KR20040066818A - 아민기를 함유하는 생침식성 폴리(오르토 에스테르), 및이를 함유하는 블록 공중합체 - Google Patents

아민기를 함유하는 생침식성 폴리(오르토 에스테르), 및이를 함유하는 블록 공중합체 Download PDF

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Abstract

약학용, 화장용 및 농업용 작용제의 지속적인 전달을 위한 운반체 또는 정형외과용 임플란트로서 유용한 생침식성 폴리(오르토 에스테르)는 아민 관능기 및 α-히드록시산 함유 기를 함유한다. 블록 공중합체는 상기 생침식성 폴리(오르토 에스테르)를 함유한다. 이들 블록 공중합체는 친수성 블록과 소수성 블록을 모두 갖는다. 그들은 수용액에서 교질입자를 형성함으로써, 소수성 또는 수 불용성 물질의 캡슐화 또는 가용화에 적합하게 되고; 그들은 또한 활성제의 지속적인 방출을 위한 생침식성 매트릭스를 형성한다.

Description

아민기를 함유하는 생침식성 폴리(오르토 에스테르), 및 이를 함유하는 블록 공중합체 {BIOERODIBLE POLY(ORTHO ESTERS) CONTAINING AMINE GROUPS, AND BLOCK COPOLYMERS CONTAINING THEM}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은, 본원에 참조로서 인용된 것으로서 2001 년 11 월 16 일자로 출원된 출원번호 제 09/991,537 호의 CIP (continuation-in-part) 출원이다.
치료제의 전신 전달을 위한 합성 생침식성 중합체에 대한 관심은 폴리(락트산)을 사용한 [Yolles 등,Polymer News 1:9-15 (1970)] 의 연구와 함께 1970 년대 초에 시작되었다. 그 이후로, 수많은 다른 중합체들이 치료제의 조절 방출을 위한 생침식성 매트릭스로서 제조 및 연구되어 왔다.
미국 특허 제 4,079,038 호, 제 4,093,709 호, 제 4,131,648 호, 제 4,138,344 호 및 제 4,180,646 호는 생분해성 또는 생침식성 폴리(오르토 에스테르)를 개시하고 있다. 이들 중합체는 2,2-디에톡시테트라히드로푸란과 같은 오르토에스테르 (또는 오르토카르보네이트)와 1,4-시클로헥산디메탄올과 같은 디올의 반응에 의해 형성된다. 상기 반응은 고온, 감압 및 비교적 긴 반응 시간을 필요로 한다. 약물 또는 기타 활성제는, 중합체가 불안정한 결합의 가수분해로 인해 생분해될 때에 방출되기 위해서 중합체 매트릭스 내에 유지된다.
미국 특허 제 4,304,767 호는 폴리올 및 다관능성 케텐 아세탈의 반응에 의해 제조되는 중합체들을 개시하고 있다. 합성은 실온 및 대기압에서 용이하게 진행되기 때문에, 이들 중합체는 미국 특허 제 4,079,038 호, 제 4,093,709 호, 제 4,131,648 호, 제 4,138,344 호 및 제 4,180,646 호의 중합체들에 비해 현저한 개선을 나타내며, 생성 중합체는 우수한 특성을 갖는다.
또다른 중합체들이 미국 특허 제 4,957,998 호에 개시되어 있다. 이들 중합체는 아세탈, 카르복시-아세탈 및 카르복시-오르토에스테르 결합을 함유하고, 비닐 에테르를 함유하는 화합물 및 다관능성 케텐 아세탈의 반응에 의해 개시된 후, 폴리올 또는 폴리산과 반응하는 2 단계 공정에 의해 제조된다.
유사한 유형의 또다른 중합체들이 미국 특허 제 4,946,931 호에 개시되어 있다. 이들 중합체는 다수의 카르복실레이트 관능기를 함유하는 화합물 및 다관능성 케텐 아세탈의 반응에 의해 형성된다. 생성 중합체는 매우 빠른 침식 시간을 갖는다.
오르토에스테르 결합이 용이하게 가수분해됨에도 불구하고, 종래 기술로 공지된 폴리(오르토 에스테르)는 수성 완충제에 놓이거나 또는 체내에 존재하는 경우 매우 안정한 물질이다. 이러한 안정성은 중합체에 침투할 수 있는 물의 양을 극도로 제한하는 폴리(오르토 에스테르)의 극소수성에 기여한다. 따라서, 유용한 침식 속도를 달성하기 위해서, 산성 부형제가 중합체에 물리적으로 혼입되어야 한다. 이것이 침식 속도에 대한 통제를 가능하게 하는 한편, 물리적으로 혼입된 산성 부형제는 다양한 속도로 중합체 매트릭스로부터 확산되고, 중합체가 여전히 매우 긴 잔존 수명을 갖는 동안 부형제가 완전히 고갈되는 매트릭스를 떠날 수 있다.
미국 특허 제 4,764,364 호 및 제 4,855,132 호는 생침식성 중합체, 특히 아민 관능기를 함유하는 폴리(오르토 에스테르)를 기재하고 있다. 이들 중합체는 산성 수환경에서 높은 pH 보다는 낮은 pH 에서 더욱 빠르게 침식한다고 언급되어 있다.
종양 표적화를 위한 교질입자계
암을 표적화함에 있어 주요 문제점 중 하나는 종양에서 항암제의 충분한 농도를 달성하는 것이 어렵다는 점이다. 이는 사용될 수 있는 양을 극도로 제한하는 상기 작용제의, 때로는 극도의, 독성에 기인한다. 그러나, 암 화학요법에 있어 중요한 발견은 소위 EPR (강화 침투 및 유지) 효과이다. EPR 효과는, 새롭게 형성된 맥관 구조인 종양 맥관 구조가 불완전하게 형성된 상피를 가지고, 거대 분자에 본질적으로 불투과성인 이전에 생성된 맥관 구조보다 훨씬 투과성이 높다는 관찰에 기초한다. 또한, 종양 내 림프 배출이 매우 열악하기 때문에, 종양으로 전달된 항암제의 유지를 용이하게 한다.
EPR 효과는, 정상적인 맥관 구조를 투과하기에는 너무 거대하지만, 종양 맥관 구조를 투과하기에는 충분히 작은 항암제를 함유하는 전달계를 사용함으로써 종양 표적화에 사용될 수 있으며, 두 가지 접근 방법이 개발되어 왔다. 한 가지 접근 방법으로, 가수분해적으로 불안정한 결합에 의해 중합체에 화학적으로 결합된 항암제를 함유하는 수용성 중합체가 사용된다. 상기 약물-중합체 구조물은 정맥내 주사되어 종양에 축적되는데, 이들은 내포작용을 통해 세포에 의해 흡수되고, 약물을 중합체에 부착시키는 불안정한 결합의 효소 절단에 의해 세포의 리소좀 구획 내로 방출된다. 상기 접근 방법의 두 가지 단점은, 첫째, 비분해성의 수용성 중합체가 사용되어 왔으며, 이는 중합체의 분자량이 신장 배출 역치 미만이 되도록 하기 위해서 중합체의 장황한 분획화를 필요로 한다는 점과, 둘째, 약물이 중합체에 화학적으로 부착되어야 하는데, 이는 효과에 있어 극복되어야 하는 결과적인 규제 장애를 갖는 신규 약물을 만든다는 점이다. 암 진단 및 치료에 중합체 공액체를 사용하는 것은 문헌 [Duncan 등, "The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of cancer",S.T.P.Pharma Sciences,6(4), 237-263 (1996)] 에 논의되어 있고, 알지네이트 생활성제 공액체 (alginate-bioactive agent conjugate)의 예가 미국 특허 제 5,622,718 호에 주어졌다.
대안적인 접근 방법이 기재되어 왔다. 이 접근 방법에서, B 블록은 소수성이고, A 블록은 친수성인 AB 또는 ABA 블록 공중합체가 제조된다. 상기 물질이 물 속에 놓이는 경우, 소수성 코어와 그 코어를 둘러싼 친수성 껍질을 갖는 교질입자로 자가집합화 될 것이다. 상기 교질입자는 약 100 nm 의 직경을 갖는데, 이는 그들이 정맥내 주사되는 경우에 교질입자가 정상적인 맥관 구조를 떠날 수 없을 정도로 충분히 크지만, 종양 내 맥관 구조를 떠나기에는 충분히 작은 것이다. 또한, 직경 100 nm 는 세망내피계에 의해 인지되기에는 너무 작기 때문에, 혈류 내 교질입자의 수명은 증가된다. 추가적으로, 친수성 블록이 폴리(에틸렌 글리콜)인 경우에는, "스텔스(stealth)" 리포좀과 함께 관찰되는 것처럼, 순환 시간의 추가적인 증가가 있음을 알 수 있다. 블록 공중합체 교질입자의 용도는 문헌 [Kwon 등, "Block copolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles",Adv. Drug Delivery Rev.,16, 295-309 (1995)]에 개관되어 있다.
미국 특허 제 5,412,072 호, 제 5,449,513 호, 제 5,510,103 호 및 제 5,693,751 호는, 친수성 블록이 폴리에틸렌 글리콜이고, 소수성 블록이 폴리(아스파르트산), 폴리(글루탐산) 및 폴리라이신의 다양한 유도체인 교질입자 전달계로서 유용한 블록 공중합체를 기재하고 있다. 미국 특허 제 5,412,072 호 및 제 5,693,751 호는 약물을 소수성 절편에 화학적으로 부착시키는 접근 방법을 기재하고 있는 반면, 미국 특허 제 5,449,513 호 및 제 5,510,103 호는 소수성 약물을 교질입자의 소수성 부위 내에 물리적으로 포획시키는 접근 방법을 기재하고 있다. 상기 후자의 접근 방법이 약물의 화학적 변형을 필요로 하지 않기 때문에 매우 바람직하다.
조절 약물 전달을 위한 생침식성 블록 공중합체 매트릭스
친수성 A 블록 및 소수성 B 블록을 포함하는 AB, ABA 또는 BAB 블록 공중합체에 있어서, A 및 B 블록은 양립할 수 없고, 극히 미세한 크기로 상분리될 것이다. 상기 상분리는 물질에 고유하고 유용한 열 특성을 부여해 준다.
폴리(L-락트산), 폴리(L-락트-co-글리콜산) 공중합체 및 폴리(ε-카프로락톤) 과 같은 생침식성 소수성 절편 및 폴리(에틸렌 글리콜)로 이루어진 블록 공중합체의 개발, 및 약물 전달제로서 이들 용도에 대한 논의에 있어 주목할만한 종래 기술이 있다. 예를 들어, 문헌 [Wolthuis 등, "Synthesis and characterization of poly(ethylene glycol) poly-L-lactide block copolymers",Third Enr. Symp. Controlled Drug Delivery, 271-276 (1994)], 문헌 [Youxin 등, "Synthesis and properties of biodegradable ABA triblock copolymers...",J. Controlled Release,27, 247-257 (1993)], 및 미국 특허 제 5,133,739 호를 참조바람.
폴리(오르토 에스테르)는 서방성 약물 전달을 위한 잠재적인 운반체로서 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Heller, "Poly(Ortho Esters)",Adv. Polymer Sci.,107, 41-92 (1993)] 및 이에 인용된 문헌들, 및 미국 특허 제 4,304,767 호, 제 4,946,931 호, 제 4,957,998 호 및 제 5,968,543 호를 참조바람.
미국 특허 제 5,939,453 호는 폴리에틸렌 글리콜 및 특정 폴리(오르토 에스테르)로부터 제조된 블록 공중합체를 기재하고 있다.
본 섹션 및 그 외 본원 전반에 걸쳐 열거된 문헌들이 본원에 참고로서 인용된다.
본 출원은 폴리(오르토 에스테르)에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 아민기 및 α-히드록시산 함유 기를 함유하는 생침식성(bioerodible) 폴리(오르토 에스테르), 및 이들을 함유하는 블록 공중합체에 관한 것이다.
발명의 개요
첫 번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I 및 화학식 II 의 폴리(오르토 에스테르)에 관한 것이다:
〔식 중, R*는 C1-4알킬이고;
R 은 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- {식 중, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수임} 이고;
n 은 5 이상의 정수이고;
각각의 A 는 독립적으로 R1, R2, R3및 R4로부터 선택되고:
{여기서, R1은 하기와 같고:
[식 중, p 는 1 내지 20 의 정수이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R6는 하기와 같음:
(식 중, s 는 0 내지 30 의 정수이고;
t 는 2 내지 200 의 정수이고;
R7은 수소 또는 C1-4알킬임)];
R2는 하기와 같고:
R3는 하기와 같고:
[식 중, x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 2 내지 200 의 정수이고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9및 R10은 독립적으로 C1-12알킬렌이고;
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고, R12는 C1-6알킬이거나; 또는 R11및 R12가 함께 C3-10알킬렌임];
R4는 이에 혼입된 아민 관능기 하나 이상을 함유하는 디올의 잔기임};
A 단위의 0.1 mol% 이상은 R1이고, A 단위의 0.1 mol% 이상은 R4임〕.
두 번째 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는 조절 방출 약학 조성물에 관한 것이다:
(a) 활성제; 및
(b) 운반체로서, 상술된 폴리(오르토 에스테르).
세 번째 측면에서, 본 발명은, 상술된 조절 방출 약학 조성물의 형태로 치료적 유효량의 활성제를 국부 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 조절 방출 국부 투여에 의해 치료 가능한 질병 상태를 치료하는 방법, 예컨대 국부 마취제의 투여에 의해 통증을 치료하거나, 또는 화학요법제 또는 항종양제의 투여에 의해 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
네 번째 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 첫 번째 측면의 폴리(오르토 에스테르) 및 본 발명의 두 번째 측면의 조절 방출 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
다섯 번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 X, 화학식 Y 및 화학식 Z 의 블록 공중합체에 관한 것이다:
[식 중, RA는 C1-4알킬이고;
RB는 C1-4알킬이고;
f 및 h 는 독립적으로 2 내지 1000 의 정수이고;
g 및 j 는 독립적으로 2 내지 200 의 정수이고;
POE 는 하기 화학식 IA 또는 화학식 IIA 의 폴리(오르토 에스테르) 단위임:
〔식 중, R*는 C1-4알킬이고;
R 은 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- {식 중, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수임}이고;
각각의 A 는 독립적으로 R1, R2, R3및 R4로부터 선택되고:
{여기서, R1은 하기와 같고:
[식 중, p 는 1 내지 20 의 정수이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R6는 하기와 같음:
(식 중, s 는 0 내지 30 의 정수이고;
t 는 2 내지 200 의 정수이고;
R7은 수소 또는 C1-4알킬임)];
R2는 하기와 같고:
R3는 하기와 같고:
[식 중, x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 2 내지 200 의 정수이고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9및 R10은 독립적으로 C1-12알킬렌이고;
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고, R12는 C1-6알킬이거나; 또는 R11및 R12가 함께 C3-10알킬렌임];
R4는 이에 혼입된 아민 관능기 하나 이상을 함유하는 디올의 잔기임};
A 단위의 0.1 mol% 이상은 R1이고, A 단위의 0.1 mol% 이상은 R4임〕].
여섯 번째 측면에서, 본 발명은, 물리적으로 그 안에 포획되었으나, 화학식 X, 화학식 Y 또는 화학식 Z 의 블록 공중합체, 또는 이의 혼합물을 포함하는 약물 담체에 물리적으로 포획되나 공유 결합되지는 않은 활성제를 포함하는, 소수성 또는 수 불용성 활성제의 전달을 위한 교질입자 약학 조성물에 관한 것이다.
일곱 번째 측면에서, 본 발명은, 화학식 X, 화학식 Y 또는 화학식 Z 의 블록 공중합체, 또는 이의 혼합물을 포함하는 매트릭스에 분산된 활성제을 포함하는, 활성제의 서방을 위한 조성물에 관한 것이다.
여덟 번째 측면에서, 본 발명은, "발명의 상세한 설명"에 기재된 바와 같이, 화학식 X, 화학식 Y 또는 화학식 Z 의 블록 공중합체의 제조방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
현재, 약물, 화장제 및 기타 유익한 작용제의 격리 및 지속 전달을 위한 운반체 또는 정형외과용 임플란트로서 유용한 폴리(오르토 에스테르)가, 그들이 정상 체온 및 pH 에서 체액과의 접촉에 의해 가수분해되는 속도 및 정도가 외인성 산의 첨가없이 조절될 수 있는 방식으로 제조될 수 있다는 사실이 발견되어 왔다. 이러한 발견은 단쇄 α-히드록시산의 에스테르, 예컨대 글리콜산, 락트산 또는 글리콜-co-락트산 공중합체의 폴리(오르트 에스테르) 사슬로의 혼입, 및 전체 폴리(오르토 에스테르)에 대한 상기 에스테르 양의 변화에 있다.
물의 존재 하에서, 폴리(오르토 에스테르) 사슬내로 혼입될 때, 상기 에스테르는 37 ℃ 의 체온 및 생리학적 pH, 특히 pH 7.4 에서 쉽게 가수분해되어 상응하는 α-히드록시산을 생성한다. 이어서, α-히드록시산은 산성 부형제로 작용하여 폴리(오르토 에스테르)의 가수분해 속도를 조절한다. 폴리(오르토 에스테르)가 활성제를 포획하는 운반체 또는 매트릭스로서 사용되는 경우, 폴리(오르토 에스테르)의 가수분해는 활성제의 방출을 초래한다.
아민 관능기를 함유하는 디올의 상기 폴리(오르토 에스테르)의 사용은 폴리(오르토 에스테르)가 상기 디올을 함유하지 않은 폴리(오르토 에스테르) 보다 더욱 pH 에 민감하도록 함으로써, 높은 pH 보다는 낮은 pH 에서 더욱 용이하게 가수분해되도록 한다. 이는, 동물의 세포 내에서 발견되는 바와 같이, 산성 수환경에서 특히 그러하며, 폴리(오르토 에스테르)가 혈액 내부와 같은 동물 내 세포 외부 환경 내에서 비교적 안정하지만, 세포 내부 환경 내에서는 신속하게 가수분해될 수 있도록 해준다. 이는 상기 폴리(오르토 에스테르)가 활성제의 세포 내 전달에 특히 적합하도록 해준다.
또한, 폴리(오르토 에스테르)의 기계적-물리적 상태는 조절될 수 있다. 이것은 전체 폴리(오르토 에스테르)에 대하여 선택된 비율로 특정 디올의 잔기를 포함함으로써 달성된다. 예를 들어, "연성(soft)" 디올에 대한 (트랜스 이성질체 또는 시스/트랜스 이성질체 혼합물로서) 1,4-시클로헥산디메탄올 또는 유사한 "경성(hard)" 디올 (이에 대한 정의는 하기에서 주어짐)의 잔기의 높은 함량은 비교적 단단한 중합체 사슬 및 더욱 많은 고형 물질을 생성하며, "연성" 디올에 대한 시클로헥산디메탄올의 함량을 감소시킴으로써, 폴리(오르토 에스테르)는 점차적으로 경성 열가소성, 연성 열가소성, 저 융점 고체의 상태를 거쳐 연고 유사 물질 (점성 액체)로, 및 두 상태의 중간인 임의의 상태로 변화될 것이다.
본 발명의 폴리(오르토 에스테르)는 디케텐 아세탈 및 폴리올, 바람직하게는 디올 사이의 축합 반응에 의해 제조되며, 가수분해 (생침식화)의 기계적-물리적 상태 및 속도의 변화는 상이한 유형의 디올을 선택하고 이들을 조합하여 사용함으로써 달성된다.
정의
본 명세서에서 달리 정의하지 않는 한, 모든 기술 및 과학 용어는 이들이 합성 및 약학 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 사용되고 이해되는 통상적인 정의에 따라 본원에서 사용된다.
"활성제"는 유익하거나 유용한 결과물을 생성하는 임의의 화합물 또는 화합물의 혼합물을 포함한다. 활성제는 운반체, 담체, 희석액, 윤활제, 결합제 및 기타 제형 보조제와 같은 성분, 및 캡슐화 또는 보호 성분과는 구별된다. 활성제의 예로는 약학용, 농업용 또는 화장용 작용제가 있다. 적합한 약제로는, 국부 또는 병변내 적용에 의해서 (예를 들어, 외과 절개 뿐만 아니라 찰과상, 열상, 자창 등에 적용하는 것을 포함), 또는 주사, 예컨대 피하, 피내, 근육내, 안내 또는 관절내 주사에 의해서 대상체에 투여될 수 있는 국부 또는 전신 작용 약학 활성제가 포함된다. 이들 작용제의 예로는, 항감염제 (항생제, 항바이러스제, 살균제, 옴 박멸제 (scabicide) 또는 이 박멸제 (pediculicide)가 포함됨), 방부제 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트,마페나이드 아세테이트, 메틸벤제토늄 클로라이드, 니트로푸라존, 니트로메르졸 등), 스테로이드 (예를 들어, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 아드레노코르티코이드 등), 치료용 폴리펩티드 (예를 들어, 인슐린, 에리트로포이에틴, 뼈 형성단백질과 같은 형성단백질 등), 진통제 및 소염제 (예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토롤락, COX-1 억제제, COX-2 억제제 등), 암 화학요법제 (예를 들어, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 티오구아닌, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 스트렙토조신, 메토크렉세이트, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 빈데신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 타목시펜 등), 마취제 (예를 들어, 모르핀, 메페리딘, 코데인 등), 국부 마취제 (예를 들어, 아미드형 또는 아닐리드형 국부 마취제, 예컨대 부피바카인, 디부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인, 테트라카인 등), 항혈관형성제 (예를 들어, 콤브레스타틴, 콘토르트로스타틴, 항 VEGF 등), 다당류, 백신, 항원, DNA 및 기타 폴리뉴클레오티드, 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드 등이 비제한적으로 포함된다. 본 발명은 또한 다른 국부 작용 활성제, 예컨대 수축제, 발한 억제제, 자극제, 발적제, 발포제, 경화제, 가성제, 가피형성제, 각질용해제, 선스크린제, 및 치아안료제 및 항소양제를 포함하는 다양한 피부치료제에 적용될 수 있다. 용어 "활성제"는 살생물제, 예컨대 살균제, 살충제, 및 제초제, 식물 성장 촉진제 또는 억제제, 예방제, 소독제, 공기 정화제 및 영양제를 추가로 포함한다.
"알킬"은 1 내지 지정된 탄소수를 갖는 선형 포화 탄화수소기, 또는 3 내지지정된 탄소수를 갖는 분지형 또는 환형 포화 탄화수소기 (예를 들어, C1-4알킬)을 의미한다. 알킬의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, t-부틸, 시클로프로필메틸 등이 포함된다.
"알킬렌"은 1 내지 지정된 탄소수를 갖는 분지형 또는 비분지형 포화 2가 라디칼 (예를 들어, C1-C12알킬렌)을 의미한다. 알킬렌의 예로는, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 이소펜틸렌 (-CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-), n-옥틸렌 (-(CH2)8-) 등이 포함된다.
"생침식성" 및 "생침식능"은, 생리학적 pH 및 온도에서 생물체의 가장 현저한 활동을 포함하는, 생물학적 환경의 작용에 의한 폴리(오르토 에스테르)의 분해, 해체 또는 동화를 가리킨다. 본 발명의 폴리(오르토 에스테르)의 생침식에 대한 주요 메카니즘은 폴리(오르토 에스테르) 단위들 사이 및 내의 결합의 가수분해이다.
"포함"은 열거되지 않은 다른 성분들을 제외하지 않으면서도, 용어 뒤에 열거된 성분들을 함유, 용인, 포섭 또는 포함하는 것을 의미하는 것으로 해석되는 모든 것을 포함하는 용어이다.
"조절 방출", "서방" 및 유사 용어는, 활성제가 적용 또는 주사 즉시 분산되기 보다는 일정 시간에 걸쳐 확인가능하고 조절가능한 속도로 전달 운반체로부터 방출될 때 발생하는 활성제의 전달 방식을 의미하기 위해 사용된다. 조절 또는 서방은 수시간, 수일 또는 수달동안 연장되고, 수많은 요인들의 작용에 따라 다양할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 대해서, 방출 속도는 선택된 부형제의 유형 및 조성물 내 부형제의 농도에 의존할 것이다. 방출 속도를 결정하는 다른 요인은 폴리(오르토 에스테르)의 단위들 사이 및 내의 결합의 가수분해 속도이다. 차례로 가수분해 속도는 폴리(오르토 에스테르)의 조성 및 폴리(오르토 에스테르) 내 가수분해성 결합의 수에 의해 조절될 수 있다. 본원의 약학 조성물로부터 활성제가 방출되는 속도를 결정하는 다른 요인들로는, 입자 크기, 매질(매트릭스에 대해서 내부 또는 외부)의 산성도 및 매트릭스 내 활성제의 물리적 및 화학적 성질이 포함된다.
"매트릭스"는 폴리(오르토 에스테르)가 침식되거나 분해될 때까지 작용제의 방출을 방해하는 방식으로 활성제를 실질적으로 보유하는 폴리(오르토 에스테르)의 물리적 구조를 의미한다.
"PEG"는 폴리에틸렌 글리콜, H-[OCH2CH2]f-OH 을 의미하는 것으로, 여기서 수치 접미사는 명칭상 수평균 분자량 Mn 을 가리킨다. 문맥상 달리 요구되지 않는한, "PEG"는 또한, 때로는 "RPEG"로 언급되는, 폴리에틸렌 글리콜 모노(C1-C4알킬) 에테르, R-[OCH2CH2]f-OH (여기서, R 은 C1-C4알킬임)을 포함한다.
"POE"는 폴리(오르토 에스테르)를 의미하거나, 또는 블록 공중합체인 경우에는 폴리(오르토 에스테르) 단위를 의미한다.
"격리"는 활성제가 폴리(오르토 에스테르) 매트릭스의 내부 공간 내에 유폐 또는 유지되는 것을 의미한다. 활성제를 매트릭스 내에 격리시키는 것은 작용제의 독성 효과를 제한하거나, 작용제의 작용 시간을 조절된 방식으로 연장하거나, 작용제가 유기체 내의 정밀하게 제한된 위치에 방출되도록 하거나, 또는 불안정한 작용제를 환경의 작용에 대해 보호해줄 수 있다.
"치료적 유효량"은 질병 치료를 위해서 동물에게 투여되는 경우에 그 질병의 효과적인 치료에 충분한 양을 의미한다.
질병을 "치료하는 것" 또는 "치료"는, 질병에 걸리기는 쉽지만 아직 질병의 증상을 체험하거나 나타내지는 않은 동물에게 있어 질병 발생을 예방하는 것 (예방 치료), 질병을 억제하는 것 (질병이 발전하는 것을 늦추거나 멈추게 하는 것), 질병의 증상 또는 부작용을 경감시키는 것 (고식적 치료를 포함), 및 질병을 경감시키는 것 (질병을 퇴화시키는 것)을 포함한다. 본 발명의 목적상, "질병"에는 통증이 포함된다.
"단위"는 디케텐 아세탈 분자의 잔기 및 폴리올의 잔기로 이루어진 폴리(오르토 에스테르) 사슬의 개별 절편을 의미한다.
"α-히드록시산 함유" 단위는 A 가 R1인 단위, 즉 폴리올이 α-히드록시산 또는 이의 환형 디에스테르 및 화학식 HO-R6-OH 의 디올로부터 제조되는 단위을 의미한다. α-히드록시산 함유 단위인 폴리(오르토 에스테르)의 분획은 폴리(오르토 에스테르)의 가수분해 (또는 생침식화) 속도에 영향을 미치며, 차례로 활성제의 방출 속도에 영향을 미친다.
"아민 함유" 단위는 A 가 R4인 단위, 즉 디올이 아민 관능기를 함유하는 단위를 의미한다. 아민 함유 단위인 폴리(오르토 에스테르)의 분획은 폴리(오르토 에스테르)의 가수분해 (또는 생침식화) 속도의 pH 민감도에 영향을 미치며, 차례로 활성제 방출 속도에 영향을 미친다.
"경성" 및 "연성" 단위는 전체 폴리(오르토 에스테르)에 대한 함량이 폴리(오르토 에스테르)의 기계적-물리적 상태를 결정하는 폴리(오르토 에스테르)의 개별 단위를 의미한다. "경성" 단위는 A 가 R2인 단위이고, "연성" 단위는 A 가 R3인 단위이다.
"운반체" 및 "담체"는 치료적 또는 기타 생물학적 효과 이외의 이유로 인해 약학용 또는 화장용 제제와 같은 조성물 내에 포함된 성분을 의미한다. 운반체 및 담체에 의한 작용은, 활성제를 관심 부위로 운송하는 것, 격리 또는 기타 수단에 의해서 활성제까지의 접근 속도 또는 활성제의 방출 속도를 조절하는 것, 및 작용제를 그것의 활성이 요구되는 부위에 적용하는 것을 용이하게 하는 것을 포함한다. 운반체 및 담체의 예로는, 미립자, 미소구체, 로드(rod) 및 웨이퍼와 같은 고체; 및 주사기 등에 의하거나 또는 주걱과 같은 도구를 사용하여 분산시킴으로써 분배가능한 반고체가 포함된다.
특별하게 언급되지 않는한, 주어진 범위, 예컨대 온도, 시간, 크기 등은 대략적인 것으로 고려되어야 한다.
성분명은 [International Cosmetic Ingredient Handbook, 제3판, 1995] 에 따른 것이다.
본 발명의 폴리(오르토 에스테르)
폴리(오르토 에스테르)는 하기 화학식 I 또는 화학식 II 이다:
[화학식 I]
[화학식 II]
〔식 중, R*는 C1-4알킬이고;
R 은 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- {식 중, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수임};
n 은 5 이상의 정수이고;
각각의 A 는 R1, R2, R3및 R4에서 독립적으로 선택되고:
{여기서, R1은 하기와 같고:
[식 중, p 는 1 내지 20 의 정수이고;
R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
R6는 하기와 같음:
(식 중, s 는 0 내지 30 의 정수이고;
t 는 2 내지 200 의 정수이고;
R7은 수소 또는 C1-4알킬임)];
R2는 하기와 같고:
R3는 하기와 같고:
[식 중, x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 2 내지 200 의 정수이고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9및 R10은 독립적으로 C1-12알킬렌이고;
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고 R12는 C1-6알킬이거나, 또는 R11및 R12가 함께 C3-10알킬렌임];
R4는 이에 혼입된 아민 관능기 하나 이상을 함유하는 디올의 잔기임};
A 단위의 0.1 mol% 이상은 R1이고, A 단위의 0.1 mol% 이상은 R4임〕.
상기 폴리(오르토 에스테르)는 중합체이기 때문에, 폴리(오르토 에스테르) 내 반복 단위의 수 n 은 정확한 수라기 보다는 부득이 평균 분포치를 나타낸다. 유사하게, α-히드록시산 함유 단위 내 α-히드록시산 기의 수 p 및 R6및 R3기 내 에틸렌 옥시드 기의 수 s 및 x 역시 정확한 수라기 보다는 부득이 평균 분포치를 나타낸다.
화학식 I 또는 화학식 II 에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 유용한 폴리(오르토 에스테르)의 구조는 디케텐 아세탈 및 디올의 교차 잔기의 하나로서, 디케텐 아세탈 잔기의 각 인접 쌍은 하나의 폴리올, 바람직하게는 디올의 잔기에 의해 격리된다.
물의 존재 하에서, α-히드록시산 함유 단위는 37 ℃ 의 체온 및 생리학적 pH 에서 쉽게 가수분해되어 상응하는 α-히드록시산을 생성한다. 이어서, 상기 α-히드록시산은 산성 촉매로서 작용함으로써, 외인성 산의 추가 없이 폴리(오르토 에스테르)의 가수분해 속도를 조절한다. 폴리(오르토 에스테르)가 활성제를 포획하는 전달 운반체 또는 매트릭스로서 사용되는 경우, 폴리(오르토 에스테르)의 가수분해는 활성제의 방출을 초래한다.
높은 mol% 의 "α-히드록시산 함유" 단위를 갖는 폴리(오르토 에스테르)가 빠른 생침식화 속도를 가질 것이다. 바람직한 폴리(오르토 에스테르)는 "α-히드록시산 함유" 단위의 mol% 가 약 0.1 내지 약 99 mol% 의 범위, 예컨대 약 0.5 내지 약 50 mol%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 30 mol%, 예를 들어 약 5 내지약 30 mol%, 특히 약 10 내지 약 30 mol% 이다.
높은 mol% 의 "아민 함유" 단위를 갖는 폴리(오르토 에스테르)는 "아민 비함유" 폴리(오르토 에스테르)보다 더욱 pH 에 민감하여 낮은 pH 에서 증가하는 생침식화 속도를 가질 것이다. 바람직한 폴리(오르토 에스테르)는 "아민 함유" 단위의 mol% 가 약 0.1 내지 약 99.9 mol%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 80 mol%, 예를 들어 약 5 내지 약 50 mol%, 특히 약 10 내지 약 30 mol% 의 범위인 것이다.
바람직한 폴리(오르토 에스테르)는 다음 중 하나 이상에 해당하는 것이다:
n 은 약 5 내지 약 500, 바람직하게는 약 20 내지 약 500, 특히 약 30 내지 약 300 의 정수이고;
R*는 C2-4알킬, 특히 에틸이고;
R5는 수소 또는 메틸이고;
R6는 하기와 같고:
[식 중, s 는 0 내지 10, 특히 1 내지 4 의 정수이고; t 는 2 내지 30, 특히 2 내지 10 의 정수이고; R7은 수소 또는 메틸임];
R3는 하기와 같고:
[식 중, x 는 0 내지 10, 특히 1 내지 4 의 정수이고; y 는 2 내지 30, 특히 2 내지 10 의 정수이고; R8은 수소 또는 메틸임];
R4는 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10 의 지방족 디올의 잔기 (즉, 2 개의 히드록시기가 아닌 디올의 부분) 로서 1 개 또는 2 개의 아민기에 의해 방해된 잔기에서 선택되거나, 또는 히드록시기 사이에 4 개 내지 20 개, 바람직하게는 4 개 내지 10 개의 탄소 또는 질소 원자를 갖는 디(히드록시)- 또는 비스(히드록시알킬)-시클릭 아민에서 선택되고;
아민기는 2 차, 바람직하게는 3 차 아민기이고;
A 가 R1인 단위의 비율이 약 0.5 내지 약 50 mol%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 30 mol%, 예를 들어 약 5 내지 약 30 mol%, 특히 약 10 내지 약 30 mol% 이고;
A 가 R4인 단위의 비율이 약 1 내지 약 80 mol%, 예를 들어 약 5 내지 약 50 mol%, 특히 약 10 내지 약 30 mol% 이다.
임의의 상기 바람직한 조건은 바람직한 조건이 충족되지 않은 동일한 폴리(오르토 에스테르) 보다 더욱 바람직한 폴리(오르토 에스테르)를 생성하지만, 바람직한 조건은 일반적으로 독립적이며, 일반적으로 더 많은 수의 바람직한 조건들을 충족시키는 폴리(오르토 에스테르)가 더 적은 수의 바람직한 조건을 충족시키는 것보다 더욱 바람직한 폴리(오르토 에스테르)를 생성할 것이다.
전체 폴리(오르토 에스테르)에 대한 "경성" 단위의 mol% 로 표현되는 것으로, 액체 또는 반고체 조성물에 대한 바람직한 폴리(오르토 에스테르)는 "경성" 단위가 약 20 mol% 이하로 구성되는 것이다. 마찬가지로, 더욱 고체 형태인 조성물에 대한 바람직한 폴리(오르토 에스테르)는 "경성" 단위가 약 30 mol% 내지 약 99.8 mol% 로 구성되는 것이다.
높은 함량의 "α-히드록시산 함유" 단위를 갖는 폴리(오르토 에스테르)가 높은 생침식화 속도를 가질 것이다.
개개의 "α-히드록시산 함유" 단위에 대해서, p 는 바람직하게는 1 내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4, 가장 바람직하게는 1 또는 2 이고; R5는 바람직하게는 수소 또는 메틸이고; R6의 상기 정의에 있어서, s 는 바람직하게는 2 내지 12, 더욱 바람직하게는 2 내지 6, 가장 바람직하게는 2 이고; t 는 바람직하게는 4 내지 12, 더욱 바람직하게는 4 내지 6, 가장 바람직하게는 6 이다.
개개의 "경성" 단위에 대해서, R2는 바람직하게는 시클로헥산디메탄올이다.
개개의 "연성" 단위에 대해서, R3의 정의에 있어서, x 는 바람직하게는 2내지 12, 더욱 바람직하게는 2 내지 6, 가장 바람직하게는 2 이고; y 는 바람직하게는 4 내지 12, 더욱 바람직하게는 4 내지 6, 가장 바람직하게는 6 이고; R8은 바람직하게는 수소이고; R9및 R10은 바람직하게는 동일하고, 더욱 바람직하게는 비분지형 C4-C12알킬렌이며, 특히 비분지형 C6-C12알킬렌이고, R11은 바람직하게는 수소이고, R12는 바람직하게는 메틸이다.
개개의 "아민 함유" 단위에 대해서, 화학식 HO-R4-OH 의 디올은, 1 개 또는 2 개의 아민기에 의해 방해된, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10 의 지방족 디올, 및 히드록시기 사이에 4 개 내지 20 개, 바람직하게는 4 개 내지 10 개의 탄소 또는 질소 원자를 갖는 디(히드록시)- 또는 비스(히드록시알킬)-시클릭 아민을 포함하고; 상기 아민기는 2 차, 바람직하게는 3 차 아민기이다.
폴리(오르토 에스테르)의 제조
폴리(오르토 에스테르)는 미국 특허 제 4,764,364 호, 제 4,855,132 호 및 제 5,968,543 호에 기재된 방법에 따라 제조된다. 구체적으로, 폴리(오르토 에스테르)는 하기 화학식 III 또는 화학식 IV 의 디케텐 아세탈과, 화학식 HO-R1-OH 의 디올 및 화학식 HO-R4-OH 의 디올, 및 임의로는 화학식 HO-R2-OH 및 HO-R3-OH 의 디올 중 하나 이상과의 반응에 의해 제조된다:
[식 중, L 은 수소 또는 C1-3알킬임].
상기 다양한 유형의 디올들의 혼합물을 사용하여 폴리(오르토 에스테르)를 형성하기 위해서, 상기 혼합물은 폴리(오르토 에스테르)의 목적하는 특성에 기초하여 선택된 비율로 형성된다. A 가 R1인 디올의 양을 증가시켜 사용하는 것은 폴리(오르토 에스테르)의 생침식능을 증가시키고, R6가 폴리에틸렌옥시드 부분 또는 알칸인 디올을 사용하는 것은 중합체의 연성을 증가시키고; A 가 R2인 디올의 양을 증가시켜 사용하는 것은 폴리(오르토 에스테르)의 경성을 증가시키고; A 가 R3인 디올을 사용하는 것은, 특히 상기 디올들이 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방족 디올인 경우, 폴리(오르토 에스테르)의 연성을 증가시킨다. A 가 R4인 디올을 사용하는 것은 폴리(오르토 에스테르)의 생침식능의 pH 민감도를 증가시키며, 특히 낮은 pH 에서 폴리(오르토 에스테르)의 생침식능의 pH 민감도를 증가시킨다.
화학식 III 및 화학식 IV 유형의 디케텐 아세탈의 제조가 미국 특허 제 4,304,767 호, 제 4,532,335 호 및 제 5,968,543 호에 개시되어 있고; 당업자에게 공지될 것이다. 통상적인 방법은, 하기 화학식 V (즉, 펜타에리트리톨) 또는 화학식 VI 의 비스(디올)과, 2 당량의 2-할로카르복스알데히드 디알킬 아세탈, 예컨대 2-브로모아세트알데히드 디에틸 아세탈을 축합시킨 후, 할로겐화수소이탈(dehydrohalogenation)시켜 디케텐 아세탈을 수득하는 것이다:
글리콜과 디에틸브로모아세탈과의 축합은 [Roberts 등,J. Am. Chem. Soc.,80, 1247-1254 (1958)] 에 기재되어 있고, 할로겐화수소이탈은 [Beyerstedt 등,J. Am. Chem. Soc.,58, 529-553 (1936)] 에 기재되어 있다.
디케텐 아세탈은 또한 디비닐 아세탈의 이성질체화에 의해 제조될 수 있다.따라서, 예를 들어, 3,9-디(에틸리덴)-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸 (DETOSU)는 에틸렌디아민에서 n-부틸리튬을 사용한 3,9-디비닐-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸의 이성질체화에 의하거나 또는 광이성질체화에 의해서 제조될 수 있다. 이중 결합의 이성질체화는 [Corey 등,J. Org. Chem.,38, 3224 (1973)] 에 기재되어 있다. 디비닐 아세탈은 화학식 V 또는 화학식 VI 의 비스(디올)과, 2 당량의 비닐계 알데히드, 예컨대 아크롤레인 또는 크로톤알데히드, 또는 그의 디알킬 아세탈, 예컨대 아크롤레인 디메틸 아세탈과의 축합에 의해 제조될 수 있고, 상기 축합 반응은 널리 공지되어 있다.
R 이 결합인 화학식 VI 의 비스(디올)은 에리트리톨이다. R 이 -(CH2)a- 인 화학식 VI 의 비스(디올)은, 산화제, 예컨대 오스뮴 테트록시드/과산화수소를 사용하여 α,ω-디엔, 예컨대 1,3-부타디엔 또는 1,5-헥사디엔을 산화시키는 것에 의하거나, 또는 상기 비스(디올)을 형성하는 당업계에 공지된 다른 방법을 사용함으로써 제조될 수 있다. R 이 -(CH2)b-O-(CH2)c- 인 화학식 VI 의 비스(디올)은, ω-히드록시-α-올레핀, 예컨대 알릴 알콜을 ω-할로알킬옥시란, 예컨대 에피클로로히드린과 반응시켜, 산소 원자에 의해 방해된 주쇄를 갖는 ω-에폭시-α-올레핀, 예컨대 2-알릴옥시메틸옥시란을 형성하고, 이어서 이를 산화제, 예컨대 오스뮴 테트록시드/과산화수소를 사용하여 산화시킴으로써 제조되거나, 또는 비스(디올)을 형성하는 당업계에 공지된 다른 방법에 의하여 제조될 수 있다.
폴리(오르토 에스테르)의 강성도(rigidity)나 연성도(flexibility)는 폴리(오르토 에스테르) 구조 내 "강성" 단위 및 "연성" 단위의 비율에 의해 결정되며, 폴리(오르토 에스테르) 내 "강성" 단위의 비율이 클수록 강성도가 커진다.
폴리(오르토 에스테르)의 생침식능은 가수분해성 α-히드록시산 에스테르기의 비율에 의해 결정되며, "α-히드록시산 함유" 단위의 비율이 클수록 생침식능은 촉진된다. 생침식능의 pH 민감도는 "아민 함유" 단위의 비율에 의해 증가되며, 그 비율이 클수록 물질이 낮은 pH 에서 더욱 빠르게 생침식화된다.
따라서, 화학식 III 또는 화학식 IV 의 디케텐 아세탈과 디올의 혼합물간의 반응에 의해서 제조된 폴리(오르토 에스테르)의 양자 특징 모두는 디올 혼합물 내 2 개 내지 4 개 유형의 디올의 양의 비에 의해 조절된다.
또한, 본 발명은 2 개 이상의 히드록시 관능기를 갖는 하나 이상의 폴리올을 사용하여 제조된 가교결합된 폴리(오르토 에스테르)를 포함하는 것으로 이해된다. 상기 가교결합된 폴리(오르토 에스테르)는, 바람직하게는, 먼저 디케텐 아세탈을 A 가 R1, R2, R3, R4, 또는 이의 혼합물인 디올과 반응시키고, 이어서 2 개 이상의 히드록시 관능기를 갖는 폴리올(들)을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 대안으로, 2 개 이상의 히드록시 관능기를 갖는 폴리올(들)이 디올과 함께 동시에 첨가될 수 있다. 가교결합된 폴리(오르토 에스테르)의 제조에 적합한 2 개 이상의 히드록시 관능기를 갖는 폴리올은 선형 또는 분지형 사슬이며, 이에는 폴리히드록실 화합물, 예컨대 1,2,3-프로판트리올, 1,2,5-펜탄트리올, 1,2,6-헥산트리올, 1,3,5-펜탄트리올, 1,2,4-부탄트리올, 1,4,7-헵탄트리올, 1,5,10-데칸트리올, 1,5,12-도데칸트리올, 1,2,3,4,5,6-헥산-헥솔, 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과 같은 아민 함유 폴리히드록실 화합물 등이 포함된다. 다른 대표적 유형의 폴리올이 미국 특허 제 4,304,767 호에 기재되어 있다. 반응 조건 (예를 들어, 적합한 용매 및 반응 온도) 및 가교결합된 폴리(오르토 에스테르)의 제조 과정은 디올만을 사용하여 폴리(오르토 에스테르)를 제조하는 상술된 방법과 유사하고, 또한 미국 특허 제 4,304,767 호 및 제 5,968,543 호에 기재되어 있다.
디올, 특히 화학식 HO-R3-OH 의 디올의 제조는 일반적으로 [Heller 등,J. Polymer Sci., Polymer Letters Ed.18:293-297 (1980)] 에 개시되어 있는데, 여기서는 적당한 디비닐 에테르를 과량의 적당한 디올과 반응시켜 제조하고 있다.
화학식 HO-R4-OH 의 디올은 하나 이상의 2 차, 바람직하게는 3 차 아민을 함유하는 디올이다. 그들은 R4가 아민, 예컨대 R'NR"R"' 또는 R'N=R"' (여기서, R' 및 R"' 각각은 독립적으로 디올의 히드록시기 중 하나가 결합된 지방족, 방향족, 또는 방향족/지방족 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이고, 임의로는 R' 및 R"' 은 결합되어 아민이 시클릭 아민, 특히 탄소수 2 내지 10, 더욱 특히는 탄소수 2 내지 5 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이 되도록 하고, R" 는 수소, C1-6알킬, C6-10아릴 또는 아르알킬, 특히 알킬, 더욱 특히는 메틸임) 인 디올을 포함한다. 다른 디올에는, 동일한 시클릭 아민에 포함되는, 상기 2 개의 아민기가 존재하는 것이 포함된다. 따라서, 화학식 HO-R4-OH 의 대표적인 시클릭 아민 기재 디올에는, 디(히드록시)- 또는 비스(히드록시알킬) 치환 시클릭 아민, 예컨대 치환 피리딘, 피페리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진 등이 포함된다. 화학식 HO-R4-OH 의 몇 가지 대표적인 디올에는, N,N-비스(2-히드록시에틸)아민, N,N-비스(2-히드록시에틸)아닐린, N-메틸-N,N-비스(2-히드록시에틸)아민, N-부틸-N,N-비스(2-히드록시에틸)아민, N-프로필-N,N-비스(2-히드록시에틸)아민, N-2-프로필-N,N-비스(2-히드록시에틸)아민, N-시클로헥실-N,N-비스(2-히드록시에틸)아민, N-벤질-N,N-비스(2-히드록시에틸)아민, 3-디메틸아미노-1,2-프로판디올, 3-(tert-부틸아미노)-1,2-프로판디올, 1,4-비스(2-히드록시에틸)피페리딘, 1,4-비스(2-히드록시에틸)피페라진, 1,4-비스(히드록시메틸)피페라진, 7-(2,3-디히드록시프로필)테오필린, 3,6-디히드록시피리다진, 2,3-디히드록시피리딘, 2,4-디히드록시피리딘, 2,6-디히드록시피리딘, 4,6-디히드록시피리미딘, N-에틸-N,N-비스(2-히드록시에틸)아민 등이 포함된다. 상기 디올은 2 차 및 3 차 아민 모두를 함유하는 것을 포함하지만, 3 차 아민이 바람직하다. 아민 함유 폴리올에는, N-3-히드록시프로필-N,N-비스(2-히드록시에틸)아민, 1,3-비스[트리스(히드록시메틸)메틸아미노]프로판, 2,2-비스(히드록시메틸)-2,2',2"-니트릴로트리에탄올, 트리스(2-히드록시에틸)아민, 트리스(3-히드록시프로필)아민 등이 포함된다. 상기 디올은 보고된 합성 방식으로 당업계에 공지되어 있으며, 많은 디올이 시판되고 있다.
제조된 후, 목적하는 비율의 화학식 HO-R1-OH 의 디올 및 화학식 HO-R4-OH 의 디올, 및 임의로는 화학식 HO-R2-OH 및 HO-R3-OH 의 디올(들)은 화학식 III 또는화학식 IV 의 디케텐 아세탈과, 약 1:1 의 디케텐 아세탈의 총 몰수 : 디올의 총 몰수의 비로, 주변 온도에서 적합한 용매에서 혼합된다. 디케텐 아세탈 및 디올 간의 축합 반응은, 예를 들어 미국 특허 제 4,764,364 호, 제 4,855,132 호 및 제 5,986,543 호에 기재된 것으로서 당업자에게 널리 공지된 조건 하에서 수행되고; 또한 반응물 자체의 구조로부터 매우 분명하다. 적합한 용매는 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 피롤리돈, 테트라히드로푸란, 메틸부틸 에테르 등이다. 상기 반응에서 촉매가 요구되지는 않지만, 사용되는 경우, 적합한 촉매는 피리딘 내 요오드, p-톨루엔술폰산; 살리실산, 루이스산 (예컨대, 삼염화붕소, 삼불화붕소, 삼염화붕소 에테레이트, 삼불화붕소 에테레이트, 옥시염화 제2주석, 옥시염화인, 염화 아연, 오염화인, 오불화 안티몬, 제1주석 옥토에이트, 염화 제2주석, 디에틸 아연, 및 이의 혼합물); 및 브뢴스테드 촉매 (예컨대, 폴리인산, 가교결합된 폴리스티렌 술폰산, 산성 실리카 겔, 및 이의 혼합물)이다. 사용되는 촉매의 통상적인 양은 디케텐 아세탈에 대해서 약 0.2 중량% 이다. 더 적거나 더 많은 양, 예컨대 디케텐 아세탈에 대해서 0.005 중량% 내지 약 2.0 중량% 가 또한 사용될 수 있다. 반응이 종료된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 반고체 폴리(오르토 에스테르)에 대해서는 진공 하에서 회전증발에 의해 농축시키거나, 또는 고체 폴리(오르토 에스테르)에 대해서는 비용매, 예컨대 알칸올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올 등) 또는 알칸 (예를 들어, 헥산, 헵탄 등) 내 침전에 의해 농축시킨다. 폴리(오르토 에스테르)는 고온 및 진공 하에서 추가 건조될 수 있다.
폴리(오르토 에스테르)는 또한 유사한 반응 조건이지만 "사슬 정지제" (폴리(오르토 에스테르)의 사슬 형성을 종결시키는 시약)의 존재 하에서 디케텐 아세탈과 선택된 디올(들)과의 반응에 의해 제조될 수도 있다. 적합한 사슬 정지제는 C5-20알칸올, 특히 C10-20알칸올이다. 사슬 정지제는 바람직하게는 디케텐 아세탈에 대해서 1 - 20 mol% 로 존재한다. 따라서, 제조된 폴리(오르토 에스테르)는 디케텐 아세탈을 단지 디올과 반응시켜 제조된 것들보다 낮은 분자량 분포를 갖는 낮은 분자량을 갖는다.
본 발명은, "경성" 단위들 또는 "연성" 단위들 중 단지 하나와 함께, 단지 "α-히드록시산 함유" 단위 및 "아미드 함유" 단위, 또는 이들 단위의 혼합물을 함유하는 폴리(오르토 에스테르), 및 4 가지 유형의 단위들 모두를 함유하는 폴리(오르토 에스테르)를 포함한다. 또한, 그것은 동일 유형의 둘 이상의 디올을 함유하는 단위들의 혼합물로부터 제조된 폴리(오르토 에스테르)를 포함한다. 그것은, 상술한 바와 같이, 트리올 또는 더 높은 폴리올 및/또는 "사슬 정지제" 모노-알콜을 추가로 포함한다.
본 발명의 블록 공중합체
다섯 번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 X, 화학식 Y 및 화학식 Z 의 블록 공중합체이다:
[화학식 X]
[화학식 Y]
[화학식 Z]
[식 중, RA는 C1-4알킬이고;
RB는 C1-4알킬이고;
f 및 h 는 독립적으로 2 내지 1000 의 정수이고;
g 및 j 는 독립적으로 2 내지 200 의 정수이고;
POE 는 하기 화학식 IA 또는 화학식 IIA 의 폴리(오르토 에스테르) 단위임:
[화학식 IA]
[화학식 IIA]
〔식 중, R*는 C1-4알킬이고;
R 은 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- {식 중, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수임}이고;
각각의 A 는 독립적으로 R1, R2, R3및 R4이고:
{여기서, R1은 하기와 같고:
[식 중, p 는 1 내지 20 의 정수이고,
R5는 수소 또는 C1-4알킬이고,
R6는 하기와 같음:
(식 중, s 는 0 내지 30 의 정수이고,
t 는 2 내지 200 의 정수이고,
R7은 수소 또는 C1-4알킬임)];
R2는 하기와 같고:
R3는 하기와 같고:
[식 중, x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 2 내지 200 의 정수이고;
R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
R9및 R10은 독립적으로 C1-12알킬렌이고;
R11은 수소 또는 C1-6알킬이고, R12는 C1-6알킬이거나; 또는 R11및 R12가 함께 C3-10알킬렌임];
R4는 이에 혼입된 아민 관능기 하나 이상을 함유하는 디올의 잔기임};
A 단위의 0.1 mol% 이상은 R1이고, A 단위의 0.1 mol% 이상은 R4임〕].
상기 공중합체는 AB (화학식 X), ABA (화학식 Y) 및 BAB (화학식 Z) 블록 공중합체 [여기서, A 블록은 친수성 폴리(에틸렌 글리콜)이고, B 블록은 소수성 폴리(오르토 에세테르)임] 이다. 이들 내에서, 폴리(오르토 에스테르) 블록은 디케텐 아세탈 및 디올의 교차 잔기로 이루어진다.
기계 물리적 특성 및 생침식능 모두를 포함하는 공중합체의 특성은 공중합체의 유형, AB 디블록, ABA 트리블록 또는 BAB 트리블록 중 어느 것에 해당하는지 여부, PEG 및 POE 블록의 길이, 및 POE 블록에 사용된 디올(들) (특히, POE 블록에 사용된 화학식 HO-R1-OH 의 디올의 비율) 에 의해 결정된다.
바람직한 중합체는 다음 중 하나 이상에 해당하는 것이다:
(1) 교질입자 전달을 위해서는 f 및 h 가 독립적으로 10 내지 500, 특히 50 내지 250 의 정수, 예를 들어 100 이고; 생침식성 매트릭스에 대해서는 f 및 h 가 독립적으로 50 내지 1000, 특히 100 내지 1000, 예를 들어 250 내지 1000 의 정수이고; 둘 다 존재하는 경우에는 f 및 h 는 바람직하게는 동일하고;
(2) 교질입자 전달을 위해서는 g 및 j 가 독립적으로 5 내지 100, 특히 10 내지 50 의 정수, 예를 들어 15 이고; 생침식성 매트릭스에 대해서는 g 및 j 가 독립적으로 10 내지 200, 특히 20 내지 200, 예를 들어 50 내지 200 의 정수이고; 둘 다 존재하는 경우에는 f 및 h 는 바람직하게는 동일하고;
(3) R*는 C2-4알킬, 특히 에틸이고;
(4) RA및 RB는 메틸이고;
(5) R2는 1,4-시클로헥산디메탄올이고;
(6) A 가 R1인 POE 단위의 비율은 0 내지 10 % 이고;
(7) 각각의 R1기에서 p 는 1 또는 2 이고, R5는 수소 또는 메틸이고;
(8) POE 단위의 0.1 % 이상, 바람직하게는 1 % 이상, 더욱 바람직하게는 50 % 이상, 특히 90 % 이상, 더욱 특히 100 % 는 화학식 II 이다.
상기 열거된 바람직한 조건 중 임의의 하나에 해당하는 블록 공중합체가 바람직한 조건에 해당하지 않는 블록 공중합체 보다 바람직하며, 상기 블록 공중합체는 바람직한 조건을 더욱 많이 충족할수록 더욱 바람직해진다.
상기 분자의 중합체성 특징 때문에, 블록 내 반복 단위의 수, f, g, h 및 j 는 정확한 수라기 보다는 부득이 평균 분포를 나타내고; 특히, f 및 h 또는 g 및 j 가 동일하게 기재된 경우, 이는 f 및 h, 또는 g 및 j 의 평균치가 대략 동일하여야 함을 가리킨다. 유사하게, 다른 중합체성 사슬, 예컨대 R6의 폴리(에틸렌 글리콜), R6의 긴 사슬 디올, R1내 폴리(α-히드록시산) 기의 길이는 정확한 수라기 보다는 부득이 평균 분포를 나타낸다.
다양한 사슬 길이 (분자량) 을 갖는 폴리에틸렌 글리콜 저급 알킬 에테르 및 폴리에틸렌 글리콜은 Aldrich Chemical Company, Inc. (Milwaukee, WI) 및 Shearwater Polymers (Huntsville, AL.) 을 포함하는 많은 출처로부터 입수 가능하다.
블록 공중합체의 제조
화학식 X 의 디블록 공중합체는 2 단게 합성으로 제조된다.
제 1 단계에서, 화학식 RA-[OCH2CH2]f-OH (여기서, RA는 C1-4알킬임) 의 PEG 저급 알킬 에테르 (RPEG) 는 과량의 하기 화학식 III 또는 화학식 IV 의 디케텐 아세탈과 반응하여, 하기 화학식 VII 또는 화학식 VIII 의 중간체를 형성한다:
[화학식 III]
[화학식 IV]
제 2 단계에서, 화학식 HO-R1-OH 의 디올 및 화학식 HO-R4-OH 의 디올, 임의로는 화학식 HO-R2-OH 및/또는 HO-R3-OH 의 디올, 또는 이의 혼합물은 (화학식 VII 또는 VIII 의 중간체 및 과량의 디케텐 아세탈을 함유하는) 제 1 단계의 용액과 반응하여, POE 블록을 연장함으로써 화학식 X 의 디블록 공중합체를 형성한다.
디케텐 아세탈 및 디올은 1:1 의 비로 반응하여 디블록 공중합체의 POE 블록을 형성하기 때문에, RPEG, 디케텐 아세탈 및 디올의 양은 디케텐 아세탈의 몰량이 RPEG 및 디올의 몰량의 합과 동일하게 되도록 선택된다.
PEG 블록 내 f 값, 즉 PEG 블록의 길이는 선택된 RPEG 에 의해 결정된다.POE 블록 내 g 값, 즉 POE 블록의 길이는 RPEG 의 몰량에 대한 디올의 몰량에 의해 결정되며; (디케텐 아세탈이 1 당량 이상으로 존재한다고 가정할 경우) 디올의 몰량이 클수록, POE 블록은 더 길어진다.
화학식 Y 의 트리블록 공중합체 또한 2 단계 합성으로 제조된다.
제 1 단계에서, 과량의 화학식 III 또는 화학식 IV 의 디케텐 아세탈은 화학식 HO-R1-OH 의 디올 및 화학식 HO-R4-OH 의 디올, 임의로는 화학식 HO-R2-OH 및/또는 HO-R3-OH 의 디올, 또는 이의 혼합물과 반응하여, 각 말단이 디케텐 아세탈 단위로 종결된 POE 블록을 형성함으로써, 하기 화학식 IX 또는 화학식 X 의 중간체를 수득한다:
[식 중, r 은 g-2 임].
제 2 단계에서, 화학식 IX 또는 화학식 X 의 중간체는 2 당량의 PEG 또는RPEG 와 반응하여 화학식 Y 의 트리블록 공중합체를 형성한다.
디케텐 아세탈 및 디올은 본질적으로 1:1 의 비로 반응하여 트리블록 공중합체의 POE 블록을 형성하지만, POE 블록의 디케텐 아세탈 종결이 요구되기 때문에, 디케텐 아세탈 및 디올의 양은 디케텐 아세탈의 몰량이 디올의 몰량보다 약간 크도록 선택된다. PEG/RPEG 대 POE 블록의 몰비는 약 2:1 이어야 하지만, 반응 완료 후 중합체로부터 용이하게 분리되도록 하기 위해서 과량의 PEG/RPEG 가 사용될 수 있다.
PEG 블록에 대한 f 및 h 값은 선택된 PEG/RPEG 에 의해 결정된다. 통상적으로, 단일 PEG/RPEG 가 사용되는 경우, f 및 h 는 동일하지만; 상이한 길이의 PEG/RPEG 둘 이상이 사용된다면, 다양한 PEG 블록 길이를 함유하는 공중합체의 혼합물이 수득될 수 있고, 필요한 경우, 상기 혼합물은 겔 투과 크로마토그래피로서 상기 분자량 분획 기술에 의해서 분리될 수 있다. POE 블록에 대한 g 값은 주로 POE 형성을 위해 사용된 디케텐 아세탈 대 디올의 비에 의해 결정된다.
화학식 Z 의 트리블록 공중합체 또한 2 단계 합성으로 제조된다.
제 1 단계에서, 화학식 H-[OCH2CH2]h-OH 의 PEG 는 과량의 화학식 III 또는 화학식 IV 의 디케텐 아세탈과 반응하여 하기 화학식 XI 또는 화학식 XII 의 중간체를 형성한다:
제 2 단계에서, 화학식 HO-R1-OH 의 디올 및 화학식 HO-R4-OH 의 디올, 임의로는 화학식 HO-R2-OH 및/또는 HO-R3-OH 의 디올, 또는 이의 혼합물은 (화학식 XI 또는 XII 의 중간체 및 과량의 디케텐 아세탈을 함유하는) 제 1 단계의 용액과 반응하여, POE 블록을 연장함으로써 화학식 Z 의 트리블록 공중합체를 형성한다.
디케텐 아세탈 및 디올은 1:1 의 비로 반응하여 디블록 공중합체의 POE 블록을 형성하기 때문에, PEG, 디케텐 아세탈 및 디올의 양은 디케텐 아세탈의 몰량이 PEG 및 디올의 몰량의 합과 동일하게 되도록 선택된다.
PEG 블록에 대한 h 값은 선택된 PEG 에 의해 결정된다. POE 블록에 대한 g 및 j 값은 PEG 의 몰량에 대한 디올의 몰량에 의해 결정되며; (디케텐 아세탈이 1 당량 이상으로 존재한다고 가정할 경우) 디올의 몰량이 클수록, POE 블록은 더 길어진다. 통상, POE 블록은 평균적으로 동일한 길이를 갖는다.
화학식 Z 의 트리블록 공중합체의 대안적인 합성에 있어서, 디케텐 아세탈단위로 종결된 POE 블록 (화학식 IX 및 화학식 X 의 중간체) 이 제조된 후, PEG 0.5 몰 당량과 반응함으로써, PEG 의 각 말단이 POE 블록으로 종결된다.
공중합체가 미반응 디케텐 아세탈 말단기를 가질 수 있도록 하는 임의의 합성에 있어서, 공중합체는 히드록시 함유 화합물, 예컨대 C1-C4알콜과 반응함으로써 공중합체는 알콕시 단위로 종결될 수 있고; 상기 알콕시로 종결된 공중합체는 본 발명의 범위에 포함된다. 히드록시 함유 화합물, 특히 C1-C4알콜은 과량으로 사용될 수 있으며, 중합체를 정제하는 동안 미반응된 과량이 용이하게 분리된다.
공중합체를 형성하기 위해 적합한 반응 조건으로는, 미국 특허 제 5,968,543 호 및 본 발명의 배경으로 인용된 기타 문헌들에 기재된 바와 같은 폴리(오르토 에스테르)의 형성을 위해 널리 공지된 조건들이 있다. 통상적으로, 반응은 극성 비양자성 용매, 예컨대 디올을 함유하는 α-히드록시산, 및 에테르의 제조와 관련하여 이미 상술된 용매들, 특히 테트라히드로푸란에서 일어난다. 필요한 경우 촉매가 사용될 수 있으며, 오르토에스테르의 제조 분야에 공지된 촉매들로부터 선택될 수 있다. 적합한 촉매로는 요오드/피리딘, 강산, 예컨대 p-톨루엔술폰산; 루이스 산, 예컨대 삼염화붕소 에테레이트, 삼불화붕소 에테레이트, 옥시염화 주석, 옥시염화인, 염화 주석, 오불화인, 오불화 안티몬, 염화 제2주석 등; 및 브뢴스테드 산, 예컨대 폴리인산, 폴리스티렌술폰산 등이 포함된다. 특히 적합한 촉매는 p-톨루엔술폰산이다. 사용되는 촉매의 통상적인 양은 디케텐 아세탈에 대해서 약 0.2 중량% 이나, 0.005 % 내지 2 % 의 양이 사용될 수 있다.
적합한 반응 온도는 실온 내지 사용된 용매의 비점, 예를 들어 20 ℃ 내지 70 ℃ 이고; 적합한 반응 시간은 수분 내지 48 시간, 통상 15 분 내지 24 시간이다.
블록 공중합체의 형성이 종료된 후, 공중합체를 헥산과 같은 비극성 비양자성 용매 내 침전에 의해 단리할 수 있다. 통상적으로, (첨가 후 냉각될 수 있는) 공중합체를 함유하는 반응 혼합물을 실온에서 빠르게 교반되는 용매 약 10 부피에 서서히 첨가한다. 침전된 블록 공중합체를 여과, 경사분리 또는 기타 적합한 방법에 의해 수집하고, 세척하여 미반응 단량체 또는 기타 오염 물질을 제거하고, 통상 융점 미만의 온도에서 진공 오븐 내에서 건조시킬 수 있다.
본 발명의 블록 공중합체의 생침식능은 2 가지 요인: 첫째, 공중합체가 수성 매질에 그대로 용해/현탁되는 정도, 즉 공중합체의 용해도; 둘째, 공중합체, 더욱 정확하게는 POE 블록(들)이 노출된 환경에서 분해되는 정도에 의해 결정되다. 수환경에서 공중합체의 POE 블록(들)의 분해 속도는 공중합체의 친수성, 및 존재하는 경우 상기 블록(들) 내 α-히드록시산 에스테르기의 비율에 의해 결정되며, POE 블록(들)을 형성하기 위해 사용된 디올 혼합물 내 화학식 HO-R1-OH 의 디올의 비율이 클수록 생침식능은 더 촉진된다.
폴리(오르토 에스테르)의 용도
본 발명의 폴리(오르토 에스테르)는 생침식성 중합체가 유용한 임의의 용도,예컨대 활성제의 서방을 위한 운반체로 사용될 수 있다.
서방을 위한 운반체 또는 담체로서 폴리(오르토 에스테르)를 사용하기 위해서, 활성제는 폴리(오르토 에스테르)의 매트릭스 내에 혼입되거나, 또는 폴리(오르토 에스테르)의 캡슐 (때때로 사용되는 용어로는, "마이크로캡슐" 또는 "나노캡슐") 내에 캡슐화되어야 한다. 생침식성 중합체를 사용한 서방 제형의 제조방법은, 본원의 "배경기술"에서 인용된 문헌들, 및 당업자에게 알려진 기타 문헌들에서 논의된 바와 같이, 당업계에 널리 공지되어 있으므로, 당업자는, 상기 기술 및 개시를 고려하여, 본 발명의 폴리(오르토 에스테르)를 사용하여 서방 제형을 제조함에 있어서 어려움이 없을 것이다. 적합한 활성제로는, 치료제, 예컨대 약학적 또는 약물학적 활성제, 예를 들어 약물 및 의약, 및 예방제, 진단제, 및 질병의 예방 또는 치료에 유용한 기타 화학약품 또는 물질이 포함된다. 본 발명의 조성물은 인간 및 기타 포유동물을 치료하는데 특히 유용하나, 또한 다른 동물에게도 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 지속적인 방출 조성물은, 활성제의 지속적인 방출이 요구되는 환경 내에서, 화장용 및 농업용 작용제의 방출, 또는 살생물제, 예컨대 살균제 또는 기타 살충제의 방출에 사용될 수도 있다.
매트릭스 제형의 경우, 폴리(오르토 에스테르)는 우선 활성제와 혼합된다. 열에 의해 연성화된 상태의 폴리(오르토 에스테르)를 활성제와 혼합한 후, 온도를 낮추어 조성물을 경화시킴으로써, 높은 균일성을 달성할 수 있다. 대안으로, 폴리(오르토 에스테르)를 적당한 캐스팅 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트에 용해시킬 수 있고, 이어서 활성제를 폴리(오르토 에스테르) 용액에 분산 또는 용해시킨 후, 용매를 증발시켜 최종 조성물을 얻을 수 있다. 다른 방법은 고형 폴리(오르토 에스테르) 물질을 갈아서 분말로 만든 후, 이를 분쇄된 활성제와 혼합시키는 것이다. 활성제가 중합 조건 하에서 안정하고 중합 반응을 방해하지 않는다면, 활성제는 또한 중합 전에 단량체 혼합물 내로 혼입될 수 있다.
만일 활성제가 고온 (예를 들어, 40 ℃ 초과)에서, 또는 유기 용매 또는 유기 용매/물 혼합물, 예컨대 단백질의 존재 하에서 불안정한 것이라면, 활성제가 손상 조건에 노출되는 것을 최소화하기 위하여 특별한 제조 기술이 요구될 수 있다. 상기 기술은, 예를 들어 초음파 용융에 의해서 매트릭스형 약학 조성물을 형성하는 것을 개시하고 있는 미국 특허 제 5,620,697 호 (Tormala 등, Orion-Yhtyma Oy 및 Leiras Oy 에게 허여), 및 용융-스핀(melt-spinning)을 개시하고 있는 미국 특허 제 5,518,730 호 (Fuisz, Fuisz Technologies, Inc. 에게 허여) 에 개시되어 있으며, 두 기술 모두 중합체 및 활성제가 고온에 노출되는 것을 최소화하기 위해 고안되었다. 다른 방법들은 그밖에 본원에서 인용된 특허 및 문헌에 개시되어 있다.
민감성 치료제의 혼입 및 방출을 위한 대안적인 방법은 상기 혼입에 맞는 물성을 갖는 생침식성 폴리(오르토 에스테르)를 사용하는 것이다. 예를 들어, 폴리(오르토 에스테르)는 그것이 완전히 고체인 것 보다는 반고체이고 연고 유사 밀도를 갖도록 선택된다. 따라서, 37 ℃ 의 정상 체온에서 매우 높은 점도를 가져 그 온도에서 임의의 변형이 발생하는 폴리(오르토 에스테르)가 선택될 수 있다.그러나, 폴리(오르토 에스테르)의 점도는 45 ℃ 이하, 바람직하게는 40 ℃ 이하의 온도에서 실질적으로 감소할 수 있기 때문에, 활성제가 그 활성을 유지하는 온도에서 물질의 주입이 가능할 수 있다.
상기 임의의 방법으로부터 수득된 조성물은 신체에 이식, 삽입 또는 배치를 위한 다양한 형상 및 형태로, 또는 체강(body cavity) 또는 경로로 용이하게 가공될 수 있다. 예를 들어, 폴리(오르토 에스테르) 조성물은 주입 성형, 압출 또는 압착되어 얇은 필름으로 되거나, 또는 다양한 기하학적 형상 또는 형태, 예컨대 평면, 정사각형, 원, 원통, 관, 원판, 고리 등의 구조로 만들어질 수 있다. Norplant임플란트로 공지된 바와 같이, 로드 또는 환약 형태의 구조가 투관침을 통해 이식될 수 있고, 이들 또는 기타 형상이 소수의 수술에 의해 이식될 수 있다. 대안으로, 도구는 암의 수술 치료에 있어 종양 제거와 같은 대다수 수술 후에 이식될 수 있다. 항암제를 함유하는 중합체 웨이퍼의 이식이, 예를 들어 미국 특허 제 5,626,862 호 및 제 5,651,986 호, 및 거기에 인용된 문헌들에 기재되어 있으며; 본 발명의 폴리(오르토 에스테르)는 상기 적용에 있어서 유용함을 발견할 것이다.
폴리(오르토 에스테르) 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 주사 베이스에 현탁된 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛, 바람직하게는 0.5 ㎛ 내지 200 ㎛, 더욱 바람직하게는 1 ㎛ 내지 150 ㎛ 의 입자로서 주사기에 의해 피하 또는 근육내 주사될 수 있다. 주사용 약물-폴리(오르토 에스테르) 조성물의 현탁에 유용한 액체 운반체로는, 필요한 경우, 다른 보조제를 함유할 수 있는, 등장 식염수 또는 오일 (예컨대, 옥수수 기름, 면실유, 땅콩 기름 및 참깨 기름) 이 포함된다.
다른 주사가능한 제형이, 반고체 밀도를 갖거나, 또는 적합한 액체 부형제와 혼합되는 경우, 미국 특허 출원 제 09/854,180 호에 기재된 조성물과 같은 반고체 조성물을 형성하는 본 발명의 폴리(오르토 에스테르)에 혼합된 활성제로부터 제조될 수 있다. 상기 제형은 주사에 의해 투여될 수 있다. 상기 제형은 또한, 주걱을 사용하여 상처 내로 확산시키는 것과 같이, 치료될 부위에 직접 적용함으로써 투여될 수 있다.
주사 또는 이식에 의해 투여된 폴리(오르토 에스테르) 조성물은 신체 내에서 생침식을 겪어 무독성 및 비반응성 물질이 된다. 폴리(오르토 에스테르) 내 가수분해성 결합의 수를 조절함으로써, 활성제가 목적하는 속도로 방출될 수 있다. 폴리(오르토 에스테르)가 활성제를 함유하는 매트릭스로 구성되는 본원의 폴리(오르토 에스테르)로부터 제조된 임플란트는 또한 폴리(오르토 에스테르)의 생침식화 때문에 그들이 제거를 필요로하지 않는다는 장점을 갖는다.
일부 경우, 다양한 두께의 본원의 폴리(오르토 에스테르)로 코팅된 순수 활성제의 코어를 갖는 입자는 활성제의 지속적인 전달을 위해 바람직할 수 있다. 활성제의 분리 입자의 코팅 또는 캡슐화는 당업자에게 널리 공지된 모든 통상의 방법들에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 미세하게 쪼개진 약물 입자는 용해된 폴리(오르토 에스테르) 및 기타 부형제를 함유하는 용매계 (약물이 용해되지 않음) 에 현탁된 후, 분산 건조시킬 수 있다. 대안으로, 약물 입자를 회전팬 또는 유동층 건조기에 넣을 수 있고, 적합한 코팅 양이 입자에 침전되어 원하는 두께를 얻을때까지 담체 용매에 용해된 폴리(오르토 에스테르)를 약물 입자 상에 분산시킨다. 코팅은 또한 약물 입자를 용해된 폴리(오르토 에스테르)를 함유하는 용매계에 현탁시킨 후, 폴리(오르토 에스테르)가 침전되어 약물 입자 상에 코팅물을 형성하도록 하는 비용매를 현탁액에 첨가함으로써 달성될 수 있다.
서방 조성물에 있어서, 활성제는 조절된 시간에 걸쳐 방출될 것이기 때문에, 일반적으로 활성제는 통상의 단일 분량보다 더 많은 양으로 존재한다. 활성제 및 폴리(오르토 에스테르)의 상대 비율은 치료제 및 목적하는 효과에 따라 광범위한 범위 (예를 들어, 0.1 내지 50 중량%) 에 걸쳐 변할 수 있다.
화장용 및 농업용 작용제의 지속적인 방출 조성물 또한, 본 발명의 폴리(오르토 에스테르)를 사용하여, 상술한 방법 중 임의의 하나에 의해 제조될 수 있다.
고체 폴리(오르토 에스테르) ("경성" 단위의 높은 백분율 및/또는 "수소 결합" 단위의 높은 비율을 포함하는 것들) 는 또한 다양한 정형외과적 적용에 유용하다. 예를 들어, 그들은 골연골 결손의 회복을 위한 골절 고정 도구, 인대 및 건 재건물 및 뼈 대체물로서 사용될 수 있다. 또한, 본원의 폴리(오르토 에스테르)가 그들의 기계적-물리적 상태의 목적하는 수준 및 목적하는 생침식능 속도를 동시에 달성하도록 해준다는 사실은, 또한 조직 재생을 위해 삽입하기 전에 세포가 생체밖에서 배양될 수 있도록 하는 이식 조직 또는 뼈대로서 그들을 매력적이게 한다. 상기 접근 방식을 사용하여 재생될 수 있는 조직에는, 뼈, 건, 연골, 인대, 간, 장, 수뇨관 및 피부 조직이 비제한적으로 포함된다. 예를 들어, 폴리(오르토 에스테르)는 화상 또는 피부 궤양을 가진 환자를 위해서 피부를 재생하는데사용될 수 있다. 연골은, 우선 환자 (또는 제공자)로부터 연골세포를 단리한 후, 그들을 본원의 폴리(오르토 에스테르)로부터 제조된 뼈대 상에서 증식시킨 다음, 세포를 환자에게 재이식시킴으로써 회복될 수 있다.
폴리(오르토 에스테르) 뼈대 또는 임플란트는 다른 생물학적 활성 물질 또는 합성 무기물, 예컨대 뼈대나 임플란트의 기계적 특성을 강화시키기 위한 강화 충전물 (예를 들어, 칼슘 소듐 메타포스페이트 섬유), 항생제 또는 뼈 성장 인자를 추가로 포함함으로써, 정형외과적 회복 및 조직 재생을 유도 및/또는 촉진시킬 수 있다.
상기 조성물은 또한 안정하다. 활성제의 방출 속도는 살균을 위한 조사에 의해 크게 영향을 받지 않는다.
구체적인 조성물 및 이들의 용도
본 발명의 예시의 조성물 및 이들의 용도에는 하기가 포함된다:
(1) 장시간에 걸친 국부 통증의 완화 또는 장시간에 걸친 신경 차단을 위한, 임의로는 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 트리암시놀론 등과 조합된, 국부 마취제를 함유하는 조성물;
(2) 주사기 또는 주사에 의해 종양 또는 종양이 제거된 수술 부위로의 침착을 위한, 종양 통제 또는 치료 및/또는 종양의 제거 후 잔여 종양 세포로부터 종양이 재성장하는 것을 억제하기 위한, 암 화학요법제, 예컨대 상기 "활성제"에서 열거된 것들을 함유하는 조성물;
(3) 발정주기동기화 또는 피임을 위한, 황체호르몬제, 예컨대 플루로게스톤, 메드록시프로게스테론, 노르게스트렐, 노르게스티메이트, 노레틴드론 등을 함유하는 조성물;
(4) 녹내장 제거 수술에 대한 부가물로서 플루오로우라실 등과 같은 대사길항물질을 함유하는 조성물; 황반 변성 및 망막 혈관신생의 치료를 위한, 항혈관형성제, 예컨대 콤브레스타틴, 콘토르트로스타틴 및 항 VEGF 제를 함유하는 조성물; 안약을 눈에 조절 방출하기 위한 기타 조성물;
(5) 매일 또는 기타 빈번하게 주입할 필요가 없으면서, 치료용 폴리펩티드의 조절 전달을 위한, 치료용 폴리펩티드 (단백질), 예컨대 인슐린, 황체형성 호르몬 방출 인자 길항제 등을 함유하는 조성물;
(6) 염증을 일으킨 조직에의 주사 또는 관절내 주사에 의한 침착을 위한, 소염제, 예컨대 NSAID, 예를 들어 이부프로펜, 나프록센, COX-1 또는 COX-2 억제제 등, 또는 소염성 스테로이드를 함유하는 조성물;
(7) 감염의 예방 또는 치료를 위한, 특히 수술 후 감염 억제를 위한 수술 부위로의, 또는 상처로의 또는 상처상의 침착을 위한, (예를 들어, 이물로부터 상처 내) 감염 억제를 위한, 항생제 함유 조성물;
(8) 골형성단백질과 같은 형성단백질을 함유하는 조성물;
(9) DNA 또는 기타 폴리뉴클레오티드, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오티드를 함유하는 조성물.
블록 공중합체의 용도
본 발명의 블록 공중합체는, 활성제, 정형외과용 임플란트, 분해성 봉합물 등의 지속적인 방출을 위한 운반체로서의 용도를 포함하여, 생침식성 중합체가 유용한 임의의 용도에 있어서 효용성을 발견하는 한편, 그들은 또한 소수성 및 친수성 블록을 모두 갖는 블록 공중합체로서의 그들 특성이 특별한 이점을 제공하는 적용에 있어서 특별한 효용성을 발견할 것이며, 당업자는 생침식성 중합체의 용도에 정통하고, 당업계의 기술 및 본원의 개시를 고려하여, 본 발명의 블록 공중합체를 상기 용도에 적용하는데 어려움이 없을 것이므로, 상기 용도는 더욱 상세하게 다뤄질 것이다.
EPR 을 사용한 조직 표적화를 위한 교질입자계 (종양 및 염증 조직)
교질입자 전달계로서 유용한 중합체는 친수성 폴리(에틸렌 글리콜) A 블록 및 소수성 폴리(오르토 에스테르) B 블록을 포함하는 디블록 AB, 또는 트리블록 ABA 또는 BAB 공중합체를 형성함으로써 제조될 수 있다.
상기 블록 공중합체가 물 속에 놓여, 폴리(에틸렌 글리콜) 블록은 가용성이 되고 폴리(오르토 에스테르) 블록은 불용성이 되는 경우, 불록 공중합체 사슬은 자발적으로 자가 응집하여 교질입자 구조를 형성할 것이다. 동적광산란법과 같은 방법에 의해서 측정될 수 있는 상기 교질입자의 유체역학적 직경은 대략 10 - 30nm 일 것이다. 정적광산란법과 같은 방법에 의해 측정될 수 있는 바와 같이, 상기 교질입자는 수백개의 중합체 사슬을 함유할 것이다. 교질입자는 평균 입자 직경이 약 100 nm 가 되도록 하는 2 차 가역성 회합(reversible association)을 겪게 될 것이다. 상기 교질입자는 신장에 의해 분비되기에 너무 거대하지만, 개개의 블록 공중합체의 경우에는 그렇지 않다. 또한, 폴리(오르토 에스테르) 절편은 생침식성이 되도록 만들어질 수 있기 때문에, 신장 분비가 손쉽게 일어날 것이다.
상기 교질입자계의 주요한 효용성은 소수성 코어에 소수성 약물을 포획하여 가용화시키는 능력에 있다. 상기 포획은 수많은 방식으로 용이하게 수행된다. 따라서, 약물이 교질입자를 함유하는 수용액에 첨가되고, 단순 교반에 의해, 적당한 온도까지의 가열에 의해, 또는 초음파 처리에 의해 혼입될 수 있다. 교질입자는 다양한 소수성 또는 불용성 활성제를 위한 효과적인 담체이고, 특히 세포내 프로세스에 의해서 종양에 축적될 항암제를 위한 담체로서 적합하다.
소수성 약물의 효과적인 포획은 높은 소수성 코어를 필요로 한다. 소수성 B 블록이 생침식성이고 높은 소수성 폴리(오르토 에스테르) 코어를 형성하는 AB, ABA 또는 BAB 블록 공중합체를 사용함으로써, 폴리(L-락트-co-글리콜산) 공중합체와 같이 다른 생침식성 절편에 비해 현저하게 강화된 포획 효율을 갖는 계를 제조할 수 있다.
교질입자 복합체를 형성할 수 있는 임의의 항암제가 상기 용도에 적합한 반면, 교질입자 종양 표적화에 특히 적합한 항암제는 낮은 수용성 또는 높은 방향족함량을 갖는 것들, 예컨대 안트라사이클린계 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신 및 에피루비신), 미토마이신 C, 파클리탁셀 및 이의 유사체 (예를 들어, 도세탁솔), 백금 유사체 (예를 들어, 시스플라틴 및 카르보플라틴) 등이다. 기타 약제로는, 항암 단백질, 예컨대 네오카르지노스타틴, L-아스파라기나제 등, 및 광역학적 치료에 사용되는 감광제가 포함될 수 있다. 유사하게, 교질입자 복합체를 형성할 수 있는 임의의 소염제가 상기 용도에 적합한 반면, 교질입자 표적화에 특히 적합한 소염제는 낮은 수용성 또는 높은 방향족 함량을 갖는 것들, 예컨대 소염성 스테로이드 (예를 들어, 코르티손, 히드로코르티손, 덱사메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 트리암시놀론 등) 및 비이온화 NSAID (예를 들어, 나프록센, 나부메톤, 케토프로펜, 메페남산, 펜부펜, 피록시삼, 멜록시삼, 셀레콕시브, 로페콕시브 등) 이다.
조절 약물 전달을 위한 생침식성 블록 공중합체
본 발명의 블록 공중합체에서, B 블록의 도메인이 연속적인 A 상 내에 형성되거나 또는 그 반대인 상 분리가 일어날 것이다. 상기 상 분리된 물질은 독특하고 유용한 열 특성을 갖는다. 구체적으로, 가열시 점차적으로 연화되는 폴리(오르토 에스테르) 내 PEG 의 단편을 함유하는 폴리(오르토 에스테르)와는 달리, PEG/POE AB, ABA 또는 BAB 블록 공중합체는 비교적 선명한 융점을 갖는다. 또한, 낮은 연화점을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜)의 단편을 함유하는 폴리(오르토 에스테르)가 매우 열등한 기계적 특성을 갖는 반면, 본 발명의 공중합체는, 심지어 매우 낮은 융점을 갖는 것이라 하더라도, 임플란트로서의 용도에 적합한 기계적 특성을 유지할 것이다.
공중합체는 폴리(오르토 에스테르)에 대해서 상술된 바와 동일한 방식으로 서방 운반체로서 사용될 수 있다.
주사 또는 이식에 의해 투여된 공중합체 조성물은 신체 내에서 생침식을 겪어 무독성이고 비반응성 물질이 된다. 상기 중합체 내 가수분해성 결합의 수를 조절함으로써, 활성제가 목적하는 속도로 방출될 수 있다. 공중합체가 활성제를 함유하는 매트릭스로 구성되는 본원의 공중합체로부터 제조된 임플란트는, 또한 공중합체의 생침식능 때문에 그들이 제거를 필요로 하지 않는 장점을 갖는다.
화장용 및 농업용 작용제의 서방 조성물은 또한, 본 발명의 공중합체를 사용하여, 상술된 방법들 중 임의의 하나에 의해 제조될 수 있다.
고체 공중합체는 또한 폴리(오르토 에스테르)에 대해서 상술된 바와 동일한 방식으로 다양한 정형외과 적용에 유용하다.
상기 조성물은 또한 안정하다. 활성제의 방출 속도는 살균을 위한 조사에 의해 영향을 받지 않는다.
주사에 의한 조절 방출 국부 마취제의 전달
국부 마취제는 일시 신경 전도 블록을 포함하고, 수분 내지 수시간 동안 지속되는 통증 완화를 제공한다. 그들은 수술, 치과 조작 또는 상해시 통증을 예방하는데 자주 사용된다.
합성 국부 마취제는 두 가지 그룹: 약간 가용성인 화합물과 가용성인 화합물로 분류될 수 있다. 통상적으로, 가용성인 국부 마취제는 국부적으로 주사에 의해 적용될 수 있고, 약간 가용성인 국부 마취제는 단지 표면 적용을 위해서만 사용된다. 통상 주사에 의해 투여되는 국부 마취제는 또한 두 가지 그룹, 즉 에스테르류와 비에스테르류로 분류될 수 있다. 에스테르류는 (1) 벤조산 에스테르 (피페로카인, 메프릴카인 및 이소부카인); (2) p-아미노벤조산 에스테르 (프로카인, 테트라카인, 부테타민, 프로폭시카인, 클로로프로카인); (3) m-아미노벤조산 에스테르 (메타부테타민, 프리마카인); 및 (4) p-에톡시벤조산 에스테르 (파레톡시카인) 을 포함한다. 비에스테르류는 주로 아닐리드류 (아미드류) 이고, 부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 피로카인 및 프릴로카인을 포함한다.
이는 수성 주사 매질에서의 용해성을 제공하기 때문에, 많은 국부 마취제들이 통상적으로 그들의 산 부가 염을 형성하는데 사용된다. 그러나, 상기 국부 마취용 산 부가 염 내 다량의 산의 존재는 본 발명의 블록 공중합체 또는 폴리(오르토 에스테르)의 더욱 신속한 분해 및 국부 마취제의 방출을 초래하기 때문에, 일반적으로 유리 염기의 형태로, 또는 단지 저비율의 산 부가 염의 존재와 함께, 국부 마취제를 사용하는 것이 바람직하다 (필요한 경우, 소량의 산 부가 염의 첨가가 강화된 방출을 제공할 수 있다).
본 발명의 국부 마취제의 반고체 주사용 제형은 국부 마취제를 전달 운반체로 상술된 방식으로 혼입함으로써 제조된다. 국부 마취제의 농도는 1 - 60 중량%, 바람직하게는 5 - 30 중량%, 예를 들어 약 10 중량% 로 다양할 수 있다. 이어서, 반고체 조성물을 18 - 25 게이지 바늘의 주사기에 채우고, 통증 부위 또는 수술된 부위에 주사한다. 본 발명의 반고체 주사용 조성물은 약간 가용성인 국부 마취제 및 가용성인 국부 마취제 모두의 조절 전달을 위해 사용될 수 있다.
국부 마취제의 작용 시간은 신경 조직과 실제 접촉하는 시간에 비례하기 때문에, 본원의 주사용 전달계는 마취제의 효과를 상당히 지속시키는 연장된 시간 동안 마취제가 신경 부위에 집중되는 것을 유지할 수 있다.
미국 특허 제 6,046,187 호 및 관련 특허를 포함하는 많은 문헌은, 글루코코르티코스테로이드의 공동 투여가 지속되거나 또는 국부 마취제, 특히 조절 방출 국부 마취제의 효과를 강화시킬 수 있다는 것을 제시하여 왔으며; 국부 마취제 및 글루코코르티코스테로이드를 함유하는 제형, 및 조절 방출 국부 마취를 위한 그들의 용도는 본 발명의 범위 내에 있다.
다음의 합성은 본 발명의 폴리(오르토 에스테르) 및 블록 공중합체의 제조를 설명한다.
실시예 1 : 폴리(오르토 에스테르)의 제조
건조 상자에서, 3,9-디네틸리덴-2,4,8,10-테트라옥사스피로[5.5]운데칸 (DETOSU) 8.639 g (40 mmol) 을 칭량하여 둥근 바닥 플라스크에 도입하였다.트랜스-시클로헥산디메탄올 (CDM) 2.019 g (14 mmol), N-메틸디에탄올아민 (MDEA) 1.668 g (14 mmol), 및 트리에틸렌 글리콜 (TEG) 1.502 g (10 mmol) 을 칭량한 후, 여러부로 테트라히드로푸란 (THF) 23 ㎖ 와 함께 DETOSU 용액에 첨가하였다. 별도로, 트리에틸렌 글리콜 모노글리코시드 (TEG-mGL) 0.416 g (2 mmol) 을 칭량하여 바이알에 도입한 후, THF 2 ㎖ 에 용해시켰다. 두 용기를 밀봉하고, 건조 상자에서 치웠다. 반응 플라스크를 응축기 및 질소 입구에 신속하게 연결하였다. TEG-mGL 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, 피리딘 중 요오드 (500 ㎍/㎕) 100 ㎕ 를 Hamilton 주사기를 사용하여 1 방울/10 초의 속도로 첨가하였다. 반응 발열이 가라앉은 후, 반응 혼합물을 THF 36 ㎖ 로 희석시켰고, 트리에틸아민 1000 ppm 을 함유하는 메탄올 500 ㎖ 로 서서히 적가하였다. 용매를 따라냄으로써 상기 중합체를 단리하였고, 90 ℃ 및 진공 오븐에서 6 시간 동안 건조하였다. 폴리(오르토 에스테르)는 44,900 의 Mw (중량 평균 분자량) 및 23,600 의 Mn (수평균 분자량)을 가졌다.
실시예 2 : 폴리(오르토 에스테르)의 제조
건조 상자에서, DETOSU 8.639 g (40 mmol) 을 칭량하여 둥근 바닥 플라스크에 도입하였다. CDM 2.019 g (14 mmol), MDEA 2.383 g (20 mmol), 및 TEG 0.601 g (4 mmol) 을 칭량한 후, 여러부로 THF 23 ㎖ 와 함께 DETOSU 용액에 첨가하였다. 별도로, TEG-mGL 0.416 g (2 mmol) 을 칭량하여 바이알에 도입한 후, THF 2 ㎖ 에 용해시켰다. 두 용기를 밀봉하고, 건조 상자로부터 제거하였다.반응 플라스크를 응축기 및 질소 입구에 신속하게 연결하였다. TEG-mGL 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, 피리딘 중 요오드 (500 ㎍/㎕) 100 ㎕ 를 Hamilton 주사기를 사용하여 1 방울/10 초의 속도로 첨가하였다. 반응 발열이 가라앉은 후, 반응 혼합물을 THF 36 ㎖ 로 희석시켰고, 트리에틸아민 1000 ppm 을 함유하는 메탄올 500 ㎖ 로 서서히 적가하였다. 용매를 따라냄으로써 상기 중합체를 단리하였고, 90 ℃ 및 진공 오븐에서 6 시간 동안 건조하였다. 폴리(오르토 에스테르)는 47,600 의 Mw 및 26,400 의 Mn 을 가졌다.
실시예 3 : 폴리(오르토 에스테르)의 제조
건조 상자에서, DETOSU 8.639 g (40 mmol) 을 칭량하여 둥근 바닥 플라스크에 도입하였다. CDM 2.019 g (14 mmol), MDEA 1.668 g (14 mmol), TEG 0.901 g (6 mmol), 및 1,2-프로판디올 0.304 g (4 mmol) 을 칭량한 후, 여러부로 THF 23 ㎖ 와 함께 DETOSU 용액에 첨가하였다. 별도로, TEG-mGL 0.416 g (2 mmol) 을 칭량하여 바이알에 도입한 후, THF 2 ㎖ 에 용해시켰다. 두 용기를 밀봉하고, 건조 상자에서 치웠다. 반응 플라스크를 응축기 및 질소 입구에 신속하게 연결하였다. TEG-mGL 용액을 반응 혼합물에 첨가하였고, 피리딘 중 요오드 (500 ㎍/㎕) 100 ㎕ 를 Hamilton 주사기를 사용하여 1 방울/10 초의 속도로 첨가하였다. 반응 발열이 가라앉은 후, 반응 혼합물을 THF 36 ㎖ 로 희석시켰고, 트리에틸아민 1000 ppm 을 함유하는 메탄올 500 ㎖ 로 서서히 적가하였다. 용매를 따라냄으로써 상기 중합체를 단리하였고, 90 ℃ 및 진공 오븐에서 6 시간 동안 건조하였다.폴리(오르토 에스테르)는 44,300 의 Mw 및 24,600 의 Mn 을 가졌다.
실시예 4 : 화학식 X 의 디블록 공중합체의 제조
무수 조건 하에서, PEG 2000 모노-메틸 에테르 (MPEG 2000) 20 g (10 mmol), 및 DETOSU 21.23 g (100 mmol) 을 칭량하여 250 ㎖ 플라스크에 도입하였고, THF 40 ㎖ 에 용해시켰다. THF 중 p-톨루엔술폰산 용액 (0.05 ㎖, 20 mg/㎖) 을 MPEG 2000/DETOSU 용액에 첨가하여 MPEG 2000 과 DETOSU 간의 반응을 개시하였고, 반응 혼합물을 약 20 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 40 ㎖ 내 CDM (13.20 g, 91.5 mmol), MDEA 0.375 g (2.5 mmol), 및 TEG-mGL 0.213 g (1 mmol)을 플라스크에 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 용액 0.05 ㎖ 를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30 분 동안 교반하였고, 이어서 격렬하게 교반하면서 헥산 약 1 ℓ에 적가하였으며, 디블록 공중합체 생성물을 침전시킨 후, 여과에 의해 분리하였고, 진공 오븐에서 건조시켰다.
실시예 5 : 화학식 Z 의 트리블록 공중합체의 제조
무수 조건 하에서, PEG 1000 15 g (15 mmol), 및 DETOSU 21.23 g (100 mmol) 을 칭량하여 250 ㎖ 플라스크에 도입하였고, THF 40 ㎖ 에 용해시켰다. THF 중 p-톨루엔술폰산 용액 (0.05 ㎖, 20 mg/㎖) 을 PEG 1000/DETOSU 용액에 첨가하여 PEG 1000 과 DETOSU 간의 반응을 개시하였고, 반응 혼합물을 약 20 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 40 ㎖ 내 CDM (11.52 g, 79.9 mmol), MDEA 0.750 g(5.0 mmol), 및 TEG-mGL 0.226 g (0.85 mmol)을 플라스크에 첨가한 후, p-톨루엔술폰산 용액 0.05 ㎖ 를 추가로 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 30 분 동안 교반하였고, 이어서 격렬하게 교반하면서 헥산 약 1 ℓ에 적가하였으며, 트리블록 공중합체 생성물을 침전시킨 후, 여과에 의해 분리하였고, 진공 오븐에서 건조시켜, POE-PEG-POE 공중합체를 수득하였다.
화합식 X, Y 및 Z 의 다른 공중합체를 유사하게 제조하였다.
이상은 주로 설명의 목적으로 제공되는 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 분자 구조, 반응물의 비율, 사용 방법 및 기타 매개변수는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 방식으로 추가 변형 또는 대용될 수 있다.

Claims (49)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II 의 폴리(오르토 에스테르):
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    〔식 중, R*는 C1-4알킬이고;
    R 은 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- {식 중, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수임} 이고;
    n 은 5 이상의 정수이고;
    각각의 A 는 독립적으로 R1, R2, R3및 R4로부터 선택되고:
    {여기서, R1은 하기와 같고:
    [식 중, p 는 1 내지 20 의 정수이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6는 하기와 같음:
    (식 중, s 는 0 내지 30 의 정수이고;
    t 는 2 내지 200 의 정수이고;
    R7은 수소 또는 C1-4알킬임)];
    R2는 하기와 같고:
    R3는 하기와 같고:
    [식 중, x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 2 내지 200 의 정수이고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R9및 R10은 독립적으로 C1-12알킬렌이고;
    R11은 수소 또는 C1-6알킬이고, R12는 C1-6알킬이거나; 또는 R11및 R12가 함께 C3-10알킬렌임];
    R4는 이에 혼입된 아민 관능기 하나 이상을 함유하는 디올의 잔기임};
    A 단위의 0.1 mol% 이상은 R1이고, A 단위의 0.1 mol% 이상은 R4임〕.
  2. 제 1 항에 있어서, n 이 약 5 내지 약 500 인 폴리(오르토 에스테르).
  3. 제 2 항에 있어서, n 이 약 20 내지 약 500 인 폴리(오르토 에스테르).
  4. 제 3 항에 있어서, n 이 약 30 내지 약 300 인 폴리(오르토 에스테르).
  5. 제 1 항에 있어서, A 가 R1인 단위 약 0.5 내지 약 50 mol% 를 포함하는 폴리(오르토 에스테르).
  6. 제 5 항에 있어서, A 가 R1인 단위 약 1 내지 약 30 mol% 를 포함하는 폴리(오르토 에스테르).
  7. 제 6 항에 있어서, A 가 R1인 단위 약 5 내지 약 30 mol% 를 포함하는 폴리(오르토 에스테르).
  8. 제 7 항에 있어서, A 가 R1인 단위 약 10 내지 약 30 mol% 를 포함하는 폴리(오르토 에스테르).
  9. 제 1 항에 있어서, p 가 1 내지 6 인 폴리(오르토 에스테르).
  10. 제 9 항에 있어서, p 가 1 내지 4 인 폴리(오르토 에스테르).
  11. 제 10 항에 있어서, p 가 1 내지 2 인 폴리(오르토 에스테르).
  12. 제 1 항에 있어서, R5가 수소 또는 메틸인 폴리(오르토 에스테르).
  13. 제 1 항에 있어서, A 가 R4인 단위 약 1 내지 약 80 mol% 를 포함하는 폴리(오르토 에스테르).
  14. 제 13 항에 있어서, A 가 R4인 단위 약 5 내지 약 50 mol% 를 포함하는 폴리(오르토 에스테르).
  15. 하기 화학식 I 또는 화학식 II 의 폴리(오르토 에스테르)의 제조방법으로서, 하기 화학식 III 또는 화학식 IV 의 디케텐 아세탈을, 화학식 HO-R1-OH 의 디올 및 화학식 HO-R4-OH 의 디올, 및 임의로는 화학식 HO-R2-OH 및 HO-R3-OH 의 디올 중 하나 이상과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    [화학식 II]
    〔식 중, R*는 C1-4알킬이고;
    R 은 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- {식 중, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수임} 이고;
    n 은 5 이상의 정수이고;
    각각의 A 는 독립적으로 R1, R2, R3및 R4이고:
    {여기서, R1은 하기와 같고:
    [식 중, p 는 1 내지 20 의 정수이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6는 하기와 같음:
    (식 중, s 는 0 내지 30 의 정수이고;
    t 는 2 내지 200 의 정수이고;
    R7은 수소 또는 C1-4알킬임)];
    R2는 하기와 같고:
    R3는 하기와 같고:
    [식 중, x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 2 내지 200 의 정수이고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R9및 R10은 독립적으로 C1-12알킬렌이고;
    R11은 수소 또는 C1-6알킬이고, R12는 C1-6알킬이거나; 또는 R11및 R12가 함께 C3-10알킬렌임];
    R4는 이에 혼입된 아민 관능기 하나 이상을 함유하는 디올의 잔기임};
    A 단위의 0.1 mol% 이상은 R1이고, A 단위의 0.1 mol% 이상은 R4임〕;
    [화학식 III]
    [화학식 IV]
    [식 중, R 은 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- (식 중, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수임)이고;
    L 은 수소 또는 C1-3알킬임].
  16. 하기 (a) 와 (b) 사이의 반응 생성물인 폴리(오르토 에스테르):
    (a) 하기 화학식 III 또는 화학식 IV 의 디케텐 아세탈:
    [화학식 III]
    [화학식 IV]
    [식 중, R 은 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- (식 중, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수임)이고;
    L 은 수소 또는 C1-3알킬임]; 및
    (b) 총 폴리올 함량의 0.1 mol% 이상이 화학식 HO-R1-OH 의 디올이고, 총 폴리올 함량의 0.1 mol% 이상이 화학식 HO-R4-OH 의 디올인 폴리올 또는 폴리올의 혼합물:
    {여기서, R1은 하기와 같고:
    [식 중, p 는 1 내지 20 의 정수이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6는 하기와 같음:
    (식 중, s 는 0 내지 30 의 정수이고;
    t 는 2 내지 200 의 정수이고;
    R7은 수소 또는 C1-4알킬임)];
    R4는 이에 혼입된 아민 관능기 하나 이상을 함유하는 디올의 잔기임}.
  17. 제 16 항에 있어서, 폴리올 중 하나 이상이 2 개 이상의 히드록시 관능기를 갖는 폴리올인 폴리(오르토 에스테르).
  18. 제 1 항의 폴리(오르토 에스테르)를 포함하는 정형외과적 회복 및 조직 재생용 도구.
  19. 하기를 포함하는 약학 조성물:
    (a) 활성제; 및
    (b) 운반체로서 제 1 항의 폴리(오르토 에스테르).
  20. 제 19 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 1 중량% 내지 60 중량% 인 약학 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 5 중량% 내지 30 중량% 인 약학 조성물.
  22. 제 19 항에 있어서, 활성제가 항감염제, 방부제, 스테로이드, 치료용 폴리펩티드, 소염제, 암 화학요법제, 마취제, 국부 마취제, 항혈관형성제, 백신, 항원, DNA 및 안티센스(antisense) 올리고뉴클레오티드에서 선택되는 약학 조성물.
  23. 제 19 항에 있어서, 활성제가 치료용 폴리펩티드인 약학 조성물.
  24. 제 19 항에 있어서, 활성제가 국부 마취제인 약학 조성물.
  25. 제 24 항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  26. 제 19 항에 있어서, 활성제가 항혈관형성제인 약학 조성물.
  27. 제 19 항에 있어서, 활성제가 암 화학요법제인 약학 조성물.
  28. 제 19 항에 있어서, 활성제가 항생제인 약학 조성물.
  29. 제 19 항에 있어서, 활성제가 소염제인 약학 조성물.
  30. 활성제의 조절 방출 국부 투여에 의해 치료가능한 질병 증상을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는, 제 1 항의 화합물의 용도.
  31. 제 30 항에 있어서, 활성제가 항감염제, 방부제, 스테로이드, 치료용 폴리펩티드, 소염제, 암 화학요법제, 마취제, 국부 마취제, 항혈관형성제, 백신, 항원, DNA 및 안티센스 올리고뉴클레오티드에서 선택되는 용도.
  32. 포유동물 내 어느 부위에서의 국부 통증을 예방 또는 경감하기 위한 약제의 제조에 사용되는 제 1 항의 화합물의 용도로서, 상기 부위에 치료적 유효량의 국부 마취제를 투여하는 것을 포함하는 용도.
  33. 화학식 X, 화학식 Y 및 화학식 Z 의 블록 공중합체:
    [화학식 X]
    [화학식 Y]
    [화학식 Z]
    [식 중, RA는 C1-4알킬이고;
    RB는 C1-4알킬이고;
    f 및 h 는 독립적으로 2 내지 1000 의 정수이고;
    g 및 j 는 독립적으로 2 내지 200 의 정수이고;
    POE 는 화학식 IA 또는 화학식 IIA 의 폴리(오르토 에스테르) 단위임:
    [화학식 IA]
    [화학식 IIA]
    〔식 중, R*는 C1-4알킬이고;
    R 은 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- {식 중, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수임}이고;
    각각의 A 는 독립적으로 R1, R2, R3및 R4로부터 선택되고:
    {여기서, R1은 하기와 같고:
    [식 중, p 는 1 내지 20 의 정수이고;
    R5는 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R6는 하기와 같음:
    (식 중, s 는 0 내지 30 의 정수이고;
    t 는 2 내지 200 의 정수이고;
    R7은 수소 또는 C1-4알킬임)];
    R2는 하기와 같고:
    R3는 하기와 같고:
    [식 중, x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 2 내지 200 의 정수이고;
    R8은 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R9및 R10은 독립적으로 C1-12알킬렌이고;
    R11은 수소 또는 C1-6알킬이고, R12는 C1-6알킬이거나; 또는 R11및 R12가 함께 C3-10알킬렌임];
    R4는 이에 혼입된 아민 관능기 하나 이상을 함유하는 디올의 잔기임};
    A 단위의 0.1 mol% 이상은 R1이고, A 단위의 0.1 mol% 이상은 R4임〕].
  34. 제 33 항에 있어서, RA및 RB가 모두 메틸인 공중합체.
  35. 제 33 항에 있어서, R*가 에틸인 공중합체.
  36. 제 33 항에 있어서, p 가 1 또는 2 이고, R5가 수소인 공중합체.
  37. 제 33 항에 있어서, HO-R2-OH 가 1,4-시클로헥산디메탄올인 공중합체.
  38. 제 33 항에 있어서, 화학식 Z 의 화합물인 공중합체.
  39. 제 38 항에 있어서, h 가 10 내지 500 의 정수이고, g 및 j 가 독립적으로 5 내지 100 의 정수인 공중합체.
  40. 제 33 항에 있어서, 화학식 X 의 화합물인 공중합체.
  41. 제 40 항에 있어서, f 가 10 내지 500 의 정수이고, g 가 5 내지 100 의 정수인 공중합체.
  42. 제 33 항에 있어서, POE 단위의 50 % 이상이 화학식 IIA 인 공중합체.
  43. 제 42 항에 있어서, POE 단위의 100 % 가 화학식 IIA 인 공중합체.
  44. 소수성 또는 수 불용성 활성제의 전달을 위한 교질입자 약학 조성물에 있어서, 그 내부에 물리적으로 포획되었지만, 제 33 항의 블록 공중합체를 포함하는 약물 담체에 공유 결합되지는 않은 활성제를 포함하는 조성물.
  45. 제 44 항에 있어서, 활성제가 항암제인 조성물.
  46. 제 44 항에 있어서, 활성제가 소염제인 조성물.
  47. 활성제의 서방성 조성물에 있어서, 제 33 항의 블록 공중합체를 포함하는 매트릭스에 분산된 활성제를 포함하는 조성물.
  48. 제 47 항에 있어서, 활성제가 항암제인 조성물.
  49. 제 47 항에 있어서, 활성제가 소염제인 조성물.
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