t es con preferencia un
número de 4 a 12, con mayor preferencia de 4 a 6 y con preferencia
especial el 6.
En lo que respecta a la unidad "dura"
concreta, R^{2} es con preferencia el ciclohexanodimetanol.
En lo que respecta a la unidad "blanda"
individual, en las definiciones de R^{3}, x es con preferencia un
número de 2 a 12, con mayor preferencia de 2 a 6 y con preferencia
especial el 2; y es con preferencia un número de 4 a 12, con mayor
preferencia de 4 a 6 y con preferencia especial el 6; R^{8} es con
preferencia hidrógeno; R^{9} y R^{10} son con preferencia
idénticos, con mayor preferencia un terileno
C_{4}-C_{12} sin ramificar, y en especial un
alquileno C_{6}-C_{12}, R^{11} es con
preferencia hidrógeno y R^{12} es con preferencia metilo.
En lo que respecta a las unidades individuales
"que contienen aminas", los dioles de la fórmula
HO-R^{4}-OH incluyen a los dioles
alifáticos de 2 a 20 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 10
átomos de carbono, interrumpidos por uno o dos grupos amina, y
di(hidroxi)- o
bis(hidroxialquil)-aminas cíclicas, que
tienen de 4 a 20, con preferencia de 4 a 10 átomos de carbono o
nitrógeno entre los grupos hidroxi; y los grupos amina grupos son
grupos amina secundaria o, con preferencia, terciaria.
Los poli(orto-ésteres) se obtienen con
arreglo a los métodos descritos en las patentes
US-4,764,364, 4,855,132 y 5,968,543. De modo
específico, los poli(orto-ésteres) se obtienen por reacción
de un diceteno-acetal de la fórmula III o fórmula
IV:
en las que L es hidrógeno o alquilo
C_{1-3}, con un diol de la fórmula
HO-R^{1}-OH y un diol de la
fórmula HO-R^{4}-OH, y
opcionalmente por lo menos un diol de las fórmulas
HO-R^{2}-OH y
HO-R^{3}-OH.
Para formar el poli(orto-éster) empleando
una mezcla de varios tipos de dioles, se forma la mezcla con
proporciones seleccionadas, basadas en las características deseadas
del poli(orto-éster). El uso de cantidades crecientes de
dioles, en los que A es R^{1}, aumenta la bioerosionabilidad del
poli(orto-éster) y el uso de tales dioles, en los que
R^{6} es un resto poli(óxido de etileno) o un alcano, aumenta la
blandura del polímero; el uso de cantidades crecientes de dioles,
en los que A es R^{2}, aumenta la dureza del
poli(orto-éster); y el uso de dioles, en los que A es
R^{3}, aumenta la blandura del poli(orto-éster), en
especial cuando estos dioles son polietilenglicoles o dioles
alifáticos de bajo peso molecular. El uso de dioles, en los que A es
R^{4}, aumenta la sensibilidad al pH de la bioerosionabilidad del
poli(orto-éster), este aumento es notable sobre todo a pH
bajo.
La obtención de los
diceteno-acetales de los tipos de la fórmula III y
fórmula IV se describe en las patentes de Estados Unidos
US-4,304,767, 4,532,335 y 5,968,543; y los expertos
ya la conocen. Un método típico es la condensación de un
bis(diol) de la fórmula V (es decir, la pentaeritrita) o de
la fórmula VI:
con dos equivalentes de un
dialquil-acetal de un
2-halocarboxaldehído, por ejemplo el
dietil-acetal del
2-bromoacetaldehído, y posterior
deshidrohalogenación para obtener el
diceteno-acetal. La condensación de un glicol con
dietilbromoacetales se describe en Roberts y col., J. Am. Chem.
Soc. 80, 1247-1254, 1958, y la
deshidrohalogenación se describe en Beyerstedt y col., J. Am. Chem.
Soc. 58, 529-553,
1936.
Los diceteno-acetales pueden
obtenerse también por isomerización de divinil- acetales. Así, por
ejemplo, el
3,9-di(etilideno)-2,4,8,10-tetraoxaespiro[5.5]undecano
(DETOSU) puede obtenerse por isomerización del
3,9-divinil-2,4,8,10-tetraoxaespiro[5,5]undecano
empleando n-butil-litio en
etilenodiamina o por fotoisomerización. La isomerización del doble
enlace se describe en Corey y col., J. Org. Chem. 38, 3224,
1973. Los divinil-acetales pueden obtenerse por
condensación del bis(diol) de la fórmula V o de la fórmula
VI con dos equivalentes de un aldehído vinílico, por ejemplo la
acroleína o el crotonaldehído, o sus
dialquil-acetales, por ejemplo el
dimetil-acetal de la acroleína y tales reacciones
de condensación son bien conocidas.
El bis(diol) de la fórmula VI, en la que
R es un enlace, es la eritrita. El bis(diol) de la fórmula
VI, en la que R es -(CH_{2})_{a}-, puede obtenerse por
oxidación de un \alpha,\omega-dieno, por ejemplo
el 1,3-butadieno o 1,5-hexadieno,
con un reactivo oxidante, por ejemplo el tetróxido de osmio/peróxido
de hidrógeno o por otros métodos ya conocidos de la técnica, para
obtener el bis(diol). El bis(diol) de la fórmula VI,
en la que R es
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-,
puede obtenerse por reacción de una
\omega-hidroxi-\alpha-olefina,
por ejemplo el alcohol alílico, con un
\omega-haloalquiloxirano, tal como epiclorhidrina,
para formar una
\omega-epoxi-\alpha-olefina
cuyo esqueleto está interrumpido por un átomo de oxígeno, por
ejemplo el 2-aliloximetiloxirano, que después se
oxida con un reactivo oxidante, por ejemplo el tetróxido de
osmio/peróxido de hidrógeno, o por otros métodos ya conocidos de la
técnica, para obtener el bis(diol).
La rigidez o flexibilidad del
poli(orto-éster) viene determinada por las proporciones de
las unidades "dura" y "blanda" de la estructura del
poli(orto-éster), la rigidez más grande se consigue incluyen
proporciones mayores de unidades "duras" en el
poli(orto-éster).
La bioerosionabilidad del
poli(orto-éster) viene determinada por la proporción de
grupos ésteres de \alpha-hidroxi-ácido
hidrolizables, la mayor bioerosionabilidad se consigue incluyen
mayores proporciones de unidades que "contengan al
\alpha-hidroxi-ácido". La sensibilidad al pH de
la bioerosionabilidad aumenta con la proporción de las unidades
"que contienen aminas", con una proporción mayor se consigue
que el material sea más rápidamente bioerosionable a pH bajo.
Por lo tanto, las dos características del
poli(orto-éster) resultante, obtenido por reacción entre el
diceteno-acetal de la fórmula III o de la fórmula
IV y una mezcla de los dioles, se controlan a través de la
proporción de las cantidades de los dos-cuatro
tipos de dioles que están presentes en la mezcla de dioles.
Se entiende además que la presente invención
abarca también a los poli(orto-ésteres) reticulados que se
obtienen empleando uno o más polioles que tengan más de dos grupos
funcionales hidroxi. Estos poli(orto-ésteres) reticulados
pueden obtenerse con preferencia haciendo reaccionar en primer lugar
el diceteno-acetal con un diol, en el que A sea
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} o una mezcla de los mismos, y
después por adición del o de los poliol(es) que tengan más
de dos grupos funcionales hidroxi. Como alternativa, el o los
poliol(es) que tienen más de dos grupos funcionales hidroxi
pueden añadirse simultáneamente con los dioles. Los polioles que
tienen más de dos grupos funcionales hidroxi, que son idóneos para
la obtención de los poli(orto-ésteres) reticulados, pueden
ser de cadena de tipo lineal o ramificado, incluidos los compuestos
polihidroxilo, por ejemplo el 1,2,3-propanotriol,
1,2,5-pentanotriol,
1,2,6-hexanotriol,
1,3,5-pentanotriol,
1,2,4-butanotriol,
1,4,7-heptanotriol,
1,5,10-decanotriol,
1,5,12-dodecanotriol,
1,2,3,4,5,6-hexano-hexol, o los
compuestos polihidroxilo que contienen aminas, por ejemplo la
tris(2-hidroxietil)amina y similares.
Otros polioles representativos de este tipo se describen en la
patente US-4,304,767. Las condiciones de reacción
(p.ej., los disolventes idóneos y las temperaturas de reacción) y
los procedimientos de obtención de los poli(orto-ésteres)
reticulados son similares a las descritas anteriormente para la
obtención de los poli(orto-ésteres) empleando solamente
dioles y se describen también en las patentes
US-4,304,767 y 5,968,543.
La obtención de dioles, en particular el diol de
la fórmula HO-R^{3}-OH, se ha
descrito de modo general en Heller y col., J. Polymer Sci., Polymer
Letters Ed. 18, 293-297, 1980, y consiste en
la reacción de un éter de divinilo apropiado con un exceso de un
diol apropiado.
Los dioles de la fórmula
HO-R^{4}-OH son dioles que
contienen por lo menos una amina secundaria o, con preferencia,
terciaria. Incluyen a los dioles, en los que R^{4} es un amina del
tipo R'NR''R''' o R'N=R''', en las que cada uno de R' y R''' con
independencia entre sí son un hidrocarburo alifático, aromático o
aromático/alifático de cadena lineal o ramificada, al que está
unido uno de los grupos hidroxi del diol y, opcionalmente, en el
que R' y R''' están unidos de modo que la amina sea una amina
cíclica, en especial un alquilo de cadena lineal o ramificada, de 2
a 10 átomos de carbono, y más en especial de 2 a 5 átomos de
carbono, y R'' es hidrógeno, alquilo C_{1-6},
arilo C_{6-10} o aralquilo, en especial alquilo y
más en especial metilo. Otros dioles incluyen a aquellos en los que
están presentes dos grupos amina de este tipo, incluidos en la misma
amina cíclica. Por tanto, los dioles representativos basados en
aminas cíclicas de la fórmula
HO-R^{4}-OH incluyen a las
di(hidroxi)- o
bis(hidroxialquil)-aminas cíclicas
sustituidas, por ejemplo la piridina, piperidina, piridazina,
pirimidina, pirazina, piperazina sustituidas y similares. Algunos
dioles representativos de la fórmula
HO-R^{4}-OH incluyen a la
N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
N,N-bis(2-hidroxietil)anilina,
N-metil-N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
N-butil-N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
N-propil-N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
N-2-propil-N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
N-ciclohexil-N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
N-bencil-N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
3-dimetilamino-1,2-propanodiol,
3-(tert-butilamino)-1,2-propanodiol,
1,4-bis(2-hidroxietil)piperidina,
1,4-bis(2-hidroxietil)piperazina,1,4-bis(hidroximetil)piperazina,
7-(2,3-dihidroxipropil)teofilina,
3,6-dihidroxipiridazina,
2,3-dihidroxipiridina,
2,4-dihidroxipiridina,
2,6-dihidroxipiridina,
4,6-dihidroxipirimidina,
N-etil-N,N-bis(2-hidroxietil)amina
y similares. Tales dioles incluyen a los que contienen aminas tanto
secundarias como terciarias, aunque son preferidas las aminas
terciarias. Los polioles que contienen aminas incluyen a la
N-3-hidroxipropil-N,N-bis(2-hidroxietil)amina,
1,3-bis[tris(hidroximetil)metilamino]propano,
2,2-bis(hidroximetil)-2,2',2''-nitrilotrietanol,
tris(2-hidroxietil)amina,
tris(3-hidroxipropil)amina y
similares. Estos dioles son conocidos en la técnica por síntesis
publicadas y muchos de ellos son productos comerciales.
Una vez obtenido, el diol de la fórmula
HO-R^{1}-OH y el diol de la
fórmula HO-R^{4}-OH, y el o los
diol(es) opcionales de las fórmulas
HO-R^{2}-OH y
HO-R^{3}-OH, en las proporciones
deseadas se mezclan con el diceteno-acetal de la
fórmula III o fórmula IV, en una proporción de aproximadamente 1:1
del número total de moles de diceteno-acetal con
respecto al número total de moles de dioles, en un disolvente
idóneo, a temperatura ambiente. La reacción de condensación entre
el diceteno-acetal y los dioles se efectúa en las
condiciones descritas por ejemplo en las patentes
US-4,764,364, 4,855,132 y 5,986,543, y que son bien
conocidas de los expertos en la materia; y que se comprenderán
fácilmente a partir de las estructuras de los reactivos propiamente
dichos. Los disolventes idóneos son disolventes apróticos, por
ejemplo la dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo,
dimetilformamida, acetonitrilo, acetona, acetato de etilo,
pirrolidona, tetrahidrofurano, éter de metil-butilo
y similares. No se requieren catalizadores para esta reacción, pero
si se emplean, los catalizadores idóneos son el yodo en piridina,
ácido p-toluenosulfónico; ácido salicílico, ácidos
de Lewis (por ejemplo el tricloruro de boro, el trifluoruro de
boro, el eterato de tricloruro de boro, el eterato de trifluoruro de
boro, el oxicloruro estánico, el oxicloruro de fósforo, el cloruro
de cinc, el pentacloruro de fósforo, el pentafluoruro de antimonio,
el octoato estanoso, el cloruro estánico, el
dietil-cinc y mezclas de los mismos); y los
catalizadores de Bronsted (por ejemplo el ácido polifosfórico, el
poliestireno reticulado-ácido sulfónico, el gel de sílice ácido y
mezclas de los mismos). Una cantidad típica de catalizador que se
emplea se sitúa en torno al 0,2% en peso, porcentaje referido al
diceteno-acetal. Pueden utilizarse también
cantidades mayores o menores, por ejemplo del 0,005% al 2,0% en
peso, porcentaje referido al diceteno-acetal. Una
vez ha finalizado la reacción se deja enfriar la mezcla
reaccionante y se concentra con vacío en el rotavapor, en el caso de
un poli(orto-éster) semisólido; o por precipitación en un no
disolvente del tipo alcanol (p.ej. metanol, etanol y similares) o
un alcano (p.ej. hexanos, heptanos y similares), en el caso de un
poli(orto-éster) sólido. Después se tiene que secar el
poli(orto-éster) con vacío y a temperatura elevada.
Los poli(orto-ésteres) pueden obtenerse
también por reacción del diceteno-acetal con el o
los diol(es) elegidos en condiciones de reacción similares,
pero en presencia de un "terminador de cadena" (un reactivo que
bloquea el extremo de la cadena del poli(orto-éster) e
impide su prolongación). Los terminadores de cadena apropiados son
alcanoles C_{5-20}, en especial alcanoles
C_{10-20}. El terminador de cadena está presente
con preferencia en una cantidad del 1-20% molar,
porcentaje referido al diceteno-acetal. Los
poli(orto-ésteres) así preparados tienen pesos moleculares
más bajos y una dispersión de pesos moleculares más estrecha que los
que se obtienen por reacción de los
diceteno-acetales solamente con dioles.
La invención incluye a los
poli(orto-ésteres) que contienen los cuatro tipos de unidades
así como los poli(orto-ésteres) que contienen solamente
unidades "que contienen
\alpha-hidroxi-ácidos" y unidades "que
contienen amidas" o una mezcla de estas unidades que tenga
solamente una de las unidades "duras" o "blandas". Incluye
también a los poli(orto-ésteres) obtenidos a partir de una
mezcla de unidades que contengan dos o más dioles del mismo tipo.
Incluyen además a los poli(orto-ésteres) que contienen
trioles o polioles superiores y/o mono-alcoholes
"terminadores de cadena" ya descritos anteriormente.
En un quinto aspecto, esta invención se refiere
a copolímeros de bloques de la fórmula X, fórmula Y y fórmula
Z:
- R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-[POE]_{g}-H
- (X),
- R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-[POE]_{g}-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-OR^{B}
- (Y),
- H-A-[POE]_{g}-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-[POE]_{j}-H
- (Z),
en las
que:
R^{A} es alquilo
C_{1-4};
R^{B} es alquilo
C_{1-4};
f y h con independencia entre sí son números
enteros de 2 a 1000;
g y j con independencia entre sí son números
enteros de 2 a 200;
POE es una unidad poli(orto-éster) de la
fórmula IA o fórmula IIA:
en la
que
R* es un alquilo C_{1-4};
R es un enlace, -(CH_{2})_{a}- o
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en el que a es un número entero de 1 a 10 y b y c son con
indepen-
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5; y
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5; y
cada A se elige con independencia entre R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4}, en el que
R^{1} es:
en el
que:
p es un número entero de 1 a 20;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; y
R^{6} es:
en las
que:
s es un número entero de 0 a 30;
t es un número entero de 2 a 200; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{2} es:
R^{3} es:
en las
que:
x es un número entero de 0 a 30;
y es un número entero de 2 a 200;
R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{9} y R^{10} son con independencia
alquileno C_{1-12};
R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y R^{12} es alquilo
C_{1-6}; o R^{11} y R^{12} juntos son
alquileno C_{3-10}; y
R^{4} es el resto de un diol que contiene por
lo menos un grupo funcional amina incorporado al mismo; en el que
por
{}\hskip0.4cm lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}.
{}\hskip0.4cm lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}.
Los copolímeros son copolímeros de bloques AB
(fórmula X), ABA (fórmula Y) y BAB (fórmula Z), en los que los
bloques A son polietilenglicol hidrófilo y los bloques B son
poli(orto-éster) hidrófobo. Dentro de ellos, los bloques
poli(orto-éster) se componen de restos alternantes de
diceteno-acetal y de diol.
Las propiedades de los copolímeros, incluidas
tanto las propiedades mecánico-físicas como la
bioerosionabilidad, vienen determinadas por el tipo de copolímero,
ya sea el dibloque AB, ya sea el tribloque ABA o el tribloque BAB,
la longitud de los bloques PEG y POE y el o los diol(es)
utilizados en los bloques POE (en particular, la proporción de diol
de la fórmula general HO-R^{1}-OH
empleado en los bloques POE).
Los polímeros preferidos son aquellos, en los
que se cumplen uno o más de los términos siguientes:
(1) f y h son con independencia un número entero
de 10 a 500, en especial de 50 a 250, por ejemplo 100, para el
transporte micelar; y f y h son con independencia un número entero
de 50 a 1000, en especial de 100 a 1000, por ejemplo de 250 a 1000,
para las matrices bioerosionables; y f y h son con preferencia
iguales si ambos están presentes;
(2) g y j son con independencia un número entero
de 5 a 100, en especial de 10 a 50, por ejemplo 15, para el
transporte micelar; y g y j son con independencia un número entero
de 10 a 200, en especial de 20 a 200, por ejemplo de 50 a 200, para
las matrices bioerosionables; y g y j son con preferencia el mismo
si ambos están presentes;
(3) R* es alquilo C_{2-4}, en
especial etilo;
(4) R^{A} y R^{B} son metilo;
(5) R^{2} es
1,4-ciclohexanodimetanol;
(6) la proporción de unidades POE, en las que A
es R^{1}, se sitúa entre el 0 y el 10%;
(7) en cada grupo R^{1}, p es el número 1 ó 2
y R^{5} es hidrógeno o metilo; y
(8) por lo menos el 0,1%, con preferencia por lo
menos el 1%, con mayor preferencia por lo menos el 50%, en especial
por lo menos el 90%, y más en especial el 100% de las unidades POE
son de la fórmula II.
Un copolímero de bloques, que cumpla una
cualquiera de estas preferencias recién enumerada, es preferido a
un copolímero de bloques que no cumpla tal preferencia, por tanto
serán más preferidos los copolímeros de bloques que cumplan un
mayor número de preferencias.
Dado el carácter polimérico de estas moléculas,
el número de unidades repetitivas dentro de los bloques, f, g, h y
j representa necesariamente el promedio de las distribuciones y no
números exactos; y en particular, si f y h o si g y j se describen
diciendo que son iguales, esto indica que los valores promedios de f
y h, o de g y j, son aproximadamente iguales. De modo similar, las
longitudes de las demás cadenas poliméricas, por ejemplo el
polietilenglicol de R^{6}; del diol de cadena larga de R^{6}; y
del grupo poli(\alpha-hidroxi-ácido)
dentro de R^{1} representan necesariamente promedios de las de
distribuciones y no números exactos.
Los polietilenglicoles y los éteres de alquilo
inferior del polietilenglicol de varias longitudes de cadena (pesos
moleculares) son productos comerciales de un gran número de
suministrados, incluidas las empresas Aldrich Chemical Company,
Inc., Milwaukee, WI, y Shearwater Polymers, Huntsville, AL.
Los copolímeros de dos bloques de la fórmula X
se obtienen en una síntesis de dos pasos.
En el primer paso se hace reaccionar un éter de
alquilo inferior de un PEG de la fórmula
R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-OH, en la
que R^{A} es alquilo C_{1-4} (un RPEG), con un
exceso de un diceteno-acetal de la fórmula III o de
la fórmula IV:
para formar un compuesto intermedio
de la fórmula VII o de la fórmula
VIII:
En el segundo paso se hace reaccionar un diol de
la fórmula HO-R^{1}-OH y un diol
de la fórmula HO-R^{4}-OH, y
opcionalmente un diol de la fórmula
HO-R^{2}-OH y/o
HO-R^{3}-OH, o una mezcla de los
mismos, con la solución resultante del primer paso (que contiene el
compuesto intermedio de la fórmula VII o VIII y el exceso de
diceteno-acetal) para prolongar el bloque POE,
formándose de este modo el copolímero de dos bloques de la fórmula
X.
Dado que el diceteno-acetal y el
diol reaccionan en una proporción 1:1 para formar el bloque POE del
copolímero de dos bloques, las cantidades del RPEG, el
diceteno-acetal, y el diol se elegirán de tal manera
que la cantidad molar de diceteno-acetal sea igual
a la suma de las cantidades molares del RPEG y del diol.
El valor de f en el bloque PEG, es decir, la
longitud del bloque PEG, viene determinado por el RPEG que se haya
elegido. El valor de g en el bloque POE, es decir, la longitud del
bloque POE viene determinado por la cantidad molar del diol con
respecto a la cantidad molar del RPEG: cuanto mayor es la cantidad
molar del diol (suponiendo que el diceteno-acetal
está presente en por lo menos en una cantidad equimolar), tanto más
largo será el bloque POE.
Los copolímeros de tres bloques de la fórmula Y
se obtienen también en una síntesis de dos pasos.
En el primer paso se hace reaccionar un exceso
del diceteno-acetal de la fórmula III o fórmula IV
con un diol de la fórmula
HO-R^{1}-OH y un diol de la
fórmula HO-R^{4}-OH, y
opcionalmente un diol de la fórmula
HO-R^{2}-OH y/o
HO-R^{3}-OH, o una mezcla de los
mismos, para formar un bloque POE que está terminado en cada extremo
por una unidad diceteno-acetal, generando un
compuesto intermedio de la fórmula IX o fórmula X:
en las que r es
g-2.
En el segundo paso se hace reaccionar el
compuesto intermedio de la fórmula IX o de la fórmula X con dos
equivalentes de PEG o un RPEG para formar el copolímero de tres
bloques de la fórmula Y.
Dado que el diceteno-acetal y el
diol reaccionan esencialmente en una proporción 1:1 para formar el
bloque POE del copolímero de tres bloques, pero se desea una
terminación diceteno-acetal para el bloque POE, las
cantidades del diceteno-acetal y del diol se
elegirán de tal manera que la cantidad molar del
diceteno-acetal sea ligeramente mayor que la
cantidad molar del diol. La proporción molar de PEG/RPEG respecto al
bloque POE deberá ser aproximadamente de 2:1, pero puede utilizarse
un exceso de PEG/RPEG, ya que este puede separarse fácilmente del
polímero una vez finalizada la reacción.
Los valores de f y h para los bloques PEG vienen
determinados por los PEG/RPEG elegidos. De modo típico, f y h son
iguales, si se emplea un solo PEG/RPEG; pero si se emplean dos o más
PEGs/RPEGs de longitudes diferentes, entonces pueden obtenerse
mezclas de copolímeros que contienen bloques PEG de longitudes
variables y estas mezclas pueden separarse, si se desea, por
técnicas de fraccionamiento de pesos moleculares, por ejemplo por
cromatografía de infiltración a través de gel. El valor de g del
bloque POE viene determinado primariamente por la proporción entre
el diceteno-acetal y el diol empleados para generar
el POE.
Los copolímeros de tres bloques de la fórmula Z
se forman también en una síntesis de dos pasos.
En el primer paso se hace reaccionar un PEG de
la fórmula H-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-OH con
un exceso de diceteno-acetal de la fórmula III o
fórmula IV para formar un compuesto intermedio de la fórmula XI o
fórmula XII:
En el segundo paso se hace reaccionar un diol de
la fórmula HO-R^{1}-OH y un diol
de la fórmula HO-R^{4}-OH, y
opcionalmente un diol de la fórmula
HO-R^{2}-OH y/o
HO-R^{3}-OH, o una mezcla de los
mismos, con la solución resultante del primer paso (que contiene el
compuesto intermedio de la fórmula XI o fórmula XII y el exceso de
diceteno-acetal) para prolongar los bloques POE,
generándose de este modo el copolímero de tres bloques de la fórmula
Z.
Dado que el diceteno-acetal y el
diol reaccionan en una proporción 1:1 para formar los bloques POE
del copolímero de dos bloques, las cantidades de PEG, de
diceteno-acetal y de diol se elegirán de tal manera
que la cantidad molar de diceteno-acetal sea igual
a la suma de las cantidades molares de PEG y de diol.
El valor de h del bloque PEG viene determinado
por el PEG elegido. Los valores de g y j para los bloques POE
vienen determinados por la cantidad molar de diol con respecto a la
cantidad molar de PEG: cuando mayor sea la cantidad molar de diol
(suponiendo que el diceteno-acetal está presente por
lo menos en una cantidad equimolar), tanto más largos serán los
bloques POE. De forma típica, los bloques POE tendrán longitudes
iguales, en promedio.
En una síntesis alternativa del copolímero de
tres bloques de la fórmula Z, se obtienen bloques POE que están
terminados con unidades diceteno-acetal (compuestos
intermedios de la fórmula IX y fórmula X) y se hace reaccionar con
0,5 equivalentes molares de PEG para terminar cada extremo del PEG
con los bloques POE.
En cada una de las síntesis, en las que los
copolímeros puedan tener un grupo termina
diceteno-acetal sin reaccionar, el copolímero puede
reaccionar con un compuesto hidroxilado, por ejemplo un alcohol
C_{1}-C_{4}, para terminar el copolímero con
unidades alcoxi; y estos copolímeros terminados en alcoxi se
incluyen dentro del alcance de la invención. El compuesto
hidroxilado, en especial un alcohol C_{1}-C_{4},
puede emplearse en exceso y el exceso que no haya reaccionado se
puede separar fácilmente durante la purificación del polímero.
Las condiciones de reacción idóneas para la
formación de los copolímeros son las condiciones bien conocidas de
la formación de poli(orto-ésteres), que se describen por
ejemplo en la patente US-5,968,543 y otros
documentos mencionados en la sección de los antecedentes de la
invención. Por ejemplo, la reacción tiene lugar en un disolvente
aprótico polar, por ejemplo los disolventes mencionados previamente
para la obtención de los dioles que contienen
\alpha-hidroxi-ácido y los éteres, en especial el
tetrahidrofurano. Puede emplearse un catalizador, si se desea o si
fuera necesario, que podrá elegirse entre los catalizadores ya
conocidos en la técnica para la formación de orto-ésteres. Dichos
catalizadores incluyen al yodo/piridina, los ácidos fuertes, por
ejemplo el ácido p-toluenosulfónico; los ácidos de
Lewis, por ejemplo el eterato de tricloruro de boro, el eterato de
trifluoruro de boro, el oxicloruro de estaño, el oxicloruro de
fósforo, el cloruro de cinc, el pentafluoruro de fósforo, el
pentafluoruro de antimonio, el cloruro estanoso y similares; y los
ácidos de Bronsted, por ejemplo el ácido polifosfórico, el ácido
poliestireno-sulfónico y similares. Un catalizador
especialmente indicado es el ácido
p-toluenosulfónico. Una cantidad típica de
catalizador que puede emplearse se sitúa en torno al 0,2% en peso,
porcentaje referido al diceteno-acetal, aunque
pueden utilizarse también cantidades comprendidas entre el 0,005% y
el 2%.
Las temperaturas idóneas para la reacción se
sitúan entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del
disolvente empleado, por ejemplo, entre 20ºC y 70ºC; y los tiempos
idóneos de reacción se sitúan entre unos pocos minutos y 48 horas,
por ejemplo entre 15 minutos y 24 horas.
Una vez ha finalizado la formación del
copolímero de bloques, puede aislarse el copolímero por
precipitación en un disolvente aprótico no polar, por ejemplo el
hexano. Por ejemplo, la mezcla reaccionante que contiene al
copolímero (que puede enfriarse antes de la adición) se añade
lentamente a unos diez volúmenes del disolvente agitado rápidamente
a temperatura ambiente. Puede recogerse el copolímero de bloques
precipitado filtración, decantación u otro método adecuado, lavarse
para eliminar los monómeros no reaccionados y otros contaminantes y
secarse a una temperatura inferior al punto de fusión, por ejemplo
en una estufa conectada al vacío.
La bioerosionabilidad de un copolímero de
bloques de esta invención viene determinada por dos factores: en
primer lugar, el grado en el que el copolímero se disolverá/se
suspenderá intacto en un medio acuoso, la solubilidad del
copolímero; y en segundo lugar, el grado, en el que el copolímero,
o, para ser más precisos, el o los bloque(s) POE se
degradarán en el entorno, en el que se hallan inmersos. La velocidad
de degradación del o de los bloque(s)
POE del copolímero en un entorno acuoso viene determinada por el carácter hidrófilo del copolímero y por la proporción de grupos éster del \alpha-hidroxi-ácido, si están presentes, del o de los bloque(s), consiguiéndose una mayor bioerosionabilidad con la inclusión de una proporción mayor de dioles de la fórmula HO-R^{1}-OH en la mezcla de dioles empleada para la síntesis de los bloques POE.
POE del copolímero en un entorno acuoso viene determinada por el carácter hidrófilo del copolímero y por la proporción de grupos éster del \alpha-hidroxi-ácido, si están presentes, del o de los bloque(s), consiguiéndose una mayor bioerosionabilidad con la inclusión de una proporción mayor de dioles de la fórmula HO-R^{1}-OH en la mezcla de dioles empleada para la síntesis de los bloques POE.
Los presentes poli(orto-ésteres) pueden
destinarse a cualquier uso, en el que puedan utilizarse los
polímeros bioerosionables, por ejemplo como vehículos para la
liberación sostenida de un agente activo.
Para emplear el poli(orto-éster) como
vehículo o sustrato de liberación sostenida, el agente activo tiene
que incorporarse a la matriz o estructura del
poli(orto-éster) o encapsularse dentro de una cápsula (o una
"microcápsula" o "nanocápsula", términos que se emplean
algunas veces) del poli(orto-éster). Los métodos para la
fabricación de las formas de dosificación de liberación sostenida
empleando polímeros biodegradables ya son conocidas en la técnica,
y se han descrito en las referencias que se citan en la sección
"Descripción de la técnica afín" de esta solicitud, y en otras
referencias familiares para los expertos en la materia; de modo que
los expertos no tendrán dificultades, en lo que respecta a esta
técnica y a esta descripción, para fabricar formulaciones de
liberación sostenida empleando los poli(orto-ésteres) de esta
invención. Los agentes activos idóneos incluyen a los agentes
terapéuticos, por ejemplo lo agentes activos farmacéuticos o
farmacológicos, p.ej. fármacos y medicamentos, así como agentes
profilácticos, agentes de diagnóstico y otros compuestos químicos y
materiales útiles para prevenir o tratar enfermedades. Las
composiciones de esta invención son útiles en particular para el
tratamiento terapéutico de humanos y otros mamíferos, pero pueden
utilizarse también para otros animales. Además, las composiciones de
liberación sostenida de esta invención pueden emplearse también
para la liberación de agentes cosméticos y agroquímicos, o para la
liberación de biocidas, como puedan ser fungicidas y otros
pesticidas, en un entorno en el que se desee la liberación
prolongada del agente activo.
En el caso de formulaciones de matriz, en primer
lugar se mezcla el poli(orto-éster) con el agente activo.
Puede lograrse una gran homogeneidad mezclando el
poli(orto-éster) en un estado reblandecido por el calor con
el agente activo, después se baja la temperatura para solidificar la
composición. Como alternativa, el poli(orto-éster) puede
disolverse en un disolvente apropiado para el moldeo, por ejemplo el
tetrahidrofurano, cloruro de metileno, cloroformo o acetato de
etilo, y entonces puede dispersarse o disolverse el agente activo
en la solución del poli(orto-éster), a continuación se
evapora el disolvente para obtener la composición acabada. Otro
método consiste en moler el material sólido del
poli(orto-éster) para obtener un polvo que después se mezcla
con el agente activo pulverulento. El agente activo puede
incorporarse también a la mezcla de monómeros antes de la
polimerización, con la condición de que sea estable en las
condiciones de la polimerización y no interfiera en la reacción de
polimerización.
Si el agente activo es inestable a temperaturas
elevadas (p.ej. superiores a 40ºC), o en presencia de disolventes
orgánicos o mezclas de disolventes orgánicos/agua, por ejemplo una
proteína, entonces tendrá que recurrirse a técnicas especiales de
obtención para minimizar la exposición del agente activo a las
condiciones que pudieran degradarlo. Estas técnicas se describen,
por ejemplo, en la patente US-5,620,697 (Törmälä y
col., asignada a Orion-Yhtyma Oy y Leiras Oy), que
describe la fusión por ultrasonidos para formar composiciones
farmacéuticas de tipo matriz y US-5,518,730 (Fuisz,
asignada a Fuisz Technologies, Inc.), que describe la
fusión-centrifugación, ambas técnicas están
diseñadas para minimizar la exposición del polímero y agente activo
a las temperaturas elevadas. Otros métodos se describen en patentes
y referencias de bibliografía técnica que se citan en otras partes
de esta solicitud.
Un método alternativo para la incorporación y
liberación de los agentes terapéuticos sensibles consiste en el uso
de poli(orto-ésteres) biodegradables que tengan propiedades
físicas "cortadas a medida" para esta incorporación. Por
ejemplo, el poli(orto-éster) puede elegirse de manera que
tenga consistencia semisólida o de tipo ungüento y no sea
totalmente sólido. De este modo, el poli(orto-éster) puede
elegirse de modo que tenga una viscosidad muy alta a la temperatura
corporal normal de 37ºC, de modo que no sufra deformación a esta
temperatura. Sin embargo, la viscosidad del poli(orto-éster)
puede disminuir considerablemente a temperaturas no superiores a
45ºC, o con preferencia en torno a 40ºC, de modo que la inyección
del material pueda ser posible a una temperatura, en la que el
agente activo conserva su actividad.
La composición obtenida por uno cualquiera de
los métodos anteriores puede procesarse fácilmente en una gran
variedad de moldes y formas de implante, inserción o introducción en
el cuerpo o en las cavidades o conductos corporales. Por ejemplo,
la composición de poli(orto-éster) puede moldearse por
inyección, extruirse o comprimirse en forma de película fina o
fabricarse en diversas formas geométricas, por ejemplo planas,
cuadradas, redondas, cilíndricas, tubulares, discos, anillos y
similares. Las formas de presentación de tipo varilla o perdigón
pueden implantarse mediante un trocar (instrumento cilíndrico), por
ejemplo la ya conocida para los implantes Norplant®, y estas y
otras formas pueden implantarse por procedimientos quirúrgicos
menores. Como alternativa, puede implantarse un dispositivo
mediante un procedimiento quirúrgico importante, por ejemplo la
eliminación de un tumor realizada como tratamiento quirúrgico del
cáncer. La implantación de obleas de polímero que contienen agentes
anticancerosos se ha descrito, por ejemplo, en las patentes
US-5,626,862 y 5,651,986, véanse las referencias
que allí se citan; y los poli(orto-ésteres) de esta invención
pueden ser útiles en este tipo de aplicaciones.
La composición de poli(orto-éster) puede
inyectarse también con una jeringuilla por vía subcutánea o
intramuscular, ya que las partículas tienen un tamaño de 0,1 \mum
a 1000 \mum, con preferencia de 0,5 \mum a 200 \mum, y con
mayor preferencia de 1 \mum a 150 \mum y se suspenden en una
base inyectable farmacéuticamente aceptable. Los vehículos líquidos
útiles para la suspender la composición farmacológica de
poli(orto-éster) para la inyección incluyen una solución
salina isotónica o aceites (por ejemplo aceite de maíz, aceite de
algodón, aceite de cacahuete y aceite de sésamo) que, si se desea,
pueden contener otros adyuvantes.
Otras formas de dosificación inyectables pueden
fabricarse a partir de un agente activo mezclado con un
poli(orto-éster) de la presente invención que tenga
consistencia semisólida y que, cuando se mezcla con un excipiente
líquido idóneo, forme una composición semisólida, por ejemplo las
composiciones descritas en la solicitud de patente
US-09/854,180. Dicha forma de dosificación puede
administrarse por inyección. Tal forma de dosificación puede
administrarse también por aplicación directa sobre una zona a
tratar, por ejemplo por extensión con espátula sobre una herida.
La composición de poli(orto-éster)
administrada ya sea por inyección, ya sea por implantación sufre la
bioerosión en el cuerpo convirtiéndose en materiales no tóxicos y
no reactivos. Controlando el número de enlaces hidrolizables del
poli(orto-éster), el agente activo puede liberarse con la
velocidad que se desee. Los implantes fabricados con los
poli(orto-ésteres) presentes, en los que el
poli(orto-éster) constituye la matriz o estructura que
alberga al agente activo tiene además la ventaja de que no requieren
la extracción posterior, gracias a la bioerosionabilidad del
poli(orto-éster).
En algunos casos, las partículas con núcleos de
agente activo puro, recubiertos con varios grosores del presente
poli(orto-éster) pueden ser preferidas para el transporte
sostenido de agente activo. El recubrimiento o el encapsulado de
partículas discretas del agente activo puede realizarse por métodos
convencionales, que los expertos conocen bien. Por ejemplo, las
partículas finamente divididas del fármaco pueden suspenderse en un
sistema de disolventes (en el que el fármaco no es soluble), que
contiene el poli(orto-éster) disuelto y otros excipientes, y
después secarse por atomización. Como alternativa, las partículas de
fármaco pueden colocarse en una cubeta rotatoria o en un secador de
lecho fluidizado y se pulveriza el poli(orto-éster) disuelto
en un disolvente vehicular sobre las partículas de fármaco hasta
que se haya depositada una cantidad de recubrimiento adecuada sobre
las partículas, lo cual les da el grosor deseado. El recubrimiento
puede lograrse también suspendiendo las partículas de fármaco en un
sistema de disolventes que contenga el poli(orto-éster)
disuelto y después añadiendo a la suspensión un no disolvente que
provoque la precipitación del poli(orto-éster) y forme un
recubrimiento sobre las partículas de fármaco.
Para las composiciones de liberación sostenida,
dado que el agente activo tiene que liberarse a lo largo de un
tiempo controlado de tiempo, el agente normalmente estará presente
en una cantidad que es mayor que la de una dosis individual
convencional. Las proporciones relativas entre agente activo y
poli(orto-éster) pueden variar dentro de un amplio intervalo
(p.ej., del 0,1 al 50 por ciento en peso) en función del agente
terapéutico y del efecto deseado.
Las composiciones de liberación sostenida de
agentes cosméticos y agroquímicos pueden fabricarse también por uno
de los métodos antes descritos, empleando los
poli(orto-ésteres) de la presente invención.
Los poli(orto-ésteres) sólidos (los que
contienen un porcentaje elevado de unidades "duras" y/o una
proporción elevada del unidades "de enlace de hidrógeno")
pueden ser también útiles para una gran variedad de aplicaciones
ortopédicas. Por ejemplo, pueden emplearse como dispositivos de
fijación de fracturas para reparar defectos osteocondriales,
reconstrucciones de ligamentos y tendones y sucedáneos óseos.
Además, el hecho de que los poli(orto-ésteres) presentes
permitan la selección simultánea tanto del nivel deseado de su
estado mecánico-físico como de la velocidad deseada
de bioerosionabilidad, los convierte también en atractivos como
injertos o plataformas en las que pueden cultivarse células
"in vitro" antes de la implantación para regenerar
tejidos. Los tejidos que pueden regenerarse empleando esta
estrategia incluyen, pero no se limitan a: tejidos óseos, de
tendones, cartílagos, ligamentos, hígado, intestino, uréter y piel.
Por ejemplo, los poli(orto-ésteres) pueden emplearse para
regenerar la piel de pacientes que sufren quemaduras o úlceras
dérmicas. Los cartílagos pueden repararse aislando en primer lugar
los condrocitos de un paciente (o de un dador), dejando que
proliferen en estructuras preparadas con los
poli(orto-éster) presentes y reimplantando las células a los
pacientes.
Las estructuras o implantes de
poli(orto-éster) pueden contener además otras sustancias
biológicamente activas u otros materiales inorgánicos sintéticos,
por ejemplo materiales de relleno y refuerzo para mejorar las
propiedades mecánicas de dichas estructuras o implantes (p.ej.
fibras de metafosfato cálcico-sódico), antibióticos
o factores de crecimiento óseo para inducir y/o facilitar la
restauración ortopédica y la regeneración del tejido.
Las composiciones son además estables. Las
velocidades de liberación del agente activo no sufren cambios
significativos durante la irradiación para la esterilización.
Las composiciones ilustrativas de esta invención
y su utilización incluyen:
(1) composiciones que contienen anestésicos
locales, opcionalmente en combinación con glucocorticosteroides,
por ejemplo la dexametasona, cortisona, hidrocortisona, prednisona,
prednisolona, beclometasona, betametasona, flunisolida,
fluocinolona acetonida, fluocinonida, triamcinolona y similares,
para un alivio prolongado del dolor local o el bloqueo nervioso
prolongado;
(2) composiciones que contienen agentes
quimioterapéuticos anticancerosos, por ejemplo los que se han
enumerado antes en la sección de "agentes activos", por
deposición con jeringuilla o por inyección en los tumores o en los
sitios operativos, de los que se ha extirpado el tumor, para el
control o tratamiento de tumores y/o para la supresión del nuevo
crecimiento del tumor a partir de células tumorales residuales
después de la extirpación del tumor;
(3) composiciones que contienen progestógenos,
por ejemplo la flurogestona, medroxiprogesterona, norgestrel,
norgestimato, noretindrona y similares, para la sincronización del
estro o la contracepción;
(4) composiciones que contienen antimetabolitos,
por ejemplo el fluoruracilo y similares, como tratamiento asociado
a un filtrado quirúrgico del glaucoma; composiciones que contienen
agentes antiangiogénicos, tales como la combrestatina,
contortrostatina y agentes anti-VEGF, para el
tratamiento de la degeneración macular y la angiogénesis de la
retina; y otras composiciones para la liberación controlada de
fármacos oftálmicos en el ojo;
(5) composiciones que contienen polipéptidos
(proteínas) terapéuticos, por ejemplo la insulina, hormonas
luteinizadoras que liberan antagonistas de factor y similares, para
el transporte controlado de este polipéptidos, evitando la
necesidad de la inyección diaria o frecuente;
(6) composiciones que contienen agentes
antiinflamatorios, tales como los NSAID, p.ej., el ibuprofeno,
naproxeno, inhibidores del COX-1 o
COX-2 y similares, o esteroides antiinflamatorios,
para la deposición por inyección en el tejido inflamado o por
inyección intraarticular;
(7) composiciones que contienen antibióticos,
para la prevención o el tratamiento de infecciones, en especial
para la deposición en sitios quirúrgicos para suprimir las
infecciones post-operatorias, o en o sobre heridas,
para la supresión de la infección (p.ej. de cuerpos extraños en la
herida);
(8) composiciones que contienen proteínas
morfogénicas y
(9) composiciones que contienen DNA u otros
polinucleótidos, por ejemplo oligonucleótidos antisentido.
Los copolímeros de bloques de esta invención
pueden ser útiles para cualquiera de las finalidades en las que son
útiles los polímeros biodegradables, incluidos los usos como
vehículos para la liberación sostenida de agentes activos,
implantes ortopédicos, suturas degradables y similares, pero pueden
ser también especialmente útiles en aplicaciones en las que su
naturaleza de copolímeros de bloques, provista tanto de bloques
hidrófobos como hidrófilos, comporte un beneficio especial y estos
usos se abordarán con mayor detalle, ya que los expertos están
familiarizados con los usos de los polímeros biodegradables y no
tendrán dificultad, tomando en consideración la técnica anterior y
esta descripción, en adaptar los copolímeros de bloques de esta
invención a dichos usos.
Los polímeros útiles para sistemas de transporte
micelar pueden obtenerse por formación de copolímeros de dos
bloques, AB, o de tres bloques, ABA o BAB, que contiene un bloque A
hidrófilo de polietilenglicol y un bloque B hidrófobo de
poli(orto-éster).
Si se colocan estos copolímeros de bloques en
agua, en la que es soluble el bloque de polietilenglicol y en la
que es insoluble el bloque de poli(orto-éster), las cadenas
de bloques del copolímero se autoaglutinarán espontáneamente para
formar estructuras micelares. El diámetro hidrodinámico de tales
micelas, que puede determinarse por métodos tales como la
dispersión dinámica de la luz, se sitúa en un orden de 10 a 30 nm.
Tal como puede determinarse por métodos, tales como la dispersión
estática de la luz, tales micelas pueden contener varios centenares
de cadenas de polímero. Las micelas sufrirán una asociación
secundaria reversible, dando lugar a partículas de un diámetro
medio de aprox. 100 nm. Tales micelas son demasiado grandes para
poder excretarse en los riñones, mientras que los copolímeros
individuales de bloques no tienen problemas de excreción. Además,
dado que los segmentos de poli(orto-éster) pueden
sintetizarse de modo que sean biodegradables, la excreción renal de
los mismos será fácil.
La principal utilidad de tales sistemas
micelares estriba en su capacidad de ocluir y solubilizar fármacos
hidrófobos dentro del núcleo hidrófobo. Dicha oclusión se lleva a
cabo fácilmente por un gran número de métodos. Por ejemplo, el
fármaco puede añadirse a una solución acuosa que contenga las
micelas e incorporarlo por simple agitación, calentando hasta una
temperatura modera o por ultrasonidos. Las micelas son vehículos
eficientes de una gran variedad de agentes activos hidrófobos o
insolubles y son particularmente indicadas como vehículos para
agentes anticancerosos, que se acumularán en el tumor por un proceso
de endocitosis.
La oclusión eficaz de fármacos hidrófobos
requiere un núcleo muy hidrófobo. Empleando los copolímeros de
bloques AB, ABA o BAB en los que el bloque hidrófobo B forma un
núcleo de poli(orto-éster) biodegradable, muy hidrófobo,
permitirá la fabricación de sistemas de una eficacia de oclusión
significativamente mayor, si se compara con otros segmentos
biodegradables, como puedan ser los copolímeros de ácido
poli(L-láctico-co-glicólico).
Los agentes anticancerosos que pueden formar
complejos micelares son idóneos para este uso, mientras que los
agentes anticancerosos que son particularmente indicados para
dirigirse en forma de micelas contra tumores son los que tienen una
baja solubilidad en agua o un alto contenido aromático, por ejemplo
los antibióticos de antraciclina (p.ej. la doxorubicina,
daunorubicina y epirubicina), la mitomicina C, el paclitaxel y sus
análogos (p.ej. docetaxol), los análogos de platino (p.ej.
cisplatino y carboplatino) y similares. Otros agentes pueden
incluir proteínas anticancerosas, por ejemplo la neocarzinostatina,
L-asparaginasa y similares, y fotosensibilizadores
empleados en terapia fotodinámica. De igual manera, cualquiera de
los agentes antiinflamatorios que pueden formar complejos micelares
son idóneos para este uso, mientras que los agentes
antiinflamatorios que son especialmente indicados para dirigirse en
forma de micelas son los que tiene baja solubilidad en agua o un
alto contenido aromático, por ejemplo los esteroides
antiinflamatorios (p.ej., cortisona, hidrocortisona, dexametasona,
prednisona, prednisolona, beclometasona, betametasona, flunisolida,
fluocinolona acetonida, fluocinonida, triamcinolona y similares) y
los NSAID no ionizados (p.ej., naproxeno, nabumetona, ketoprofeno,
ácido mefenámico, fenbufeno, piroxicam, meloxicam, celecoxib,
rofecoxib y similares).
En los copolímeros de bloques de esta invención,
la separación de fases tendrá lugar cuando se formen dominios del
bloque B dentro de la fase continua A, o viceversa. Este material de
fases separadas tendrá propiedades térmicas únicas y útiles. De
modo específico, a diferencias de los poli(orto-ésteres) que
contienen segmentos cortos de PEG dentro del
poli(orto-éster), que cuando se calienta se reblandecen
gradualmente, los copolímeros de bloques PEG/POE AB, ABA o BAB
tienen puntos de fusión relativamente estrechos. Además, los
poli(orto-ésteres) que contienen segmentos cortos de
polietilenglicol y temperaturas bajas de reblandecimiento tienen
propiedades mecánicas muy deficientes, mientras que los copolímeros
de esta invención, incluso los que tienen temperaturas de fusión
muy bajas, conservarán propiedades mecánicas idóneas para el uso
como implantes.
Los copolímeros pueden utilizarse como vehículos
de liberación sostenida de igual manera que la descrita antes para
los poli(orto-ésteres).
La composición de copolímero administrada ya sea
por inyección, ya sea por implante, sufre la bioerosión en el
cuerpo, transformándose en materiales no tóxicos y no reactivos.
Controlando el número de enlaces hidrolizables del polímero, el
agente activo puede liberarse con la velocidad que se desee. Los
implantes preparados con los copolímeros presentes, en los que el
copolímero constituye la matriz o estructura que alberga al agente
activo tienen además la ventaja de que no requieren una extracción
posterior, gracias a la bioerosionabilidad del copolímero.
Las composiciones de liberación sostenida de
agentes cosméticos o agroquímicos pueden obtenerse también por uno
cualquiera de los métodos descritos antes, empleando los copolímeros
de la presente invención.
Los copolímeros sólidos son también útiles para
un gran número de aplicaciones ortopédicas, de igual manera que se
ha descrito antes para los poli(orto-ésteres).
Además, las composiciones son estables. Las
velocidades de liberación del agente activo no resultan afectadas
por la irradiación de la esterilización.
Los anestésicos locales inducen un bloqueo
temporal de la conducción nerviosa y proporcionan alivio del dolor,
que dura desde unos pocos minutos a una pocas horas. Se emplean con
frecuencia para prevenir el dolor en procedimientos quirúrgicos,
manipulaciones dentales o lesiones.
Los anestésicos locales pueden dividirse en dos
grupos: los compuestos ligeramente solubles y los compuestos
solubles. De modo conveniente, los anestésicos locales solubles
pueden aplicarse por vía tópica o por inyección y los anestésicos
locales poco solubles solamente pueden utilizarse para la aplicación
superficial. Los anestésicos locales que se administran
convencionalmente por inyección pueden dividirse también en dos
grupos: ésteres y no ésteres. Los ésteres incluyen: (1) ésteres
del ácido benzoico (piperocaína, meprilcaína y isobucaína); (2)
ésteres del ácido p-aminobenzoico (procaína,
tetracaína, butetamina, propoxicaína, cloroprocaína); (3) ésteres
del ácido m-aminobenzoico (metabutetamina,
primacaína); y (4) ésteres del ácido p-etoxibenzoico
(paretoxicaína). Los no ésteres son en su mayor parte anilidas
(amidas) e incluyen a la bupivacaína, lidocaína, mepivacaína,
pirrocaína y prilocaína.
Muchos de los anestésicos locales se emplean de
modo convencional en forma de sus sales de adición de ácido, ya que
esta proporciona solubilidad en medios acuosos de inyección. Sin
embargo, debido a la presencia de una gran cantidad de ácido dentro
de dichos anestésicos locales de tipo sales de adición de ácido, se
producirá una degradación más rápida de los
poli(orto-ésteres) o copolímeros de bloques de esta invención
y liberación del anestésico local, por lo que en general es
deseable el uso de anestésicos locales en forma de base libre o con
solo una pequeña cantidad de sal de adición de ácido (la adición de
pequeñas cantidades de la sal de adición de ácido proporcionará una
liberación mayor, si se deseara).
Las formas inyectables semisólidas de un
anestésico local de la presente invención se fabrican por
incorporación del anestésico local al vehículo transportador de la
manera antes descrita. La concentración del anestésico local puede
variar del 1 al 60% en peso, con preferencia del 5 al 30% en peso,
p.ej. en torno al 10% en peso. La composición semisólida se envasa
seguidamente en una jeringuilla que tiene una aguja de diámetro
18-25 y se inyecta en zonas dolorosas o que tienen
que someterse a intervenciones quirúrgicas. La composición
inyectable semisólida de la presente invención puede utilizarse para
la liberación controlada no solo de los anestésicos locales poco
solubles sino también de los solubles.
Debido a que la duración de la acción de un
anestésico local es proporcional al tiempo en el que existe contacto
con los tejidos nerviosos, el sistema de administración inyectable
presente puede mantener la localización del anestésico en el nervio
durante un período más largo de tiempo, lo cual prolongará en gran
manera el efecto del anestésico.
Un gran número de autores, incluida la patente
US-6,046,187 y patentes afines, han sugerido que la
coadministración de un glucocorticosteroide podría prolongar o
ampliar el efecto de los anestésicos locales, en especial de los
anestésicos locales de liberación controlada; y las formulaciones
que contiene un anestésico local y un glucocorticosteroide y su
utilización para la liberación controlada de anestésicos locales
están contemplados dentro del alcance de esta invención.
Las siguientes síntesis ilustran la obtención de
poli(orto-ésteres) y copolímeros de bloques de esta
invención.
En una vitrina seca, dentro de un matraz de
fondo redondo se pesan 8,639 g (40 mmoles) de
3,9-dietilideno-2,4,8,10-tetraoxaespiro[5.5]undecano
(DETOSU). Se pesan 2,019 g (14 mmoles) de
trans-ciclohexanodimedianol (CDM), 1,668 g (14
mmoles) de N-metildietanolamina (MDEA) y 1,502 g
(10 mmoles) de trietilenglicol (TEG) y se añaden a la solución de
DETOSU junto de 23 ml de tetrahidrofurano (THF) en varias
porciones. En un vial se pesan por separado 0,416 g (2 mmoles) de
monoglicólido de trietilenglicol (TEG-mGL) y se
disuelven en 2 ml de THF. Se sellan los dos recipientes y se sacan
de la vitrina seca. Se conecta rápidamente el matraz de reacción a
un condensador y un tubo para la entrada de nitrógeno. Se añade la
solución del TEG-mGL a la mezcla reaccionante y con
una jeringuilla Hamilton se añaden 100 \mul de yodo en piridina
(500 \mug/\mul) con una velocidad de 1 gota/10 segundos. Una vez
remite la reacción exotérmica se diluye la mezcla reaccionante con
36 ml de THF y se vierte lentamente por goteo sobre 500 ml de
metanol que contienen 1000 ppm de trietilamina. Se aísla el polímero
por decantación del disolvente y se seca a 90ºC en una estufa
conectada al vacío durante 6 horas. El poli(orto-éster) tiene
un M_{w} (peso molecular promedio ponderal) de 44.900, y un
M_{n} (peso molecular promedio numérico) de 23.600.
Dentro de una vitrina seca, en un matraz de
fondo redondo se pesan 8,639 g (40 mmoles) de DETOSU. Se pesan
2,019 g (14 mmoles) de CDM, 2,383 g (20 mmoles) de MDEA y 0,601 g (4
mmoles) de TEG y se añaden a la solución de DETOSU junto con 23 ml
de THF en varias porciones. Por separado se pesan en un vial 0,416 g
(2 mmoles) de TEG-mGL y se disuelven en 2 ml THF.
Se sellan los dos recipientes y se sacan de la vitrina seca. El
matraz de reacción se conecta rápidamente a un condensador y un
tubo para la entrada de nitrógeno. Se añade la solución del
TEG-mGL a la mezcla reaccionante y con una
jeringuilla Hamilton se añaden 100 \mul de yodo en piridina (500
\mug/\mul) a una velocidad de 1 gota/10 segundos. Una vez ha
finalizado la reacción exotérmica se diluye la mezcla reaccionante
con 36 ml de THF y se vierte lentamente por goteo sobre 500 ml de
metanol que contienen 1000 ppm de trietilamina. Se aísla el
polímero por decantación del disolvente y se seca en una estufa
conectada al vacío a 90ºC durante 6 horas. El
poli(orto-éster) tiene un M_{w} de 47.600 y un M_{w} de
26.400.
Dentro de una vitrina seca, en un matraz de
fondo redondo se pesan 8,639 g (40 mmoles) de DETOSU. Se pesan
2,019 g (14 mmoles) de CDM, 1,668 g (14 mmoles) de MDEA, 0,901 g (6
mmoles) de TEG y 0,304 g (4 mmoles) de
1,2-propanodiol y se añaden a la solución de DETOSU
junto con 23 ml de THF en varias porciones. Por separado se pesan
en un vial 0,416 g (2 mmoles) de TEG-mGL y se
disuelven en 2 ml THF. Se sellan los dos recipientes y se sacan de
la vitrina seca. El matraz de reacción se conecta rápidamente a un
condensador y un tubo para la entrada de nitrógeno. Se añade la
solución del TEG-mGL a la mezcla reaccionante y con
una jeringuilla Hamilton se añaden 100 \mul de yodo en piridina
(500 \mug/\mul) a una velocidad de 1 gota/10 segundos. Una vez
ha finalizado la reacción exotérmica se diluye la mezcla
reaccionante con 36 ml de THF y se vierte lentamente por goteo
sobre 500 ml de metanol que contienen 1000 ppm de trietilamina. Se
aísla el polímero por decantación del disolvente y se seca en una
estufa conectada al vacío a 90ºC durante 6 horas. El
poli(orto-éster) tiene un M_{w} de 44.300 y un M_{w} de
24.600.
En condiciones anhidras, en un matraz de 250 ml
se pesan 20 g (10 mmoles) de mono-metil-éter de PEG
2000 (MPEG 2000) y 21,23 g (100 mmoles) de DETOSU y se disuelven en
40 ml de THF. Se añade una solución del ácido
p-toluenosulfónico en THF (0,05 ml, 20 mg/ml) a la
solución de MPEG 2000/DETOSU para iniciar la reacción entre el MPEG
2000 y el DETOSU y se agita la mezcla reaccionante durante unos 20
minutos. Se añaden al matraz el CDM (13,20 g, 91,5 mmoles), 0,375 g
(2,5 mmoles) de MDEA y 0,213 g (1 mmoles) de TEG-mGL
en 40 ml de tetrahidrofurano y después se añaden otros 0,05 ml de
la solución del ácido p-toluenosulfónico. Se agita
la mezcla reaccionante durante unos 30 minutes, después se añade
por goteo sobre aprox. 1 l de hexano con agitación vigorosa,
precipitando el producto, el copolímero de dos bloques, que se
separa por filtración y se seca en una estufa conectada al
vacío.
En condiciones anhidras, en un matraz de 250 ml
se pesan 1 g (1 mmoles) de PEG 1000 y 21,23 g (100 mmoles) de
DETOSU y se disuelven en 40 ml de THF. Se añade una solución del
ácido p-toluenosulfónico en THF (0,05 ml, 20 mg/ml)
a la solución de PEG 1000/DETOSU para iniciar la reacción entre el
PEG 1000 y el DETOSU y se agita la mezcla reaccionante durante unos
20 minutos. Se añaden al matraz el CDM (11,52 g, 79,9 mmoles), 0,750
g (5,0 mmoles) de MDEA y 0,226 g (0,85 mmoles) de
TEG-mGL en 40 ml de tetrahidrofurano y después se
añaden otros 0,05 ml de la solución del ácido
p-toluenosulfónico. Se agita la mezcla reaccionante
durante unos 30 minutes, después se añade por goteo sobre aprox. 1
l de hexano con agitación vigorosa, precipitando el producto, el
copolímero de tres bloques, que se separa por filtración y se seca
en una estufa conectada al vacío.
Otros copolímeros de la fórmula X, Y y Z pueden
obtenerse de modo similar.
Claims (49)
1. Un poli(orto-éster) de la fórmula I o
fórmula II:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R* es un alquilo C_{1-4};
R es un enlace, (CH_{2})_{a}- o
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en el que a es un número entero de 1 a 10 y b y c son con
indepen-
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5;
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5;
n es un número entero de por lo menos 5; y
cada A se elige con independencia entre R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4}, en los que
R^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
p es un número entero de 1 a 20;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; y
R^{6} es:
\vskip1.000000\baselineskip
en los
que:
s es un número entero de 0 a 30;
t es un número entero de 2 a 200; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{2} es:
R^{3} es:
en el
que:
x es un número entero de 0 a 30;
y es un número entero de 2 a 200;
R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{9} y R^{10} son con independencia
alquileno C_{1-12};
R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y R^{12} es alquilo
C_{1-6}; o R^{11} y R^{12} juntos son
alquileno C_{3-10}; y
R^{4} es el resto de un diol que contiene por
lo menos un grupo funcional amina incorporado al mismo; en el que
por lo
{}\hskip0.4cm menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}.
{}\hskip0.4cm menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, en el que n es un número de 5 a 500.
3. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 2, en el que n es un número de 20 a 500.
4. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 3, en el que n es un número de 30 a 300.
5. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, que contiene del 0,5 al 50 por ciento molar de
unidades, en las que A es R^{1}.
6. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 5, que contiene del 1 al 30 por ciento molar de
unidades, en las que A es R^{1}.
7. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 6, que contiene del 5 al 30 por ciento molar de
unidades, en las que A es R^{1}.
8. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 7, que contiene del 10 al 30 por ciento molar de
unidades, en las que A es R^{1}.
9. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, en el que p es un número de 1 a 6.
10. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 9, en el que p es un número de 1 a 4.
11. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 10, en el que p es el número 1 ó 2.
12. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, en el que R^{5} es hidrógeno o metilo.
13. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 1, que contiene del 1 al 80 por ciento molar de
unidades, en las que A es R^{4}.
14. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 13, que contiene del 5 al 50 por ciento molar de
unidades, en las que A es R^{4}.
\newpage
15. Un proceso para la obtención de un
poli(orto-éster) de la fórmula I o fórmula II:
en las
que
R* es un alquilo C_{1-4};
R es un enlace, (CH_{2})_{a}- o
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en el que a es un número entero de 1 a 10 y b y c son con
indepen-
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5;
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5;
n es un número entero de por lo menos 5; y
cada A se elige con independencia entre R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4}, en los que
R^{1} es:
en el
que:
p es un número entero de 1 a 20;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; y
R^{6} es:
en los
que:
s es un número entero de 0 a 30;
t es un número entero de 2 a 200; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{2} es:
R^{3} es:
en el
que:
- \quad
- x es un número entero de 0 a 30;
- \quad
- y es un número entero de 2 a 200;
- \quad
- R^{8} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- \quad
- R^{9} y R^{10} son con independencia alquileno C_{1-12};
- \quad
- R^{11} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} y R^{12} es alquilo C_{1-6}; o R^{11} y R^{12} juntos son alquileno C_{3-10}; y
- \quad
- R^{4} es el resto de un diol que contiene por lo menos un grupo funcional amina incorporado al mismo; en el que por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}, dicho proceso consiste en hacer reaccionar un diceteno-acetal de la fórmula III o de la fórmula IV:
- \quad
- en las que R es un enlace, -(CH_{2})_{a}- o -(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-; en el que a es un número entero de 1 a 10 y b y c son con independencia números enteros de 1 a 5;
- \quad
- L es hidrógeno o a alquilo C_{1-3};
- \quad
- con un diol de la fórmula HO-R^{1}-OH y un diol de la fórmula HO-R^{4}-OH, y opcionalmente por lo menos un diol de las fórmulas HO-R^{2}-OH y HO-R^{3}-OH.
16. Un poli(orto-éster) que es el
producto de reacción entre:
(a) un diceteno-acetal de la
fórmula III o fórmula IV:
- \quad
- en las que R es un enlace, -(CH_{2})_{a}- o -(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-; en el que a es un número entero de 1 a 10 y b y c son con independencia números enteros de 1 a 5;
- \quad
- L es hidrógeno o alquilo C_{1-3} y
(b) un poliol o una mezcla de polioles, en la
que por lo menos un 0,1 por ciento molar del contenido total de
poliol es un diol de la fórmula
HO-R^{1}-OH, en la que
R^{1} es:
\newpage
en el que:
p es un número entero de 1 a 20;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; y
R^{6} es:
en los
que:
s es un número entero de 0 a 30;
t es un número entero de 2 a 200; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
y por lo menos un 0,1 por ciento molar del
contenido total de poliol es un poliol de la fórmula
HO-R^{4}-OH,
en la que R^{4} es el resto de un diol que
contiene por lo menos un grupo funcional amina incorporado al
mismo.
17. El poli(orto-éster) de la
reivindicación 16, en el que por lo menos uno de los polioles es un
poliol que tiene más de dos grupos funcionales hidroxi.
18. Un dispositivo para la rehabilitación
ortopédica o para la regeneración de tejidos que consta de un
poli(orto-éster) de la reivindicación 1.
19. Una composición farmacéutica que
contiene:
(a) un agente activo; y
(b) como vehículo, el poli(orto-éster) de
la reivindicación 1.
20. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19, en la que la fracción del agente activo se sitúa
entre el 1% y el 60% en peso de la composición.
21. La composición farmacéutica de la
reivindicación 20, en la que la fracción del agente activo se sitúa
entre el 5% y el 30% en peso de la composición.
22. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19, en la que el agente activo se elige entre
antiinfecciosos, antisépticos, esteroides, polipéptidos
terapéuticos, agentes antiinflamatorios, agentes quimioterapéuticos
anticancerosos, narcóticos, anestésicos locales, vacunas, antígenos,
DNA y oligonucleótidos antisentido.
23. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19, en la que el agente activo es un polipéptido
terapéutico.
24. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19, en la que el agente activo es un anestésico
local.
25. La composición farmacéutica de la
reivindicación 24, que contiene además un glucocorticosteroide.
26. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19, en la que el agente activo es un agente
antiangiogénico.
27. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19, en la que el agente activo es un agente
quimioterapéutico anticanceroso.
28. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19, en la que el agente activo es un antibiótico.
29. La composición farmacéutica de la
reivindicación 19, en la que el agente activo es un agente
antiinflamatorio.
30. Un compuesto de la reivindicación 1 para el
uso en el tratamiento de un estado patológico tratable por
administración local de un agente activo de liberación
controlada.
31. El compuesto de la reivindicación 30, en el
que el agente activo se elige entre antiinfecciosos, antisépticos,
esteroides, polipéptidos terapéuticos, agentes antiinflamatorios,
agentes quimioterapéuticos anticancerosos, narcóticos, anestésicos
locales, vacunas, antígenos, DNA y oligonucleótidos antisentido.
32. El compuesto de la reivindicación 1 para el
uso en la prevención o alivio del dolor local en un sitio de un
mamífero, que consiste en administrar a dicho sitio una cantidad
terapéuticamente eficaz de un anestésico local.
33. Un copolímero de bloques de la fórmula X,
fórmula Y, o fórmula Z:
- R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-[POE]_{g}-H
- (X),
- R^{A}-[OCH_{2}CH_{2}]_{f}-[POE]_{g}-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-OR^{B}
- (Y),
- H-A-[POE]_{g}-[OCH_{2}CH_{2}]_{h}-[POE]_{j}-H
- (Z),
en las
que:
R^{A} es alquilo
C_{1-4};
R^{B} es alquilo
C_{1-4};
f y h con independencia entre sí son números
enteros de 2 a 1000;
g y j con independencia entre sí son números
enteros de 2 a 200;
POE es una unidad poli(orto-éster) de la
fórmula IA o fórmula IIA:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que
R* es un alquilo C_{1-4};
R es un enlace, -(CH_{2})_{a}- o
-(CH_{2})_{b}-O-(CH_{2})_{c}-;
en el que a es un número entero de 1 a 10 y b y c son con
indepen-
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5; y
{}\hskip0.4cm dencia números enteros de 1 a 5; y
cada A se elige con independencia entre R^{1},
R^{2}, R^{3} y R^{4}, en el que R^{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
p es un número entero de 1 a 20;
R^{5} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4}; y
\newpage
R^{6} es:
en las
que:
s es un número entero de 0 a 30;
t es un número entero de 2 a 200; y
R^{7} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{2} es:
R^{3} es:
en las
que:
x es un número entero de 0 a 30;
y es un número entero de 2 a 200;
R^{8} es hidrógeno o alquilo
C_{1-4};
R^{9} y R^{10} son con independencia
alquileno C_{1-12};
R^{11} es hidrógeno o alquilo
C_{1-6} y R^{12} es alquilo
C_{1-6}; o R^{11} y R^{12} juntos son
alquileno C_{3-10}; y
R^{4} es el resto de un diol que contiene por
lo menos un grupo funcional amina incorporado al mismo; en el que
por
{}\hskip0.4cm lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}.
{}\hskip0.4cm lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{1} y por lo menos un 0,1% molar de las unidades A son R^{4}.
34. El copolímero de la reivindicación 33, en el
que R^{A} y R^{B} son, ambos, metilo.
35. El copolímero de la reivindicación 33, en el
que R* es etilo.
36. El copolímero de la reivindicación 33, en el
que p es el número 1 ó 2 y R^{5} es hidrógeno.
37. El copolímero de la reivindicación 33, en el
que HO-R^{2}-OH es
1,4-ciclohexanodimetanol.
38. El copolímero de la reivindicación 33, que
es un compuesto de la fórmula Z.
39. El copolímero de la reivindicación 38, en el
que h es un número entero de 10 a 500, y g y j son con independencia
un número entero de 5 a 100.
40. El copolímero de la reivindicación 33, que
es un compuesto de la fórmula X.
41. El copolímero de la reivindicación 40, en el
que f es un número entero de 10 a 500 y g es un número entero de 5 a
100.
42. El copolímero de la reivindicación 33, en el
que por lo menos el 50% de las unidades POE son de la fórmula
IIA.
43. El copolímero de la reivindicación 42, en el
que el 100% de las unidades POE son de la fórmula IIA.
44. Una composición farmacéutica micelar para el
transporte de un agente activo hidrófobo o insoluble en agua, que
consta del agente activo ocluido físicamente dentro, pero no unido
con enlaces covalentes, del vehículo del fármaco que consta del
copolímero de bloques de la reivindicación 33.
45. La composición de la reivindicación 44, en
la que el agente activo es un agente anticanceroso.
46. La composición de la reivindicación 44, en
la que el agente activo es un agente antiinflamatorio.
47. Una composición para la liberación sostenida
de un agente activo, que consta del agente activo dispersado en una
estructura o matriz formada por el copolímero de bloques de la
reivindicación 33.
48. La composición de la reivindicación 47, en
la que el agente activo es un agente anticanceroso.
49. La composición de la reivindicación 47, en
la que el agente activo es un agente antiinflamatorio.
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