JP2005509709A - アミン基を含有する生物腐食性ポリ(オルトエステル)およびそれらを含有するブロック共重合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2001年11月16日に出願された出願番号09/991,537(出典明示により本明細書の一部とする)の一部継続出願である。
発明の分野
本出願はポリ(オルトエステル)に関する。特に、本発明はアミン基とα−ヒドロキシ酸含有基とを含有する生物腐食性ポリ(オルトエステル)、およびそれらを含有するブロック共重合体に関する。
治療薬の全身送達用生物分解性ポリマーに対する関心は、1970年代初期のポリ(乳酸)を用いるヨールズ(Yolles)らの研究から始まった(Polymer News 1, 9-15 (1970))。そのとき以来、数多くの他のポリマーが治療物質の制御放出用の生物腐食性マトリックスとして調製され、検討されてきた。
癌の処置における主要な問題の1つは、腫瘍中で抗癌剤の十分な濃度を達成するのが困難なことである。これは、極度なこともある、かかる物質の毒性のためであり、使用可能な量が厳格に限定される。しかしながら、癌の化学療法における主要な発見は、いわゆるEPR(浸透と保持の増強)効果であった。EPR効果は、新しく形成された脈管構造である腫瘍の脈管構造は、形成が不完全な上皮を有し、大型分子を本質的に浸透させない確立された古い脈管構造よりも、より浸透性であるという観察に基づく。さらに、腫瘍のリンパドレナージ(lymphatic drainage)は非常に弱く、従って腫瘍に送達された抗癌剤の保持を促進する。
親水性Aブロックおよび疎水性Bブロックを含むAB、ABAまたはBABブロック共重合体では、AおよびBブロックは非適合性であり、顕微鏡スケールで相分離する。この相分離は、物質に独特かつ有用な熱特性を付与する。
第1の態様では、本発明は、式Iまたは式IIのポリ(オルトエステル)である:
R*は、C1−4アルキルであり;
Rは、結合、−(CH2)a−または−(CH2)b−O−(CH2)c−であり;ここで、aは1ないし10の整数であり、bおよびcは独立して1ないし5の整数である;
nは少なくとも5の整数であり;そして
各Aは、R1、R2、R3およびR4から独立して選択され、ここで、
R1は、
pは、1ないし20の整数であり;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;そして
R6は、
sは、0ないし30の整数であり;
tは、2ないし200の整数であり;そして、
R7は、水素またはC1−4アルキルであり;
R2は、
R3は、
xは、0ないし30の整数であり;
yは、2ないし200の整数であり;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9およびR10は、独立してC1−12アルキレンであり;
R11は、水素またはC1−6アルキルであり、かつR12はC1−6アルキルであるか;または、R11およびR12は、共にC3−10アルキレンである;そして、
R4は、少なくとも1つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり;
ここで、A単位の少なくとも0.1モル%はR1であり、A単位の少なくとも0.1モル%はR4である。
(a)活性物質;および
(b)媒体として、上記のポリ(オルトエステル)
を含む制御放出医薬組成物に関する。
RA[OCH2CH2]f[POE]gH (X)、
RA[OCH2CH2]f[POE]g[OCH2CH2]hORB (Y)、
HA[POE]g[OCH2CH2]h[POE]jH (Z)、
式中:
RAはC1−4アルキルであり;
RBはC1−4アルキルであり;
fおよびhは、独立して2ないし1000の整数であり;
gおよびjは、独立して2ないし200の整数であり;
POEは、式IAまたは式IIA:
R*は、C1−4アルキルであり;
Rは、結合、−(CH2)a−または−(CH2)b−O−(CH2)c−であり;ここで、aは1ないし10の整数であり、bおよびcは独立して1ないし5の整数である;そして
各Aは、R1、R2、R3およびR4から独立して選択され、ここで、
R1は、
pは、1ないし20の整数であり;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;そして
R6は、
sは、0ないし30の整数であり;
tは、2ないし200の整数であり;そして、
R7は、水素またはC1−4アルキルであり;
R2は、
R3は、
xは、0ないし30の整数であり;
yは、2ないし200の整数であり;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9およびR10は、独立してC1−12アルキレンであり;
R11は、水素またはC1−6アルキルであり、かつR12はC1−6アルキルであるか;または、R11およびR12は、共にC3−10アルキレンである;そして、
R4は、少なくとも1つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり;
ここで、A単位の少なくとも0.1モル%はR1であり、A単位の少なくとも0.1モル%はR4である]
のポリ(オルトエステル)単位である。
この度、整形外科インプラントとして、または薬物、化粧料および他の有益な物質の隔離および持続送達用の媒体として有用なポリ(オルトエステル)を、正常な体温およびpHの体液との接触により加水分解される速度と程度が外部からの酸の添加なしに制御し得るように、調製できるということが明らかになった。この知見は、グリコール酸、乳酸のエステル、またはグリコール酸共乳酸コポリマーなどの短鎖α−ヒドロキシ酸のエステルを、ポリ(オルトエステル)鎖に包含させ、全体としての該ポリ(オルトエステル)に対するこれらのエステルの量を変化させることにある。
本明細書で別に定義しない限り、全ての技術および科学用語は、それらが通常使用され、合成および医薬化学の当業者に理解される通りの常套の定義に従って、本明細書において使用される。
ポリ(オルトエステル)は、式Iまたは式IIである。
R*は、C1−4アルキルであり;
Rは、結合、−(CH2)a−または−(CH2)b−O−(CH2)c−であり;ここで、aは1ないし10の整数であり、bおよびcは独立して1ないし5の整数であり;
nは少なくとも5の整数であり;そして
各Aは、R1、R2、R3およびR4から独立して選択され、ここで、
R1は、
pは、1ないし20の整数であり;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;そして
R6は、
sは、0ないし30の整数であり;
tは、2ないし200の整数であり;そして、
R7は、水素またはC1−4アルキルであり;
R2は、
R3は、
xは、0ないし30の整数であり;
yは、2ないし200の整数であり;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9およびR10は、独立してC1−12アルキレンであり;
R11は、水素またはC1−6アルキルであり、かつR12はC1−6アルキルであるか;または、R11およびR12は、共にC3−10アルキレンである;そして、
R4は、少なくとも1つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり;
ここで、A単位の少なくとも0.1モル%はR1であり、A単位の少なくとも0.1モル%はR4である。
nは約5ないし約500、好ましくは約20ないし約500、ことさらに約30ないし約300の整数であり;
R*はC2−4アルキル、ことさらにエチルであり;
R5は水素またはメチルであり;
R6は:
であり、
R3は、
であり、
R4は、1個または2個のアミン基に中断される、炭素数2ないし20、好ましくは炭素数2ないし10の脂肪族ジオールの残基(即ち、2個のヒドロキシ基ではないジオールの一部)から選択されるか、または、ヒドロキシ基の間に4ないし20、好ましくは4ないし10の炭素または窒素原子を有するジ(ヒドロキシ)−またはビス(ヒドロキシアルキル)−環状アミンの残基から選択され;
アミン基は、第2級、または好ましくは、第3級アミン基であり;
AがR1である単位の割合は、約0.5ないし約50モルパーセント、より好ましくは約1ないし約30モルパーセント、例えば約5ないし約30モルパーセント、ことさらに約10ないし約30モルパーセントであり;そして、
AがR4である単位の割合は、約1ないし約80モルパーセント、例えば約5ないし約50モルパーセント、ことさらに約10ないし約30モルパーセントである。
ポリ(オルトエステル)は、米国特許第4,764,364号、第4,855,132号および第5,968,543号に記載の方法に従って調製される。ことさらに、ポリ(オルトエステル)は、式IIIまたは式IV:
のジケテンアセタールと、式HO−R1−OHのジオールおよび式HO−R4−OHのジオール、および場合により式HO−R2−OHおよびHO−R3−OHの少なくとも1つのジオールとの反応により調製される。
第5の態様では、本発明は、式X、式Yおよび式Zのブロック共重合体である:
RA[OCH2CH2]f[POE]gH (X)、
RA[OCH2CH2]f[POE]g[OCH2CH2]hORB (Y)、
HA[POE]g[OCH2CH2]h[POE]jH (Z)、
式中:
RAはC1−4アルキルであり;
RBはC1−4アルキルであり;
fおよびhは、独立して2ないし1000の整数であり;
gおよびjは、独立して2ないし200の整数であり;
POEは、式IAまたは式IIA:
R*は、C1−4アルキルであり;
Rは、結合、−(CH2)a−または−(CH2)b−O−(CH2)c−であり;ここで、aは1ないし10の整数であり、bおよびcは独立して1ないし5の整数である;そして、
各Aは、R1、R2、R3およびR4から独立して選択され、ここで、
R1は、
pは、1ないし20の整数であり;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;そして、
R6は、
sは、0ないし30の整数であり;
tは、2ないし200の整数であり;そして、
R7は、水素またはC1−4アルキルである;
R2は、
R3は、
xは、0ないし30の整数であり;
yは、2ないし200の整数であり;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9およびR10は、独立してC1−12アルキレンであり;
R11は、水素またはC1−6アルキルであり、かつR12はC1−6アルキルであるか;または、R11およびR12は、共にC3−10アルキレンである;そして、
R4は、少なくとも1つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり;
ここで、A単位の少なくとも0.1モル%はR1であり、A単位の少なくとも0.1モル%はR4である]
のポリ(オルトエステル)単位である。
(1)fおよびhは、ミセル性送達のために、独立して10ないし500、特に50ないし250、例えば100の整数である;そして、fおよびhは、生物腐食性マトリックスのために、独立して50ないし1000、特に100ないし1000、例えば250ないし1000の整数である;そして、fおよびhは、もし両方が存在するならば、好ましくは同じである;
(2)gおよびjは、ミセル性送達のために、独立して5ないし100、特に10ないし50、例えば15である;そして、gおよびjは、生物腐食性マトリックスのために、独立して10ないし200、特に20ないし200、例えば50ないし200である;そして、gおよびjは、もし両方が存在するならば、好ましくは同じである;
(3)R*は、C2−4アルキル、特にエチルである;
(4)RAおよびRBは、メチルである;
(5)R2は、1,4−シクロヘキサンジメタノールである;
(6)AがR1であるPOE単位の割合は、0ないし10%である;
(7)各R1基中、pは1または2であり、R5は水素またはメチルである;そして
(8)少なくとも0.1%、好ましくは少なくとも1%、より好ましくは少なくとも50%、特に少なくとも90%、よりことさらには100%のPOE単位は式IIのものである。
式Xの2ブロック共重合体は、2工程の合成で調製する。
の中間体を得る。
本発明のポリ(オルトエステル)は、例えば、活性物質の持続放出用の媒体などの、生物腐食性ポリマーが使用可能ないかなる用途にも使用し得る。
本発明の例示的な組成物およびそれらの使用は以下が含まれる:
(1)局所疼痛の長時間軽減または長時間の神経遮断のための、場合により糖質コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、ベクロメサゾン、ベタメサゾン、フルニソリド、フルオコノロンアセトニド、フルオシノニド、トリアムシノロンなどと組合せた、局所麻酔剤含有組成物。
(2)腫瘍または腫瘍を切除した手術部位へのシリンジによるかまたは注入による堆積のための、腫瘍制御または処置のための、および/または腫瘍切除後の残存腫瘍細胞からの腫瘍再増殖抑制のための、上記の「活性物質」の項で例示した癌化学療法剤を含有する組成物。
(3)発情同期化または避妊用の、プロゲストゲン、例えば、フルロゲストーン、メドロキシプロゲステロン、ノルゲストレル、ノルゲスチメート、ノルエチンドロンなどを含有する組成物。
(4)緑内障濾過外科手術補助剤としての、フルオロウラシルなどの代謝拮抗剤含有組成物;黄斑変性および網膜血管形成の処置用の、コンブレスタチン、コントルトロスタチン(contortrostatin)および抗VEGF剤などの抗血管形成剤含有組成物;および眼に対する眼科薬物の制御放出用のその他の組成物。
(5)毎日または他の頻繁な注射の必要性を回避してポリペプチドの制御送達するための、インシュリン、黄体形成ホルモン放出因子アンタゴニストなどの治療用ポリペプチド(タンパク質)含有組成物。
(6)炎症組織への注射または関節内注射による堆積用の、NSAIDなどの抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、COX−1またはCOX−2阻害剤など、または抗炎症ステロイドを含有する組成物。
(7)感染症の予防または処置のための、とりわけ術後感染の抑制のために手術部位に、または創傷内または創傷上に堆積させるための、または(例えば、創傷の異物からの)感染を抑制するための、抗生物質含有組成物。
(8)骨形態形成タンパク質などの形態形成タンパク質含有組成物;および
(9)DNAまたはその他のポリヌクレオチド、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどを含有する組成物。
本発明のブロック共重合体は、活性物質の持続放出用の媒体、整形外科のインプラント、分解可能縫合糸などとしての使用を含む、生物分解性ポリマーが有用である使用のいずれにも有用であるが、それらはまた、疎水性および親水性ブロックの両方を有するブロック共重合体としてのそれらの性質が、特別な利益を与える適用において、特に有用である。当業者は生物分解性ポリマーの使用に精通しており、当分野の技術および本開示を参照して、本発明のブロック共重合体をそのような使用に適合させることに困難を有さないので、これらの使用はより詳細に対処されるであろう。
ミセル送達系として有用なポリマーは、親水性ポリ(エチレングリコール)Aブロックおよび疎水性ポリ(オルトエステル)Bブロックを含む、2ブロックAB、または3ブロックABAもしくはBABの共重合体を形成することにより調製できる。
本発明のブロック共重合体では、Bブロックのドメインが連続的A相内に形成される(逆もある)相分離が起こる。そのような相分離物質は、独特かつ有用な熱特性を有する。特に、加熱すると徐々に軟化する、ポリ(オルトエステル)内に短いPEGセグメントを含有するポリ(オルトエステル)と異なり、PEG/POEAB、ABAまたはBABブロック共重合体は、比較的はっきりした融点を有する。さらに、低い軟化温度を有する短いポリ(エチレングリコール)セグメントを含有するポリ(オルトエステル)は、機械的特性が非常に乏しいが、本発明の共重合体は、非常に低い融点のものであっても、インプラントとして使用するのに適する機械的特性を保持する。
局所麻酔剤は、一時的な神経伝導遮断を誘発し、数分ないし数時間の継続する疼痛の軽快をもたらす。それらは、外科手術処置、歯科処置または傷害における疼痛の防止に頻繁に使用される。
以下の合成は、本発明のポリ(オルトエステル)およびブロック共重合体の調製を例示説明する。
乾燥容器中で、8.639g(40mmol)の3,9−ジエチリデン−2,4,8,10−テトラオキサスピロ[5.5]ウンデカン(DETOSU)を丸底フラスコに計量した。2.019g(14mmol)のトランスシクロヘキサンジメタノール(CDM)、1.668g(14mmol)のN−メチルジエタノールアミン(MDEA)および1.502g(10mmol)のトリエチレングリコール(TEG)を計量し、23mLのテトラヒドロフラン(THF)を利用して、数回に分けてDETOSU溶液に添加した。別に、0.416g(2mmol)のトリエチレングリコールモノグリコリド(TEG−mGL)をバイアルに計量し、2mLのTHFに溶解した。両容器を密封し、乾燥容器から取り出した。反応フラスコを迅速に凝縮器および窒素流入口に連結した。TEG−mGL溶液を反応混合物に添加し、ピリジン(500μg/μL)中のヨウ素100μLを、ハミルトンシリンジで、1滴/10秒間の速度で添加した。発熱反応が収まった後、混合物を36mlのTHFで希釈し、1000ppmのトリエチルアミンを含有する500mLのメタノールにゆっくりと滴下した。溶媒をデカンタしてポリマーを単離し、真空オーブン中、90℃で6時間乾燥させた。ポリ(オルトエステル)は、Mw(重量平均分子量)44,900およびMn(数平均分子量)23,600を有した。
乾燥容器中で、8.639g(40mmol)のDETOSUを丸底フラスコに計量した。2.019g(14mmol)のCDM、2.383g(20mmol)のMDEAおよび0.601g(4mmol)のTEGを計量し、23mLのTHFを利用して、数回に分けてDETOSU溶液に添加した。別に、0.416g(2mmol)のTEG−mGLをバイアルに計量し、2mLのTHFに溶解した。両容器を密封し、乾燥容器から取り出した。反応フラスコを迅速に凝縮器および窒素流入口に連結した。TEG−mGL溶液を反応混合物に添加し、ピリジン(500μg/μL)中のヨウ素100μLを、ハミルトンシリンジで、1滴/10秒間の速度で添加した。発熱反応が収まった後、混合物を36mlのTHFで希釈し、1000ppmのトリエチルアミンを含有する500mLのメタノールにゆっくりと滴下した。溶媒をデカンタしてポリマーを単離し、真空オーブン中、90℃で6時間乾燥させた。ポリ(オルトエステル)は、Mw47,600およびMn26,400を有した。
乾燥容器中で、8.639g(40mmol)のDETOSUを丸底フラスコに計量した。2.019g(14mmol)のCDM、1.668g(14mmol)のMDEA、0.901g(6mmol)のTEGおよび0.304g(4mmol)の1,2−プロパンジオールを計量し、23mLのTHFを利用して、数回に分けてDETOSU溶液に添加した。別に、0.416g(2mmol)のTEG−mGLをバイアルに計量し、2mLのTHFに溶解した。両容器を密封し、乾燥容器から取り出した。反応フラスコを迅速に凝縮器および窒素流入口に連結した。TEG−mGL溶液を反応混合物に添加し、ピリジン(500μg/μL)中のヨウ素100μLを、ハミルトンシリンジで、1滴/10秒間の速度で添加した。発熱反応が収まった後、反応混合物を36mlのTHFで希釈し、1000ppmのトリエチルアミンを含有する500mLのメタノールにゆっくりと滴下した。溶媒をデカンタしてポリマーを単離し、真空オーブン中、90℃で6時間乾燥させた。ポリ(オルトエステル)は、Mw44,300およびMn24,600を有した。
無水条件下、20g(10mmol)PEG2000モノ−メチルエーテル(MPEG2000)および21.23g(100mmol)DETOSUを250mLフラスコに計量し、40mLのTHFに溶解した。p−トルエンスルホン酸のTHF溶液(0.05mL、20mg/mL)をMPEG2000/DETOSU溶液に添加し、MPEG2000とDETOSUとの間の反応を開始させ、反応混合物を約20分間撹拌した。40mLテトラヒドロフラン中のCDM(13.20g、91.5mmol)、0.375g(2.5mmol)MDEAおよび0.213g(1mmol)TEG−mGLをフラスコに添加し、続いてさらに0.05mLのp−トルエンスルホン酸溶液を添加した。反応混合物を約30分間撹拌し、激しく撹拌しながら約1Lのヘキサンに滴下して添加し、2ブロック共重合体生成物を沈殿させ、それを濾過により分離し、真空オーブン中で乾燥させた。
無水条件下、15g(15mmol)PEG1000および21.23g(100mmol)DETOSUを250mLフラスコに計量し、40mLのTHFに溶解した。p−トルエンスルホン酸のTHF溶液(0.05mL、20mg/mL)をPEG1000/DETOSU溶液に添加し、PEG1000とDETOSUとの間の反応を開始させ、反応混合物を約20分間撹拌した。40mLテトラヒドロフラン中のCDM(11.52g、79.9mmol)、0.750g(5.0mmol)MDEAおよび0.226g(0.85mmol)TEG−mGLをフラスコに添加し、続いてさらに0.05mLのp−トルエンスルホン酸溶液を添加した。反応混合物を約30分間撹拌し、激しく撹拌しながら約1Lのヘキサンに滴下して添加し、3ブロック共重合体生成物を沈殿させ、それを濾過により分離し、真空オーブン中で乾燥させ、3ブロックPOE−PEG−POE共重合体を得た。
Claims (49)
- 式Iまたは式II
R*は、C1−4アルキルであり;
Rは、結合、−(CH2)a−または−(CH2)b−O−(CH2)c−であり;ここで、aは1ないし10の整数であり、bおよびcは独立して1ないし5の整数であり;
nは少なくとも5の整数であり;そして
各Aは、R1、R2、R3およびR4から独立して選択され、ここで、
R1は、
pは、1ないし20の整数であり;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;そして
R6は、
sは、0ないし30の整数であり;
tは、2ないし200の整数であり;そして、
R7は、水素またはC1−4アルキルである;
R2は、
R3は、
xは、0ないし30の整数であり;
yは、2ないし200の整数であり;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9およびR10は、独立してC1−12アルキレンであり;
R11は、水素またはC1−6アルキルであり、かつR12はC1−6アルキルであるか;または、R11およびR12は、共にC3−10アルキレンであり;そして、
R4は、少なくとも1つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり;
ここで、A単位の少なくとも0.1モル%はR1であり、A単位の少なくとも0.1モル%はR4である、
のポリ(オルトエステル)。 - nが約5ないし約500である、請求項1に記載のポリ(オルトエステル)。
- nが約20ないし約500である、請求項2に記載のポリ(オルトエステル)。
- nが約30ないし約300である、請求項3に記載のポリ(オルトエステル)。
- AがR1である単位を約0.5ないし約50モルパーセント含む、請求項1に記載のポリ(オルトエステル)。
- AがR1である単位を約1ないし約30モルパーセント含む、請求項5に記載のポリ(オルトエステル)。
- AがR1である単位を約5ないし約30モルパーセント含む、請求項6に記載のポリ(オルトエステル)。
- AがR1である単位を約10ないし約30モルパーセント含む、請求項7に記載のポリ(オルトエステル)。
- pが1ないし6である、請求項1に記載のポリ(オルトエステル)。
- pが1ないし4である、請求項9に記載のポリ(オルトエステル)。
- pが1ないし2である、請求項10に記載のポリ(オルトエステル)。
- R5が水素またはメチルである、請求項1に記載のポリ(オルトエステル)。
- AがR4である単位を約1ないし約80モルパーセント含む、請求項1に記載のポリ(オルトエステル)。
- AがR4である単位を約5ないし約50モルパーセント含む、請求項13に記載のポリ(オルトエステル)。
- 式Iまたは式II
R*は、C1−4アルキルであり;
Rは、結合、−(CH2)a−または−(CH2)b−O−(CH2)c−であり;ここで、aは1ないし10の整数であり、bおよびcは独立して1ないし5の整数であり;
nは少なくとも5の整数であり;そして
各Aは、R1、R2、R3およびR4から独立して選択され、ここで、
R1は、
pは、1ないし20の整数であり;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;そして
R6は、
sは、0ないし30の整数であり;
tは、2ないし200の整数であり;そして、
R7は、水素またはC1−4アルキルである;
R2は、
R3は、
xは、0ないし30の整数であり;
yは、2ないし200の整数であり;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9およびR10は、独立してC1−12アルキレンであり;
R11は、水素またはC1−6アルキルであり、かつR12はC1−6アルキルであるか;または、R11およびR12は、共にC3−10アルキレンであり;そして、
R4は、少なくとも1つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり;
ここで、A単位の少なくとも0.1モル%はR1であり、A単位の少なくとも0.1モル%はR4である、
のポリ(オルトエステル)の調製方法であって、
式IIIまたは式IV:
Lは水素またはC1−3アルキルである、
のジケテンアセタールを、式HO−R1−OHのジオールおよび式HO−R4−OHのジオール、および場合により式HO−R2−OHおよびHO−R3−OHの少なくとも1つのジオールと反応させることを含む、方法。 - (a)式IIIまたは式IV:
Lは水素またはC1−3アルキルである、
のジケテンアセタールと、
(b)総ポリオール含量の少なくとも0.1モルパーセントが、式HO−R1−OH;
[式中、R1は、
pは、1ないし20の整数であり;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;そして
R6は、
sは、0ないし30の整数であり;
tは、2ないし200の整数であり;そして、
R7は、水素またはC1−4アルキルである]
のジオールであり、
総ポリオール含量の少なくとも0.1モルパーセントが、式HO−R4−OH;
[式中、R4は、少なくとも1つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基である]
のジオールである、
ポリオールまたはポリオール混合物との間の反応生成物である、ポリ(オルトエステル)。 - 少なくとも1つのポリオールが、2つより多いヒドロキシ官能基を有するポリオールである、請求項16に記載のポリ(オルトエステル)。
- 請求項1に記載のポリ(オルトエステル)を含む、整形外科的回復または組織再生用のデバイス。
- (a)活性物質;および
(b)媒体として、請求項1に記載のポリ(オルトエステル)
を含む医薬組成物。 - 活性物質の割合が組成物の1重量%ないし60重量%である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 活性物質の割合が組成物の5重量%ないし30重量%である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 活性物質が、抗感染症剤、防腐剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、鎮静剤、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、DNA、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 活性物質が治療用ポリペプチドである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 活性物質が局所麻酔剤である、請求項19に記載の医薬組成物。
- さらに糖質コルチコステロイドを含む、請求項24に記載の医薬組成物。
- 活性物質が抗血管形成剤である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 活性物質が癌化学療法剤である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 活性物質が抗生物質である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 活性物質が抗炎症剤である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 活性物質の制御放出局所投与により処置し得る疾患状態の処置用薬剤の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 活性物質が、抗感染症剤、防腐剤、ステロイド、治療用ポリペプチド、抗炎症剤、癌化学療法剤、鎮静剤、局所麻酔剤、抗血管形成剤、ワクチン、抗原、DNA、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドから選択される、請求項30に記載の使用。
- 局所麻酔剤の治療的有効量を部位に投与することを含む哺乳動物の部位における局所疼痛の防止または軽減用の薬剤の製造における、請求項1の使用。
- 式X、式Yおよび式Z:
RA[OCH2CH2]f[POE]gH (X)、
RA[OCH2CH2]f[POE]g[OCH2CH2]hORB (Y)、
H−A−[POE]g[OCH2CH2]h−[POE]jH (Z)、
式中:
RAはC1−4アルキルであり;
RBはC1−4アルキルであり;
fおよびhは、独立して2ないし1000の整数であり;
gおよびjは、独立して2ないし200の整数であり;
POEは、式IAまたは式IIA:
R*は、C1−4アルキルであり;
Rは、結合、−(CH2)a−または−(CH2)b−O−(CH2)c−であり;ここで、aは1ないし10の整数であり、bおよびcは独立して1ないし5の整数であり;そして、
各Aは、R1、R2、R3およびR4から独立して選択され、ここで、
R1は、
pは、1ないし20の整数であり;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり;そして
R6は、
sは、0ないし30の整数であり;
tは、2ないし200の整数であり;そして、
R7は、水素またはC1−4アルキルであり;
R2は、
R3は、
xは、0ないし30の整数であり;
yは、2ないし200の整数であり;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9およびR10は、独立してC1−12アルキレンであり;
R11は、水素またはC1−6アルキルであり、かつR12はC1−6アルキルであるか;または、R11およびR12は、共にC3−10アルキレンである;そして、
R4は、少なくとも1つのアミン官能基をその中に組み込んで含有するジオール残基であり;
ここで、A単位の少なくとも0.1モル%はR1であり、A単位の少なくとも0.1モル%はR4である]
のポリ(オルトエステル)単位である、
のブロック共重合体。 - RAおよびRBが両方ともメチルである、請求項33に記載の共重合体。
- R*がエチルである、請求項33に記載の共重合体。
- pが1または2であり、R5が水素である、請求項33に記載の共重合体。
- HO−R2−OHが1,4−シクロヘキサンジメタノールである、請求項33に記載の共重合体。
- 式Zの化合物である、請求項33に記載の共重合体。
- hが10ないし500の整数であり、gおよびjが独立して5ないし100の整数である、請求項38に記載の共重合体。
- 式Xの化合物である、請求項33に記載の共重合体。
- fが10ないし500の整数であり、gが5ないし100の整数である、請求項40に記載の共重合体。
- POE単位の少なくとも50%が式IIAのものである、請求項33に記載の共重合体。
- POE単位の100%が式IIAのものである、請求項42に記載の共重合体。
- 請求項33に記載のブロック共重合体を含む薬物担体の内に物理的に捕捉されているが、それらに共有結合していない活性物質を含む、疎水性または非水溶性活性物質の送達用のミセル性医薬組成物。
- 活性物質が抗癌剤である、請求項44に記載の組成物。
- 活性物質が抗炎症剤である、請求項44に記載の組成物。
- 請求項33のブロック共重合体を含むマトリックス中に拡散した活性物質を含む、活性物質の持続放出用組成物。
- 活性物質が抗癌剤である、請求項47に記載の組成物。
- 活性物質が抗炎症剤である、請求項47に記載の組成物。
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