KR20070122521A - Ｐｅｇ-폴리아세탈 및 ｐｅｇ-폴리아세탈-ｐｏｅ 그래프트공중합체 및 약학 조성물 - Google Patents

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조르제 헬러
에티엔 샤흐트
베스카 톤헤바
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에이피 파마, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 폴리에틸렌글리콜 (PEG) - 폴리아세탈 (PA) 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜 (PEG) - 폴리아세탈 (PA) - 폴리오르토에스테르 (POE) 공중합체를 포함하는 그래프트 공중합체 전달 비히클를 제공한다. 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 그래프트 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체, 특히, 본 발명에 적합한 PA-g-PEG 또는 PA-POE-g-PEG 는 화학식 (I) 및 (V) 로 나타내어진다.
[화학식 I]
Figure 112007077969830-PCT00132
[화학식 V]

Description

ＰＥＧ-폴리아세탈 및 ＰＥＧ-폴리아세탈-ＰＯＥ 그래프트 공중합체 및 약학 조성물 {PEG-POLYACETAL AND PEG-POLYACETAL-POE GRAFT COPOLYMERS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS}
본 발명은 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 및 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체를 포함하는 그래프트 공중합체 전달 비히클에 관한 것이며, 상기 전달 비히클 및 활성제를 포함하는 제어 방출형 약학 조성물에 관한 것이다. 그래프트 공중합체 전달 비히클은 열겔 (thermogel) 그래프트 공중합체일 수 있다. 약학 조성물은 활성제의 국부 제어 전달을 위한 국소형, 주사형, 또는 주입형 제형의 형태일 수 있다.
종양 표적화를 위한 미셀 시스템
암 치료에서의 주요 문제 중 하나는 종양 내에서 충분한 농도의 항암제를 얻는 것이 곤란하다는 것이다. 이는 사용될 수 있는 양을 심하게, 때때로 극히 제한하는 이와 같은 제제의 독성에 기인한다. 그러나, 암 화학요법의 주요한 발견은 소위 EPR (증강된 침투 및 체류) 효과였다. EPR 효과는, 새로이 형성된 혈관구조인 종양의 혈관구조가 불완전하게 형성된 상피를 갖고, 본질적으로 큰 분자가 침투불가능한 기존의 노후 혈관구조보다 투과성이 매우 크다는 관찰에 기초한 것이다. 또한, 종양 내의 림프 유출은 매우 불량하여, 종양으로 전달된 항암제의 체류가 쉬워진다.
EPR 효과는, 정상 혈관구조에 침투하기에는 너무 크지만 종양 혈관구조에 침투하기에는 충분히 작은 항암 약물을 포함하고 있는 전달 시스템을 이용하는 암 표적화에 사용될 수 있고, 두 가지 접근법이 개발되어 있다. 한 접근법에서는, 가수분해에 대해 불안정한 결합을 통하여 중합체에게 화학적으로 결합된 항암 약물을 포함하는 수용성 중합체가 사용된다. 이와 같은 약물-중합체 구조물은 정맥 내에 주입되고, 종양 내에 축적되며, 세포내이입을 통하여 세포로 내화되고, 중합체에 약물을 부착하는 불안정한 결합의 효소적 분열을 통하여 세포의 리소좀 구획 내에 방출된다. 이와 같은 연구에는 두 가지 단점이 존재하는 데, 첫째는, 비생분해성 수용성 중합체가 사용된다는 것으로, 이는 중합체의 분자량이 신장 분비 역치 미만인 것을 보장하기 위하여 중합체의 지루한 분류화를 필요로 하며, 둘째는, 약물이 중합체에 화학적으로 부착되어야 하며, 사실상 극복되어야 하는 결과적인 규칙적 장애물을 갖는 새로운 약물체를 생성한다는 것이다. 암 진단 및 치료에서의 중합체 컨쥬게이션의 용도가 R. Duncan 등에 의해 논의되었고 ["The role of polymer conjugates in the diagnosis and treatment of cancer", S.T.P. Pharma Sciences, 6(4), 237-263 (1996)], 알기네이트-생물활성제 컨쥬게이션의 예가 A1-Shamkhani 등, U.S. 특허 5,622,718 에 제공된다.
대안적인 접근법도 기재되어 있다. 이 접근법에서는, B-블록이 소수성이고 A-블록이 친수성인 AB 또는 ABA 블록 공중합체가 제조된다. 이와 같은 재료 를 물에 넣으면, 소수성 코어 및 코어를 둘러싸는 친수성 쉘을 갖는 미셀로 자가-조립될 것이다. 이러한 미셀은 지름이 약 100 nm 로서, 정맥 내 주입되는 경우, 미셀이 정상 혈관구조를 이탈하기에는 충분히 크지만, 종량 내의 혈관구조를 이탈하기에는 충분히 작다. 또한, 100 nm 의 지름은 세망내피계에 의해 인식되기에 너무 작아서, 혈류 내에서의 미셀 수명이 증가된다. 또한, 친수성 블록이 폴리(에틸렌 글리콜) 인 경우, "스텔스" 리포좀으로 관찰되는 바와 같이, 순환 시간의 추가적 증가가 주목된다. 블록 공중합체 미셀의 용도는 문헌 [G. S. Kwon 등, "Block copolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles", Adv. Drug Delivery Rev., 16, 295-309 (1995)] 에서 검토되었다.
폴리(DL-락트산-코글리콜산)/(폴리(에틸렌 글리콜) 그래프트 공중합체 (PLGA -g-PEG) 기재의 열겔화 (thermogelling) 생분해성 중합체 제형이 생체내 생의학적 적용을 갖는 용도를 위해 보고되었다. PLGA/PEG 그래프트 공중합체 시스템은 단백질 및 세포-기재 요법용으로 유망한 기반임이 보고되었다 (B. Jeong 등, Biomacromolecules 2002, 3, 865-868 참조).
PEG 는 친수성이고 PLGA 는 소수성이기 때문에, PLGA-g-PEG 공중합체는 소수성 골격을 가지며, PEG-g-PLGA 공중합체는 친수성 골격을 갖는다. 그러므로, 이들 중합체의 계면활성제 성질로 인해, PLGA-g-PEG 및 PEG-g-PLGA 가 수중에서 미셀을 형성한다. 이들 미셀에서, 친수성 PEG 는 가요성 쉘을 형성하고 소수성 PLGA 는 미셀 코어를 형성한다.
열겔
PLURONIC
Figure 112007077969830-PCT00001
(BASF 사 판매) 은, 폴리(옥시에틸렌)-폴리(옥시프로필렌)-폴리(옥시에틸렌)의 삼중블록을 형성하는 폴리(옥시에틸렌) 블록 및 폴리(옥시프로필렌) 블록으로 구성되는 일종의 공중합체이다. 삼중블록 공중합체는 물을 흡수하여 가역적 열겔화 거동을 나타내는 겔 또는 열겔을 형성한다. 가역적 열겔화 거동은, 저온에서 액체 용액으로서 존재하고 생리학적 관련 온도에서 역으로 겔을 형성하는 공중합체의 특징을 설명한다. 그러나, PLURONIC
Figure 112007077969830-PCT00002
시스템은 비생분해성이고, 수용성 겔 성질 및 급속 약물 방출 키네틱은 효과적 공중합체 약물 전달 시스템으로서의 용도로서 적절하지 못하다.
U.S. 특허 6,117,949 는, A 블록으로서 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체 또는 폴리(락타이드) 중합체로 만들어진 소수성 중합체 다량 및 친수성 폴리에틸렌 글리콜 중합체 B 블록 소량으로 구성되고 전체 중량 평균 분자량이 약 2000 내지 4990 이며 가역적 열겔화 특성을 보유하는 수용성 생분해성 ABA- 또는 BAB-형 삼중블록 중합체를 개시하고 있다. 삼중블록 공중합체는 친수성 및 소수성 약물, 펩타이드 및 단백질 약물, 그리고 올리고뉴클레오타이드의 비경구 투여용 약물 전달 시스템을 제공한다.
U.S. 특허 6,004,573 은, 소수성 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 공중합체 A-블록 다량 및 친수성 폴리에틸렌 글리콜 중합체 B-블록 소량으로 구성되고, 전체 평균 분자량이 약 3100 내지 4500 이며, 가역적 열겔화 특성을 보유하는 수용성 생분해성 ABA-형 블록 공중합체를 개시하고 있다. 유효 농도의 블록 공중합체 및 약물이 수상에 균일하게 포함되어 약물 전달 조성물을 형성할 수 있다. 조성물 은 온혈 동물에게 액체로서 비경구, 안구, 국소, 경피, 질, 경요도, 직장, 코, 입, 또는 귀 전달 수단에 의해 투여될 수 있고, 체온에서는 겔이다. 조성물은 또한 겔로서 투여될 수 있고, 약물은 비독성 생성물로 생분해되는 겔로부터 조절된 속도로 방출된다. 각종 파라미터, 예컨대 소수성/친수성 함량, 공중합체 농도, 분자량 및 블록 공중합체의 다분산도를 변환시킴으로써 약물의 방출 속도를 조정할 수 있다. 공중합체는 양친매성이기 때문에, 조성물 내에서 약물의 가용성 및/또는 안정성을 증가시키는 기능을 한다.
U.S. 특허 5,702,717 은, 약물의 제어 방출용 겔 저장부의 결과적인 형성과 함께, 생분해성 중합체 메트릭스 내의 약물을 온혈 동물에게 액체로서 비경구 전달하는 방법 및 시스템을 개시하고 있다. 시스템은 가역적 열겔화 특성을 갖는 주입형 생분해성 블록 공중합체성 약물 전달 액체를 포함한다. 전달 액체는 내부에 용해 또는 분산되는, 생분해성 블록 공중합체 메트릭스내에 직접적으로 포함되는 유효량의 약물을 갖는 수용액이다. 공중합체는 투여되는 동물의 체온 미만의 역 겔화 온도를 갖고, 폴리(α-히드록시산) 및 폴리(에틸렌 카르보네이트) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 부재를 포함하는 소수성 A 중합체 블록 (i) 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 친수성 B 중합체 블록 (ii) 로 이루어진다.
활성제의 전달
다수 종의 활성제, 예컨대 항생제, 방부제, 코르티코스테로이드, 항종양제, 및 국부 마취제를 국소 적용 또는 주입에 의해 피부 또는 점막에 투여할 수 있다. 활성제는 국부적으로 또는 전신적으로 작용할 수 있다. 국소 전달은 조성물, 예컨대 연고, 크림, 에멀션, 용액, 서스펜션 등을 사용함으로써 달성할 수 있다. 활성제 전달용 주입물은 용액, 서스펜션 및 에멀션을 포함한다. 이러한 제형들 모두는 수년 동안 활성제의 전달용으로 널리 사용되어 왔다. 그러나, 이러한 제형은 단기 작용성이며 따라서 활성/치료가 요구되는 부위에서 혈류 내 치료적 유효 용량 수준을 유지하기 위해서는 흔히 하루에 수 회 투여되어야하는 단점을 갖는다.
최근에는, 투여 후, 장기 치료 반응을 제공하는 투약 형태의 개발에서 상당한 진보가 이루어졌다. 이들 생성물은 미세캡슐화, 예컨대 리포좀, 미세캡슐, 미세구, 미세입자 등으로 달성할 수 있다. 이러한 유형의 투약 형태에 있어서, 활성제는 전형적으로 미세캡슐, 리포좀 또는 미세입자에 포착되거나 또는 캡슐화되고 이후 주입를 통해 또는 이식의 형태로 체내에 도입된다. 이러한 유형의 투약 형태로부터의 활성제의 방출 속도는 조절되어서 빈번히 투여할 필요가 없게 된다. 그러나 이들의 제조는 성가시고 흔히 고 비용을 초래한다. 또한, 이들은, 많은 경우, 재현성이 낮아서 결과적으로 이들의 방출 패턴에서 신뢰성이 부족하게 된다. 또한, 유기 용매가 제조 공정에서 사용되면, 조성물 내에 유기 용매 잔류물이 남을 수 있는데, 이는 독성이 높을 수 있다. 유기 용매를 사용하는 것은 또한 환경 및 화재 위험의 이유로 인해 바람직하지 않다.
치료제의 전달용 합성 생분해성 중합체에서의 관심은 1970 년대 초에 폴리(락트산) 을 이용하는 Yolles 등의 작업 [Polymer News, 1, 9-15 (1970)] 으로 시작되었다. 그 이래로, 수많은 다른 중합체가 제조되었고, 활성제의 제어 방출 용 생침식성 매트릭스로서 조사되었다. U.S. 특허 4,079,038, 4,093,709, 4,131,648, 4,138,344, 4,180,646, 4,304,767, 4,946,931 및 5,968,543 은 활성제의 제어 전달용으로 사용될 수 있는 생분해성 또는 생침식성 중합체의 각종 유형을 개시하고 있다. 이들 중합체 중 다수가 반고체의 형태로 나타날 수 있다. 그러나, 반고체 중합체 재료는 종종 지나치게 끈적인다. 그 결과, 활성제는 흔히 반고체 중합체 재료로부터 용이하게 그리고 신뢰성 있게 방출될 수 없다.
중합체 요법을 개발하는데 사용되는 중합체가 또한, 재료로서 사용할 중합체를 필요로 하는 기타 생의학적적 적용을 위해 별도로 개발될 수 있다. 따라서, 약물 방출 매트릭스 (미세입자 및 나노입자 포함), 하이드로겔 (주입형 겔 및 점성 용액 포함) 및 하이브리드 시스템 (예들 들어, 다른 표면 상에 컨쥬게이션된 폴리(에틸렌 글리콜) 을 갖는 리포좀) 및 장치 (막대, 펠릿, 캡슐, 필름, 겔 포함) 가 조직 또는 부위 특이적 약물 전달을 위해 제작될 수 있다. 중합체는 또한 약물 제형에서 부형제로서 임상학적으로 널리 사용된다. 상기 세 가지 넓은 적용 영역: (1) 생리학적 가용성 분자, (2) 재료 및 (3) 부형제에서, 생의학적 중합체가 활성 치료 약물의 효능 최적화를 위한 광범위 기술 기반을 제공한다.
폴리아세탈 중합체
아세탈은 약산성 조건 하에서 가수분해에 대해 불안정한 것으로 알려져 있다. 따라서, 중합체 주요 사슬 내에 아세탈 연결을 갖는 생의학적 중합체는 중성 또는 염기성 pH 의 생물학적 환경과 비교하여 약산성인 생물학적 환경에서 가수분해의 속도가 증가될 수 있다. 예를 들어, 생물활성 분자를 컨쥬게이션할 수 있는 가용성 폴리아세탈은, 세포내이입 도중의 산성도 증가에 기인하여, 세포 섭취 도중에 아세탈 관능성이 더 빠른 속도로 분해될 것이라 예상된다. 폴리아세탈은 또한 위장관의 산성 영역에서 증가된 속도로 가수분해될 것이다. 또한 폴리아세탈은 약산성인 질병 조직 부위 (예를 들어, 고체 종양) 에서 증가된 속도로 분해될 것이 예상된다.
폴리아세탈의 제조는 아세탈- 또는 트랜스아세탈화 반응에 의해 달성될 수 있는데, 이는 저 분자량 부산물 (예를 들어, 물 또는 알코올) 의 형성을 야기한다. 재현가능한 중합을 위하여 그리고 폴리아세탈이 저장 중에 분해되지 않을 것을 보장하기 위하여는 이러한 부산물의 완벽한 제거가 필요하다. 통상, 고 분자량 중합체를 수득하기 위해서는 혹독한 조건이 요구된다. 생의학적 적용과 관련된관능화 단량체가 사용되면, 이러한 조건은 단량체에서 상세불명의 화학 변화를 종종 야기할 수 있다. 폴리아세탈은 바이시클릭 아세탈을 이용하여 양이온 개환 중합에 의한 제거를 필요로 하는 소형 분자의 생성 없이 제조될 수 있다 (L. Torres 등, "A new polymerization system for bicyclic acetals: Toward the controlled "living" cationic ring-opening polymerization of 6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane", Macromolecules, 32, 6958-6962, 1999). 이러한 반응 조건은 융통성이 부족한데, 이는 컨쥬게이션 적용에 유용한 광범위 화학 관능성으로 인해 제조가 어려운 바이시클릭 아세탈 단량체를 필요로하기 때문이다.
폴리아세탈은 또한, Heller 에 의해 기술된 바와 같이, 산 촉매를 이용하여 디올 및 디-비닐 에테르의 반응에 의한 제거를 요구하는 소형 분자 부산물의 생성 없이 제조할 수 있다 (J. Heller 등, "Preparation of polyacetals by the reaction of di비닐 ethers and polyols", J. Polym. Sci.: Polym. Lett. Ed., 18, 293-297, 1980; J. Heller 등, "Polyacetal hydrogels formed from di비닐 ether and polyols", U.S. 특허 4,713,441, 1987). 이러한 폴리아세탈은 A-B 유형의 엄격한 교대 중합체라는 점에서 균일한 구조를 갖는다. 생의학적 중합체 개발에서의 균일한 구조는 생물학적 프로필의 최적화를 위해 그리고 규정 요건을 만족시키는 중합체를 확보하는 데 있어서 결정적이다. 디올 및 디-비닐 에테르의 중합은 온화한 조건 하에서 소형 분자를 제거하지 않고서도 일어난다. 이는 제거해야할 분자 (예를 들어, 물 또는 메탄올) 가 존재하는 중합보다 더욱 효율적이다.
제어된 약물 전달을 위한 생침식성 그래프트 공중합체 매트릭스
소수성 및 친수성 단위 둘 다를 갖는 그래프트 공중합체, 예컨대 PLGA-g-PEG 및 PEG-g-PLGA 는 양립될 수 없으며, 미시적 스케일에서 상-분리될 것이다. 이러한 상분리는 독특하며 유용한 열적 성질을 재료에 부여한다.
그래프트 공중합체의 개발에 있어서 상당한 선행 기술이 존재한다. 예를 들어, 문헌 [B. Jeong 등, Biomacromolecules 2002, 3, 865-868; B. Jeong 등, Macromolecules 2000, 33, 8317-8322; 및 B. Jeong 등, Chem. Comm. 2001, 1516-1517] 을 참조할 수 있다. 이 절 및 본원 명세서 전반의 다른 부분에서 참조되는 문헌들은 그 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
그러나, 소수성, 생침식성 세그먼트 (segment) 가 본원에 기술된 단위를 포 함하는 폴리아세탈인 열겔 그래프트 공중합체를 포함하는 어떠한 그래프트 공중합체 시스템도 기술된 바가 없다.
발명의 요약
본 발명의 제 1 구현예는, 폴리에틸렌글리콜 (PEG) - 폴리아세탈 (PA) 또는 폴리에틸렌글리콜 (PEG) - 폴리아세탈 (PA) - 폴리오르토에스테르 (POE) 그래프트 공중합체를 포함하는 그래프트 공중합체 전달 비히클를 제공한다. 그래프트 공중합체는 열겔 그래프트 공중합체일 수 있다. 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 그래프트 공중합체, 특히, 본 발명에 적합한 PA-g-PEG 는, 하기에 나타낸 바와 같이 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 및 화학식 IV 에 의해 나타내어진다. 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체는 하기에 도시된 바와 같이 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 및 화학식 VIII 로 나타내어진다.
본 발명의 제 2 구현예는 폴리에틸렌글리콜 (PEG) - 폴리아세탈 (PA) - 폴리오르토에스테르 (POE) 공중합체를 포함하는 그래프트 공중합체 전달 비히클을 제공하는데, 여기서, 소수성 중합체 골격은 폴리아세탈 및 폴리오르토에스테르의 공중합체를 포함하고, 폴리오르토에스테르 성분이 약 1 내지 75 mol% 를 구성한다. 상기 구현예의 한 변형예에서는, 폴리오르토에스테르 성분이 약 1 내지 50 mol% 를 구성한다.
본 발명의 또다른 구현예는 활성제의 국부 제어 전달용 제어 방출형 그래프트 공중합체 약학 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 활성제 및 그래프트 공중합체 전달 비히클을 포함한다. 본 원에서 언급되는, 본 발명의 그래프트 공중합체는 열겔 그래프트 공중합체일 수 있고, 그래프트 공중합체는 미셀로서, 약물 전달 시스템, 및 또한 당업계에 공지된 조직 공학 적용을 위한 매트릭스로서 유용할 수 있다. 특정 구현예에서, 그래프트 공중합체는 열겔 그래프트 공중합체이다.
본 발명의 추가적 구현예는 생물학적 활성제의 제어 전달을 위한 열겔 그래프트 공중합체 주사형 또는 주입형 조성물을 제공한다. 본 발명의 공중합체와 함께 이용될 수 있는 기타 생물학적 활성제에는 생물학적 활성 단백질, 폴리펩타이드 및 항혈관형성제가 포함된다. 특정 양태에서, 생물학적 활성제는 DNA 및 RNA 를 포함한다. 한 양태에서, 상기 조성물은 국부적으로 작용하는 활성제, 특히 국부 마취제 및 구토약제의 전달용이다.
제 1 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 그래프트 공중합체 전달 비히클을 제공한다:
(a) 화학식 I, II, III 또는 IV 의 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈
[화학식 I]
Figure 112007077969830-PCT00003
[화학식 II]
Figure 112007077969830-PCT00004
[화학식 III]
Figure 112007077969830-PCT00005
[화학식 IV]
Figure 112007077969830-PCT00006
및
(b) 화학식 V, VI, VII 또는 VIII 의 폴리에틸렌글리콜 (PEG) - 폴리아세탈 (PA) - 폴리오르토에스테르 (POE) 그래프트 공중합체:
[화학식 V]
Figure 112007077969830-PCT00007
[화학식 VI]
Figure 112007077969830-PCT00008
[화학식 VII]
Figure 112007077969830-PCT00009
[화학식 VIII]
Figure 112007077969830-PCT00010
제 2 구현예에서는, 하기를 포함하는 제어 방출형 약학 조성물이 제공된다:
(a) 활성제; 및
(b) 전달 비히클로서의, 앞서 기술된 공중합체 전달 비히클.
제 3 양태에서는, 치료적 유효량의 활성제를 앞서 기술된 약학 조성물의 형태로 국부 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 제어 방출형 국부 투여에 의해 치료가능한 질병 상태의 치료 방법, 특히 국부 마취제의 투여에 의한 통증의 치료 방법이 제공된다.
제 4 양태에서는, 치료적 유효량의 상기 제제를 앞서 기술된 약학 조성물의 형태로 국부 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 제어 방출형 국부 투여에 의해 치료가능한 질병 상태의 치료 방법, 특히 구토 약제의 투여에 의한 구역 및/또는 구토의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 본 발명의 공중합체와 함께 이용될 수 있는 기타 활성제에는 생물학적 활성 단백질, 폴리펩타이드 및 항혈관형성제가 포함된다.
발명의 상세한 설명
정의
본 명세서에 달리 정의되지 않는 한, 모든 기술 및 과학 용어들은, 합성 화학, 약리학 및 미용학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 사용되고 이해되는 이들의 통상적 정의에 따라 본원에서 사용된다.
"활성제" 는 유익하거나 또는 유용한 결과를 만드는 임의의 화합물 또는 화합물들의 혼합물을 포함한다. 활성제는 비히클, 담체, 희석제, 윤활제, 결합제 및 기타 제형 보조제와 같은 성분, 및 캡슐화 또는 기타 보호 성분들과 구별된다. 활성제 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 약제, 농약 또는 화장제가 있다. 적합한 약학용 제제에는, 국소 또는 병변내 적용 (예를 들어, 수술 절개뿐 아니라, 찰과상을 입은 피부, 찢어짐, 구멍난 상처 등에 적용하는 것을 포함) 에 의해, 또는 주입, 예컨대 피하, 피내, 근육내, 안구내 또는 관절내 주입에 의해, 대상체에 투여될 수 있는 국부 또는 전신 작용 약학 활성제가 포함된다. 이들 제제의 예로는, 항감염약 (항생제, 항바이러스제, 살균제, 옴약 또는 이 박멸제 포함), 방부제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로르헥시딘 글루코네이트, 마페니드 아세테이트, 메틸벤즈에토늄 클로라이드, 나트로푸라존, 니트로메르졸 등), 스테로이드 (예를 들어, 에스트로겐, 프로게스틴, 안드로겐, 아드레노코르티코이드 등), 치료용 폴리펩타이드 (예를 들어, 인슐린, 에리트로포이에틴, 뼈 형성 단백질과 같은 형태형성 단백질 등), 진통제 및 소염제 (예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 케토롤락, COX-1 억제제, COX-2 억제제 등), 암 화학요법제 (예를 들어, 메클로레타민, 시클로포스파미드, 플루오로우라실, 티오구아닌, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 스트렙토조신, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 블레오마이신, 빈블라스틴, 빈데신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 타목시펜 등), 마약 (예를 들어, 모르핀, 메페리딘, 코데인 등), 국부 마취제 (예를 들어, 아미드 또는 아닐리드형 국부 마취제, 예컨대 부피바카인, 디부카인, 메피바카인, 프로카인, 리도카인, 테트라카인 등), 구토약제, 예컨대 온단세트론), 그라니세트론, 트로피세트론, 메토클로프라미드, 돔페리돈, 스코폴라민 등, 항혈관형성제 (예를 들어, 콤브레스타틴, 콘토르트로스타틴, 항-VEGF 등), 폴리사카라이드, 백신, 항원, DNA 및 기타 폴리뉴클레오타이드, 안티센스 올리고뉴클레오타이드 등이 비제한적으로 포함된다. 본 발명은 또한 다른 국부 작용 활성제, 예컨대 수렴제, 발한제, 자극제, 발적제, 발포제, 경화제, 부식제, 결가제, 각질용해제, 선스크린제, 및 과색소제 및 항소양제를 포함하는 다양한 피부학적 제제에 적용될 수 있다. 용어 "활성제" 는 또한 살생물제, 예컨대 살균제, 구충제 및 제초제, 식물 성장 촉진제 또는 억제제, 보존제, 소독제, 공기 정화제 및 영양제를 포함한다. 상기 활성제의 전구-약물이 본 발명의 범주에 포함된다.
"알킬" 은 1 내지 지정된 탄소수를 갖는 선형 포화 히드로카르빌, 또는 3 내지 지정된 탄소수를 갖는 분지형 또는 환형 포화 히드로카르빌을 나타낸다 (예를 들어, C1-C4 알킬). 알킬의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, t-부틸, 시클로프로필메틸 등이 포함된다. 알킬기가, 추가 치환되는 치환부의 일부인 경우, 또는 알킬기가 사슬 또는 연결기의 일부를 포함하는 경우, 용어 "알킬" 은 용어 "알킬렌" 과 교환가능하게 사용할 수 있다.
"알킬렌" 은 1 내지 지정된 탄소수를 갖는 선형 또는 분지형 사슬 2 가, 3 가 또는 4 가 알킬렌 라디칼, 또는 3 내지 지정된 탄소수를 갖는 분지형 또는 환형 포화 시클로알킬레닐 (예를 들어, C1 -4 알킬레닐 또는 C3 -7 시클로알킬레닐) 을 나타내고, 예를 들어, 1,2-에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,2-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌, 1,6-헥실렌, 1,2,5-헥실렌, 1,3,6-헥실렌, 1,7-헵틸렌 등을 포함한다.
"생침식성", "생분해성" 및 "생침식성능" 은 생물학적 환경의 작용에 의한 폴리아세탈 및 폴리오르토에스테르의 분해, 해체 또는 소화를 나타내는 것으로, 가장 주목하게는 생리학적 pH 및 온도에서의 생물의 작용을 포함한다. 본 발명의 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 및 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르의 생침식을 위한 주요 메카니즘은 폴리에틸렌글리콜 및/또는 폴리아세탈 또는 폴리아세탈 및/또는 폴리오르토에스테르 단위 사이의 연결의 가수분해이다. 공중합체의 생분해는 비독성 부산물을 형성한다.
"그래프트 공중합체" 는 또다른 중합체의 그래프트를 포함하는 특정 유형의 중합체 골격을 갖는 중합체이다. 따라서, 그래프트 공중합체는 둘, 셋 또는 그 이상의 여러 중합체를 함께 연결시킴으로써 제조할 수 있거나; 또는 그래프트 공중합체를 또다른 (골격) 중합체의 사슬을 따라 개시 부위로부터의 한 단량체의 중합에 의해 제조할 수 있다. 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 그래프트 공중합체는, 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 이의 유도체로 그래프트된 하나 또는 그 이상의 폴리아세탈 (PA) 을 골격으로서 갖는 중합체, 및 하나 또는 그 이상의 폴리아세탈로 그래프트된 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌글리콜 또는 이의 유도체를 골격으로서 갖는 중합체를 포함한다. 폴리아세탈-폴리오르토에스테르-폴리에틸렌글리콜의 그래프트 공중합체는, 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 이들의 유도체로 그래프트된 하나 또는 그 이상의 폴리아세탈 (PA) 및 하나 또는 그 이상의 폴리오르토에스테르 (POE) 를 골격으로서 갖는 중합체, 및 하나 또는 그 이상의 폴리아세탈-폴리오르토에스테르로 그래프트된 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 유도체를 골격으로서 갖는 중합체를 포함한다. 본원에서 사용되는 구 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 (또는 PEG/PA, PEG-g-PA 또는 PA-g-PEG) 및 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 (또는 PEG/PA-POE, PEG-g-PA-POE 또는 PA-POE-g-PEG) 는 상기 조합의 모두를 포함한다.
"포함하는" 은, 상기 용어 다음에 나열되는 성분들을 함유, 포섭, 커버 또는 포함하면서, 비인용된 다른 성분들을 배제하지는 않는 것을 의미하는 것으로 해석되는 내포적 용어이다.
"제어 방출", "지속 방출" 및 이와 유사한 용어들은, 활성제가 적용 또는 주입 즉시 분산되기보다는, 일정 시간에 걸쳐 확인가능하고 조절가능한 속도로 전달 비히클로부터 방출되는 경우에 발생하는 활성제 전달의 방식을 나타내는 것으로 사용된다. 제어 또는 지속 방출은 수시간, 수일 또는 수 개월 동안 연장될 수 있으며, 수많은 인자에 따라 다양할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 방출 속도는 선택된 부형제 (사용된 경우) 의 유형 및 조성물 내 부형제의 농도에 의존할 것이다. 방출 속도의 또다른 결정인자로는, 폴리아세탈의 단위들 사이 및 단위 내 연결의 가수분해 속도, 또는 중합체 내 산 민감성 연결의 가수분해 속도가 있다. 가수분해 속도는 차례로 폴리아세탈 및/또는 폴리오르토에스테르의 조성 및 폴리아세탈 및/또는 폴리오르토에스테르 내 가수분해성 결합의 수에 의해 조절될 수 있다. 본 약학 조성물로부터의 활성제의 방출 속도를 결정하는 다른 인자에는, 입자 크기, 활성제의 가용성, 매질 (매트릭스에 대해 내부 또는 외부) 의 산성도, 및 매트릭스 내 활성제의 물리적 및 화학적 성질이 포함된다.
"전달 비히클" 은, 활성제를 관심 부위로 운반하는 것, 격리 또는 기타 수단에 의해 활성제로의 접근 속도 또는 활성제의 방출 속도를 조절하는 것, 및 활성이 요구되는 지점에서의 제제의 적용을 촉진하는 것을 포함하는 기능을 갖는 조성물을 나타낸다.
"겔" 은 공중합체 용액 또는 약물 전달 액체의 온도가 공중합체의 겔화 온도로 또는 그 이상으로 상승될 때 발생하는 반고체 상을 나타낸다.
"겔화 온도" 는 생분해성 공중합체가 가역적 열겔화되는 온도; 즉 공중합체가 물에 가용성인 온도 미만이면서, 공중합체가 상전이되어 점성을 증가시키거나 또는 반고체 겔을 형성하는 온도를 초과하는 온도를 나타낸다. 겔화 온도는 또한 저임계 용액 온도 (LCST) 로서 알려져 있다.
"매트릭스" 는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르가 침식하거나 또는 분해될 때까지 제제의 방출을 방지하는 방식으로 활성제를 본질적으로 보유하는, 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈, 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 또는 전달 비히클의 물리적 구조를 나타낸다.
"폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-상용성" 또는 "폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르-상용성" 은, 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르와 혼합되는 경우, 단일 상을 형성하고 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 또는폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르에 임의의 물리적 또는 화학적 변화를 일으키지 않는 부형제의 특성을 의미한다.
"중합체 용액", "수용액" 등은, 상기 용액에 포함된 생분해성 공중합체에 대하여 사용되는 경우, 상기 공중합체가 관능성 농도로 그 내부에 용해되고 공중합체의 겔화 온도 미만의 온도에서 유지되는 수계 용액을 의미할 것이다.
"전구-약물" 은 원하는 생리학적 효과를 내기 위해 투여 후 대상체에 의해, 생체 내에서, 예를 들어, 생물학적 유체 또는 효소에 의해 화합물의 생리학적 활성 또는 더욱 활성인 형태로 변화되거나 신진 대사되어야 하는 화합물의 생리학적 비활성 또는 덜 활성인 형태를 나타낸다. 화합물의 전구약물은, 화합물 내 존재하는 하나 또는 그 이상의 관능기(들) 를, 개질물(들) 이 생체 내에서 절단되어 본 화합물을 방출시킬 수 있도록 개질함으로써 제조할 수 있다. 전구약물은 화합물 내 히드록시, 아미노, 술피드릴, 카르복시 또는 카르보닐기가 생체 내에서 절단될 수 있는 임의 기에 결합되어 유리 히드록실, 아미노, 술피드릴, 카르복시 또는 카르보닐기를 각각 재생시키는 화합물을 포함한다. 전구약물의 예로는 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 술페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 히드록시 관능기의 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸카르보닐), 카르복실 관능기의 에스테르 (예를 들어, 에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), N-아실 유도체 (예를 들어, N-아세틸), 아미노 관능기의 N-만니히 염기, 쉬프 염기 및 거울상이성체, 옥심, 아세탈, 케탈, 및 화합물 내 케톤 및 알데히드 관능기의 에놀 에스테르 등이 비제한적으로 포함된다.
"가역적 열겔화" 또는 "가역적 열적젤화" 는, 용액의 온도가 공중합체의 겔화 온도 초과로 증가함에 따라, 공중합체의 용액이 점성이 증가하고, 일부 환경에서 반고체 겔로 변형되는 현상이다. 점성 증가는 자발적일 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 용어 "겔" 은 반고체 겔 상태 및 겔화 온도 초과에서 존재하는 고점성 상태 모두를 포함한다. 겔화 온도 미만으로 냉각되는 경우, 겔은 역으로 더 낮은 점도의 용액을 재형성한다. 낮은 점도 용액으로의 이러한 반전은 자발적일 수 있다. 용액과 겔 사이의 이러한 순환은 무한히 반복될 수 있는데, 이는 졸/겔 전이가 중합체 시스템의 화학적 조성에서 어떠한 변화도 수반하지 않기 때문이다. 겔을 형성하는 모든 상호작용은 물리적 상호작용이고 공유 결합의 형성 또는 파괴를 수반하지 않는다.
"격리" 는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 매트릭스의 내부 공간 내의 활성제의 한정 또는 체류이다. 매트릭스 내 활성제의 격리는 제제의 독성 효과를 제한시키거나, 제제의 작용 시간을 조절 방식으로 연장시키거나, 유기체 내에서 정밀하게 한정된 위치에서 제제의 방출을 허용하거나, 또는 환경의 작용에 대항하여 불안정한 제제를 보호할 수 있다.
본원에서 정의되는 "열겔" 은 약 5 내지 25 ℃ 에서 수중 용액으로 존재하는 블록 또는 그래프트 공중합체인데, 열겔의 온도가 체온 정도로, 전형적으로는 인간을 위하여 약 37 ℃ 로 상승되는 경우, 공중합체는 실질적으로 수불용성인 물질을 형성한다. 열겔의 조성에 따라, 공중합체의 변형이 자발적으로 발생할 수 있고, 약 1 초 미만, 또는 약 1 분 이내 또는 그보다 빨리 발생할 수 있다. 열겔의 조성에 따라, 열겔은 실질적으로 맑은 용액으로서 존재할 수 있다.
열겔의 한 특정 장점은 수용성 형태에서 열겔이 투여 중의 불편함을 상당히 감소시키는 작은 구멍 바늘의 이용으로 투여될 수 있다는 점이다. 또한, 작은 구멍 바늘을 이용하여 써모젤을 투여하는 능력은 열겔을 안구 적용에서 특히 유리하게 만드는데, 안구 적용 분야에서는 큰 구멍 바늘의 이용 또는 고체 장치의 이식이 더욱 복잡하고 성가시며, 이식 또는 작업에 어려움을 야기할 수 있고, 불필요한 조직 손상 등을 일으킬 수 있기 때문이다.
"치료적 유효량" 은 질병 치료를 위해 동물에게 투여시, 상기 질병에 대한 치료에 효과를 주기에 충분한 양을 의미한다.
질병의 "처치" 또는 "치료" 는 질병에 걸리기 용이할 수 있으나 아직 경험하지 못하거나, 또는 질병의 징후가 나타나지 않은 동물에서 질병이 발생하는 것을 예방하는 것 (예방적 치료), 질병을 억제하는 것 (이의 진전을 지연시키거나 또는 정지시키는 것), 질병의 징후 또는 부작용으로부터 안정을 제공하는 것 (고식적 치료 포함) 및 상기 질병을 경감시키는 것 (질병의 퇴행을 일으킴) 을 포함한다. 본원의 목적에서, "질병" 은 통증을 포함한다.
"단위" 는, 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈 또는 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 사슬, 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 사슬의 개별 세그먼트를 나타내며, 예를 들어, 에틸렌글리콜 분자 또는 이의 유도체의 잔기, 디비닐 에테르의 잔기 및 폴리올의 잔기를 포함한다.
"α-히드록시산 포함" 단위는 A, D 또는 D' 가 R4 인 단위를 나타내고, 즉, 여기서, 폴리올이 α-히드록시산 또는 이의 시클릭 디에스테르 및 화학식 HO-R4-OH 의 디올로부터 제조된다. α-히드록시산 포함 단위인 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체의 분획은 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르의 가수분해 (또는 생침식성) 의 속도, 및 차례로 활성제의 방출 속도에 영향을 준다.
"아민 포함" 단위는, A, D 또는 D' 가 R7 인 단위의 두 가지 유형 중 하나인, 디올이 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 단위를 나타낸다. 아민 포함 단위인 폴리아세탈의 분획은 폴리아세탈 또는 이를 포함하는 그래프트 공중합체의 가수분해 (또는 생침식성능) 의 속도의 pH 민감성, 및 차례로, 활성제의 방출 속도에 영향을 미친다. 개별적인 "아민 포함" 단위에 있어서, 화학식 HO-R7-OH 의 디올은, 1 또는 2 개의 아민기로 방해되는, 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 2 내지 10 의 지방족 디올, 및 히드록시기들 사이에 4 내지 20 개, 바람직하게는 4 내지 10 개의 탄소 또는 질소 원자를 갖는 디(히드록시)- 또는 비스(히드록시알킬)-시클릭 아민을 포함하고; 아민기는 2 차 또는, 바람직하게는, 3 차 아민기이다.
"경질" 및 "연질" 단위는 폴리아세탈의 개별 단위를 나타내고, 전체적인 폴리아세탈에 대한 이의 분획이 폴리아세탈 또는 이를 포함하는 그래프트 공중합체의 기계-물리적 상태를 결정한다. "경질" 단위는 A, D 또는 D' 가 R5 인 단위이고, "연질" 단위는 A, D 또는 D' 가 R6 인 단위이다.
"수소 결합" 단위는 디올이 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 단위를 나타내고, 이는 A, D 또는 D' 가 R7 인 두 가지 유형의 단위 중 하나이다. 수소 결합 단위인 폴리아세탈의 분획은 폴리아세탈 또는 이를 포함하는 그래프트 공중합체의 기계-물리적 상태를 결정한다.
"비히클" 및 "담체" 는 치료학적 또는 기타 생물학적 효과 이외의 이유에서 약학 또는 화장 제조물 같은 조성물 내에 포함되는 성분을 나타낸다. 비히클 및 담체의 역할에 의한 기능은 활성제를 관심 부위로 운반하는 것, 격리 또는 기타 수단에 의해 활성제로의 접근 속도 또는 활성제의 방출 속도를 조절하는 것, 및 활성이 요구되는 지점에서의 제제의 적용을 촉진하는 것을 포함한다. 비히클 및 담체의 예는 고체, 예컨대 미세입자, 미세구, 막대 및 웨이퍼; 및 시린지 등에 의해, 또는 스파튜라와 같은 도구를 이용한 스프레딩 (spreading) 에 의해 분배가능한 반고체이다.
주어진 범위, 예컨대 온도, 시간, 크기 등은 달리 상세하게 기술되지 않는 한 대략적으로 고려되어야 한다.
폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 공중합체:
폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 열겔 그래프트 공중합체는 하기된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV 의 화합물이다. 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체는 하기된 바와 같은 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 VII 또는 화학식 VIII 의 화합물이다.
본 발명의 한 양태에서는, 하기 화학식 I 또는 화학식 V 의 그래프트 공중합체가 제공된다:
[화학식 I]
Figure 112007077969830-PCT00011
[화학식 V]
Figure 112007077969830-PCT00012
[식 중:
L 은 C, N, O, S 또는 P 를 포함하는 2 - 10 개의 원자의 골격 사슬을 포함하는 연결기이고, 하나 또는 그 이상의 -C(O)O-, -OC(O)-, -COS-, -SC(O)-, -C(S)O-, -CON-, -CONH-, -CONR'-, -NCO-, -NHCO-, -R'NCO-, -OCO2-, -OCON-, -OCONH-, -NCO2-, -NHCO2-, -OCONR'-, -R'NCO2-, -NCONH-, -NHCON-, -NHCONH-, -NR'CONH-, -NR'CON-, -NHCONR'-, -NCONR'-, -NR'CONR'-, -CO-, -R0-CO-R0-, -R0-, -R0-CR2(NR-)-R0-, -R0-CR2(CONH-)-R0-, -R0-CR2(NHC0-)-R0-, 임의 치환된 C2-C4 알켄 또는 임의 치환된 C2-C4 알킨이 임의 혼입되고, 여기서, 각각의 R' 는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴기이고;
m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;
각각의 R0 는 독립적으로 C1-C4 알킬렌이고;
R1 은 C1-C4 알킬이고;
R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
A, D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
R4 는 하기이고:
Figure 112007077969830-PCT00013
(식 중:
x 는 0 내지 10 의 정수이고;
R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077969830-PCT00014
(식 중,
m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
s 는 0 내지 30 의 정수이고,
t 는 1 내지 200 의 정수이고,
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00015
(식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
R6 은 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00016
(식 중:
x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
Rl6 은 C1-C4 알킬이고;
R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
R7 은
(i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
(ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임].
또다른 양태에서는, 하기 화학식 II 또는 화학식 VI 의 그래프트 공중합체가 제공된다:
[화학식 II]
Figure 112007077969830-PCT00017
[화학식 VI]
Figure 112007077969830-PCT00018
[식 중:
m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
p 및 q 는 각각 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;
R1 은 C1-C4 알킬이고;
R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
A, D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
R4 는 하기이고:
Figure 112007077969830-PCT00019
(식 중:
x 는 0 내지 10 의 정수이고;
R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077969830-PCT00020
(식 중,
m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
s 는 0 내지 30 의 정수이고,
t 는 1 내지 200 의 정수이고,
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00021
(식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
R6 은 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00022
(식 중:
x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
Rl6 은 C1-C4 알킬이고;
R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
R7 은
(i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
(ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임].
상기 양태의 한 변형예에서, R 은 H 이다. 또다른 변형예에서는, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수이다. 또다른 변형예에서는, R1 이 메틸이고, R2 가 H 이다. 또다른 변형예에서는, R3 이 메틸이다. 또다른 변형예에서는, D 가 R5 이고, R5 는 1,4-시클로헥산디메틸렌이다. 한 특정 변형예에서는, 공중합체가 D 가 R4 인 단위를 0.1 mol% 이상 포함한다. 또다른 변형예에서는, 공중합체가 D 가 R4 인 단위를 약 0.5 - 50 mol% 포함한다. 또다른 특정 변형예에서는, 공중합체가 D 가 R4 인 단위를 약 1 - 30 mol% 포함한다. 상기한 것의 또다른 변형예에서는, D 가 R4 이고, x 가 1 내지 2 이다.
공중합체의 한 변형예에서는, R8 이 수소 또는 메틸이다. 또다른 변형예에서는, R9 가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 이다. 공중합체의 한 특정 변형예에서는, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수이다. 또다른 변형예에서, 공중합체는 R 이 H 이고, R1 이 메틸 또는 에틸이고, R3 이 H 또는 메틸인 화합물이다. 또다른 변형예에서는, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수이다. 상기한 것의 또다른 변형예에서는, R1 이 에틸이다.
공중합체의 한 특정 변형예에서는, D 가 R5 이고 R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌이다. 한 변형예에서, 공중합체는 D 가 R4 인 단위가 0.1 mol% 이상인 화합물을 포함한다. 상기한 것의 또다른 변형예에서, 공중합체는 D 가 R4 인 단위를 약 0.5 - 50 mol% 포함한다. 또다른 변형예에서, 상기 공중합체는 D 가 R4 인 단위를 약 1 - 30 mol% 포함한다.
중합체의 또다른 특정 변형예에서는, m 이 50 내지 250 이다. 또다른 변형예에서는, R8 이 수소 또는 메틸이다. 또다른 변형예에서는, R9 가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 이다.
기 공중합체의 한 변형예에서는, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수이다.
또다른 양태에서는, 하기 화학식 II 의 공중합체의 제조 방법:
[화학식 II]
Figure 112007077969830-PCT00023
[식 중:
m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
q 는 5 내지 100 의 정수이고;
R1 은 C1-C4 알킬이고;
R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
R4 는 하기이고:
Figure 112007077969830-PCT00024
(식 중:
x 는 0 내지 10 의 정수이고;
R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077969830-PCT00025
(식 중,
m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
s 는 0 내지 30 의 정수이고,
t 는 1 내지 200 의 정수이고,
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00026
(식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
R6 은 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00027
(식 중:
x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
R7 은
(i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
(ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임)]
으로서, 하기 화학식 IIa 의 디엔 에테르:
[화학식 IIa]
Figure 112007077969830-PCT00028
[식 중, R0 는 수소 또는 C1 -3 알킬임] 와 화학식 HO-D'-OH 의 디올 [이는 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH 또는 H0-R7-0H, 또는 이의 혼합물로서 정의됨] 및 하기 화학식 IIb 의 화합물:
[화학식 IIb]
Figure 112007077969830-PCT00029
[식 중, R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임] 의 반응을 포함하는 방법이 제공된다.
또다른 양태에서는, 화학식 VI 의 공중합체의 제조 방법:
[화학식 VI]
Figure 112007077969830-PCT00030
[식 중:
m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
p 및 q 는 5 내지 100 의 정수이고;
R1 은 C1-C4 알킬이고;
R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
A, D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
R4 는 하기이고:
Figure 112007077969830-PCT00031
(식 중:
x 는 0 내지 10 의 정수이고;
R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077969830-PCT00032
(식 중,
m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
s 는 0 내지 30 의 정수이고,
t 는 1 내지 200 의 정수이고,
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00033
(식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
R6 은 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00034
(식 중:
x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
Rl6 은 C1-C4 알킬이고;
R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
R7 은
(i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
(ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임)]
으로서, 하기 화학식 IIa 의 디엔 에테르:
[화학식 IIa]
Figure 112007077969830-PCT00035
[식 중, R0 는 수소 또는 C1 -3 알킬임] 와 화학식 HO-A-OH 의 디올 [이는 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH 또는 H0-R7-0H, 또는 이의 혼합물로서 정의됨] 및 하기 화학식 IIb 의 화합물:
[화학식 IIb]
Figure 112007077969830-PCT00036
[식 중, R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임] 및 하기 화학식의 디케톤 아세탈 화합물:
Figure 112007077969830-PCT00037
[식 중, L1 은 수소 또는 C1-C4 알킬임] 의 반응을 포함하는 방법이 제공된다.
상기 방법의 특정 변형예에서, 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체는, 하기 화학식의 연결기 (화학식 I 에서 L 로서 정의됨):
[화학식 IIb]
Figure 112007077969830-PCT00038
[화학식 IIIb]
Figure 112007077969830-PCT00039
[화학식 IVb]
Figure 112007077969830-PCT00040
[화학식 V]
Figure 112007077969830-PCT00041
의 각각을 독립적으로 사용하고, 하기 화학식의 디케텐 아세탈:
Figure 112007077969830-PCT00042
[식 중, R0, R', R" 및 R"' 는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, R 은 결합, -(CH2)a- 또는 -(CH2)b-O-(CH2)c- 이고; 여기서, a 는 1 내지 10 의 정수이고, b 및 c 는 독립적으로 1 내지 5 의 정수임] 의 각각을 독립적으로 사용하여, 상기 절차에 따라 제조할 수 있다.
이러한 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체의 제조를 위한 반응식이 하기에 도시된다:
Figure 112007077969830-PCT00043
한 양태에서는, 하기 (a), (b) 및 (c) 의 반응 생성물인 공중합체가 제공된다:
(a) 하기 화학식 IIa 의 디엔 에테르:
[화학식 IIa]
Figure 112007077969830-PCT00044
[식 중,
R0 는 수소 또는 C1 -3 알킬이고,
D 는 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
R4 는 하기이고:
Figure 112007077969830-PCT00045
(식 중:
x 는 0 내지 10 의 정수이고;
R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077969830-PCT00046
(식 중,
m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
s 는 0 내지 30 의 정수이고,
t 는 1 내지 200 의 정수이고,
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00047
(식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
R6 은 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00048
(식 중:
x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
R7 은
(i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
(ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임)];
(b) 화학식 IIb 의 화합물:
[화학식 IIb]
Figure 112007077969830-PCT00049
[식 중, R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임]; 및
(c) 하나 이상의 추가적 폴리올 또는 폴리올들의 혼합물.
상기 공중합체의 한 변형예에서는, 폴리올 중 하나 이상이 2 개 초과의 히드록시 관능기를 갖는 폴리올이다. 상기 화학식의 각각의 바람직한 변형예에서, R 은 수소이다.
또다른 양태에서는, 상기 화학식 I, II, II 또는 IV 의 공중합체를 포함하는 정형외과적 복원 또는 조직 재생용 장치가 제공된다. 또다른 양태에서는, 상기 화학식 V, VI, VII 또는 VIII 의 공중합체를 포함하는 정형외과적 복원 또는 조직 재생용 장치가 제공된다.
또다른 양태에서는, 하기를 포함하는 약학 조성물이 제공된다:
(a) 활성제; 및
(b) 비히클로서의, 상기 공중합체.
상기 조성물의 한 변형예에서, 활성제의 분율은 조성물의 1 % 내지 60 중량% 이다. 조성물의 또다른 변형예에서는, 활성제의 분율이 조성물의 5 % 내지 30 중량% 이다. 조성물의 또다른 변형예에서는, 활성제가 항감염약, 방부제, 스테로이드, 치료용 폴리펩타이드, 단백질, 소염제, 암 화학요법제, 마약, 구토약, 국부 마취제, 항혈관형성제, 백신, 항원, 올리고뉴클레오타이드, DNA, RNA 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드로부터 선택된다. 특정 양태에서는, 활성제가 DNA 또는 RNA 이다. 또다른 변형예에서는, 활성제가 치료용 폴리펩타이드이다.
조성물의 특정 변형예에서, 활성제는 부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 파이로카인 및 프릴로카인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국부 마취제이다. 한 변형예에서는, 상기 약학 조성물이 글루코코르티코스테로이드를 추가로 포함한다. 또다른 변형예에서는, 활성제가 항혈관형성제이다. 또다른 변형예에서는, 활성제가 암 화학요법제이다.
상기한 것의 한 특정 변형예에서, 구토약제는 5-HT3 안타고니스트, 도파민 안타고니스트, 항콜린제, GABAB 수용체 아고니스트, NK1 수용체 안타고니스트, 및 GABAAα2 및/또는 α3 수용체 아고니스트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 변형예에서는, 구토약제가 5-HT3 안타고니스트이다. 특정 변형예에서는, 5-HT3 안타고니스트가 온단세트론, 그라니세트론 및 트로피세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
약학 조성물의 또다른 변형예에서는, 활성제가 항생제이다. 또다른 변형예에서는, 활성제가 소염제이다.
한 양태에서는, 치료적 유효량의 활성제를 상기 약학 조성물의 형태로 국부 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 제어 방출형 국부 투여에 의해 치료가능한 질병 상태의 치료 방법이 제공된다.
또다른 양태에서는, 포유류의 통증 부위에서의 국부 통증 예방 또는 경감 방법으로서, 부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 파이로카인 및 프릴로카인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 국부 마취제를 상기 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 상기 부위에 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다.
또다른 양태에서는, 치료적 양의 안구 요법용 활성제를 포함하는 앞서 기술된 본 발명의 공중합체 조성물의 각각을 투여하는 것을 포함하는, 안구 요법이 필요한 환자를 위한 안구 요법의 제공 방법이 제공된다. 또다른 양태에서는, 망막 또는 시신경의 손상에 대한 치료가 필요한 대상체에서의 망막 또는 시신경의 손상 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 cAMP 조정자, 폴스콜린, 아데닐레이트 사이클레이스 활성제, cAMP 를 자극하는 포식세포-유도된 인자, 포식세포 활성제, 칼슘 이오노포어, 막 탈분극, 포스포디에스테라제 억제제, 특정 포스포디에스테라제 IV 억제제, β2-아드레날린수용체 억제제 또는 혈관작용성 장 펩타이드 및 향신경 인자를 포함하는, 앞서 기술된 공중합체 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 상기 방법의 한 변형예에서는, 망막의 손상이 황반 변성의 결과이다.
또다른 양태에서는, 상기 공중합체를 포함하는 약물 담체 내에 물리적으로 포착된, 그러나 공유 결합되지는 않은 활성제를 포함하는, 소수성 또는 수-불용성 활성제의 전달용 미셀 약학 조성물이 제공된다. 상기 조성물의 한 변형예에서는, 상기 활성제가 항암제이다.
또다른 양태에서는, 상기 공중합체를 포함하는 매트릭스에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제의 지속 방출형 조성물이 제공된다.
또다른 양태에서는, 하기 화학식 III 또는 화학식 VII 의 그래프트 공중합체가 제공된다:
[화학식 III]
Figure 112007077969830-PCT00050
[화학식 VII]
Figure 112007077969830-PCT00051
[식 중:
m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
p 및 q 는 각각 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;
R1 은 C1-C4 알킬이고;
R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
A, D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
R4 는 하기이고:
Figure 112007077969830-PCT00052
(식 중:
x 는 0 내지 10 의 정수이고;
R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077969830-PCT00053
(식 중,
m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
s 는 0 내지 30 의 정수이고,
t 는 1 내지 200 의 정수이고,
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00054
(식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
R6 은 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00055
(식 중:
x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
Rl6 은 C1-C4 알킬이고;
R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
R7 은
(i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
(ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임].
상기 공중합체의 한 특정 구현예에서, R 은 H 이다. 또다른 변형예에서는, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수이다. 또다른 변형예에서, R1 및 R2 는 둘 다 메틸이다. 특정 변형예에서는, D 가 R5 이고, R5 는 1,4-시클로헥산디메틸렌이다. 또다른 변형예에서, 공중합체는 D 가 R4 인 단위를 0.1 mol% 이상 포함한다. 또다른 변형예에서는, D 가 R4 인 단위가 약 0.5 - 50 mol% 이다. 또다른 변형예에서는, D 가 R4 인 단위가 약 1 - 30 mol% 이다.
특정 변형예에서는, D 가 R4 이고, x 가 1 내지 2 이다. 또다른 변형예에서는, R8 이 수소 또는 메틸이다. 공중합체의 또다른 변형예에서는, R9 가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 이다. 공중합체의 또다른 변형예에서는, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수이다.
공중합체의 한 특정 변형예에서는, R 이 H 이고, R1 이 메틸 또는 에틸이고, R3 이 H 또는 메틸이다. 또다른 변형예에서는, R3 이 메틸이다. 상기한 것의 한 변형예에서는, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수이다. 또다른 변형예에서는, R1 이 메틸이다. 또다른 변형예에서는, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌이다. 또다른 특정 변형예에서는, D 가 R4 인 단위가 0.1 mol% 이상이다. 상기한 것의 또다른 변형예에서, 공중합체는 D 가 R4 인 단위를 약 0.5 - 50 mol% 포함한다. 한 변형예에서는, D 가 R4 인 단위가 약 1 - 30 mol% 이다.
상기 공중합체의 한 특정 변형예에서는, R 이 H 이다. 또다른 변형예에서는, n 이 50 내지 250 의 정수이고, p 가 10 내지 50 의 정수이다. 또다른 변형예에서는, R1 및 R2 및 R16 이 메틸이다. 상기한 것의 특정 변형예에서는, A 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌이다. 또다른 변형예에서, 공중합체는 A 가 R4 인 단위를 0.1 mol% 이상 포함한다. 또다른 변형예에서는, A 가 R4 인 단위가 약 0.5 - 50 mol% 이다. 또다른 변형예에서는, A 가 R4 인 단위가 약 1 - 30 mol% 이다.
특정 변형예에서는, A 가 R4 이고, x 가 1 내지 2 이다. 또다른 변형예에서는, R8 이 수소 또는 메틸이다. 공중합체의 또다른 변형예에서는, R9 가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 이다. 공중합체의 또다른 변형예에서는, A 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 이 50 내지 250 의 정수이고, p 가 10 내지 50 의 정수이다. 공중합체의 한 특정 변형예에서, R 은 H 이고, R1 및 R16 은 메틸 또는 에틸이고, R3 은 H 또는 메틸이다. 또다른 변형예에서는 R3 이 메틸이다. 상기한 것의 한 변형예에서는, n 이 50 내지 250 의 정수이고, p 가 10 내지 50 의 정수이다. 또다른 변형예에서는, R1 이 메틸이다. 또다른 변형예에서는, A 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌이다. 또다른 특정 변형예에서는, A 가 R4 인 단위가 0.1 mol% 이상이다. 상기한 것의 또다른 변형예에서, 공중합체는 A 가 R4 인 단위를 약 0.5 - 50 mol% 포함한다. 한 변형예에서는, A 가 R4 인 단위가 약 1 - 30 mol% 이다.
상기한 것의 특정 변형예에서는, m 이 50 내지 250 이다. 또다른 변형예에서는 R8 이 수소 또는 메틸이다. 또다른 변형예에서는, R9 가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 이다. 공중합체의 또다른 변형예에서는, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수이다.
한 특정 양태에서는, 하기 화학식 III 의 공중합체의 제조 방법:
[화학식 III]
Figure 112007077969830-PCT00056
[식 중:
m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
q 는 5 내지 100 의 정수이고;
R1 은 C1-C4 알킬이고;
R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
R4 는 하기이고:
Figure 112007077969830-PCT00057
(식 중:
x 는 0 내지 10 의 정수이고;
R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077969830-PCT00058
(식 중,
m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
s 는 0 내지 30 의 정수이고,
t 는 1 내지 200 의 정수이고,
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00059
(식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
R6 은 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00060
(식 중:
x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
R7 은
(i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
(ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임)]
으로서, 하기 화학식 IIIa 의 디엔 에테르:
[화학식 IIIa]
Figure 112007077969830-PCT00061
[식 중, R0 는 수소 또는 C1 -3 알킬임] 와 화학식 HO-D'-OH 의 디올 [이는 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH 또는 H0-R7-0H, 또는 이의 혼합물로서 정의됨] 및 하기 화학식 IIIb 의 화합물:
[화학식 IIIb]
Figure 112007077969830-PCT00062
[식 중, R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임] 의 반응을 포함하는 방법이 제공된다.
또다른 양태에서는, 하기 (a), (b) 및 (c) 의 반응 생성물인 공중합체가 제공된다:
(a) 하기 화학식 IIIa 의 디엔 에테르:
[화학식 IIIa]
Figure 112007077969830-PCT00063
[식 중,
R0 는 수소 또는 C1 -3 알킬이고,
D 는 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
R4 는 하기이고:
Figure 112007077969830-PCT00064
(식 중:
x 는 0 내지 10 의 정수이고;
R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077969830-PCT00065
(식 중,
m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
s 는 0 내지 30 의 정수이고,
t 는 1 내지 200 의 정수이고,
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00066
(식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
R6 은 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00067
(식 중:
x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
R7 은
(i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
(ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임)];
(b) 화학식 IIIb 의 화합물:
[화학식 IIIb]
Figure 112007077969830-PCT00068
[식 중, R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, m 은 2 내지 500 임]; 및
(c) 하나 이상의 추가적 폴리올 또는 폴리올들의 혼합물.
또다른 양태에서는, 하기 화학식 IV 또는 화학식 VIII 의 그래프트 공중합체가 제공된다:
[화학식 IV]
Figure 112007077969830-PCT00069
[화학식 VIII]
Figure 112007077969830-PCT00070
[식 중,
m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
p 및 q 는 각각 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;
R1 은 C1-C4 알킬이고;
R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
A, D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
R4 는 하기이고:
Figure 112007077969830-PCT00071
(식 중:
x 는 0 내지 10 의 정수이고;
R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077969830-PCT00072
(식 중,
m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
s 는 0 내지 30 의 정수이고,
t 는 1 내지 200 의 정수이고,
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
R5 는 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00073
(식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
R6 은 하기로부터 선택되고:
Figure 112007077969830-PCT00074
(식 중:
x 는 0 내지 30 의 정수이고;
y 는 1 내지 200 의 정수이고;
R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
Rl6 은 C1-C4 알킬이고;
R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
R7 은
(i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
(ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임].
상기 공중합체의 한 변형예에서, R 은 H 이다. 또다른 변형예에서는, R3 이 메틸이다. 상기 공중합체의 특정 변형예에서는, 폴리올 중 하나 이상이 2 개 초과의 히드록시 관능기를 갖는 폴리올이다. 또다른 양태에서는, 상기 공중합체를 포함하는 정형외과적 복원 또는 조직 재생용 장치가 제공된다.
또다른 양태에서는, 하기를 포함하는 약학 조성물이 제공된다:
(a) 활성제; 및
(b) 비히클로서의, 상기 공중합체.
상기 조성물의 한 변형예에서, 활성제의 분율은 조성물의 1 % 내지 60 중량% 이다. 또다른 변형예에서는, 활성제의 분율은 조성물의 5 % 내지 30 중량% 이다.
특정 양태에서는, 활성제가 항감염약, 방부제, 스테로이드, 치료용 폴리펩타이드, 단백질, 소염제, 암 화학요법제, 마약, 구토약, 국부 마취제, 항혈관형성제, 백신, 항원, 올리고뉴클레오타이드, DNA 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드로부터 선택되는 상기 조성물이 제공된다. 한 변형예에서는, 활성제가 치료용 폴리펩타이드이다. 또다른 변형예에서는, 활성제가 부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 파이로카인 및 프릴로카인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국부 마취제이다. 특정 변형예에서는, 약학 조성물이 글루코코르티코스테로이드를 추가로 포함한다.
상기 약학 조성물의 한 변형예에서는, 활성제가 항혈관형성제이다. 또다른 변형예에서는, 활성제가 암 화학요법제이다. 또다른 변형예에서는, 구토약제가 5-HT3 안타고니스트, 도파민 안타고니스트, 항콜린제, GABAB 수용체 아고니스트, NK1 수용체 안타고니스트, 및 GABAAα2 및/또는 α3 수용체 아고니스트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 조성물의 한 특정 변형예에서는, 구토약제가 5-HT3 안타고니스트이다. 또다른 변형예에서는, 5-HT3 안타고니스트가 온단세트론, 그라니세트론 및 트로피세트론으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또다른 변형예에서는, 약학 조성물이 추가로 제 2 구토약제를 포함하여, 배합 조성물을 형성한다. 한 변형예에서는, 제 2 구토약제가 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트, 도파민 안타고니스트, 항콜린제, GABAB 수용체 아고니스트, NK1 수용체 안타고니스트, 및 GABAAα2 및/또는 α3 수용체 아고니스트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 조성물의 한 변형예에서, 활성제는 항생제이다. 또다른 변형예에서는, 활성제가 소염제이다.
또다른 양태에서는, 치료적 유효량의 활성제를 상기 약학 조성물의 형태로 국부 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 제어 방출형 국부 투여에 의해 치료가능한 질병 상태의 치료 방법이 제공된다. 또다른 양태에서는, 치료적 유효량의 국부 마취제를 상기 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 통증 부위에 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 통증 부위에서의 국부 통증 예방 또는 경감 방법이 제공된다.
또다른 양태에서는, 상기 공중합체를 포함하는 약물 담체 내에 물리적으로 포착된, 그러나 공유 결합되지는 않은 활성제를 포함하는, 소수성 또는 수-불용성 활성제의 전달용 미셀 약학 조성물이 제공된다. 한 변형예에서는, 활성제가 항암제이다.
또다른 양태에서는, 상기 공중합체를 포함하는 매트릭스에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제의 지속 방출형 조성물이 제공된다.
한 양태에서는, 화학식 II 으로 도시되는, 본 발명에 유용한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체의 구조가 폴리아세탈, 및 폴리아세탈을 형성하는 디비닐 에테르 잔기 중 하나이고, 이때 디비닐 에테르 잔기의 각 인접 쌍은 하나의 폴리올, 바람직하게는 디올의 잔기에 의해 분리되고, 디비닐 에테르 잔기는 연결기를 통해 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 유도체에 연결되고, 여기서 연결기는 글리세롤 유도체이다.
또다른 양태에서는, 화학식 III 로 도시되는, 본 발명에 유용한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체의 구조가 폴리아세탈, 및 폴리아세탈을 형성하는 디비닐 에테르 잔기 중 하나이고, 이때 디비닐 에테르 잔기의 각 인접 쌍은 하나의 폴리올, 바람직하게는 디올의 잔기에 의해 분리되고, 디비닐 에테르 잔기는 연결기를 통해 폴리에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 유도체에 연결되고, 여기서, 연결기는 카르복사미드 관능화 글리세롤 유도체이다.
물의 존재 하에서, α-히드록시산 포함 단위를 포함하는 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체는 37 ℃ 의 체온 및 생리학적 pH 에서 가수분해되어, 대응 히드록시산을 생성한다. 이후, 이들 히드록시산은 산성 촉매로서 작용하여 외인성 산의 첨가 없이 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체의 가수분해 속도를 조절한다. 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체가 활성제를 포착하는 매트릭스 또는 전달 비히클로서 사용되는 경우, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체의 가수분해가 활성제를 방출을 야기한다.
"α-히드록시산 포함" 단위의 mol% 가 더 높은 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체는 생물침식성의 속도가 더 높을 것이다. 바람직한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체는, "α-히드록시산 포함" 단위의 mol% 가 0.01 mol% 이상, 약 0.01 내지 약 50 mol%, 더욱 바람직하게는 약 0.05 내지 약 30 mol%, 예를 들어, 약 0.1 내지 약 25 mol%, 특히 약 1 내지 약 20 mol% 의 범위인 것들이다. 원하는 조성물을 성취하기 위해 적절한 "α-히드록시산 포함" 단위의 mol% 는 제형별로 다양할 것이다.
본 발명의 화합물에서 나타내어지는 화학식 "-RCH-CH2-O-" 또는 "-OCH2-CHR-" 의 치환된 에틸렌 글리콜 단위 또는 이의 비대칭 유도체는 둘 다 본 발명의 범주 내에 있다. R 기의 성질, 반응물, 및 중합체 제조를 위한 반응 조건에 따라, 본 발명의 화합물은 다양한 각종 비율의 두 단위를 포함할 수 있거나, 다른 단위에 대해 우세한 한 단위를 포함할 수 있거나, 또는 중합체 내에 통계적 분포의 단위를 포함할 수 있다. 본 발명의 화학식에서 상기 두 단위 중의 하나 또는 다른 하나를 묘사함으로써, 화합물 또는 중합체가 두 단위 중 오직 하나를 포함하거나, 두 단위를 여러 비율로 포함하거나, 두 단위를 통계적 분포로 포함하거나, 또는 한 단위를 다른 한 단위에 대해 우세하게 포함할 수 있다는 것이 본 발명의 목적을 위해 이해된다. 특히 바람직한 양태에서는, R 이 수소이다.
바람직한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체는 하기와 같은 공중합체이다:
여기서, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체는 분자량이 1,000 내지 20,000, 바람직하게는 1,000 내지 10,000, 더욱 바람직하게는 1,000 내지 8,000 이고;
m 이 2 내지 500 의 정수이고;
u 가 3 내지 100 의 정수이고;
R0 가 H 이고;
R1 이 메틸이고;
R 이 수소이고;
R3 이 C1-C4 알킬이고;
D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
R4 는 하기이고:
Figure 112007077969830-PCT00075
(식 중:
x 는 0 내지 10 의 정수이고;
R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R9 는 하기로부터 선택됨:
Figure 112007077969830-PCT00076
(식 중, s 는 0 내지 10, 특히 1 내지 4 의 정수이고, t 는 2 내지 50, 특히 2 내지 10 의 정수이고;
R10 및 R11 은 H 임)),
R7 은 1 또는 2 개의 아민, 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기를 포함하는 탄소수 2 내지 20, 바람직하게는 탄소수 20 내지 10 의 디올의 잔기임.
바람직한 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체는 하기와 같은 공중합체이다:
여기서, 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체는 분자량이 1,000 내지 20,000, 바람직하게는 1,000 내지 10,000, 더욱 바람직하게는 1,000 내지 8,000 이고;
m 은 2 내지 500 의 정수이고;
u 는 3 내지 100 의 정수이고;
R0 가 H 이고;
R1 이 메틸이고;
R 이 수소이고;
R3 이 C1-C4 알킬이고;
A 및 D 는 각각 앞서 정의된 바와 같음.
바람직하게는, A, D 및 D' 가 R4 인 단위의 비율이 0.01 - 50 mol%, 바람직하게는 0.05 - 30 mol%, 더욱 바람직하게는 0.1 - 25 mol% 이고; A, D 및 D' 가 R9 인 단위의 비율이 20 % 미만, 바람직하게는 10 % 미만, 특히 5 % 미만이고, A, D 및 D' 가 R7 인 단위의 비율이 20 % 미만, 바람직하게는 10 % 미만, 특히 5 % 미만이다.
또다른 양태에서는, 활성제가 하나 또는 그 이상의 영양 또는 식이 보충제를 임의로 추가 포함하는, 상기 각각에 따른 약학 조성물이 제공된다. 한 변형에서는, 활성제가 하나 또는 그 이상의 영양 또는 식이 보충제인 상기 각각에 따른 약학 조성물이 제공된다. 상기 약학 조성물의 또다른 변형에서는, 영양 또는 식이 보충제가 비타민이다.
앞서 기술된 영양 또는 식이 보충제 조성물이 인간 또는 기타 동물로의 투여에 사용될 수 있는데, 이는 특정 안구 질병을 앓는 사람에게서 시력 손실을 예방, 안정화, 반전 및/또는 치료함으로써 망막 건강을 강화 및 촉진시킨다. 상기 조성물은 또한 백내장 진전의 예방, 안정화, 회복 및/또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 앞서 기술된 본 영양 또는 식이 보충제 조성물은 시력 손실을 감소시키기 위해 유효량의 특정 산화방지제 및 고-투약량 아연을 포함할 수 있다. 연령-관련 황반 변성 초기 환자에게서 후기 단계 또는 진행된 연령-관련 황반 변성으로의 진전의 위험을 감소시키는 상기 조성물의 용도를 통해 시력 손실이 감소된다. 상기 조성물은 또한 백내장 진전에 관련된 시력 손실의 위험을 감소시킬 수 있다. 상기 조성물에 대한 출원이 U.S. 특허 6,660,297 에 개시되어 있고, 그 전문이 본원에 참조로써 포함된다.
상기 임의의 선택사항의 존재가 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 열겔 그래프트 공중합체, 또는 동일한 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 열겔 그래프트 공중합체보다 더욱 바람직한 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 열겔 그래프트 공중합체, 또는 선택사항이 충족되지 않는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 열겔 그래프트 공중합체를 초래한다 할지라도, 선택사항은 일반적으로 독립적이며, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체, 또는 더 많은 수의 선택사항이 충족된 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체는 일반적으로 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 열겔 그래프트 공중합체, 또는 더 적은 수의 선택사항이 충족된 것보다 더욱 바람직한 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 열겔 그래프트 공중합체를 초래할 것이다.
그래프트 공중합체의 제조
그래프트 공중합체가, 예를 들어, Contemporary Polymer Chemistry [H. R. Allcock 및 F.W. Lampe, Prentice Hall, Inc. Englewood Cliffs, New Jersey 07632, 1981] 및 본원에 인용된 문헌에 기재된 바와 같은, 당업계에 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
예를 들어, 화학식 II 의 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체를 화학식 IIa 의 디비닐 에테르의 반응에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 한 특정 양태에서는, 화학식 IIa 의 디비닐 에테르의 특정 화합물을 시중에서 구입하거나, 또는 당업계에 공지된 임의의 적절한 수단에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 변수 D 의 성질에 따라, 시중에서 구입한 아미노 비닐 에테르를 메틸 에스테르와 배합하여 화학식 IIa 의 디비닐 에테르를 제공할 수 있다. [U.S. 특허 공보 2002/0082362 A1, Brocchini 등] 을 참조할 수 있다. 이와 유사하게, 히드록시 비닐 에테르 화합물을 시중에서 구입하여, 주요 사슬에 에스테르 부분을 갖는 폴리아세탈 중합체를 만드는데 사용할 수 있다. 메틸 에스테르는, 예를 들어, 에스테르, 예컨대 말로네이트, 이민, 예컨대 이미노디아세테이트, 및 당업계에 알려진 기타 화합물을 포함할 수 있다. 한 변형에서는, 비대칭 아키랄 메틸 에스테르가 합성 전구체로서 사용될 수 있다.
화학식 HO-D'-OH 의 화합물 및 화학식 IIc 의 화합물과 디비닐 에테르의 중합 반응은 무용매 시스템에서 수행될 수 있지만, 바람직하게는 반응이 임의로 할로겐화될 수 있는 지방족 또는 방향족 탄화수소, 에테르 (시클릭 에테르 포함), 디알킬술폭사이드 및 알코올 (바람직하게는 입체 장애 알코올, 예를 들어 2 차 또는 3 차 알코올), 또는 내부의 용매 혼합물로부터 선택되는 유기 용매의 존재 하에서 일어난다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄 및 톨루엔을 포함한다. 특히 바람직한 용매는 톨루엔이다.
디올 HO-D'-OH 과 화학식 IIa 의 화합물의 중합은 일반적으로 적당한 촉매, 예컨대 산 촉매화용 촉매, 예를 들어, 염산, 황산, 인산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산, n-부티르산, 트리플루오로아세트산 또는 옥살산의 존재 하에서 수행된다. 바람직한 촉매는 p-톨루엔 술폰산 (p-TSA) 이다. 이와 유사하게, 화학식 IIb 의 디비닐 에테르와 화학식 Ic 의 화합물의 중합을 또한 앞서 기술된 바와 유사한 조건 하에서 수행하여 화학식 II 의 원하는 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체를 수득할 수 있다.
중합은 -10 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 20 ℃ 내지 120 ℃, 가장 바람직하게는 약 25 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도에서 수행할 수 있다.
본 발명의 한 양태에서, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체는 화학식 HO-D'-OH 또는 화학식 HO-D-OH 의 두 가지 유형의 디올의 혼합물을 이용하여 제조할 수 있고, 혼합물은 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 그래프트 공중합체의 바람직한 특징에 근거하여 선택한 비율로 형성한다. D 또는 D' 가 R4 인 디올의 사용량을 증가시키면, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 생침식성능이 증가하고, R9 가 폴리에틸렌옥사이드 부분 또는 알칸인 디올의 사용량을 증가시키면, 중합체의 연성이 증가하고; D 또는 D' 가 R5 인 디올의 사용량을 증가시키면, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 경도가 증가되고 (그러므로 이는 특별한 환경에서는 유용할 수 있지만, 일반적으로는 바람직하지 않음); D 또는 D' 가 R6 인 디올을 사용하면, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 연성이 증가되고, 특히 이들 디올이 저분자량 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방족 디올인 경우, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 연성이 증가된다. D 또는 D' 가 R7 인 디올을 사용하면 또한, 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 인접 사슬 사이의 수소 결합으로 인해 통상 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 경도가 증가하는데, 이는 사용된 기타 디올에 따라 바람직할 수 있거나 아닐 수 있다.
화학식 H0-R4-0H, HO-R5-OH, H0-R6-0H 및 HO-R7-OH 의 디올은 당업계에 공지된 방법에 따라, 그리고, 예를 들어, U.S. 특허 4,549,010 및 5,968,543 에 기재된 바와 같이 제조된다. 일부 디올은 시중에서 판매된다. 폴리아세탈 또는 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 부분을 포함하는 화학식 HO-R4-OH 의 디올은 화학식 HO-R9-OH 의 디올과 α-히드록시산의 시클릭 디에스테르, 예컨대 락타이드 또는 글리콜라이드 0.5 내지 10 몰 당량을 반응시키고, 100 ℃ - 200 ℃ 에서 약 12 시간 내지 약 48 시간 동안 반응을 진행시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 반응에 특정 용매가 요구되지는 않지만, 유기 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 피롤리돈, 테트라히드로푸란 및 메틸부틸 에테르를 사용할 수 있다.
디올, 특히 화학식 H0-R6-0H 의 디올의 제조는 문헌 [Heller 등, J. Polymer Sci, Polymer Letters Ed.18 : 293-297 (1980)] 에 통상 개시되어 있는데, 적당한 디비닐 에테르와 과량의 적당한 디올을 반응시킴으로써 수행한다. 화학식 HO-R7-OH 의 디올은 R7 이 R'CONR"R' (아미드), R'CONR"COR' (이미드), R'NR"CONR"R' (우레아) 및 R'OCONR"R' (우레탄) 인 디올을 포함하고, 여기서 각각의 R' 는 독립적으로 지방족, 방향족 또는 방향족/지방족 선형 또는 분지형 사슬 히드로카르빌, 특히 탄소수 2 내지 22, 특히 탄소수 2 내지 10, 더욱 특히 탄소수 2 내지 5 의 특히 선형 또는 분지형 사슬 알킬이고, R" 는 수소 또는 C1 -6 알킬, 특히 수소 또는 메틸이고, 더욱 특히 수소이다.
화학식 HO-R7-OH 의 일부 대표적 디올은 N,N'-비스-(2-히드록시에틸)-테레프탈아미드, N,N'-비스-(2-히드록시에틸)파이로멜리트산 디이미드, 1,1'-메틸렌디(p-페닐렌)비스-[3-(2-히드록시에틸)우레아], N,N'-비스-(2-히드록시에틸)옥사미드, 1,3-비스(2-히드록시에틸)우레아, 3-히드록시-N-(2-히드록시에틸)프로피온아미드, 4-히드록시-N-(3-히드록시프로필)부티르아미드 및 비스(2-히드록시에틸)에틸렌디카르바메이트를 포함한다. 이들 디올은, 보고된 합성들로 인해 당업계에 알려져 있고, 시중에서 구입할 수 있다. 화학식 HO-(CH2)n-NHCO-(CH2)m-OH (식 중, n 은 2 내지 6 의 정수이고, m 은 2 내지 5 의 정수임) 의 대표적 디올은 2-아미노에탄올, 3-아미노프로판올, 4-아미노부탄올, 5-아미노펜탄올 또는 6-아미노헥산올과 β-프로피오락톤, γ-부티로락톤, δ-발레로락톤 또는 ε-카프로락톤과의 반응에 의해 만들어진다. 화학식 HO-(CH2)n-NHCOO-(CH2)m-OH (식 중, n 및 m 은 각각 2 내지 6 의 정수임) 의 대표적 디올은 방금 언급된 동일한 아미노알코올과 하기 화학식의 시클릭 카르보네이트, 예컨대 에틸렌 카르보네이트의 반응에 의해 만들어진다:
Figure 112007077969830-PCT00077
.
화학식 HO-A-NHCO-B-CONH-A-OH 의 비스-아미드 디올은, 이산 (diacid) (임의로는 활성화 형태), 예컨대 디아실디할라이드와 2 당량의 히드록시-아민 (또는 아미노 알코올) 과의 반응에 의해 제조된다. 화학식 H0-R7-0H 의 디올의 다른 제조 방법이 당업계에 알려져 있다.
일단 제조되면, 원하는 비율의 화학식 H0-R4-0H 의 디올 및 화학식 H0-R5-0H, H0-R6-0H 및 HO-R7OH 의 디올(들) 을, 디올의 총 몰수에 대한 디비닐 에테르의 총 몰수가 1:1 보다 약간 낮은 비율 (예를 들어, 0.5:1 - 0.9:1) 로 상온에서 적절한 용매 내에서 화학식 Ia 의 디비닐 에테르와 혼합한다. 디비닐 에테르 및 디올 사이의 축합 반응은, 예를 들어, U.S. 특허 4,304,767, 4,549,010 및 5,968,543 에 기술되고 당업자에게 잘 알려진 조건 하에서 수행되고; 또한 반응물 자체의 구조로부터 쉽게 명백할 것이다. 적절한 용매는 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸아세트아미드, 디메틸 술폭사이드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤, 에틸 아세테이트, 피롤리돈, 테트라히드로푸란 및 메틸부틸 에테르 등이다. 이 반응에서는 촉매가 필요하다. 적절한 촉매는 피리딘 내 요오드, p-톨루엔술폰산; 살리실산, 루이스산 (예컨대 붕소 트리클로라이드, 붕소 트리플루오라이드, 붕소 트리클로라이드 에테레이트, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 제 2 주석 옥시클로라이드, 인 옥시클로라이드, 아연 클로라이드, 인 펜타클로라이드, 안티몬 펜타플루오라이드, 제 1 주석 옥토에이트, 제 2 주석 클로라이드, 디에틸 아연 및 이들의 혼합물); 브렌스테드 산 촉매 (예컨대 폴리인산, 가교 폴리스티렌 술폰산, 산성 실리카 겔 및 이들의 혼합물) 이다. 촉매의 전형적인 사용량은 디비닐 에테르에 대해 약 0.2 중량% 이다. 소량 또는 다량, 예컨대 디비닐 에테르에 대하여 0.005 % 내지 약 2.0 중량% 를 사용할 수 있다. 일단 반응이 완료되면, 반응의 마무리작업을 수행하고, 당업계에 공지된 표준 방법을 이용하여 생성물을 단리시킨다. 예를 들어, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공 하에서 회전식증발 (rotoevaporation) 에 의해 농축시킨다. 농축 혼합물을 상승된 온도에서 진공 하에서 추가 건조시킬 수 있다.
폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜은 또한 유사한 반응 조건 하에서, 그러나, '사슬 스토퍼" (폴리아세탈 사슬 형성을 종결시키는 시약) 의 존재 하에서, 디비닐 에테르와 선택된 디올(들) 의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 사슬 스토퍼는 C5 -20 알칸올, 특히 C10 -20 알칸올이다. 사슬 스토퍼는 디케텐 아세탈을 기준으로 바람직하게는 1 - 20 mol% 로 존재한다. 이와 같이 제조된 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜은, 디비닐 에테르와 디올만의 반응에 의해 제조된 것보다 분자량 분산도가 더 낮고 분자량이 낮아서, 본 발명에 특히 적합하다.
폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르는 또한 유사한 반응 조건 하에서, 그러나, '사슬 스토퍼" (폴리(오르토 에스테르) 사슬 형성을 종결시키는 시약) 의 존재 하에서, 디케텐 아세탈과 선택된 디올(들) 및 디비닐 에테르의 반응에 의해 제조될 수 있다. 적절한 사슬 스토퍼는 C5 -20 알칸올, 특히 C10 -20 알칸올이다. 사슬 스토퍼는 디케텐 아세탈을 기준으로 바람직하게는 1 - 20 mol% 로 존재한다. 이와 같이 제조된 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르는, 디비닐 아세탈과 디올만의 반응에 의해 제조된 것보다 분자량 분산도가 더 낮고 분자량이 낮아서, 본 발명에 특히 적합하다.
대부분의 출발 재료는, 예를 들어, Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI) 및 Abitec Corporation (Columbus, OH), LIPO Chemicals Inc. (Paterson, NJ) 및 Jarchem Industries, Inc. (Newark, NJ) 사로부터 시중에서 구입할 수 있다.
공중합체 형성용으로 적합한 반응 조건은 폴리아세탈 (PA) 의 형성 및 폴리(오르토 에스테르) (POE) 의 형성용으로 널리 알려진 조건이다. 전형적으로는, α-히드록시산을 포함하는 디올 및 에테르의 제조용으로 미리 언급된 용매와 같은 극성 비양성자성 용매, 특히 THF 내에서 반응이 일어난다. 촉매는 원하거나 필요한 경우 사용될 수 있고, 폴리아세탈의 형성용으로 당업계에 공지된 촉매로부터 선택될 수 있다. 이러한 적절한 촉매에는 요오드/피리딘, 강산, 예컨대 p-톨루엔술폰산; 루이스산, 예컨대 붕소 트리클로라이드 에테레이트, 붕소 트리플루오라이드 에테레이트, 주석 옥시클로라이드, 인 옥시클로라이드, 아연 클로라이드, 인 펜타플루오라이드, 안티몬 펜타플루오라이드, 제 2 주석 클로라이드 등; 및 브렌스테드 산, 예컨대 폴리인산, 폴리스티렌술폰산 등이 포함된다. 특히 적절한 촉매는 PTSA 이다. 촉매의 전형적 사용량은 디비닐 에테르에 대해 약 0.2 중량% 인데, 0.005 % 내지 2 % 의 양이 사용될 수도 있다.
본 발명의 그래프트 공중합체의 생침식성능은 두 가지 인자에 의해 결정된다: 첫째, 공중합체가 수성 매질에서 무손상으로 현탁/용해되는 정도, 공중합체의 용해도; 및 둘째, 공중합체, 또는 더욱 상세하게는 PA 중합체가 노출 환경에서 분해되는 정도. 수성 환경에서 공중합체의 PA 의 분해 속도는 공중합체의 친수성에 의해 그리고 α-히드록시산 에스테르기의 비율에 의해 (존재하는 경우) 결정되는데, PA 중합체의 형성에 사용되는 디올 혼합물에서 화학식 HO-R-OH 의 디올의 포섭 비율이 클수록 생침식성능이 크게 달성된다.
본 발명의 공중합체
본 발명의 그래프트 공중합체는 생분해성 중합체가 유용하게 쓰이는 임의의 용도, 예를 들어, 활성제의 지속적 방출을 위한 비히클로서의 용도 등을 포함하는 그 어떤 용도에서든지 간에 그의 유용성을 발견할 수 있지만, 이들은 소수성 및 친수성 세그먼트를 모두 갖는 그래프트 공중합체로서의 이들의 성질이 특정 유익을 제공하는 적용에 있어서도 특정 유용성을 발견할 수 있으며, 이러한 용도들은 하기에 보다 상세히 진술될 것인데, 이는 당업자가 본 발명의 그래프트 공중합체를 상기 용도에 채택하는데 있어서 해당 기술 및 본 명세서와 관련하여 생분해성 중합체의 용도를 잘 알고 있고, 이에 대해 어려움이 없기 때문이다.
종양 표적화를 위한 미셀 시스템
미셀형 전달 시스템으로서 유용한 중합체는 친수성 폴리(에틸렌 글리콜) 및 소수성 폴리아세탈을 포함하는 그래프트 공중합체를 형성함으로써 제조할 수 있다. 상기 그래프트 공중합체를 물에 넣는 경우 (여기서, 폴리(에틸렌 글리콜) 은 가용성이고 폴리아세탈은 불용성임), 공중합체 사슬이 자발적으로 자가-응집하여 미셀 구조를 형성할 것이다. 동적 광산란과 같은 방법에 의해 측정될 수 있는, 상기 미셀의 수력학적 지름은 10 - 30 nm 의 정도일 것이다. 정적 광산란과 같은 방법에 의해 측정될 수 있는 바와 같이, 상기 미셀은 수백 중합체 사슬을 포함할 것이다. 미셀은 2 차 가역적 회합을 수행하여, 평균 지름 약 100 nm 의 입자를 제공할 것이다. 상기 미셀은 신장에 의해 분비되기에 너무 크지만, 개별 공중합체는 그렇지 않다. 나아가, 폴리아세탈 세그먼트를 생분해성이 되도록 만들 수 있으므로, 신장 분비가 쉽게 이루어질 것이다.
상기 미셀 시스템의 주요 유용성은 소수성 약물을 소수성 코어에서 포착하고 가용화시키는 이들의 능력에 있다. 상기 포착은 다수의 방식으로 용이하게 수행된다. 이와 같이, 약물이 미셀을 포함하는 수용액에 첨가되고, 단순 교반에 의하거나, 알맞은 온도로의 가열에 의하거나, 또는 초음파처리에 의해 혼입될 수 있다. 미셀은 다양한 소수성 또는 불용성 활성제에 대해 효과적인 담체이고, 특히 항암제용 담체로서 적합하며, 상기 항암제는 세포내이입 방법에 의해 종양 내에 축적될 것이다.
미셀 착물을 형성할 수 있는 임의의 항암제가 상기 용도에 적합한데, 미셀 종양 표적화에 특히 적합한 항암제는 수용성이 낮거나 또는 방향족 함량이 높은 것, 예컨대 안트라시클린 항생제 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신 및 에피루비신), 미토마이신 C, 파클리탁셀 및 이의 유사체 (예를 들어, 도세탁솔), 백금 유사체 (예를 들어, 시스플라틴 및 카르보플라틴) 등이다. 기타 제제에는 항암 단백질, 예컨대 네오카르지노스타틴, L-아스파라기나아제 등, 및 광역학적 요법에서 사용되는 감광제가 포함될 수 있다.
안구/안과용 적용:
앞서 기재된 본 발명의 공중합체의 조성물은 대상체의 망막 또는 시신경에 대한 손상의 치료용으로 사용될 수 있다. 상기 망막에 대한 손상은 황반 변성의 결과일 수 있고, 상기 시신경에 대한 손상은 녹내장의 결과일 수 있다.
본 발명은, 허혈성 또는 저산소 스트레스, 과도한 안압, 또는 상처로부터 발생하는 손상을 포함하는 망막 및 시신경에 대한 손상의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 공중합체 조성물 및 방법을 제공한다. 조성물은 상세하게는 혈관폐색증 또는 전방 허혈성 시신경병증에 관련된 손상의 치료에 사용될 수 있다. 조성물은 또한 세포독소 또는 신경독소, 예컨대 글루타메이트 또는 기타 흥분성 아미노산 또는 펩타이드, 과량의 세포내 칼슘 및 유리 라디칼의 존재로부터 발생하는 손상의 치료에 유용하다. 특히, 조성물은 분지 및 중심 정맥/동맥 폐색증, 외상, 부종, 폐쇄각 녹내장, 개방각 녹내장, 연령 관련 황반 변성, 색소성 망막염, 망막 박리, 레이저 요법에 관련된 손상, 및 수술 광 유도된 의인성 망막병증에 관련된 손상의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 공중합체 조성물은 안구 손상 또는 질병의 치료용 안구 전달 또는 안구 요법에 적용될 수 있다. 조성물은, 예를 들어, cAMP 조정자, 폴스콜린, 아데닐레이트 시클라아제 활성화제, cAMP 를 자극시키는 포식세포 유도된 인자, 포식세포 활성화제, 칼슘 이오노포어, 막 탈분극, 포스포디에스테라아제 억제제, 특정 포스포디에스테라아제 IV 억제제, β2-아드레날린수용체 억제제 또는 혈관작용성 장 펩타이드를 포함하는, 그리고 활성제, 예컨대 온코모둘린을 포함하는 향신경 인자를 포함하는, 활성제를 포함할 수 있다.
한 양태에서는, 본 발명의 조성물이 국소적으로 또는 대상체의 눈으로의 안구내 주입의 방식을 통해 투여될 수 있다.
약물 전달 제어를 위한 생침식성 그래프트 공중합체 매트릭스
공중합체를 지속-방출형 비히클로서 사용하기 위해서는, 활성제를 공중합체의 매트릭스 내에 혼입시키거나 또는 공중합체의 캡슐 (또는 "미세캡슐" 또는 "나노캡슐", 때때로 사용되는 용어) 내에 캡슐화시켜야 한다. 본 명세서의 "본 발명의 배경기술" 부분에 인용된 참조문에서, 그리고 당업자에게 친숙한 기타 참조문에서 논의된 바와 같이, 생분해성 중합체를 이용하는 지속-방출형 투약 형태의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고; 그래서 당업자는 본 발명의 공중합체를 이용하여 지속-방출형 제형을 제조하는데 있어서 해당 기술 및 본 개시와 관련하여 어려움이 없을 것이다. 적절한 활성제는 치료제, 예컨대 약학적 또는 생리학적 활성제, 예를 들어, 약물 및 약제뿐만 아니라 질병의 예방 또는 치료에 유용한 예방제, 진단제 및 기타 화학제 또는 재료를 포함한다. 본 발명의 조성물은 인간 및 기타 포유류의 치료적 치료에 특히 유용하지만, 기타 동물에게서도 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 지속-방출형 조성물은, 활성제의 연장된 방출이 목적인 환경 속에, 미용제 및 농약의 방출, 또는 살생물제, 예컨대 살균제 또는 기타 살충제의 방출에서도 사용될 수 있다.
민감성 치료제의 혼입 및 방출을 위한 대안적 방법은 이러한 혼입에 맞춰진 물성을 갖는 생침식성 공중합체를 이용하는 것이다. 중합체 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 주입 기재에 현탁되는 0.1 ㎛ 내지 1000 ㎛, 바람직하게는 0.5 ㎛ 내지 200 ㎛, 더욱 바람직하게는 1 ㎛ 내지 150 ㎛ 의 입자로서 피하 또는 근육내 주사에 의해 주입될 수 있다. 주입형 약물-공중합체 조성물의 현탁에 유용한 액체 담체는, 원하는 경우, 기타 보조제를 포함할 수 있는 등장성 식염수 또는 오일 (예컨대 옥수수유, 면실유, 땅콩기름 및 참기름) 을 포함한다.
또다른 주입형 투약 형태는 본 발명의 공중합체와 혼합되는 활성제로부터 제조될 수 있다. 이러한 투약 형태는 용매와 함께 또는 용매 없이 주입에 의해 투여될 수 있다.
주입 또는 이식에 의해 투여되는 공중합체 조성물은 비-독성 및 비-반응성 재료로 체내에서 생물침식된다. 중합체 내의 가수분해성 결합의 수를 조절함으로써, 활성제를 원하는 속도로 방출시킬 수 있다. 공중합체가 활성제를 포함하는 매트릭스를 구성하는 본 공중합체로부터 제조되는 이식체는 또한 공중합체의 생침식성능으로 인해 제거가 필요없다는 장점을 갖는다.
일부 경우, 본 중합체가 다양한 두께로 코팅된 순수 활성제를 코어로서 갖는 입자가 활성제의 지속적 전달용으로 바람직할 수 있다. 활성제의 개별적 입자의 코팅 또는 캡슐화는 당업자에게 널리 공지된 모든 통상의 방법에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, 미세 분할된 약물 입자를, 용해된 공중합체 및 기타 부형제를 포함하는 용매 시스템 (여기서, 약물은 가용성이 아님) 에 현탁시킨 후, 분무 건조할 수 있다. 대안적으로는, 약물 입자를 회전 팬 또는 유체층 건조기에 배치할 수 있고, 상기 입자 상에 적당한 코팅량이 침적되어 원하는 두께를 제공할 때까지, 담체 용매 내에 용해된 공중합체를 상기 약물 입자 상에 분무한다. 용해된 공중합체를 포함하는 용매 시스템 내에 약물 입자를 현탁시킨 후, 공중합체를 침전시키고 약물 입자 상에 코팅을 형성시키는 비-용매를 상기 현탁액에 첨가함으로써 코팅을 또한 달성할 수 있다.
지속 방출형 조성물에 있어서, 활성제는 제어된 기간에 걸쳐 방출될 것이기 때문에, 제제는 보통 통상의 1 회량보다 많은 양으로 존재한다. 활성제 및 공중합체의 상대적 비율은 치료제 및 원하는 효과에 따라 광범위하게 (예를 들어, 0.1 내지 50 중량%) 에 걸쳐 변할 수 있다.
미용제 및 농약의 지속형 조성물은 또한, 본 발명의 공중합체를 이용하여, 앞서 기술된 바와 같은 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
본 공중합체는 이들의 기계-물리적 상태의 원하는 수준 및 생침식성능의 원하는 속도 둘 모두의 동시 선택을 허용하고, 또한 조직 재생을 위한 이식 전에 세포를 시험관 내에서 배양시킬 수 있는 그래프트 또는 뼈대로서 이들을 매력적이게 한다. 이러한 접근법을 이용하여 재생할 수 있는 조직에는 뼈, 힘줄, 연골, 인대, 간, 내장, 요관 및 피부 조직이 비제한적으로 포함된다. 예를 들어, 공중합체가 화상 또는 피부 궤양 환자를 위한 피부 재생에 사용될 수 있다. 연골은 환자 (또는 공여자) 로부터 연골세포를 먼저 단리시키고, 본 공중합체로부터 제조된 뼈대 상에서 이들을 증식시키고, 세포를 환자에 재-이식시킴으로써 복원할 수 있다.
공중합체 뼈대 또는 이식체는 뼈대 또는 이식체 (예를 들어, 칼슘 나트륨 메타포스페이트 섬유) 의 기계적 특성을 증강시키기 위한 기타 생물학적 활성 물질 또는 합성 무기 재료, 예컨대 강화 충전제 재료, 항생제, 또는 정형외과적 복원 및 조직 재생을 유도 및/또는 촉진시키는 뼈 성장 인자를 추가로 포함할 수 있다.
요구되는 것은 아니지만, 기타 약학적으로 허용가능한 비활성 제제, 예컨대 착색제 및 보존제가 또한 조성물에 혼입될 수 있다는 것이 또한 이해된다.
바람직하게는, 제형이 손쉬운 주사형 또는 주입형이고, 이는 국소 또는 안과 제형용으로 널리 알려진 유형의 통상적 튜브로부터, 무침 주사기로부터, 또는 16 게이지 이하의 침 (예컨대 16 - 25 게이지) 을 갖는 주사기로부터 용이하게 분배될 수 있고, 피하, 피부내 또는 근육내로 주입될 수 있음을 의미한다. 제형은, 주사기, 주입형 또는 튜브 분배기를 포함하여, 당업계에 알려진 각종 방법을 이용하여, 예를 들어, 직접 또는 간접적으로 피부 또는 상처에 적용될 수 있다.
개방 상처에 대한 표면 또는 피하 적용을 포함하는, 주입, 또는 임의의 기타 투여 경로에 의한 국소 적용 또는 투여 후, 활성제는 조성물로부터 지속적이면서 제어된 방식으로 방출된다. 방출 속도는, 원하는 치료 효과를 달성하기 위해 다양한 방식으로 조절 또는 제어될 수 있다. 속도는 공중합체 내 산 불안정성 단위 또는 α-히드록시산 포함 단위의 mol% 를 변경시킴으로써 증가 또는 감소시킬 수 있다.
조성물은 또한 안정하다. 활성제의 방출 속도는 살균용 조사에 의해 영향받지 않는다.
특정 조성물 및 이의 용도
본 발명의 예시적 조성물 및 이의 용도는 하기를 포함한다:
(1) 국부 통증의 연장된 완화 또는 연장된 신경 차단을 위한, 조성물의 수술 부위로의 침적 등을 포함하는, 국부 마취제, 임의로는 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손, 코르티손, 히드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손, 베타메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 트리암시놀론과의 조합을 포함하는 조성물. 이러한 용도는 하기에 추가 논의됨;
(2) 종양의 제어 또는 치료, 및/또는 종양의 제거 후 잔류 종양 세포로부터의 종양의 재성장 억제를 위해, 종양이 제거된 수술 부위 또는 종양으로의 주입에 의한 또는 주사기에 의한 침적용의, 암 화학요법제, 예컨대 "활성제" 로서 앞서 열거된 것을 포함하는 조성물;
(3) 발정 동기화 또는 피임을 위한, 프로게스토겐, 예컨대 플루로게스톤, 메드록시프로게스테론, 노르게스트렐, 노르게스티메이트, 노레틴드론 등을 포함하는 조성물;
(4) 녹내장 여과 수술에 대한 보조제로서, 항대사물질, 예컨대 플루오로우라실 등을 포함하는 조성물; 황반 변성 및 망막 혈관신생의 치료를 위한, 항혈관신생제, 예컨대 콤브레스타틴을 포함하는 조성물; 및 안과 약물의 눈으로의 제어 방출을 위한 기타 조성물;
(5) 매일 또는 기타 잦은 주입의 필요를 피하면서 하기 폴리펩타이드를 제어 전달하는, 치료적 폴리펩타이드 (단백질), 예컨대 인슐린, LHRH 안타고니스트 등을 포함하는 조성물;
(6) 관절내 적용 또는 주입을 위한, 소염제, 예컨대 NSAID, 예를 들어, 이부프로펜, 나프록센, COX-1 또는 COX-2 억제제 등, 또는 글루코코르티코스테로이드를 포함하는 조성물;
(7) 감염 (예를 들어, 상처 내 이물체로부터의 감염) 을 억제하기 위한, 감염의 예방 또는 치료를 위한, 특히 수술 후 감염을 억제하기 위해 수술 부위, 또는 상처 속 또는 상처에 침적시키기 위한, 항생제를 포함하는 조성물;
(8) 형성 단백질, 예컨대 뼈 형성 단백질을 포함하는 조성물;
(9) RNA 또는 기타 폴리뉴클레오타이드, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오타이드를 포함하는 조성물;
(10) 구토약제를 포함하는 조성물;
(11) 백신 내 항원을 포함하는 조성물; 및
(12) 동반 치료 적용을 위해 상기 활성제 중 둘 이상의 조합물을 포함하는 조성물.
제어-방출 구토약제의 전달
본 발명은 또한, 5-HT3 안타고니스트의 투여를 포함하는 환자의 구토 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로서, 여기서 5-HT3 안타고니스트는 기타 약학제와 함께 구역 및/또는 구토의 부작용을 최소화시킨다.
본 발명의 추가적 양태에서는 HT3 안타고니스트를 임의로는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 구토의 치료 또는 예방용 약학 조성물이 제공된다.
본원에서 사용되는 용어 "구토" 는 구역 및 토함을 포함한다. 본 발명의 주입용 형태 내 HT3 안타고니스트는, 화학요법, 방사선, 독소, 바이러스성 또는 박테리아성 감염, 임신, 전정 장애 (예를 들어, 멀미, 현기증, 어지럼증 및 메니에르병), 수술, 편두통, 및 두개내압의 변화에 의해 유도되는 구토를 포함하는 급성, 지연성 또는 예상성 구토의 요법에서 유익하다. 본 발명에서 사용되는 HT3 안타고니스트는, 예를 들어, 암 치료 동안 방사선에 의해, 또는 방사선병에 의해 유도되는 구토의 요법에서; 및 수술 후 구역 및 토함의 치료에서 특히 유익하다. 본 발명의 주입용 형태 내 HT3 안타고니스트는 암 화학요법에서 통상 사용되는 것을 포함하는 항종양 (세포독성) 제에 의해 유도되는 구토, 및 기타 생리학제, 예를 들어, 알파-2 아드레날린 수용체 안타고니스트, 예컨대 요힘빈, MK-912 및 MK-467, 및 IV 형 시클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라아제 (PDE4) 억제제, 예컨대 RS14203, CT-2450 및 롤리프람에 의해 유도되는 구토의 요법에서 유익하다.
화학요법제의 특정예가, 예를 들어, 문헌 [D. J. Stewart in Nausea and Vomiting: Recent Research and Clinical Advances, ed. J. Kucharczyk 등, CRC Press Inc., Boca Raton, FIa., USA, 1991, 177-203 쪽, 188 쪽 참조] 에 기재되어 있다. 통상 사용되는 화학요법제의 예에는 시스플라틴, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신, 메클로레타민 (질소 머스타드), 스트렙토조신, 시클로포스파미드, 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신), 다우노루비신, 프로카르바진, 미토마이신, 시타라빈, 에토포시드, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 블레오마이신 및 클로람부실 (R. J. Gralle 등, Cancer Treatment Reports, 1984, 68, 163-172 참조) 이 포함된다.
다수의 구토약제는 수성 주입 매질에서 가용성이므로, 이들은 이들의 산부가염의 형태로 통상 사용되고 있다. 그러나, 이러한 국부 구토약 산부가염 내 다량의 산의 존재로 인해 조성물이 더욱 빠르게 분해되고 구토약제가 급속히 방출되기 때문에, 일반적으로 구토약제는 유리 염기 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 대안적으로는, 구토약제를 오직 저비율로만 존재하는 산부가염과 사용할 수 있다 (원하는 경우, 산부가염의 소량 첨가로 방출을 증강시킬 수 있음).
본 발명의 항구토제의 주입용 형태는, 앞서 기술된 바와 같은 방식으로 구토약제를 전달 비히클에 혼입시킴으로써 제조한다. 구토약제의 농도는 약 0.1 - 80 중량%, 바람직하게는 약 0.2 - 60 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 - 40 중량%, 가장 바람직하게는 약 1 - 5 중량%, 예를 들어, 약 2 - 3 중량% 로 다양할 수 있다. 이후, 공중합체 조성물을 16 - 25 게이지 침의 주사기 내에 충전시키고, 가장 효과적이라고 결정되는 부위에 주입한다. 본 발명의 공중합체 주입형 조성물은 약한 가용성 구토약제 및 가용성 구토약제 둘 모두의 제어 전달용으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 구토약제의 적절한 종류에는, 예를 들어, 5-HT3 안타고니스트, 예컨대 온단세트론, 그라니세트론 또는 트로피세트론; 도파민 안타고니스트, 예컨대 메토클로프라미드 또는 돔페리돈; 항콜린제, 예컨대 스코폴라민; GABAB 수용체 아고니스트, 예컨대 바클로펜; 예를 들어, WO 97/49710 에 기재된 NK1 수용체 안타고니스트; 또는 WO 99/67245 에 기재된 GABAAα2 및/또는 α3 수용체 아고니스트가 포함된다.
본 발명에서 사용되는 5-HT3 안타고니스트는 또한 당업계에 알려진 기타 구토약제와의 병용으로 구토의 치료 또는 예방에 유용하다.
한 특정 양태에서는, 본 발명과 함께 사용되는 기타 구토약제의 적당한 종류는, 예를 들어, 클로니딘, 아프라클로니딘, 파라-아미노클로니딘, 브리모니딘, 나파졸린, 옥시메타졸린, 테트라히드로졸린, 트라마졸린, 데토미딘, 메데토미딘, 덱스메데토미딘, B-HT 920, B-HIT 933, 자일라진, 릴메니딘, 구아나벤즈, 구안파신, 라베탈롤, 페닐에프린, 메펜테르민, 메타라미놀, 메톡사민 및 자일라진을 포함하는, 예를 들어, 알파-2 아드레날린수용체 아고니스트를 포함한다.
지적한 바와 같이, 본 발명에서 사용되는 화합물 또는 제제는 또한 답업계에 알려진 또다른 구토약제, 예컨대 5-HT3 안타고니스트, 도파민 안타고니스트, 항콜린제, GABAB 수용체 아고니스트, NK1 수용체 안타고니스트, 및 GABAAα2 및/또는 α3 수용체 아고니스트와 함께 구토의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 또다른 양태에서는, 단일 제제 또는 조합물로서의 구토약제가 염(들), 또는 제제 및 제제의 염의 혼합물의 형태로 독립적으로 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 약학적으로 허용가능한 적절한 염은, 예를 들어, 화합물 용액을 약학적으로 허용가능한 비-독성 산, 예컨대 염산, 요오드산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 인산, 황산 등의 용액과 혼합시킴으로써 형성시킬 수 있는 산부가염을 포함한다. 아민기의 염은 또한 아미노 질소 원자가 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 아르알킬기를 운반하는 4 차 암모늄염을 포함할 수 있다. 화합물이 산성 기, 예를 들어, 카르복실산기를 운반하는 경우, 본 발명은 또한 이의 염, 바람직하게는 이의 약학적으로 허용가능한 비-독성 염, 예컨대 이의 나트륨, 칼륨 및 칼슘 염을 고려할 수 있다.
본 발명의 조합물을 이용하는 경우, 5-HT3 안타고니스트 및 기타 구토약제는 함께 본 발명의 공중합체 주입용 형태로 환자에게 투여되는 것이 더 바람직할 것이다. 본 발명의 한 양태에서는, 화합물이 동일한 약학적으로 허용가능한 담체 내에 있을 수 있어서, 동시에 투여될 수 있다.
공중합체 주입용 형태의 단일 생성물로서 또는 개별 약학 조성물로서 조합되어 투여되는 경우, 5-HT3 안타고니스트 및 기타 구토약제는 원하는 효과의 표명과 일치하는 비율로 존재할 것이다. 특히, 5-HT3 안타고니스트 및 기타 구토약제의 중량비는 적절하게는 0.001 대 1 내지 1000 대 1, 특히 0.01 대 1 내지 100 대 1 일 것이다.
본 발명은 또한 환자에게 5-HT3 안타고니스트를 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 구토에 수반하는 징후를 완화시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 5-HT3 안타고니스트가 환자에게 충분량으로 투여되어 환자에게서 구토와 관련되는 징후 및/또는 근본적 병인을 치료 또는 예방해준다.
주입에 의한 제어-방출 국부 마취제의 전달
국부 마취제는 일시적인 신경 전도 차단을 유도하고 수 분 내지 수 시간 지속되는 통증 완화를 제공한다. 이들은 빈번하게 사용되어 수술 과정, 치과 조작 또는 상처에서 통증을 예방한다.
합성 국부 마취제는 약한 가용성 화합물 및 가용성 화합물의 두 그룹으로 나뉠 수 있다. 통상적으로, 가용성 국부 마취제는 국소적으로, 주입에 의해 적용될 수 있고, 약한 가용성 국부 마취제는 오직 표면 적용으로 사용된다. 통상 주입에 의해 투여되는 국부 마취제도 에스테르 및 비-에스테르의 두 그룹으로 나뉠 수 있다. 에스테르에는 (1) 벤조산 에스테르 (피페로카인), 메프릴카인 및 이소부카인); (2) 파라-아미노벤조산 에스테르 (프로카인, 테트라카인, 부테타민, 프로폭시카인, 클로로프로카인); (3) 메타-아미노벤조산 에스테르 (메타부테타민, 프리마카인); 및 (4) 파라-에톡시벤조산 에스테르 (파레톡시카인) 가 포함된다. 비-에스테르는 부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 파이로카인 및 프릴로카인을 포함하는 아닐리드 (아미드 또는 비에스테르) 이다.
많은 국부 마취제는 수성 주입 매질에서 가용성이므로, 이들은 이들의 산부가염의 형태로 통상 사용되고 있다. 그러나, 이러한 국부 마취제 산부가염 내 다량의 산의 존재로 인해 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르가 더욱 빠르게 분해되고 국부 마취제가 급속히 방출될 것이기 때문에, 일반적으로 국부 마취제는 유리 염기 형태로 사용하거나, 또는 오직 저비율로 존재하는 산부가염과 함께 사용하는 것이 바람직하다 (원하는 경우, 산부가염의 소량 첨가로 방출을 증강시킬 수 있음).
본 발명의 국부 마취제의 주입용 형태는, 앞서 기재한 바와 같은 방식으로 국부 마취제를 전달 비히클에 혼입시킴으로써 제조한다. 국부 마취제의 농도는 약 0.1 - 80 중량%, 바람직하게는 약 1 - 60 중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.5 - 40 중량%, 가장 바람직하게는 약 1 - 5 중량%, 예를 들어, 약 2 - 3 중량% 로 다양할 수 있다. 이후, 조성물을 16 - 25 게이지 침의 주사기 내에 충전시키고, 통증이 있는 부위 또는 수술 과정이 수행되는 부위에 주입한다. 본 발명의 주입형 조성물은 약한 가용성 국부 마취제 및 가용성 국부 마취제 둘 모두의 제어 전달을 위해 사용될 수 있다.
국부 마취제의 작용의 지속 기간은 이것이 신경 조직과 실제 접촉하는 시간에 비례하기 때문에, 본 주입형 전달 시스템은 확장된 기간 동안 신경에서 마취제의 국부화를 유지시킬 수 있고, 이는 마취제의 효과를 크게 연장시킬 것이다.
Berde 등, U.S. 특허 6,046,187 및 관련 특허, 을 포함하는 다수의 저자는 글루코코르티코스테로이드드의 공동 투여가 국부 마취제, 특히 제어-방출형 국부 마취제의 효과를 연장시키거나 또는 증강시킬 수 있다는 것과; 국부 마취제 및 글루코코르티코스테로이드를 포함하는 제형, 및 제어 방출형 국부 마취를 위한 이들의 용도가 본 발명의 범주 내에 있음을 제안하였다.
폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜의 제조
본 발명의 분해성 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 중합체는 또한 관능화된 출발 재료로부터 제조될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 관능화된 디비닐 에테르가 본 발명의 분해성 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 중합체의 제조에서 출발 재료로서 사용될 수 있다. 각각의 경우 m 은 PEG 분자의 확인된 분자량 Mn 을 나타내는 정수이다.
반응식 I: 폴리아세탈 및 그래프트된 폴리(에틸렌 옥사이드) 공중합체의 합성
Figure 112007077969830-PCT00078
반응식 II: 폴리아세탈 및 그래프트된 폴리(에틸렌 옥사이드) 공중합체의 합성
Figure 112007077969830-PCT00079
PEG 그래프팅 이전의 폴리아세탈의 분자량 (GPC 에서의 Mn) 은 10,000 - 30,000 으로 다양했다.
출발 재료를 하기와 같이 정제 및 제조했다:
1,4-시클로헥실디메탄올 디비닐 에테르를 CaH2 상에서 증류하여 정제했다.
1,4-시클로헥산디메탄올을 에틸아세테이트로부터 재침전에 의해 정제했다.
실시예 1:
Fmoc-보호된 2-아미노-1,3-프로판디올 (Fmoc-보호된 세리놀) 을 하기와 같이 합성했다: 2 g (0.022 mol) 의 2-아미노-1,3-프로판디올 (세리놀) 을 Na2CO3 의 10 % 용액 54 ml 에 용해시켰다. 10 ml 의 디옥산을 첨가하고, 혼합물을 얼음조에서 교반했다. 7.38 g (0.0285 mol) 의 9-플루오레닐메틸 클로로포르메이트 (Fmoc-Cl) 를 25 ml 의 디옥산에 용해시키고, 상기 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 200 ml 의 물을 첨가하고, 생성물을 에틸아세테이트로 추출했다.
에틸아세테이트층을 수거하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 용매의 증발 후, 생성물을 에틸아세테이트/헥산으로부터 재침전시키고, 진공 하에서 건조시켰다.
PEG-N-숙신이미딜 카르보네이트 (PEG-SC) 를 하기와 같이 제조했다: 1 mmol 의 α-메틸-ω-히드록시 폴리에틸렌 글리콜 (MPEG-OH) 을 2 ml 의 아세토니트릴 및 0.4 ml 의 피리딘에 용해시켰다. 2 mmol 의 N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트를 상기 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 용액을 에테르 내에서 침전시키고, 침전물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켰다.
실시예 2:
폴리아세탈 및 그래프트된 PEG 의 합성을 하기와 같이 수행했다:
제 1 단계: 반응을 건조 상자 내에서 수행했다. 1 g (5.09 mmol) 의 1,4-시클로헥실디메탄올 디비닐 에테르, 0.5143 g (3.566 mmol) 의 1,4-트랜스 시 클로헥산디메탄올 및 0.4789 g (1.529 mmol) 의 Fmoc-보호된 세리놀을 6 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 0.34 ml 의 촉매, p-톨루엔술폰산 (테트라히드로푸란 내 2 % 용액 ) 을 교반 하에 첨가하고, 반응을 4 시간 동안 수행했다.
제 2 단계: 플라스크를 건조 상자에서 꺼내고, 산성 촉매의 중화를 위해 몇 방울의 디이소프로필 에틸아민을 첨가했다. 용액을 19 ml 의 테트라히드로푸란으로 희석시키고, 5 ml 의 피페리딘을 첨가했다. 탈보호 단계를 30 분 동안 수행한 후, 24 시간 동안 테트라히드로푸란 내에서 투석 (분획 분자량이 1000 인 막)했다. 용매의 일부를 증발시키고, 농축된 용액을 메탄올 내에서 침전시켰다. 폴리아세탈은 꿀-같은 생성물이었다. 메탄올의 경사분리 후, 중합체를 진공 하에서 건조시켰다.
제 3 단계: 2 g 의 중합체를 20 ml 테트라히드로푸란에 용해시켰다. PEG-N-숙신이미딜 카르보네이트 (폴리아세탈 내 아미노기의 함량에 대해 3-배몰 과량) 를 최소량의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 상기 용액에 첨가했다. 몇 방울의 N-메틸모르폴린을 첨가하고, 용액을 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날 아침, 용액을 물에 적하시킨 후, 24 시간 동안 물에 대하여 투석 (분획 분자량은 PEG-SC 의 분자량 - 100O, 2000 또는 5000 에 의존함) 했다. 최종 생성물을 동결건조에 의해 회수했다.
각각의 단계 후, 소량의 생성물을 인출하여, 1H NMR 및 GPC 로 분석했다.
중합체의 특징을 표 1 에 요약했다.
[표 1] 폴리아세탈-g-PEG 의 특징
Figure 112007077969830-PCT00080
CHDVE = 시클로헥산 디메탄올 디비닐 에테르
BDVE = 부탄디올 디비닐 에테르
CDM = 트랜스-시클로헥산 디메탄올
[표 2]: 폴리(오르토 에스테르) - 폴리아세탈 그래프트 공중합체의 특징
Figure 112007077969830-PCT00081
화학식 I, II, III 및 IV 의 다른 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 및/또는 화학식 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH 또는 H0-R7-0H 의 다른 디올을 포함하는 것들을 유사한 방법에 의해 제조했다.
폴리아세탈-코-폴리(오르토 에스테르) 그래프트 공중합체의 합성
단계 1: 반응을 건조 상자 내에서 수행했다. 1 g (5.095 mmol) 의 1,4- 시클로헥산디메탄올 디비닐 에테르, 0.0814 g (0.383 mmol) 의 DETOSU, 0.5529 g (3.835 mmol) 의 1,4-트랜스 시클로헥산디메탄올 및 0.5149 g (1.643 mmol) 의 Fmoc-세리놀을 5 ml 의 테트라히드로푸란에 용해시켰다. 몇 방울의 촉매, p-톨루엔술폰산 (테트라히드로푸란 내 10 mg/ml) 을 교반 하에 첨가하고, 반응을 24 시간 동안 수행했다. 플라스크를 건조 상자에서 꺼내고, 몇 방울의 N,N-디이소프로필 에틸아민을 첨가했다. 용액을 15 ml 의 테트라히드로푸란으로 희석시키고, 4 ml 의 피페리딘을 첨가했다. 탈보호 반응을 2 시간 동안 수행한 후, 24 시간 동안 테트라히드로푸란 내에서 투석 (분획 분자량이 1000 인 막) 했다. 용매를 진공 하에서 증발시키고, 생성물을 진공 하에서 건조시켰다.
단계 2: 1 g 의 중합체를 10 ml 의 클로로포름에 용해시켰다. 1.84 g 의 PEG(2000)-n-숙신이미딜 카르보네이트를 10 ml 의 클로로포름 내에 용해시키고, 상기 용액에 첨가했다. 0.4 ml 의 트리에틸아민을 첨가하고, 용액을 하룻밤 동안 교반했다. 다음 날 아침, 회전식증발기를 이용해 클로로포름을 제거하고, 생성물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 용액을 물에 적하시킨 후, 2 일 동안은 0.01 M 포스페이트 완충액, pH 7.4 에 대하여 그리고 2 일 동안은 물에 대하여 투석 (분획 분자량 15000) 했다. 최종 생성물을 동결건조에 의해 회수했다.
실시예 2:
약학 조성물의 제조
부피바카인을, 선택된 양의 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜과 혼합하기 전에, 미세 입자가 되도록 먼저 제분하고 체질함으로써, 부피바카인을 활성제로서 갖는 열겔 약학 조성물을 제조했다. 혼합 공정을 실온에서 진공 하에서 수행했다. 열겔 조성물을 볼밀에 통과시킴으로써 부피바카인 입자의 크기를 추가적으로 감소시켰다. PA-PEG 포함 활성제의 다양한 조성물을 본원에 기술된 바와 같이 제조했다.
조성물 중 일부는 비-점착성, 유동성 텍스쳐를 나타냈고, 다른 조성물은 매우 끈적이는 텍스쳐를 나타냈고 취급이 어려웠으며 주사기이용성 (syringability) 이 불량했다.
예를 들어, 활성제로서 그라니세트론을 갖는 열겔 약학 조성물은, 부피바카인을, 선택된 양의 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜과 혼합하기 전에, 미세 입자가 되도록 먼저 제분하고 체질함으로써 제조했다. 혼합 공정을 실온에서 진공 하에서 수행했다. 열겔 조성물을 볼밀에 통과시킴으로써 그라니세트론 입자의 크기를 추가적으로 감소시켰다. 다른 조성물은 유동성 텍스쳐를 갖는 비-점착성 조성물로 나타났다.
다른 폴리아세탈-폴리에틸렌글리콜 및 화학식 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH 또는 H0-R7-0H 의 기타 디올을 포함하는 것들, 및 각종 활성제를, 및/또는 각종 비율로 포함하는 기타 조성물을 유사한 방식으로 제조했다. 상기 절차는 또한, 본원에 기술된 해당 폴리에틸렌글리콜-폴리아세탈-폴리오르토에스테르 그래프트 공중합체를 사용하여 적용할 수 있다.
실시예 3
약학 조성물의 방출 프로필
상기 실시예의 조성물을 칭량하여, 스크류캡이 있는 병들에 담았다. 100 mL 의 5O mM PBS (pH 7.4) 를 각각의 병에 첨가했다. 시험병을 37 ℃ 인큐베이터에 옮기고, 회전날개 진탕기 (36 rpm) 의 상부에 두었다. 여러 시점에 병을 인큐베이터로부터 꺼내어 약 5 mL 의 시료를 채취하고, HPLC 에 의해 263 nm 에서 부피바카인 함량을 분석했다. 완충액의 남은 분량을 빼내고, 100 mL 의 신선한 완충액으로 대체했다.
상기 조성물의 일부는 대조군 조성물에 비해 방출 속도가 증가했으나, 다른 조성물은 대조군과 유사한 방출 속도를 가졌다.
이러한 시험 결과는 본 발명의 약학 조성물이 조성물 방출 속도 면에서 다양한 방식으로 조정 및 제어될 수 있다는 장점을 갖는다는 것을 증명해준다. U.S. 특허 5,968,543 에 기술된 바와 같이 폴리오르토에스테르 공중합체 내에 개시되는 α-히드록시산 포함 단위의 mol% 를 바꿈으로써, 방출 속도를 조정하여, 원하는 치료 효과를 수용할 수 있다.
조성물에 광의 투사 (irradiation) 를 시행할 수 있는데, 광의 투사 전 및 후 조성물의 방출 속도가, 앞서 기술된 시험을 이용했을 때, 12 시간에 걸쳐 큰 차이를 보이지 않았다.
온도 및 PBS 완충액의 농도의 함수로서의 저장 (탄성) 모듈러스 G' 및 손실 (점성) 모듈러스 G" 에서의 변화를 측정하기 위해 진동 기술을 이용하여 유동학에 의해 상전이를 측정했다. 4-cm 지름 평행판이 장착된 유량계 CSL2-500 (TA Instruments) 를 주파수 30 Hz, 변형 속도 5 - 20 % 및 온도 범위 15 - 80 ℃ 에서 이용했다.
상기한 바는 원칙적으로 설명의 목적을 위해 제공한 것이다. 분자 구조, 전달 비히클 또는 약학 조성물 내 여러 성분의 비율, 제조 방법, 및 본원에 기술된 본 발명의 기타 매개변수가 본 발명의 범주 및 취지를 벗어나지 않는 한도 내에서 다양한 방식으로 추가 수정되거나 또는 변경될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 예를 들어, 본원에 개시한 특정 투약량 이외의 효과적 투약량이, 임의의 징후로 인하여 본 발명의 상기 화합물로 치료받는 표유류의 반응성에서의 변화 정도 결과에 따라 적절히 변화될 수 있다. 또한, 관찰되는 특정 약리 반응이, 선택된 특정 활성 화합물, 또는 약학 담체의 유무 여부뿐 아니라 제형의 유형 및 적용된 투여 방식에 따라/이에 의존하여 다양할 수 있고, 이러한 기대되는 변형예 또는 결과에서의 차이는 본 발명의 목적 및 실시에 따라 고려된다. 그러므로, 본 발명은 하기 청구항의 범주에 의해 정의되며, 이러한 청구항은 타당한 범위 내에서 가장 넓게 해석될 수 있는 것으로 의도된다.

Claims (94)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 V 의 그래프트 공중합체:
    [화학식 I]
    Figure 112007077969830-PCT00082
    [화학식 V]
    Figure 112007077969830-PCT00083
    [식 중:
    L 은 C, N, O, S 또는 P 를 포함하는 2 - 10 개의 원자의 골격 사슬을 포함하는 연결기이고, 하나 또는 그 이상의 -C(O)O-, -OC(O)-, -COS-, -SC(O)-, -C(S)O-, -CON-, -CONH-, -CONR'-, -NCO-, -NHCO-, -R'NCO-, -OCO2-, -OCON-, -OCONH-, -NCO2-, -NHCO2-, -OCONR'-, -R'NCO2-, -NCONH-, -NHCON-, -NHCONH-, -NR'CONH-, -NR'CON-, -NHCONR'-, -NCONR'-, -NR'CONR'-, -CO-, -R0-CO-R0-, -R0-, -R0-CR2(NR-)-R0-, -R0-CR2(CONH-)-R0-, -R0-CR2(NHC0-)-R0-, 임의 치환된 C2-C4 알켄 또는 임의 치환된 C2-C4 알킨이 임의 혼입되고, 여기서, 각각의 R' 는 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴기이고;
    m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
    p 및 q 는 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;
    각각의 R0 는 독립적으로 C1-C4 알킬렌이고;
    R1 은 C1-C4 알킬이고;
    R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    A, D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
    R4 는 하기이고:
    Figure 112007077969830-PCT00084
    (식 중:
    x 는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9 는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077969830-PCT00085
    (식 중,
    m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
    s 는 0 내지 30 의 정수이고,
    t 는 1 내지 200 의 정수이고,
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
    R5 는 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00086
    (식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
    R6 은 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00087
    (식 중:
    x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌이고;
    Rl6 은 C1-C4 알킬임);
    R7 은
    (i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
    (ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임].
  2. 하기 화학식 II 또는 화학식 VI 의 그래프트 공중합체:
    [화학식 II]
    Figure 112007077969830-PCT00088
    [화학식 VI]
    Figure 112007077969830-PCT00089
    [식 중:
    m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
    p 및 q 는 각각 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;
    R1 은 C1-C4 알킬이고;
    R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    A, D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
    R4 는 하기이고:
    Figure 112007077969830-PCT00090
    (식 중:
    x 는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9 는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077969830-PCT00091
    (식 중,
    m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
    s 는 0 내지 30 의 정수이고,
    t 는 1 내지 200 의 정수이고,
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
    R5 는 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00092
    (식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
    R6 은 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00093
    (식 중:
    x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌이고;
    Rl6 은 C1-C4 알킬임);
    R7 은
    (i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
    (ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임].
  3. 제 2 항에 있어서, R 이 H 인 공중합체.
  4. 제 3 항에 있어서, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
  5. 제 3 항에 있어서, R1 이 메틸이고, R2 가 H 인 공중합체.
  6. 제 3 항에 있어서, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌인 공중합체.
  7. 제 2 항에 있어서, D 가 R4 인 단위를 0.1 mol% 이상 포함하는 공중합체.
  8. 제 7 항에 있어서, D 가 R4 인 단위를 약 0.5 - 50 mol% 포함하는 공중합체.
  9. 제 8 항에 있어서, D 가 R4 인 단위를 약 1 - 30 mol% 포함하는 공중합체.
  10. 제 2 항에 있어서, D 가 R4 이고, x 가 1 내지 2 인 공중합체.
  11. 제 2 항에 있어서, R8 이 수소 또는 메틸인 공중합체.
  12. 제 2 항에 있어서, R9 가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 인 공중합체.
  13. 제 2 항에 있어서, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
  14. 제 2 항에 있어서, R 이 H 이고, R1 이 메틸 또는 에틸이고, R3 이 H 또는 메틸인 화합물인 공중합체.
  15. 제 14 항에 있어서, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
  16. 제 14 항에 있어서, R1 이 에틸인 공중합체.
  17. 제 14 항에 있어서, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌인 공중합체.
  18. 제 14 항에 있어서, D 가 R4 인 단위를 0.1 mol% 이상 포함하는 공중합체.
  19. 제 18 항에 있어서, D 가 R4 인 단위를 약 0.5 - 50 mol% 포함하는 공중합체.
  20. 제 19 항에 있어서, D 가 R4 인 단위를 약 1 - 30 mol% 포함하는 공중합체.
  21. 제 15 항에 있어서, m 이 50 내지 250 인 공중합체.
  22. 제 14 항에 있어서, R8 이 수소 또는 메틸인 공중합체.
  23. 제 14 항에 있어서, R9 가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 인 공중합체.
  24. 제 14 항에 있어서, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
  25. 하기 화학식 II 의 공중합체의 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112007077969830-PCT00094
    [식 중:
    m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
    q 는 5 내지 100 의 정수이고;
    R1 은 C1-C4 알킬이고;
    R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
    R4 는 하기이고:
    Figure 112007077969830-PCT00095
    (식 중:
    x 는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9 는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077969830-PCT00096
    (식 중,
    m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
    s 는 0 내지 30 의 정수이고,
    t 는 1 내지 200 의 정수이고,
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
    R5 는 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00097
    (식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
    R6 은 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00098
    (식 중:
    x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
    R7 은
    (i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
    (ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임)]
    으로서, 하기 화학식 IIa 의 디엔 에테르:
    [화학식 IIa]
    Figure 112007077969830-PCT00099
    [식 중, R0 는 수소 또는 C1 -3 알킬임] 와 화학식 HO-D'-OH 의 디올 [이는 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH 또는 H0-R7-0H, 또는 이의 혼합물로서 정의됨] 및 하기 화학식 IIb 의 화합물:
    [화학식 IIb]
    Figure 112007077969830-PCT00100
    [식 중, R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임] 의 반응을 포함하는 방법.
  26. 하기 (a), (b) 및 (c) 의 반응 생성물인 공중합체:
    (a) 하기 화학식 IIa 의 디엔 에테르:
    [화학식 IIa]
    Figure 112007077969830-PCT00101
    [식 중,
    R0 는 수소 또는 C1 -3 알킬이고,
    D 는 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
    R4 는 하기이고:
    Figure 112007077969830-PCT00102
    (식 중:
    x 는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9 는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077969830-PCT00103
    (식 중,
    m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
    s 는 0 내지 30 의 정수이고,
    t 는 1 내지 200 의 정수이고,
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
    R5 는 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00104
    (식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
    R6 은 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00105
    (식 중:
    x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
    R7 은
    (i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
    (ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임)];
    (b) 화학식 IIb 의 화합물:
    [화학식 IIb]
    Figure 112007077969830-PCT00106
    [식 중, R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임]; 및
    (c) 하나 이상의 추가적 폴리올 또는 폴리올들의 혼합물.
  27. 제 26 항에 있어서, 폴리올 중 하나 이상이 히드록시 관능기를 둘 초과로 갖는 폴리올인 공중합체.
  28. 제 2 항의 공중합체를 포함하는 정형외과적 복원 또는 조직 재생용 장치.
  29. 하기를 포함하는 약학 조성물:
    (a) 활성제; 및
    (b) 비히클로서의, 제 2 항의 공중합체.
  30. 제 29 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 1 % 내지 60 중량% 인 약학 조성물.
  31. 제 30 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 5 % 내지 30 중량% 인 약학 조성물.
  32. 제 29 항에 있어서, 활성제가 항감염약, 방부제, 스테로이드, 치료용 폴리펩타이드, 단백질, 소염제, 암 화학요법제, 마약, 구토약, 국부 마취제, 항혈관형성제, 백신, 항원, 올리고뉴클레오타이드, RNA, DNA 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드로부터 선택되는 약학 조성물.
  33. 제 29 항에 있어서, 활성제가 치료용 폴리펩타이드인 약학 조성물.
  34. 제 29 항에 있어서, 활성제가 항혈관형성제인 약학 조성물.
  35. 제 29 항에 있어서, 활성제가 암 화학요법제인 약학 조성물.
  36. 제 29 항에 있어서, 활성제가 항생제인 약학 조성물.
  37. 제 29 항에 있어서, 활성제가 소염제인 약학 조성물.
  38. 치료적 유효량의 활성제를 제 29 항의 약학 조성물의 형태로 국부 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 제어 방출형 국부 투여에 의해 치료가능한 질병 상태의 치료 방법.
  39. 부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 파이로카인 및 프릴로카인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 유효량의 국부 마취제를 제 29 항의 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 통증 부위에 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 통증 부위에서의 국부 통증 예방 또는 경감 방법.
  40. 제 2 항의 공중합체를 포함하는 약물 담체 내에 물리적으로 포착된, 그러나 공유 결합되지는 않은 활성제를 포함하는, 소수성 또는 수-불용성 활성제의 전달용 미셀 약학 조성물.
  41. 제 40 항에 있어서, 활성제가 항암제인 조성물.
  42. 제 2 항의 공중합체를 포함하는 매트릭스에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제의 지속 방출형 조성물.
  43. 하기 화학식 III 또는 화학식 VII 의 그래프트 공중합체:
    [화학식 III]
    Figure 112007077969830-PCT00107
    [화학식 VII]
    Figure 112007077969830-PCT00108
    [식 중:
    m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
    p 및 q 는 각각 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;
    R1 은 C1-C4 알킬이고;
    R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    A, D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
    R4 는 하기이고:
    Figure 112007077969830-PCT00109
    (식 중:
    x 는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9 는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077969830-PCT00110
    (식 중,
    m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
    s 는 0 내지 30 의 정수이고,
    t 는 1 내지 200 의 정수이고,
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
    R5 는 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00111
    (식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
    R6 은 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00112
    (식 중:
    x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌이고;
    Rl6 은 C1-C4 알킬임);
    R7 은
    (i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
    (ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임].
  44. 제 43 항에 있어서, R 이 H 인 공중합체.
  45. 제 44 항에 있어서, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
  46. 제 44 항에 있어서, R1 및 R2 가 둘 다 메틸인 공중합체.
  47. 제 44 항에 있어서, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌인 공중합체.
  48. 제 44 항에 있어서, D 가 R4 인 단위를 0.1 mol% 이상 포함하는 공중합체.
  49. 제 48 항에 있어서, D 가 R4 인 단위를 약 0.5 - 50 mol% 포함하는 공중합체.
  50. 제 49 항에 있어서, D 가 R4 인 단위를 약 1 - 30 mol% 포함하는 공중합체.
  51. 제 43 항에 있어서, D 가 R4 이고, x 가 1 내지 2 인 공중합체.
  52. 제 43 항에 있어서, R8 이 수소 또는 메틸인 공중합체.
  53. 제 43 항에 있어서, R9 가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 인 공중합체.
  54. 제 43 항에 있어서, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
  55. 제 43 항에 있어서, R 이 H 이고, R1 이 메틸 또는 에틸이고, R3 이 H 또는 메틸인 화합물인 공중합체.
  56. 제 55 항에 있어서, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
  57. 제 55 항에 있어서, R1 이 메틸인 공중합체.
  58. 제 55 항에 있어서, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌인 공중합체.
  59. 제 55 항에 있어서, D 가 R4 인 단위를 0.1 mol% 이상 포함하는 공중합체.
  60. 제 59 항에 있어서, D 가 R4 인 단위를 약 0.5 - 50 mol% 포함하는 공중합체.
  61. 제 60 항에 있어서, D 가 R4 인 단위를 약 1 - 30 mol% 포함하는 공중합체.
  62. 제 56 항에 있어서, m 이 50 내지 250 인 공중합체.
  63. 제 55 항에 있어서, R8 이 수소 또는 메틸인 공중합체.
  64. 제 55 항에 있어서, R9 가 -CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2- 인 공중합체.
  65. 제 55 항에 있어서, D 가 R5 이고, R5 가 1,4-시클로헥산디메틸렌 또는 1,10-데카닐렌이고, n 이 50 내지 250 의 정수이고, q 가 10 내지 50 의 정수인 공중합체.
  66. 하기 화학식 III 의 공중합체의 제조 방법:
    [화학식 III]
    Figure 112007077969830-PCT00113
    [식 중:
    m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
    q 는 5 내지 100 의 정수이고;
    R1 은 C1-C4 알킬이고;
    R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
    R4 는 하기이고:
    Figure 112007077969830-PCT00114
    (식 중:
    x 는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9 는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077969830-PCT00115
    (식 중,
    m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
    s 는 0 내지 30 의 정수이고,
    t 는 1 내지 200 의 정수이고,
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
    R5 는 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00116
    (식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
    R6 은 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00117
    (식 중:
    x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
    R7 은
    (i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
    (ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임)]
    으로서, 하기 화학식 IIIa 의 디엔 에테르:
    [화학식 IIIa]
    Figure 112007077969830-PCT00118
    [식 중, R0 는 수소 또는 C1 -3 알킬임] 와 화학식 HO-D'-OH 의 디올 [이는 HO-R4-OH, HO-R5-OH, HO-R6-OH 또는 H0-R7-0H, 또는 이의 혼합물로서 정의됨] 및 하기 화학식 IIIb 의 화합물:
    [화학식 IIIb]
    Figure 112007077969830-PCT00119
    [식 중, R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임] 의 반응을 포함하는 방법.
  67. 하기 (a), (b) 및 (c) 의 반응 생성물인 공중합체:
    (a) 하기 화학식 IIIa 의 디엔 에테르:
    [화학식 IIIa]
    Figure 112007077969830-PCT00120
    [식 중,
    R0 는 수소 또는 C1 -3 알킬이고,
    D 는 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
    R4 는 하기이고:
    Figure 112007077969830-PCT00121
    (식 중:
    x 는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9 는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077969830-PCT00122
    (식 중,
    m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
    s 는 0 내지 30 의 정수이고,
    t 는 1 내지 200 의 정수이고,
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
    R5 는 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00123
    (식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
    R6 은 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00124
    (식 중:
    x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌임);
    R7 은
    (i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
    (ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임)];
    (b) 화학식 IIIb 의 화합물:
    [화학식 IIIb]
    Figure 112007077969830-PCT00125
    [식 중, R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고, m 은 2 내지 500 임]; 및
    (c) 하나 이상의 추가적 폴리올 또는 폴리올들의 혼합물.
  68. 제 67 항에 있어서, 폴리올 중 하나 이상이 히드록시 관능기를 둘 초과로 갖는 폴리올인 공중합체.
  69. 하기 화학식 IV 또는 화학식 VIII 의 그래프트 공중합체:
    [화학식 IV]
    Figure 112007077969830-PCT00126
    [화학식 VIII]
    Figure 112007077969830-PCT00127
    [식 중,
    m 및 n 은 독립적으로 2 내지 500 의 정수이고;
    p 및 q 는 각각 독립적으로 5 내지 100 의 정수이고;
    R1 은 C1-C4 알킬이고;
    R, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    A, D 및 D' 는 각각 독립적으로 R4, R5, R6 및 R7 로부터 선택됨; 여기서:
    R4 는 하기이고:
    Figure 112007077969830-PCT00128
    (식 중:
    x 는 0 내지 10 의 정수이고;
    R8 은 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R9 는 하기로부터 선택됨:
    Figure 112007077969830-PCT00129
    (식 중,
    m' 는 1 내지 6 의 정수이고,
    s 는 0 내지 30 의 정수이고,
    t 는 1 내지 200 의 정수이고,
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬임));
    R5 는 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00130
    (식 중, m' 는 1 내지 6 의 정수임);
    R6 은 하기로부터 선택되고:
    Figure 112007077969830-PCT00131
    (식 중:
    x 는 0 내지 30 의 정수이고;
    y 는 1 내지 200 의 정수이고;
    R10 및 R11 은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R12 및 R13 은 독립적으로 C1-C12 알킬렌이고;
    R14 는 H 또는 C1-C6 알킬이고; R15 는 C1-C6 알킬이고; 또는 R14 및 R15 가 함께 C3-C10 알킬렌이고;
    Rl6 은 C1-C4 알킬임);
    R7 은
    (i) 이에 혼입된 하나 이상의 아민 관능성을 포함하는 디올의 잔기, 또는
    (ii) 아미드, 이미드, 우레아 및 우레탄기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 관능기를 포함하는 디올의 잔기임].
  70. 제 69 항에 있어서, R 이 H 인 공중합체.
  71. 제 69 항의 공중합체를 포함하는 정형외과적 복원 또는 조직 재생용 장치.
  72. 하기를 포함하는 약학 조성물:
    (a) 활성제; 및
    (b) 비히클로서의, 제 43 항 또는 제 69 항의 공중합체.
  73. 제 72 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 1 % 내지 60 중량% 인 약학 조성물.
  74. 제 73 항에 있어서, 활성제의 분율이 조성물의 5 % 내지 30 중량% 인 약학 조성물.
  75. 제 72 항에 있어서, 활성제가 항감염약, 방부제, 스테로이드, 치료용 폴리펩타이드, 단백질, 소염제, 암 화학요법제, 마약, 구토약, 국부 마취제, 항혈관형성제, 백신, 항원, 올리고뉴클레오타이드, RNA, DNA 및 안티센스 올리고뉴클레오타이드로부터 선택되는 약학 조성물.
  76. 제 72 항에 있어서, 활성제가 치료용 폴리펩타이드인 약학 조성물.
  77. 제 29 항에 있어서, 활성제가 부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 파이로카인 및 프릴로카인으로 이루어진 군으로부터 선택되는 국부 마취제인 약학 조성물.
  78. 제 77 항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  79. 제 29 항에 있어서, 활성제가 항혈관형성제인 약학 조성물.
  80. 제 72 항에 있어서, 활성제가 암 화학요법제인 약학 조성물.
  81. 제 72 항에 있어서, 구토약제가 5-HT3 안타고니스트, 도파민 안타고니스트, 항콜린제, GABAB 수용체 아고니스트, NK1 수용체 안타고니스트 및 GABAAα2 및/또는 α3 수용체 아고니스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  82. 제 72 항에 있어서, 활성제가 항생제인 약학 조성물.
  83. 제 72 항에 있어서, 활성제가 소염제인 약학 조성물.
  84. 치료적 유효량의 활성제를 제 72 항의 약학 조성물의 형태로 국부 투여하는 것을 포함하는, 활성제의 제어 방출형 국부 투여에 의해 치료가능한 질병 상태의 치료 방법.
  85. 치료적 유효량의 국부 마취제를 제 77 항의 약학적으로 허용가능한 조성물의 형태로 통증 부위에 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 통증 부위에서의 국부 통증 예방 또는 경감 방법.
  86. 치료적 유효량의 안구 요법용 활성제를 포함하는 제 29 항의 공중합체 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 안구 요법이 필요한 환자를 위한 안구 요법 제공 방법.
  87. 망막 또는 시신경의 손상에 대한 치료가 필요한 대상체에서의 망막 또는 시신경의 손상 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 cAMP 조정자, 폴스콜린, 아데닐레이트 사이클레이스 활성제, cAMP 를 자극하는 포식세포-유도 인자, 포식세포 활성제, 칼슘 이오노포어, 막 탈분극, 포스포디에스테라제 억제제, 특정 포스포디에스테라제 IV 억제제, β2-아드레날린수용체 억제제 또는 혈관작용성 장 펩타이드 및 향신경 인자를 포함하는 제 29 항 또는 제 72 항의 공중합체 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  88. 제 87 항에 있어서, 망막의 손상이 황반 변성의 결과인 방법.
  89. 제 69 항의 공중합체를 포함하는 약물 담체 내에 물리적으로 포착된, 그러나 공유 결합되지는 않은 활성제를 포함하는, 소수성 또는 수-불용성 활성제의 전달용 미셀 약학 조성물.
  90. 제 89 항에 있어서, 활성제가 항암제인 조성물.
  91. 제 69 항의 공중합체를 포함하는 매트릭스에 분산된 활성제를 포함하는, 활성제의 지속 방출형 조성물.
  92. 제 29 항에 있어서, 활성제가 하나 또는 그 이상의 영양 또는 식이 보충제를 임의로 추가 포함하는 약학 조성물.
  93. 제 29 항에 있어서, 활성제가 하나 또는 그 이상의 영양 또는 식이 보충제인 약학 조성물.
  94. 제 92 항에 있어서, 영양 또는 식이 보충제가 비타민인 약학 조성물.
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