DE69524398T2 - Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe - Google Patents

Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe

Info

Publication number
DE69524398T2
DE69524398T2 DE69524398T DE69524398T DE69524398T2 DE 69524398 T2 DE69524398 T2 DE 69524398T2 DE 69524398 T DE69524398 T DE 69524398T DE 69524398 T DE69524398 T DE 69524398T DE 69524398 T2 DE69524398 T2 DE 69524398T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
agent
controlled release
composition
liquid
delivery composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69524398T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69524398D1 (de
Inventor
Gerbrand Brouwer
L. Dunn
L. Krinick
L. Radomsky
J. Tipton
L. Yewey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tolmar Therapeutics Inc
Original Assignee
Atrix Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22843701&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69524398(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Atrix Laboratories Inc filed Critical Atrix Laboratories Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69524398D1 publication Critical patent/DE69524398D1/de
Publication of DE69524398T2 publication Critical patent/DE69524398T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/593—Polyesters, e.g. PLGA or polylactide-co-glycolide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
    • A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
    • A61K49/0036—Porphyrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0013—Luminescence
    • A61K49/0017—Fluorescence in vivo
    • A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
    • A61K49/0054—Macromolecular compounds, i.e. oligomers, polymers, dendrimers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
    • A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
    • A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
    • A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
    • A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0019—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0085—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/146—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/602—Type of release, e.g. controlled, sustained, slow
    • A61L2300/604—Biodegradation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S525/00—Synthetic resins or natural rubbers -- part of the class 520 series
    • Y10S525/937—Utility as body contact e.g. implant, contact lens or I.U.D.
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less
    • Y10S977/774—Exhibiting three-dimensional carrier confinement, e.g. quantum dots
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/778—Nanostructure within specified host or matrix material, e.g. nanocomposite films
    • Y10S977/783—Organic host/matrix, e.g. lipid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y10S977/907—Liposome
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/918—Immunological

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Fluid-Pressure Circuits (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Description

  • Verschiedene Ansätze sind entwickelt worden, um eine kontinuierliche, verzögerte Freisetzung von Medikamenten in ein Subjekt zu erlauben. Diese Systeme mit kontrollierter Freisetzung sind dazu bestimmt, das Medikament vor der Umgebung bis zur Abgabe zu schützen, während sie die kontrollierte Freisetzung des Medikaments in ein Zielgebiet erlauben. Alle gegenwärtig verfügbaren Ansätze weisen jedoch einen oder mehrere Nachteile oder Beschränkungen auf.
  • Eine Anzahl von konventionellen Systemen mit kontrollierter Freisetzung basiert auf Mikrostrukturen, z. B. Liposphären, Liposomen, Mikrokapseln, Mikropartikeln und Nanopartikeln. Die Mikrostrukturen werden typischer Weise in den Körper eines Subjekts in der Form einer Dispersion eingeführt. Während Mikrostrukturdispersionen für viele Anwendungen nützlich sind, können diese Systeme nicht verwendet werden, um einen kontinuierlichen Barrierefilm oder ein festes Implantat mit der strukturellen Integrität zu bilden, die für prothetische Anwendungen erforderlich ist. Wenn sie in einen Körperhohlraum eingeführt werden, in dem ein bemerkenswerter Flüssigkeitsfluß herrscht, z. B. den Mund oder das Auge, werden zusätzlich Mikrostrukturen schlecht festgehalten aufgrund ihrer geringen Größe und ihrer diskontinuierlichen Natur. Eine andere Beschränkung solcher auf Mikrostrukturen basierenden Systeme ist das Fehlen der Reversibilität der Einführung ohne extensiven und komplexen chirurgischen Eingriff. Wenn nach ihrer Einführung Komplikationen auftreten, sind auf Mikrostrukturen basierende Systeme wesentlich schwieriger aus dem Körper eines Subjekts zu entfernen als ein festes Implantat.
  • Konventionelle Systeme mit kontrollierter Freisetzung können auch als Makrostrukturen hergestellt werden. Ein aktives Agens, z. B. ein Medikament, kann mit einem Polymer vermischt werden. Die Mischung wird dann in eine spezifische Form ausgeformt wie z. B. einen Zylinder, eine Scheibe oder eine Faser zur Implantation.
  • Alternativ kann ein festes poröses Implantat, das aus einem biologisch abbaubaren Polymer gebildet ist, als ein Behälter dienen, um eines der oben beschriebenen Mikrosysteme mit kontrollierter Freisetzung in einem Subjekt an seinem Platz zu halten. Bei beiden dieser festen Implantatansätze wird das Medikament im Abgabesystem typischer Weise in den Körper durch einen Einschnitt eingeführt. Diese Einschnitte sind oft größer als erwünscht und können zu einer Ablehnung auf Seiten des Subjekts führen, solch eine Behandlung zu akzeptieren.
  • Sowohl Mikrostrukturen als auch Makrostrukturen der konventionellen Systeme mit kontrollierter Freisetzung können hergestellt werden aus Polymer-Medikament- Konjugaten. Als solche haben sie die gleichen Nachteile wie sie oben beschrieben wurden für ähnliche Strukturen anderer konventioneller Systeme mit kontrollierter Freisetzung. Weiterhin können Polymer-Medikament-Konjugate hergestellt werden aus wasserlöslichen Polymeren, so daß sie nicht wieder herausgeholt werden können, falls dies erforderlich ist. Weil Polymer-Medikament-Konjugate eine Reihe von Medikamentfreisetzungsmechanismen bieten, wie z. B. Hydrolyse, enzymatische Spaltung oder Lichtspaltung, und weil sie einen größeren Grad der Kontrolle über die Freisetzungsraten erlauben, wäre es wünschenswert, wenn sie ohne die obigen Nachteile hergestellt werden könnten.
  • Die Nachteile der oben beschriebenen Systeme sind in einem gewissen Ausmaß überwunden worden durch die Entwicklung von Medikamentenfreisetzungssystemen, die als Flüssigkeit (z. B. durch eine Spritze) angewandt werden können und anschließend in situ in ein festes Implantat umgeformt werden. Z. B. werden flüssige polymere Zusammensetzungen zur Verwendung als biologisch abbaubare Abgabesysteme mit kontrollierter Freisetzung beschrieben in den US-Patenten 4 938 763, 5 278 201 und 5 278 202. Diese Zusammensetzungen können dem Körper in einem flüssigen Zustand verabreicht werden. Nachdem sie im Körper ist, koaguliert oder härtet die Zusammensetzung aus, um einen Feststoff zu bilden. Eine solche polymere Zusammensetzung schließt ein nichtreaktives thermoplastisches Polymer oder Copolymer ein, das in einem wasserlöslichem Lösemittel gelöst ist. Diese Polymerlösung wird in den Körper eingeführt, z. B. mittels einer Spritze, wo sie sich "niederläßt" oder sich verfestigt auf die Dissipation oder Diffusion des Lösemittels in die umgebenden Körperflüssigkeiten hin. Die andere injizierbare Polymerzusammensetzung basiert auf einem Duroplastsystem aus Prepolymeren, das in situ gehärtet werden kann. Dieses Polymersystem schließt reaktive flüssige oligomere Prepolymere ein, die durch Vernetzung aushärten unter Bildung von Festkörpern, gewöhnlich mit der Hilfe eines Härtungsmittels.
  • Diese injizierbaren flüssigen Polymersysteme haben eine Anzahl von verschiedenen Vorteilen. Während sie das Erfordernis eines Einschnitts vermeiden, erlauben die flüssigen Abgabesysteme die Bildung eines Implantats mit ausreichender struktureller Festigkeit zur Verwendung als prothetische Vorrichtungen oder als ein kontinuierlicher Barrierefilm. Weil ein festes Implantat gebildet wird, vermeiden diese flüssigen Systeme auch die Probleme der Dissipation, die bei Mikrostrukturdispersionen beobachtet werden in solchen Teilen des Körpers, die einen bemerkenswerten Flüssigkeitsfluß erfahren. Trotz dieser Vorteile fehlen den flüssigen Abgabesystemen, die gegenwärtig verfügbar sind zur Bildung von Implantaten in situ, gewisse wünschenswerte Charakteristika.
  • Wenn ein flüssiges Abgabesystem, das ein biologisch abbaubares Polymer und ein aktives Agens gelöst in einem wasserlöslichen Lösemittel einschließt, in Kontakt kommt mit einem wässrigen Medium wie einer Körperflüssigkeit, dissipiert oder diffundiert das Lösemittel in das wässrige Medium. Da das Polymer präzipitiert oder koaguliert unter Bildung einer festen Matrix, wird das aktive Agens gefangen oder eingeschlossen über die gesamte Matrix hinweg. Die Freisetzung des aktiven Agens folgt dann den allgemeinen Regeln für die Herauslösung oder Diffusion eines Medikaments aus einer Polymermatrix heraus. Die Bildung der festen Matrix aus dem flüssigen Abgabesystem tritt jedoch nicht sofort ein sondern geschieht typischer Weise über eine Periode von einigen Stunden. Während dieser Anfangsphase kann die Rate der Diffusion des aktiven Agens sehr viel schneller sein als die Freisetzungsrate, die sich ergibt aus der anschließend gebildeten festen Matrix. Dieser Anfangs-Burst-Effekt (d. h. die Menge an aktivem Agens, die in den ersten 24 Stunden freigesetzt wird) kann in dem Verlust oder der Freisetzung einer großen Menge des aktiven Agens vor der Bildung der festen Matrix resultieren. Wenn das aktive Agens besonders toxisch ist, führt diese Anfangsfreisetzung oder dieser Burst wahrscheinlich zu toxischen Nebeneffekten und kann die Zerstörung benachbarten Gewebes verursachen.
  • Die Entwicklung eines flüssigen Abgabesystems, das die In-situ-Bildung eines Implantats erlauben würde unter Reduzierung oder Eliminierung des Anfangs-Burst- Effekts würde eine signifikante Verbesserung bedeuten. Solche Abgabesysteme würden die sichere Inkorporation höherer Konzentrationen von aktivem Agens in ein Implantat erlauben. Die Effizienz solcher Systeme würde auch verbessert, da ein wesentlich größerer Prozentsatz des aktiven Agens in dem Implantat verbleiben würde für eine verzögerte Abgabe und nicht während des Anfangs-Bursts verloren gehen würde. Optimal würde das flüssige Abgabesystem eine Anzahl von Arten der Kontrolle der Freisetzung eines aktiven Agens aus dem System ermöglichen. Diese Vorteile würden die Applikation solcher Behandlungen ausdehnen ebenso wie sie die Möglichkeit von toxischen Nebeneffekten reduzieren würden. Es gibt daher ein fortbestehendes Bedürfnis nach Systemen mit kontrollierter Freisetzung, die in flüssiger Form eingeführt werden können, um ein festes Implantat in situ zu bilden und die die verzögerte Freisetzung eines aktiven Agens im Körper eines Subjekts erleichtern, ohne einen Anfangs-Burst des aktiven Agens zu bewirken.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt flüssige Zusammensetzungen bereit, die nützlich sind für die Abgabe von aktiven Agenzien in vivo und die die Kontrolle des Anfangs- Bursts an aktivem Agens effektiver erlauben, als es vorher möglich war. Dies kann z. B. erreicht werden durch Inkorporierung des aktiven Agens in eine Komponente mit kontrollierter Freisetzung und Kombination der Komponente mit kontrollierter Freisetzung mit den flüssigen Polymersystemen, die in den US-Patenten 4 938 763, 5 278 201 und 5 278 202 beschrieben sind. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann ein Mikrostruktursystem (z. B. eine Mikrokapsel) oder ein Makrostruktursystem (z. B. ein Film oder eine Faser) mit regulierter Freisetzung, ein molekulares System mit regulierter Freisetzung (z. B. ein Polymer-Medikament- Konjugat) oder Kombinationen davon einschließen. Die resultierenden flüssigen Abgabezusammensetzungen können entweder flüssige oder Lösungsformulierungen eines biokompatiblen Prepolymers, Polymers oder Copolymers in Kombination mit der Komponente mit regulierter Freisetzung einschließen. Diese flüssigen Abgabezusammensetzungen können in den Körper eines Subjekts eingeführt werden in flüssiger Form. Die flüssige Zusammensetzung verfestigt sich dann oder härtet aus in situ unter Bildung eines Implantats mit regulierter Freisetzung.
  • Die Formulierung, die angewendet wird, um das Implantat mit kontrollierter Freisetzung in situ zu bilden, kann eine flüssige Abgabezusammensetzung sein, die ein biokompatibles Polymer einschließt, welches im wesentlichen unlöslich in wässrigem Medium ist, ein organisches Lösemittel, welches mischbar oder dispergierbar in wässrigem Medium ist, und die Komponente mit regulierter Freisetzung. Das biokompatible Polymer ist im wesentlichen gelöst in dem organischen Lösemittel. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann entweder gelöst, dispergiert oder in der Polymer/Lösemittellösung enthalten sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das biokompatible Polymer biologisch abbaubar und/oder biologisch erodierbar.
  • Die flüssige Abgabezusammensetzung kann verwendet werden, um ein festes Implantat mit regulierter Freisetzung entweder innerhalb oder außerhalb des Körpers des Subjekts zu bilden. In einer Ausführungsform der Erfindung wird die flüssige Abgabezusammensetzung in eine Implantierungsstelle in dem Subjekt eingeführt, wo die Zusammensetzung fest wird, um das Implantat mit regulierter Freisetzung auf den Kontakt mit einer Körperflüssigkeit hin zu bilden. Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann ein festes Implantat außerhalb des Subjekts gebildet werden durch Kontaktierung der flüssigen Zusammensetzung mit einem wässrigen Medium. Das feste Implantat kann dann in die Implantierungsstelle in dem Subjekt eingefügt werden.
  • In noch einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die flüssige Abgabezusammensetzung benutzt werden, um einen Filmverband auf einem Gewebe eines Subjekts zu bilden. Eine Menge (ausreichend um einen Filmverband zu bilden) der flüssigen Zusammensetzung wird auf das Gewebe aufgebracht z. B. durch Sprühen, Aufstreichen oder Aufspritzen, und der Filmverband wird auf dem Gewebe gebildet durch Kontaktierung der flüssigen Abgabezusammensetzung mit einem wässrigen Medium.
  • Die Erfindung schließt auch ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts mit einem aktiven Agens durch Anwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung auf eine Implantatstelle in einem Subjekt ein, um ein festes Implantat mit regulierter Freisetzung in situ zu bilden. Die Behandlung eines Subjekts mit dem aktiven Agens kann auch durchgeführt werden durch Einführung in das Subjekt eines festen Implantats mit regulierter Freisetzung, das außerhalb des Subjekts durch Kontaktierung der flüssigen Abgabezusammensetzung mit einem wässrigen Medium gebildet worden ist. Die vorliegende Erfindung schließt auch ein Verfahren ein, das die Behandlung von Gewebe (z. B. verletztem Gewebe) eines Subjekts durch Aufbringung einer effektiven Menge der flüssigen Abgabezusammensetzung einschließt, um einen Filmverband auf dem Gewebe zu bilden.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann die Komponente mit regulierter Freisetzung, die das aktive Agens enthält, auch eingeführt werden in den Körper eines Subjekts als Teil einer flüssigen Abgabezusammensetzung, die ein flüssiges biokompatibles Prepolymer einschließt. Das flüssige Prepolymer hat wenigstens eine polymerisierbare ethylenisch ungesättigte Gruppe (z. B. ein acrylesterterminiertes Prepolymer). Wenn ein Härtungsmittel angewendet wird, wird das Härtungsmittel typischer Weise unmittelbar vor der Verwendung zu der Zusammensetzung hinzugefügt. Das Prepolymer bleibt eine Flüssigkeit für eine kurze Zeitdauer nach der Einführung des Härtungsmittels. Während dieser Periode kann die flüssige Abgabezusammensetzung in einen Körper eingeführt werden, beispielsweise mittels einer Spritze. Die Mischung härtet dann in situ aus unter Bildung eines festen Implantats. Andere Ausführungsformen des flüssigen Abgabesystems können auch ein porenbildendes Mittel oder ein organisches Lösemittel einschließen, welches mischbar oder dispergierbar in einem wässrigen Medium ist zusätzlich zu dem Prepolymer und der Komponente mit regulierter Freisetzung. Alternativ kann das porenbildende Mittel oder das organische Lösemittel zu der flüssigen Prepolymerzusammensetzung zusammen mit oder unmittelbar nach der Hinzufügung des Härtungsmitttels zugefügt werden. Wenn eine flüssige Abgabezusammensetzung angewandt wird, die das porenbildende Mittel oder das organische Lösemittel in Kombination mit dem Prepolymer enthält, schließt das Implantat, das gebildet wird, eine feste mikroporöse Polymermatrix ein, die die Komponente mit regulierter Freisetzung darin eingebettet enthält.
  • Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf ein Verfahren zur Behandlung eines Subjekts mit dem aktiven Agens gerichtet, das die Einführung der flüssigen Prepolymerzusammensetzung in das Subjekt einschließt. Noch eine andere Ausführungsform der Erfindung sieht die Behandlung eines verletzten Gewebes eines Subjekts vor, die die Anwendung einer effektiven Menge der flüssigen Prepolymerzusammensetzung auf das verletzte Gewebe einschließt, um einen Filmverband zu bilden.
  • Ein anderes Verfahren, flüssige Zusammensetzungen bereit zu stellen, die nützlich für die Abgabe von aktiven Agens in vivo sind und es erlauben, den Anfangs-Burst des aktiven Agens effektiver als vorher möglich zu kontrollieren, ist es, das aktive Agens mit einem wasserunlöslichem biokompatiblen Polymer und das resultierende Konjugat aus Polymer und aktivem Agens in einem biokompatiblen Lösemittel zu lösen, um ein flüssiges Polymersystem zu bilden, das ähnlich ist demjenigen, das beschrieben wird in den US-Patenten 4 938 763, 5 278 201 und 5 278 202. Die wasserunlöslichen biokompatiblen Polymere können diejenigen sein, die in den obigen Patenten beschrieben sind, oder verwandte Copolymere. Zusätzlich kann das flüssige Polymersystem auch ein wasserunlösliches biokompatibles Polymer einschließen, das nicht mit dem aktiven Agens verbunden ist. In einer Ausführungsform der Erfindung können diese flüssigen Zusammensetzungen in den Körper eines Subjekts in flüssiger Form eingeführt werden. Die flüssige Zusammensetzung verfestigt sich dann oder koaguliert in situ, um ein Implantat mit regulierter Freisetzung zu bilden, wobei das aktive Agens mit dem festen Matrixpolymer verbunden ist. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann ein festes Implantat außerhalb des Subjekts gebildet werden durch Kontaktierung der flüssigen Zusammensetzung mit einem wässrigem Medium. Das feste Implantat kann dann in eine Implantatstelle in dem Subjekt eingeführt werden. In noch einer andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die flüssige Abgabezusammensetzung verwendet werden, um einen Filmverband auf einem Gewebe eines Subjekts zu bilden.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Fig. 1 zeigt die kumulierte Menge von Naltrexon, das freigesetzt wurde von Formulierungen in 75/25 Poly(D, L-Lactid-co-Glycolid) (PLG) gelöst in N-Methyl-2- Pyrrolidon (NMP). Die Formulierungen enthalten entweder freies Naltrexon oder Mikropartikel, die durch Verschmelzung von Naltrexon und Poly(D, L-Lactide) (PLA) hergestellt worden sind. Jede der Formulierungen enthielt 5 Gew.-% Naltrexon (auf Basis des freien Medikaments).
  • Fig. 2 zeigt die kumulierte Menge eines antipsychotischen Medikaments (APD), das freigesetzt wurde von Formulierungen in 75/25 PLG gelöst in NMP. Die Formulierungen enthielten entweder freies APD oder APD, das eingekapselt war mit hochmolekularem Poly(Vinylpyrrolidinon) ("PVP"). Jede der Formulierungen enthielt 5 Gew.-% APD (auf Basis des freien Medikaments).
  • Fig. 3 zeigt die kumulierte Menge an Chlorin es, die freigesetzt wurde von Formulierungen in 75/25 PLG gelöst in DMSO. Die Formulierungen enthielten sowohl freies Chlorin es als auch Chlorin e&sub6;, das kovalent gebunden war an (N-2- Hydroxipropyl)-(Methacrylamid)/N-Methacryloylglycincopolymer. Jede der Formulierungen enthielt 0,5 Gew.-% Chlorin e&sub6; (auf Basis des freien Medikaments).
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt biokompatible flüssige Abgabezusammensetzungen zur Verfügung die verwendet werden können, um feste Strukturen zu bilden, die die Abgabe eines aktiven Agens mit kontrollierter Depotwirkung erlauben. Die Zusammensetzungen werden typischer Weise in flüssiger Form angewendet. Nach der Einführung werden die Zusammensetzungen fest oder härten aus ("sie lassen sich nieder") unter Bildung Einer festen oder gelatinösen Matrix ("Implantat"), die im wesentlichen unlöslich in wässrigen Medien, wie z. B. Körperflüssigkeiten, ist. Basierend auf den relativen Verteilungseigenschaften des aktiven Mittels in einer gegebenen Formulierung kann eine anfängliche Freisetzung einer vergleichsweise großen Menge des aktiven Mittels beobachtet werden. Unter manchen Umständen kann diese anfängliche Freisetzung unproblematisch sein, z. B.. kann das aktive Mittel ein Arzneimittel mit einem großen therapeutischen Fenster sein. In anderen Fällen kann jedoch die anfängliche Freisetzung eine Zerstörung benachbarten Gewebes verursachen oder zu toxischen Nebenwirkungen führen.
    • Flüssiges Polymersystem mit einer Komponente zur regulierten Freisetzung
  • Der Anfangs-Burst-Effekt kann reduziert oder vermieden werden durch Modifizierung des physikalischen Zustandes des aktiven Mittels, z. B. durch Inkorporierung des aktiven Mittels in eine Komponente mit regulierter Freisetzung, die dann aufgelöst wird, dispergiert oder eingekapselt wird in die flüssige Abgabezusammensetzung. Zum Beispiel kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung Mikrostrukturen, Makrostrukturen, Konjugate, Komplexe oder Salze mit geringer Wasserlöslichkeit einschließen. Im Prinzip wird die zusätzliche Zeit, die erforderlich ist, um das aktive Mittel aus der Komponente mit regulierter Freisetzung freizusetzen, die Formulierung in die Lage versetzen, sich zu einem festem Implantat zu verfestigen ohne den anfänglichen Verlust einer wesentlichen Menge des aktiven Mittels. Daher sind die vorliegenden Zusammensetzungen nützlich für die Abgabe von aktiven Mitteln in vivo und sie erlauben es, den Anfangs-Burst-Effekt des aktiven Mittels effektiver zu kontrollieren, als es bisher möglich war.
  • Beispiele geeigneter Komponenten mit kontrollierter Freisetzung schließen Mikrostrukturen wie z. B. Mikropartikel, Nanopartikel, Cyclodextrine, Mikrokapseln, Micellen und Liposomen ein. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann auch Makrostrukturen einschließen wie z. B. Fasern, Stäbe, Filme, Scheiben oder Zylinder. Geeignete Komponenten mit regulierter Freisetzung schließen auch Salze des aktiven Mittels mit geringer Wasserlöslichkeit und Komplexe oder Konjugate ein, in denen das aktive Mittel wirksam mit einem Trägermolekül assoziiert ist. Weiterhin eingeschlossen in die Definition der Komponente mit regulierter Freisetzung sind Kombinationen der obigen Ansätze. Zum Beispiel kann die Komponente mit regulierter Freisetzung eine Mikrostruktur sein, beispielsweise eine Mikrokapsel, die das aktive Mittel als Teil eines Komplexes, Konjugats oder eines Salzes mit geringer Wasserlöslichkeit einschließt.
  • Wenn die flüssige Abgabezusammensetzung durch Injektion in das Subjekt eingeführt werden soll, ist die Größe der Mikrokapsel oder Mikropartikel typischerweise beschränkt auf nicht mehr als 500 um und vorzugsweise nicht mehr als 150 um. Mikrostrukturen, die größer sind als 500 um, sind schwierig mittels einer Spritze oder eines Gummischlauchs zu verabreichen und können unkomfortabel oder irritierend gegenüber den umgebenden Geweben sein. Bei anderen Anwendungen kann die Komponente mit regulierter Freisetzung jedoch eine Makrostruktur wie z. B. eine Faser, einen Film oder eine größere Polymerperle einschließen. Diese können dispergiert, eingebettet oder assoziiert mit dem flüssigen Teil der flüssigen Abgabezusammensetzung sein, so daß die Zusammensetzung sich verfestigt unter Bildung einer Matrix mit der darin eingebetteten Makrostruktur. Alternativ kann der flüssige Teil als ein Klebstoff wirken, um die Makrostruktur an ihrem Platz an einer Implantatstelle in dem Körper des Subjekts zu halten. Die Makrostrukturen sind größer als 500 Mikron. Die Obergrenzen der Größe der Makrostrukturen werden von der speziellen Applikation abhängen.
  • Nach der Bildung einer festen Matrix stellt das resultierende Implantat wenigstens zwei Arten zur Kontrolle der Freisetzung des aktiven Mittels bereit - eine erste Art, die auf der Freisetzungsrate des aktiven Mittels aus der Komponente mit regulierter Freisetzung heraus basiert und eine zweite Art, die auf der Freisetzung aus der Implantatmatrix heraus basiert. Die zweite Art wird reguliert durch die Rate der Biodegradation und/oder Bioerosion des Implantatmaterials und kann auch reguliert werden durch die Diffusion, wenn das Implantat eine mikroporöse Matrix ist. Die Freisetzungsrate aus der Komponente mit kontrollierter Freisetzung kann auch reguliert werden durch die Rate der Biodegradation und/oder Bioerosion einer Polymermatrix, z. B. wenn die Komponente mit regulierter Freisetzung eine polymere Mikropartikel oder eine Mikrokapsel ist. Die Freisetzungsrate kann auch von einer Vielzahl anderer Prozesse abhängen, wenn beispielsweise die Komponente mit regulierter Freisetzung ein Konjugat eines Trägermoleküls und des aktiven Mittels einschließt. Die Freisetzungsrate des aktiven Mittels aus dem Konjugat kann auch reguliert werden durch die Rate des Abbaus des Konjugats.
  • Die Auswahl einer bestimmten Komponente mit regulierter Freisetzung hängt ab von den physikalischen Charakteristiken des aktiven Mittels (z. B. Löslichkeit, Stabilität etc.) und den gewünschten Eigenschaften der flüssigen Zusammensetzung und des resuptierenden Implantats. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann ein oder mehrere einer Vielzahl von Materialien einschließen. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann einschließen ein Polymer, beispielsweise als die Matrix einer Mikropartikel, als die Beschichtung einer Mikrokapsel oder als das Trägermolekül eines Konjugats des aktiven Mittels. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann auch einschließen ein hydrophobes Gegenion, wenn beispielsweise das aktive Mittel als ein Salz mit geringer Wasserlöslichkeit vorliegt. Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann Kombinationen der obigen einschließen, beispielsweise wenn die Komponente mit regulierter Freisetzung ein Konjugat des aktiven Mittels einschließt, das innerhalb einer Polymerbeschichtung eingekapselt ist.
  • Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann einschließen eine Vielzahl von Mikrostrukturen wie z. B. Mikropartikel, Mikrokapseln oder Nanopartikel. Die Mikropartikel oder Mikrokapseln sind typischerweise zwischen 1 und 500 Mikron groß, obwohl kleinere Partikel benutzt werden können (beispielsweise Nanopartikel, die in der Größe von 10 nm bis 1000 nm liegen). Mikrokapseln in diesem Zusammenhang werden definiert als ein Reservoirsystem, in dem ein einfaches Reservoir von Material, welches das aktive Mittel einschließt, umgeben ist von einer Membranhülle. Das Reservoir kann nur das aktive Mittel enthalten oder es kann andere Materialien einschließen wie z. B. eine Polymermatrix oder ein Mittel, das die Freisetzungsrate modifiziert. Alternativ kann das Reservoir das aktive Mittel einschließen, das eingebettet als Teil eines Konjugats ist, eines Komplexes oder eines Salzes mit geringer Wasserlöslichkeit. Mikropartikel sind kleine monolithische Einheiten, in denen das aktive Mittel verteilt ist innerhalb der gesamten Partikelmatrix, typischerweise in einer Zufallsverteilung. Es fallen jedoch viele praktische Formulierungen in diese zwei Definitionen. Beispielsweise können Mikrokapseln agglomerieren während des Mikroverkapselungsprozesses. Unter anderen Umständen kann die Größe der Partikel des aktiven Mittels, die in einem Mikrokapselsystem enthalten sind in der gleichen Größenordnung liegen wie die Größe der Mikrokapseln selbst. Für die Zwecke dieser Erfindung wird der Ausdruck "Mikrostruktur" definiert als Mikropartikel, Nanopartikel, Mikrokapseln oder beliebige verwandte Zwischenformen einschließend. Verschiedene physikalische und chemische Methoden zur Herstellung dieser Mikrostrukturen sind entwickelt worden und die Technologie ist gut etabliert und gut dokumentiert. Siehe z. B. Patrick V. Deasy "Microencapsulation and Related Drug Processes" Marcel Dekker Inc., New York (1984). Eine Vielzahl von beispielhaften Methoden zur Herstellung von Mikrokapseln und Mikropartikeln ist bekannt (siehe z. B. US-Patente 4 061 254, 4 818 542, 5 019 400 und 5 271 961 und Wakiyama et al., Chem. Pharm Bull., 29, 3363-68 (1981)). In Abhängigkeit von den gewünschten chemischen und physikalischen Eigenschatten können zahlreiche dieser Methoden benutzt werden, um Mikrokapseln oder Mikropartikel herzustellen.
  • Die Mikropartikel können in Form von Liposphären vorliegen. In diesem Falle schließen die Mikropartikel ein Phosphorlipid und gegebenenfalls ein inertes festes Material ein, beispielsweise ein Wachs. Liposphären sind feste, wasserunlösliche Mikropartikel, die eine Schicht des Phosphorlipids eingebettet auf ihrer Oberfläche enthalten. Der Kern der Lipcsphären enthält entweder ein festes aktives Mittel oder ein aktives Mittel, das in dem inerten festen Material dispergiert ist (siehe z. B. US- Patent 5 188 837).
  • Liposomen, die das aktive Mittel enthalten, werden typischerweise gebildet in einer wässrigen Lösung nach einem von den gut bekannten Verfahren (siehe z. B. US- Patent 5 049 386). Die wässrige Lösung, die die Liposomen enthält, kann in inkorporiert werden in die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, beispielsweise durch Bildung einer Wasser-in-Öl-Emulsion dieser Lösung in einem flüssigen Prepolymer. Nach dem Aushärten wird eine Polymermatrix mit den darin eingebetteten Liposomen gebildet.
  • Nanopartikel sind Träger für Arzneimittel oder andere aktive Moleküle, die im Nanometer-Größenbereich hergestellt werden (10 nm-1000 nm). Arzneimittel können in die Nanopartikel inkorporiert werden durch koloidale Koazervation von Polymeren, Absorption auf der Oberfläche von festen koloidalen polymeren Trägern, Beschichtung der Partikel durch Polymerisation, Polykondensation oder Koazervation, Verfestigung sphärischer Micellen unter Nanokompartimentierung durch Polymerisation oder Polykondensation und Grenzflächenpolymerisationstechniken unter Verwendung elektrokapilarer Emulgierung.
  • Zum Beispiel können die Nanopartikel einschließen Nanosphären wie beschrieben in Gref et al., Science, 263, 1600-1602 (1994). Die Nanosphären können gebildet werden aus Zweiblockpolymeren, die einen lipophilen Block und einen hydrophilen Block haben, das aktive Mittel wird verteilt über die gesamte Nanosphäre und liegt typischerweise vor als eine molekulare Dispersion innerhalb des gesamten lipophilen Kerns der Nanosphären. Bei Anwesenheit in den Nanosphären in einer hohen Beladung kann jedoch eine Phasentrennung des aktiven Mittels eintreten, die zur Bildung von Agglomeraten oder Kristallen des aktiven Mittels führt.
  • Die flüssige Abgabezusammensetzung kann auch eine Zahl von Makrostrukturen einschließen wie z. B. Fasern, Stäbe, Filme, Scheiben oder Zylinder. Diese Makrostrukturen können aus einem Reservoirsystem bestehen, in dem das aktive- Mittel umgeben ist von einer Membran, die die Freisetzungsrate kontrolliert oder aus monolithischen Systemen, in denen das aktive Mittel verteilt ist innerhalb der gesamten Makrostrukturmatrix.
  • Die vorliegenden flüssigen Abgabezusammensetzungen bieten den Vorteil einer sicheren, verzögerten Freisetzung eines aktiven Mittels ohne einen Anfangs-Burst- Effekt. Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann dies erreicht werden durch Inkorporierung des aktiven Mittels (beispielsweise eines Arzneimittels) in eine Komponente mit regulierter Freisetzung, welche ein Konjugat einschließt. Konjugate sind in diesem Zusammenhang definiert als eine Komponente mit regulierter. Freisetzung, in der das aktive Mittel kovalent an ein Trägermolekül gebunden ist. Durch kovalente Bindung des aktiven Mittels an das Trägermolekül werden die Löslichkeit und die Transporteigenschaften des aktiven Mittels geändert. Vorzugsweise hat das Trägermolekül keine eigene biologische Aktivität und wird schnell biologisch abgebaut. Das Trägermolekül ist typischerweise ein Polymer, es kann aber auch ein kleineres organisches Molekül sein. Beispielsweise kann das aktive Mittel kovalent gebunden sein an ein kleines Molekül wie z. B. Stearinsäure durch eine Ester- oder Amidbindung, wodurch die Wasserlöslichkeit des aktiven Mittels reduziert wird.
  • Die Polymere, die zur Herstellung der Arzneimittelkonjugate verwendet werden, können wasserlöslich sein, z. B. Polyethylenglykol, Poly-L-Asparaginsäure, Polyglutaminsäure, Polylysin, Polyäpfelsäure, Dextran und Copoylmere von N-(2- hydroxypropyl)-methacrylamid (HPMA). Die Polymere, die angewendet werden zur Herstellung von Arzneimittelkonjugaten können auch wasserunlösliche Polymere einschließen wie z. B. Poylglycolid, Poly(D,L-Lactid) (PLA), Polycaprolacton (PCL), Polyorthoester, Polycarbonate, Polyamide, Polyanhydride, Polyurethane, Polyesteramide, Polyphosphazene, Polyhydoxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate und Copolymere, Terpolymere oder Kombinationen oder Mischungen davon. Einige Polymere oder Copolymere können entweder wasserlöslich oder wasserunlöslich in Abhängigkeit von ihrem Molekulargewicht und dem Verhältnis der Monomeren sein, die in das Copolymer eingebaut sind, z. B. Polylactid-co-Lysin und Polylactid-co-Malolactonsäure. Damit das Arzneimittel mit diesen Polymeren konjugiert wird, müssen sie reaktive Gruppen wie z. B. Hydroxyl-, Carboxyl- oder Amingruppen haben. Diese reaktiven Gruppen können entweder an den terminalen Enden der Polymere oder an Seitenketten der Hauptpolymerstruktur sein. Wenn die reaktiven Gruppen terminale Gruppen sind, kann es notwendig sein, daß das Molekulargewicht des Polymers relativ niedrig ist, um genügend Endgruppen zu haben, um die gewünschte Arzneimittelbeladung zu erreichen. Es gibt eine große Zahl von Wegen, um ein Arzneimittel an Polymere mit reaktiven Gruppen anzubinden. Diese schließen die Bildung von aktivierten Estergruppen wie z. B. p-Nitrophenylestern, Hydroxysuccinimidestern und die Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) ein. Die Polymer-Arzneimittel-Konjugate können in die flüssigen Polymerzusammensetzungen entweder als Mikrostrukturen oder Iulakrostrukturen inkorporiert sein. Sie können auch einfach gelöst oder dispergiert in der flüssigen Pelymerzusamriensetzung sein.
  • Eine Vielzahl von Polymeren, wie z. B. Polyaminosäuren, Polyaminosäureester, Polycarbonsäuren, Polyhydroxycarbonsäuren, Polyorthoester, Polyphosphazene, Polyalkylenglycole und verwandte Copolymere, ist angewandt worden bei der Herstellung von Polymer-Arzneimittel-Konjugaten. Beispielsweise sind Polyaminosäuren, wie z. B. Poly-L-Asparaginsäure, Polylysin und Polyglutaminsäure vewendet worden für die Herstellung von Polymer-Arzneimittel-Konjugaten. Verwandte Copolymere wie z. B. Poly(Milchsäure-co-Lysin) (PLA/Lys) und ein Polyethylenglycol-Polyasparaginsäureblockcopolymer sind auch angewendet worden. Andere Polymere, die geeignet sind zur Verwendung bei der Herstellung von Polymer-Arzneimittel-Konjugaten schließen Dextran und Copolymere von N-(2- hydroxypropyl)-methacrylamid (HPMA-Copolymere) ein. Die Polymere, die zur Herstellung von Arzneimittelkonjugaten verwendet werden, können wasserlöslich sein, z. B. Polyethylenglycol, Poly-L-Asparaginsäure und Polylysin, oder alternativ können sie wasserunlösliche Polymere sein, wie z. B. Poly(Milchsäure-co-Glycolide) (PLG). Manche der angewendeten Copolymere, z. B. PLA/Lys können entweder wasserlöslich oder wasserunlöslich sein in Abhängigkeit von dem Verhältnis der in das Copolymer eingebauten Monomere. Andere Beispiele von thermoplastischen Polymeren, die angewendet werden können als das Trägermolekül, schließen Polyglycolid, Poly-D,L-Lactid (PLA), Polycaprolacton (PLC) und Copolymere von Malolactonsäure und D,L-Lactid (PLAIMLA) ein.
  • Die flüssige Abgabezusammensetzung kann ausschließlich aus einem organischen Lösemittel und einem Konjugat bestehen, das das aktive Mittel kovalent gebunden an ein thermoplastisches Polymer hat, das im wesentlichen unlöslich in wässrigem Medium ist, beispielsweise ein PLA oder PLG von niedrigem Molekulargewicht. Alternativ kann die Zusammensetzung das thermoplatische Polymer sowohl in ungebundener Form als auch gebunden an das aktive Mittel enthalten.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung einen Komplex einschließen, in dem ein Trägermolekül wirksam mit dem aktiven Mittel assoziiert ist. Der Komplex kann auch ein Metallkation einschließen, das wirksam assoziiert ist mit dem aktiven Mittel und dem Trägermolekül. Beispielsweise kann der Komplex ein biologisch abbaubares Polymer mit Carboxylgruppen einschließen. Die Carboxylgruppen an dem Polymer können einen Koordinationskomplex bilden mit einem Arzneimittel und einem Metall wie z. B. Zink, Magnesium oder Calcium. Diese Komplexe können im Kontakt mit Wasser auseinanderbrechen. Die Tatsache, daß das Arzneimittel Teil eines Komplexes ist, kann jedoch verhindern, daß das Arzneimittel aus dem Implantat so schnell wie das entsprechende freie Arzneimittel herausdiffundiert.
  • Die Komponente mit regulierter Freisetzung kann ein Salz einschließen, beispielsweise ein Salz des aktiven Mittels mit geringer Wasserlöslichkeit. Für die Zwecke dieser Erfindung wird der Begriff "Salz mit geringer Wasserlöslichkeit" definiert als ein Salz, das eine Löslichkeit von nicht mehr als 25 mg/l (25 ppm) hat. Die Löslichkeit des Salzes mit geringer Wasserlöslichkeit wird hierbei definiert als die Menge an Salz, die gemessen werden kann in einer Lösung, wenn das Salz dispergiert oder gerührt wird über 4 Stunden in destilliertem Wasser bei einer Temperatur von nicht mehr als 40ºC. Das Salz mit geringer Wasserlöslichkeit schließt typischerweise ein nicht toxisches, wasserlösliches Carboxylatanion als ein Gegenion für das wirksame Mittel ein (beispielsweise die anionische Form von Pamoasäure, Gerbsäure oder Stearinsäure). Diese Methode zur Reduzierung des Anfangs-Burst-Effekt ist insbesondere nützlich, wenn das aktive Mittel ein wasserlösliches bioaktives Mittel ist wie z. B. ein Peptid (siehe z. B. US-Patent 5 192 741). Das Salz des aktiven Mittels mit geringer Wassserlöslichkeit kann dispergiert werden in der flüssigen Abgabezusammensetzung der vorliegenden Erfindung. Alternativ kann das Salz mit geringer Wasserlöslichkeit mikroverkapselt oder dispergiert werden in der Polymermatrix einer Mikropartikel vor der Inkorporierung in die flüssige Abgabezusammensetzung.
  • Die vorliegenden Komponenten mit regulierter Freisetzung können hergestellt werden aus Polymeren oder Materialien, die entweder löslich oder unlöslich in der endgültigen flüssigen Abgabezusammensetzung sind, beispielsweise löslich oder unlöslich in dem organischen Lösemittel oder flüssigen Prepolymer. Wenn das Polymer oder die Materialien, die bei der Herstellung verwendet werden, unlöslich sind, können die Zusammensetzungen hergestellt und aufbewahrt werden als Dispersionen, beispielsweise von Mikropartikeln oder Mikrokapseln. Wenn das Polymer oder das Material löslich ist in der Hauptmasse der flüssigen Zusammensetzung, kann die Komponente mit regulierter Freisetzung unmittelbar vor ihrer Verwendung der Zusammensetzung zugefügt werden und gemischt werden. Das exakte Zeitfenster, in dem solche Zusammensetzungen benutzt werden können, hängt von der Geschwindigkeit der Auflösung des Polymers oder Materials in der bestimmten Zusammensetzung ab. Wenn beispielsweise das Polymer oder Material der Komponente mit regulierter Freisetzung nur schlecht löslich ist in der Hauptzusammensetzung, kann es möglich sein, die Zusammensetzung als eine Dispersion oder Mischung für eine begrenzte Zeit zu lagern. Wenn alternativ die Komponente mit regulierter Freisetzung ein Konjugat eines aktiven Mittels ist, welches löslich ist in der Haupfflüssigkeitszusammensetzung, können alle Komponenten der Zusammensetzung zusammen gemischt werden, um die flüssige Zusammensetzung längere Zeit vor ihrer Verwendung zu bilden.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung kann die Komponente mit regulierter Freisetzung gelöst, dispergiert oder eingebettet werden in einer Lösungsformulierung eines Polymers oder Copolymers, um die flüssige Abgabezusammensetzung zu bilden. Die flüssige Abgabezusammensetzung schließt typischerweise ein Biologisch abbaubares und/oder biologisch erodierbares, biokompatibles Polymer oder Copolymer ein, das in einem nicht toxischen organischen Lösemittel gelöst ist. Das Lösemittel ist mischbar oder dispergierbar in wässrigem Medium, z. B. Körperflüssigkeiten. Diese flüssige Zusammensetzung kann injiziert oder eingeführt werden in eine Implantatstelle des Körpers eines Subjekts. Durch Kontakt mit Körperflüssigkeiten in den angrenzenden Geweben, verfestigt sich die flüssige Zusammensetzung in situ, um ein Implantat mit regulierter Freisetzung zu bilden. Das Implantat mit regulierter Freisetzung ist eine feste Polymermatrix, die eine Komponente mit regulierter Freisetzung eingebettet enthält.
  • Alternativ kann die Komponente mit regulierter Freisetzung gelöst oder dispergiert werden in einer flüssigen Formulierung eines Prepolymers, um eine flüssige Abgabezusammensetzung zu bilden. Nach Injektion oder Einführung in eine Implantatstelle härtet das Prepolymer aus, um eine feste polymere Matrix zu bilden mit der darin eingebetteten Komponente mit regulierter Freisetzung. Der Aushärtungsschritt kann mit Hilfe eines Härtungsmittels ausgeführt werden oder mittels anderer bekannter Methoden, z. B. in dem das Prepolymer elektromagnetischer Strahlung ausgesetzt wird. Wenn ein Härtungsmittel angewandt wird, wird eine Mischung gebildet, die das Prepolymer und die Komponente mit regulierter Freisetzung umfaßt. Das Härtungsmittel wird typischerweise zu dieser Mischung zugefügt, um eine flüssige Prepolymerpräperation unmittelbar vor der Injektion zu bilden.
  • In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann die Komponente mit regulierter Freisetzung, die das aktive Mittel einschließt, in den Körper eines Subjekts eingeführt werden als Teil einer flüssigen Zusammensetzung. Die flüssige Zusammensetzung beinhaltet ein biokompatibles Polymer, das im wesentlichen unlöslich in wässrigem Medium ist, in Kombination mit einem organischen Lösemittel und der Komponente mit regulierter Freisetzung. Das organische Lösemittel ist mischbar oder dispergierbar in wässrigem Medium. Vorzugsweise ist das biokompatible Polymer biologisch abbaubar und/oder bioerodierbar. Das Polymer ist typischerweise ein thermoplastisches Polymer wie z. B. ein Polylactid, Polycaprolacton oder ein Polyglycolid. Das aktive Mittel kann ein bioaktives Mittel oder ein Diagnosemittel sein. Der Ausdruck "bioaktives Mittel", wie er hier benutzt wird, bedeutet ein Arzneimittel, Medikament oder irgendeine andere Substanz, die in der Lage ist einen Effekt auf einen Körper auszuüben. Der Begriff "diagnostisches Mittel", wie er hier benutzt wird, bedeutet eine Substanz, wie z. B. ein Abbildungsmittel, das die Detektion oder Beobachtung eines physiologischen Zustandes oder einer Funktion erlaubt. Die flüssige Abgabezusammensetzung kann injiziert oder eingeführt werden in eine Implantatstelle des Körpers des Subjekts. In Kontakt mit wässrigem Medium, wie z. B. Körperflüssigkeiten in den benachbarten Geweben, verfestigt sich die flüssige Abgabezusammensetzung in situ, um ein Implantat mit kontrollierter Freisetzung zu bilden. Das organische Lösemittel der flüssigen Zusammensetzung verteilt sich in die umgebenden Gewebeflüssigkeiten und das Polymer koaguliert unter Bildung eines festen Implantats. Das Implantat ist ein feste Polymermatrix mit der darin eingebetteten Komponente mit regulierter Freisetzung. Das Implantat Erlaubt die kontrollierte Abgabe von aktiven Mitteln wie z. B. Arzneimitteln, Medikamenten, diagnostischen Mitteln und dergleichen.
  • Die flüssige Zusammensetzung kann auch angewandt werden, um einen Implantatvorläufer außerhalb des Körpers zu bilden. Die Struktur des Implantatsvorläufers ist zusammengesetzt aus einem äußeren Sack und einer füllenden Flüssigkeit. Nach Einführung des Implantatvorläufers in den Körper des Subjekts resultiert der Kontakt mit einer Körperflüssigkeit in der In-situ-Bildung eines Implantats mit regulierter Freisetzung. Der Implantatvorläufer beinhaltet eine Mischung eines biokompatiblen Polymers, das im wesentlichen unlöslich im wässrigen Medium ist, die Komponente mit kontrollierter Freisetzung, die das aktive Mittel einschließt, und ein organisches Lösemittel, welches mischbar oder dispergierbar in wässrigem Medium ist.
  • Der Begriff "Implantatstelle" wie er hier benutzt wird, soll eine Stelle einschließen, in oder an der das Implantat mit kontrollierter Freisetzung gebildet oder angewendet wird, wie z. B. ein weiches Gewebe wie Muskel oder Fett oder ein hartes Gewebe wie Knochen. Beispiele von Implantatstellen schließen einen Zelldefekt wie z. B. eine Zellregenerationsstelle ein, einen Hohlraum wie z. B. eine Periodontaltasche, einen chirurgischen Einschnitt oder eine auf andere Weise gebildete Tasche oder Hohlraum, einen natürlichen Hohlraum wie z. B. die oralen, vaginalen, rektalen oder nasalen Hohlräume, der Tränensack des Auges und dergleichen und andere Stellen, an denen die flüssige Abgabezusammensetzung oder der Implantatvorläufer plaziert werden kann und ein festes Implantat bildet.
  • Die vorliegende flüssige Abgabezusammensetzung kann ein biokompatibles Polymer oder Copolymer in Kombination mit einer Komponente mit kontrollierter Freisetzung und ein organisches Lösemittel einschließen. Wie in dem US-Patent 4 938 763 offenbart, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hier eingeschlossen wird, ist das organische Lösemittel biokompatibel und mischbar oder dispergierbar in wässrigem Medium. Die flüssige Zusammensetzung kann optional enthalten ein porenbildendes Mittel und/oder ein physiologisch akzeptables die Geschwindigkeit modifizierendes Mittel. Die flüssige Zusammensetzung und der resultierende Implantatvorläufer und/oder das feste Implantat sind biokompatibel, insofern als weder das Polymer das Lösemittel, die Komponente mit regulierter Freisetzung noch die Polymermatrix eine wesentliche Zellirritation oder eine Nekrose an der Implantatstelle verursachen.
  • Die Polymere oder Copolymere sind im wesentlichen unlöslich in wässrigem Medium, beispielsweise Körperflüssigkeiten, und sind biologisch abbaubar und bioerodierbar und/oder bioabsorbierbar innerhalb des Körpers eines Lebewesens. Der Begriff "biologisch abbaubar" bedeutet, daß das Polymer und/oder die Polymermatrix des Implantats im Laufe der Zeit abgebaut wird durch die Aktion von Enzymen, durch hydrolytische Aktion und/oder durch andere ähnliche Mechanismen in dem menschlichen Körper. Mit "bioerodierbar" ist gemeint, daß die Implantatmatrix erodiert oder wenigstens teilweise im Laufe der Zeit abgebaut wird aufgrund des Kontakts mit Substanzen, die in den umgebenen Gewebeflüssigkeiten gefunden werden, aufgrund Cellularaktivität und dergleichen. Mit "bioabsorbierbar" ist gemeint, daß die Polymermatrix auseinanderbricht und innerhalb des menschlichen Körpers absorbiert wird, beispielsweise durch eine Zelle, ein Gewebe und dergleichen.
  • Thermoplastische Polymere. Thermoplastische Polymere, die in der flüssigen Zusammensetzung nützlich sind, schließen biokompatible Polymere, die biologisch abbaubar und/oder bioerodierbar und bioabsorbierbar sind und die weich werden, wenn sie Hitze ausgesetzt werden, aber zu ihrem Originalzustand zurückkehren, wenn sie abgekühlt werden. Die thermoplastischen Polymere sind im wesentlichen löslich in einem organischen Lösemittel. Die thermoplastischen Polymere können auch koagulieren oder präzipitieren, um eine äußere Membran und einen inneren Kern zu bilden, der aus einer festen mikroporösen Matrix besteht, durch die Dissipation der Lösemittelkomponente aus der Polymerlösung und den Kontakt des Polymers mit wässrigem Medium.
  • Thermoplastische Polymere, die geeignet sind zur Verwendung in der Polymerlösung schließen im allgemeinen beliebige ein, die die vorgenannten Merkmale aufweisen. Beispiele sind Polylactide, Polyglycolide, Polycaprolactone, Polyanhydride, Polyamide, Polyurethane, Polyesteramide, Polyorthoester, Polydioxanone, Polyacetale, Polyketale, Polycarbonate, Polyorthoester, Polyphosphazene, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate, Polyalkylensuccinate, Polyaminosäuren, Polymethylvinylether, Polymaleinsäureanhydrid, Chitin, Chitosan und Copolymere, Terpolymere oder Kombinationen oder Mischungen davon. Polylactide, Polylcaprolactone, Polyglycolide und Copolymere davon sind besonders bevorzugte thermoplastische Polymere.
  • Das thermoplastische Polymer wird kombiniert mit einem geeigneten organischen Lösemittel, um eine Lösung zu bilden. Die Löslichkeit oder Mischbarkeit eines Polymers in einem bestimmten Lösemittel variiert in Abhängigkeit von Faktoren wie z. B. Kristallinität, Hydrophilie, Fähigkeit zur Wasserstoffbindung und Molekulargewicht des Polymers. Konsequenterweise werden das Molekulargewicht und die Konzentration des Polymers in dem Lösemittel eingestellt, um die gewünschte Löslichkeit zu erreichen. Vorzugsweise haben die thermoplastischen Polymere einen geringen Kristallisationsgrad, einen geringen Grad der Wasserstoffbindung, eine geringe Löslichkeit in Wasser und hohe Löslichkeit in organischen Lösemitteln.
  • Lösemittel. Geeignete Lösemittel zur Verwendung in der vorliegenden flüssigen Abgabezusammensetzung sind solche, die biokompatibel, pharmazeutisch akzeptabel, mischbar mit dem Polymerbestandteil und dem wässrigen Medium sind und in der Lage sind in ein wässriges Medium zu diffundieren, wie z. B. Gewebeflüssigkeiten, die die Implantatstellen umgegeben, wie z. B. Blutserum, Lymphe, cerebrale Rückenmarksflüssigkeit (CSF), Speichel und dergleichen. Zusätzlich ist das Lösemittel vorzugsweise biokompatibel. Typischerweise hat das Lösemittel einen Hildebrand-Löslichkeitsparameter von ungefähr 9 bis ungefähr 13 (cal/cm³)1/2 Der Grad der Polarität des Lösemittels sollte ausreichen, um wenigstens ungefähr 10% Löslichkeit in Wasser zu ergeben und die Polymerkomponente zu lösen.
  • Lösemittel, die nützlich sind in der flüssigen Abgabezusammensetzung schließen beispielsweise ein N-Methyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, aliphatische Alkohole mit 2-8 Kohlenstoffatomen, Propylenglykol, Glycerol, Tetraglykol, Formalglycerol, Solketal, Alkylester wie z. B. Ethylacetat, Ethyllactat, Ethylbutyrat, Dibutylmalonat, Tributylcitrat, Tri-n-hexylacetylcitrat, Diethylsuccinat, Diethylglutarat, Diethylmalonat und Triethylcitrat, Triacetin, Tributyrin, Diethylcarbonat, Propylencarbonat, aliphatische Ketone wie z. B. Aceton und Methylethylketon, Dialkylamide wie z. B. Dimethylacetamid und Dimethylformamid, cyklische Alkylamide wie z. B. Caprolactam, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Decylmethylsulfoxid, Ölsäure, aromatische Amide wie z. B. N,N-Diethyl-m-toluamid, 1-Dodecylazacycloheptan-2- on und 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyromidon und dergleichen. Bevorzugte Lösemittel gemäß der vorliegenden Erfindung schließen N-Methyl-2- pyrrolidon (NMP), 2-Pyrrolidon, Ethyllactat, Dimethylsufoxid (DMSO) und Propylencarbonat ein.
  • Eine Mischung von Lösemitteln mit variierenden Graden der Löslichkeit für die Polymerkomponenten kann verwendet werden, um die Koagulationsrate von Polymeren zu erhöhen, die eine langsamen Koagulation oder Aushärtungsrate zeigen. Beispielsweise kann das Polymer kombiniert werden mit einer Lösemittelmischung, die ein gutes Lösemittel (d. h. ein Lösemittel, in dem das Polymer hoch löslich ist) und ein schlechtes Lösemittel (d. h. ein Lösemittel, in dem das Polymer einen geringen Grad der Löslichkeit hat) oder ein Nichtlösemittel (d. h. eines in welchem das Polymer unlöslich ist) einschließt. Vorzugsweise enthält die Lösemittelmischung ein schlechtes Lösemittel oder Nichtllösemittel und eine effektive Menge eines guten Lösemittels in einer Mischung, so daß das Polymer gelöst bleibt, solange es in der Lösung ist, aber koaguliert oder präzipitiert auf die Dissipation der Lösemittel in ein umgebenes wässriges Medium hin, beispielsweise Gewebeflüssigkeiten an der Implantatstelle.
  • Die Konzentration an Polymer in der flüssigen Zusammensetzung erlaubt im allgemeinen eine schnelle und effektive Dissipation des Lösemittels und die Koagulation oder Präzipitation des Polymers. Diese Konzentration kann reichen von ungefähr 0,01 g Polymer pro ml Lösemittel bis zu einer annähernd gesättigten Lösung, vorzugsweise von ungefähr 0,1 g/ml bis zu einer annähernd gesättigten Konzentration und stärker bevorzugt von ungefähr 0,2 g/ml bis zu ungefähr 0,7 g/ml.
  • Hitzehärtbare Polymere. Ein sich in situ bildendes biologisch abbaubares Implantat kann auch hergestellt werden durch Vernetzung von in geeigneter Weise funktionalisierten biologisch abbaubaren Präpolymeren. Die flüssigen hitzehärtbaren Systeme der vorliegenden Erfindung schließen die Komponente mit regulierter Freisetzung und reaktive flüssige Präpolymere ein. Die flüssigen Präpolymere härten in situ, um eine feste Matrix zu bilden, gewöhnlich mit der Hilfe eines Härtungskatalysators. Im allgemeinen kann jedes beliebige biokompatible Oligomer verwendet werden, welches an eine polymerisierbare funktionelle Gruppe gebunden werden kann, um ein biokompatibles Präpolymer zu bilden. Obwohl beliebige der hier beschriebenen biologisch abbaubaren thermoplastischen Polymere verwendet werden können, sind die begrenzenden Kriterien, daß Oligomere dieser Polymere mit niedrigem Molekulargewicht Flüssigkeiten sein müssen und wenigstens eine funktionelle Gruppe haben müssen, die umgesetzt werden kann mit einem Derivatisierungsmittel, das eine polymerisierbare funktionelle Gruppe enthält. Geeignete flüssige Präpolymere schließen Oligomere ein, die anhängende Hydroxylgruppen haben, die umgesetzt worden sind mit einem Derivatisierungsmittel, um ein Präpolymer zu bilden, das wenigstens eine polymerisierbare ethylenisch ungesättigte Gruppe hat. Beispielsweise kann ein hydroxyterminiertes Polylactid mit niedrigem Molekulargewicht umgesetzt werden mit Acryloylchlorid, um ein Polylactidoligomer herzustellen, das am Ende mit einem Acrylester blockiert ist. Die ethylenisch ungesättigten Gruppen des Präpolymers können dann polymerisiert werden durch Addition eines Härtungskatalysators, wie z. B. eine Radikalinitiators oder durch Beaufschlagung mit elektromagnetischer Strahlung.
  • Weil das Präpolymer über eine kurze Zeitperiode nach der Zugabe des Härtungsmittels flüssig bleibt, kann eine Mischung des flüssigen Präpolymers mit einer Komponente mit kontrollierter Freisetzung und einem Härtungsmittel gehandhabt werden, z. B. in eine Spritze gebracht werden und in den Körper eines Subjekts injiziert werden. Die Mischung bildet dann ein Implantat in situ ohne die Notwendigkeit eines Einschnitts. Wie bei den auf thermoplastischen Polymeren basierenden Systemen wird die Geschwindigkeit der Freisetzung des aktiven Mittels beeinflußt durch die Diffusionsgeschwindigkeiten des Mittels aus dem Implantat. In manchen Fällen wird die Freisetzungsrate bestimmt durch den biologischen Abbau und/oder die Bioerosion des polymeren Matriximplantats. In anderen Fällen wird die Freisetzungsgeschwindigkeit bestimmt durch die Freisetzungsrate des aktiven Mittels aus der Komponente mit kontrollierter Freisetzung.
  • Aktives Mittel. Das flüssige Abgabesystem der vorliegenden Erfindung schließt ein aktives Mittel ein wie z. B. ein bioaktives Mittel oder ein Diagnosemittel, entweder einzeln oder in Kombination, so daß das Implantat oder der Filmüberzug ein Abgabesystem für das aktive Mittel an benachbarte oder entfernte Gewebe und Organe in dem Subjekt bereitstellt wird. Bioaktive Mittel, die alleine oder in Kombination in dem Implantatvorläufer und dem Implantat benutzt werden können, schließen beispielsweise Ein Medikament, ein Arzneimittel oder eine andere geeignete biologisch, physiologisch oder pharmazeutisch aktive Substanz ein, die in der Lage ist einen lokalen oder systemischen biologischen, physiologischen oder therapeutischen Effekt in dem Körper eines Lebewesens einschließlich eines Säugetiers zu bewirken und freigesetzt zu werden aus der festen Implantatmatrix in benachbarte oder umgebende Gewebeflüssigkeiten. Diagnostische Mittel, die verwendet werden können, schließen Abbildungsmittel wie Radiodiagnosemittel ein.
  • Das aktive Mittel kann in der Polymerlösung löslich sein, um eine homogene Mischung zu bilden, oder im unlöslich in der Polymerlösung, um eine Suspension oder Dispersion zu bilden. Nach der Implantation wird das aktive Mittel vorzugsweise eingebetet innerhalb der Implantatmatrix. Da die Matrix im Lauf der Zeit abgebaut wird, wird das aktive Mittel freigesetzt von der Matrix in die benachbarten Gewebeflüssigkeiten vorzugsweise mit einer kontrollierten Geschwindigkeit. Die Freisetzung des aktiven Mittels aus der Matrix kann variiert werden beispielsweise durch die Löslichkeit des aktiven Mittels in einem wässrigen Medium, die Verteilung des aktiven Mittels innerhalb der Matrix, die Größe, Form, Porosität, Löslichkeit und biologische Abbaubarkeit der Implantatmatrix und dergleichen.
  • Die flüssige Abgabezusammensetzung schließt das bioaktive Mittel in einer effektiven Menge ein, um den gewünschten Spiegel des biologischen, physiologischen, pharmakologischen und/oder therapeutischen Effekts in dem Lebewesen bereitzustellen. Es gibt im allgemeinen keine obere kritische Grenze der Menge des bioaktiven Mittels, das in die flüssige Abgabezusammensetzung eingeschlossen ist, außer derjenigen, die bestimmt wird durch die pharmakologischen Eigenschaften des speziellen bioaktiven Mittels. Die Untergrenze der Menge des bioaktiven Mittels, das in die Polymerlösung inkorporiert ist, hängt von der Aktivität des bioaktiven Mittels und der Zeitdauer, die für die Behandlung gewünscht wird, ab.
  • Das bioaktive Mittel kann eine biologische oder physiologische Aktivität bei dem Lebewesen stimulieren. Beispielsweise kann das Mittel wirken zur Verstärkung des Zellwachstums und der Geweberegeneration, in Bezug auf die Funktion bei der Geburtenkontrolle, eine Nervenstimulation oder Knochenwachstum und dergleichen verursachen. Beispiele von nützlichen bioaktiven Mitteln schließen eine Substanz oder einen metabolischen Vorläufer davon ein, der in der Lage ist, Wachstum und Überleben von Zellen und Geweben zu fördern oder die Funktion von Zellen zu unterstützen, wie z. B. eine Substanz die das Nervenwachstum fördert, wie z. B. ein Gangliosid, einen Neavenwachstumsfaktor und dergleichen, ein Mittel zur Förderung des Wachstums von harten oder weichem Gewebe wie z. B. Fibronectin (FN), menschliches Wachstumshormon (HGH), Proteinwachstumsfaktor Interleukin-1 (IL- 1) und dergleichen, eine das Knochenwachstum fördernde Substanz, wie z. B. Hydroxyspatit, Tricalciumphosphatat und dergleichen, und eine Substanz, die nützlich ist in der Verhinderung von Infektionen an der Implantatstelle, wie z. B. ein antivirales Mittel wie Vidarabin oder Acyclovir, ein antibakterielles Mittel wie z. B. Penicillin oder Tetracyclin, ein antiparasitisches Mittel wie z. B. Quinacrin oder Chloroquin.
  • Geeignete bioaktive Mittel zur Verwendung bei der Erfindung schließen auch entzündungshemmende Mittel wie z. B. Hydrocortison, Prednison und dergleichen ein, antibakterielle Mittel wie z. B. Penicillin, Cephalosporin, Bacitracin und dergleichen, antiparasitische Mittel wie z. B. Quinacrin, Chloroquin und dergleichen, antifungale Mittel z. B. Nystatin, Gentamicin und dergleichen, antivirale Mittel wie z. B. Acyclovir, Ribarivin, Interferon und der gleichen, antineoplastische Mittel wie z. B. Methotrexat, 5-Fluorouracil, Adriamycin, tumorspezifische Antikörper konjugiert mit Toxinen, Tumornekrosefaktor und dergleichen, analgetische Mittel wie z. B. Salicylsäureacetaminophen, Ibuprofen, Flurbiprofen, Morphin und dergleichen, Lokalanästhetika wie z. B. Lidocaine, Bupivacain, Benzocain und dergleichen, Impfstoffe beispielsweise gegen Hepatitis, Influenza, Masern, Röteln, Tetanus, Polio, Tollwut und dergleichen, Mittel für das zentrale Nervensystem wie z. B. Tranquilizer, adrinergischer Beta-Blocker, Dopamin und dergleichen, Wachstumsfaktoren wie Kolonien stimulierender Faktor, Blutplättchenwachstumsfaktor, Fibroplastenwachstumsfaktor, transformierender Wachstumsfaktor B, menschliches Wachstumshormon, knochenmorphogenetisches Protein, insulinartiger Wachstumstaktor und dergleichen, Hormone wie z. B. Progesteron, Follikel stimulierendes Hormon, Insulin, Somatotropin und dergleichen, Antihistamine wie z. B. Diphenhydramin, Chlorphencramin und dergleichen, kardiovasculäre Mittel wie z. B. Digitalis, Nitroglyzerin, Papaverin, Streptokinase und dergleichen, Antigeschwürmittel wie z. B. Cimetidinhydrochlorid, Isopropamidiodid und dergleichen, Bronchodilatoren wie z. B. Metaproternalsulfat, Aminophylin und dergleichen, Gefäßerweiterer wie z. B. Theophylin, Niacin, Minoxidil und dergleichen und andere ähnliche Substanzen. Das bioaktive Mittel kann auch ein Antibluthochdruckmittel, ein Antikoagulans, ein Antispasmoticum oder ein antihsychotisches Mittel sein. Für weitere Beispiele biologisch aktiver Mittel, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, siehe korrespondierendes US-Patent des Anmelders mit der Anmeldenummer 07/783,512 angemeldet am 28. Oktober 1991, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hier eingeschlossen wird. Dementsprechend kann das gebildete Implantat als Abgabesystem für Arzneimittel, Medikamente, andere biologisch aktive Mittel und Diagnosemittel an benachbarte oder entfernt von der Implantatstelle liegende Gewebe wirken. Das aktive Mittel ist inkorporiert in die Komponente mit regulierter Freisetzung. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann das aktive Mittel auch direkt in die polymere Matrix inkorporiert sein, die die Komponente mit kontrollierter Freisetzung umgibt.
  • Flüssige Polymer-Arzneimittel-Koniugate. Der Anfangs-Burst-Effekt des Arzneimittels aus dem flüssigen Polymersystem, der beschrieben wird in den US- Patenten Nr. 4 938 763, 5 278 201 und 5 278 202 kann auch reduziert oder vermieden werden durch Konjugierung des aktiven Mittels direkt mit einem wasserunlöslichen biologisch abbaubaren Polymer und Auflösung des resultierenden Polymer-Arzneimittel-Konjugats in einem biokompatiblen Lösemittel, um ein flüssiges Polymersystem zu bilden, das ähnlich ist denen, die in den oben genannten Patenten beschrieben sind. Die wasserunlöslichen biokompatiblen Polymere können solche sein, wie sie in diesen Patenten beschrieben sind, oder verwandte Copolymere. So können Polyglycoide, Poly(D,L-Lactide), Polycaprolactone, Polyorthoester, Polycarbonate, Polyamide, Polyanhydride, Polyurethane, Polyesteramide, Polyphosphazene, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate und Copolymere, Terpolymere oder Kombinationen oder Mischungen davon mit ausreichend niedrigem Molekulargewicht verwendet werden, um die gewünschte Arzneimittelbeladung zu erreichen. Auch verwandte Copolymere oder Terpolymere wie z. B. Poly(lactid-co- malolactonsäure) oder Kombinationen oder Mischungen der oben aufgelisteten Polymere mit anderen Polymeren können verwendet werden, um ein festes Implantat zu bilden, in dem das aktive Mittel direkt konjugiert ist mit der Polymermatrix.
  • Die Monomerverhältnisse (D,L-Lactid zu Malolactonsäure) können variiert werden, um die Balance zwischen der Wasserunlöslichkeit und dem Carboxylgruppengehalt, der für eine bestimmte Anwendung gewünscht wird, zu erhalten. In manchen Fällen kann es vorteilhaft sein, um ein Copolymer mit den gewünschten Eigenschaften zu erhalten, andere Kombinationen von Monomeren zu verwenden. Zum Beispiel kann auch MLABE polymerisiert werden mit Glycolid oder Caprolacton, um nach der Entfernung der Benzyl-Schutzgruppen durch Hydrogenierung Poly(glycolid-co- malolactonsäure) beziehungsweise Poly(caprolacton-comalolactonsäure) zu erhalten. Terpolymere wie z. B. Poly(D,L-lactid/glycolid/malolactonsäure) können auch hergestellt werden nach demselben Verfahren.
  • Porenstruktur. Die unter Verwendung der vorliegenden flüssigen Abgabezusammensetzung gebildeten Implantate schließen vorzugsweise einen mikroporösen inneren Kern und eine mikroporöse äußere Haut ein. Typischerweise sind die Poren des inneren Kerns im wesentlichen einheitlich und die Haut des festen Implantats ist im wesentlichen nicht porös im Vergleich zu der porösen Natur des Kerns. Vorzugsweise hat die äußere Haut des Implantats Poren mit Durchmessern, die signifikant kleiner sind in der Größe als diese Poren in dem inneren Kern, z. B. ist das Verhältnis der durchschnittlichen Porengröße in dem Kern zu der durchschnittlichen Porengröße in der Haut von ungefähr 2/1 bis ungefähr 100/1 und vorzugsweise von ungefähr 2/1 bis ungefähr 10/1.
  • Poren können innerhalb der Matrix des Implantats durch verschiedene Mittel gebildet werden. Die Dissipation, Dispergierung oder Diffusion des Lösemittels aus der sich verfestigenden Polymermatrix heraus in die benachbarten Gewebeflüssigkeiten kann Poren erzeugen in der Polymermatrix einschließlich Porenkanälen. Die Dissipation des Lösemittels aus der koagulierenden Masse erzeugt Poren innerhalb des festen Implantats. Die Größe der Poren des festen Implantats sind in dem Bereich von ungefähr 1-1000 Mikron, vorzugsweise ist die Größe der Poren der Hautschicht ungefähr 3-500 Mikron. Das feste mikroporöse Implantat hat eine Porosität im Bereich von ungefähr 5-95%. Vorzugsweise hat die Haut eine Porosität von 5% bis ungefähr 10% und der Kern hat eine Porosität von ungefähr 40% bis ungefähr 60%.
  • Optional kann ein porenbildendes Mittel eingeschlossen werden in die Polymerlösung, um zusätzliche Poren zu erzeugen in der Polymermatrix. Dieser Ansatz wird ausführlicher beschrieben in der US-Patentanmeldung Serial No. 07/283,512, deren Offenbarung durch Bezugnahme hierin eingeschlossen wird. Geeignete Poren bildende Mittel schließen einen Zucker, ein Salz, ein wasserlösliches Polymer und eine wasserunlösliche Substanz ein, die schnell zu einer wasserlöslichen Substanz abgebaut wird.
  • Mittel zur Modifizierung der Freisetzungsrate. Die Polymerlösung kann ein Mittel zur Modifizierung der Freisetzungsrate enthalten, um eine kontrollierte verzögerte Freisetzung eines bioaktiven Mittels aus der festen Implantatmatrix bereitzustellen. Geeignete Mittel zur Modifizierung der Freisetzungsrate schließen ein einen Ester einer Monocarbonsäure, einen Ester einer Dicarbonsäure, einen Ester einer Tricarbonsäure, einen Polyhydroxyalkohol, eine Fettsäure, einen Triester von Glyzerin, ein Sterol, einen Alkohol und Kombinationen davon:
  • Die vorliegende Erfindung kann weiterhin beschrieben werden unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele.
    • Beispiel 1
  • Naltrexon/PLA-Mikropartikel in PLG/NMP. Eine 1 : 1 Schmelzmischung wurde hergestellt auf einem Teflonfilm durch Schmelzen von Poly(D,L-Lactid) (PLA; Molekulargewicht ca. 2000; Boehringeringer-Ingelheim; Resomer L104) und Hinzufügung einer äquivalenten Menge von Naltrexonbase. Das Geschmolzene wurde dann abgekühlt zu einem Schmelzfestkörper. Der Schmelzfestkörper wurde von dem Teflonfilm abgetrennt und zu einem feinen Pulver gemahlen. Eine 5 Gew.-%ige Formulierung von Naltrexon wurde hergestellt durch Hinzufügung von 30 mg des geschmolzenen Naltrexon/PLA-Pulvers zu 300 mg einer Lösung von Poly(D,L- Lactid-co-glycolid) (PLG) in N-Methylpyrrolidon (NMP). Eine 5 Gew.-%ige Kontrollformulierung von Naltrexon wurde hergestellt durch Hinzufügung von 15 mg unbehandelter Naltrexonbase zu 300 mg der PLG/NMP-Lösung. Die In-vitro- Freisetzung von Naltrexon aus jeder der Formulierungen wurde untersucht durch Hinzufügung eines Tropfens der Formulierung zu einem Aliquot von 5 ml phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) in einem 10 ml Glasfläschchen. Die Menge an freigesetztem Naltrexon wurde bestimmt durch Aufbewahrung des Glasfläschchens bei 37ºC und Beobachtung der Absorptionsbande bei 280 nm als eine Funktion der Zeit. Die Ergebnisse (gezeigt in Fig. 1) zeigen, daß die Formulierung, die die in der PLG/NMP-Lösung dispergierten Mikropartikel des geschmolzenen Naltrexon/PLA enthielten, signifikant die anfängliche Freisetzung von Naltrexon reduzierten (verglichen mit der Kontrollösung von Naltrexon in PLG/NMP).
    • Beispiel 2
  • Ganirelix-Mikropartikel in PLG/NMP. Ganirelixacetat (ein GnRH Antagonist, geeignet zur Behandlung von Endometriose und Prostatacarcinom) wurde in Mikropartikel eines lösemittelunlöslichen, schnell biologisch abbaubaren Polymers inkorporiert. Dies wurde getan, um die Löslichkeit von Ganirelix in der Polymer-Lösemittel- Formulierung herabzusetzen und die Dispergierungscharakteristiken von Ganirelixacetat in dieser selben Formulierung zu verstärken. Ganirelixacetat (6 g) und Polysebacinsäure (4 g; "PSA") wurden zu einer homogenen Pulvermischung gemischt. Die Pulvermischung wurde geschmolzen auf einer heißen Platte bei 80ºC und gemischt, bis das Ganirelixacetat homogen in der PSA-Schmelze dispergiert war. Die Ganirelixacetat/PSA-Schmelze wurde abgekühlt auf Raumtemperatur, um ein Feststoff zu bilden, welcher dann in einer Cryomühle eine Minute langgemahlen wurde, um ein feines Pulver zu bilden. Das Pulver wurde gesiebt, um die Partikel von weniger als 60 Mikron zu gewinnen. Eine 50 : 50-Lösung von PLA in Ethyllactat wurde gebildet durch Auflösen einer gleichen Menge von PLA in Ethyllactat unter Verwendung eines Beschallers bei 45ºC. Die endgültige Formulierung-wurde hergestellt durch Hinzufügung von 1,14 g der GanirelixacetatlPSA-Mikropartikel zu 4 ml der PLA/Ethyllactat-Lösung. Die resultierende Mischung, die durch Schütteln gut gemischt wurde, könnte durch eine Nadel vom Kaliber 20 (20 gauge) verabreicht werden. Aufgrund der Löslichkeit von PSA in Ethyllactat wurde diese Formulierung verwendet innerhalb einer Stunde nach dem Mischen. Ein relativ großer Anfangs- Burst-Effekt wird beobachtet mit Formulierungen, bei denen Ganirelix einfach aufgelöst ist in der PLAINMP-Lösung (> 10% während des ersten Tages nach der Verabreichung). Dieser Anfangs-Burst-Effekt des Ganirelix kann lokale Gewebeirritationen hervorrufen und ist klinisch unakzeptabel. In-vitro- und In-vivo- Experimente zeigten, daß die flüssige Zusammensetzung mit dem Ganirelixacetat/PSA-Mikropartikeln die hohe anfängliche Freisetzung von Ganirelix eliminierten (< 3% während des ersten Tages nach der Verabreichung).
    • Beispiel 3
  • Schweine-Somatropin-Mikrokapseln in PLA/NMP. Eine PLA/NMP-Voratslösung wird hergestellt durch Auflösen von PLA (Molekulargewicht 2000) in einer gleichen Menge von N-Methylpyrrolicton (50 : 50 PLA/NMP). Eine flüssige Zusammensetzung enthaltend Schweine-Somatropin-Mikrokapseln (PST) wird hergestellt durch Hinzufügung von 0,2 g Mikrokapseln enthaltend 41 Gew.-% PSD in einer Carboxymethylcellulosematirix zu 2,0 g der PLA/NMP-Lösung. Eine ähnliche Lösung wird hergestellt durch Hinzufügung von Mikrokapseln, die PSD in einer Gelatinematrix enthalten, zu der 50 : 50-PLA/INMP-Lösung. Die In-vitro-Freisetzung von PSD aus diesen Formulierungen wird untersucht durch Ausbringen der Formulierung (150-300 Mikroliter) durch eine Nadel vom Kaliber 20 direkt in 10 ml phosphatgepufferter Salzlösung. Die Freisetzungsrate der Mikrokapselformulierungen ist signifikant niedriger als die anfängliche Freisetzung von PSD aus den Mikrokapseln allein.
    • Beispiel 4 Mikroverkapseltes Antipsychose-Arzneimittel in PLG/NMP.
  • Siebzehn (17,0) Gramm Benzisoazolpyrimidinon-antipsychose-Arzneimittel (APD) kann hinzugefügt werden zu einer wässrigen Lösung (17,0 g Polymer in 300 ml Wasser) eines wasserlöslichen biologisch abbaubaren Polymeren, Polyvinylpyrrolidon ("PVP"; Molekulargewicht 100000). Die resultierende Zubereitung ist eine gut dispergierte Suspension. Diese Suspension wird sprühgetrocknet unter Verwendung eines Büchi 190 Minisprühtrockners mit den folgenden Parametern: Heizrate 11, Aspirationsrate 20, Preßluftdruck 80 psi, Luftdurchfluß 800 NUhr, Düsenöffnung 0,7 mm, Einlaßtemperatur 167ºC und Auslaßtemperatur 103ºC. Nach 75 Minuten der Behandlung unter den obigen Bedingungen werden 3,2 g eines feinen Pulvers von ADP in PVP verkapselt erhalten. Eine 5 Gew.-%ige Formulierung von in Polymerlösung dispergiertem APD kann hergestellt werden durch Hinzufügung von 27 mg der PVP-verkapselten Partikel zu einer Lösung von Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) (60% 75125 PLG (0,11)) in NMP. Eine Kontrollformulierung wurde hergestellt durch Zugabe von unbehandeltem APD (13,5 mg) zu derselben 60% PLG/NMP-Lösung. Die In-vitro-Freisetzung von APD aus diesen Formulierungen kann untersucht werden durch Hinzufügung eines Tropfens der jeweiligen Formulierungen zu 5,0 ml Aliquoten der Pufferlösung (in 10 ml- Glasfläschchen) und Lagerung bei 37ºC. Die Absorption wird beobachtet bei 280 nm als eine Funktion der Zeit. Die Ergebnisse zeigen an, daß Beschichtung der festen APD-Partikel mit einem wasserlöslichen Polymer von hohem Molekulargewicht die anfängliche Freisetzung von APD reduziert (siehe Fig. 2).
    • Beispiel 5
  • Polymergebundenes Chlorin e&sub6; in PLG/DMSO. Ein Konjugat von Chlorin e&sub6;, das kovalent an IV-(2-hydroxypropyl)-methacrylamid/N-Methacryloylglycin-Gopolymer (HPMA-Copolymer), das Glycylseitenketten enthält, wurde hergestellt nach dem Verfahren, das beschrieben ist in Krinick, Ph. D. Dissertation: Combination Polymeric Drugs as Anticander Agents, University of Utah (1992). Das Konjugat enthielt 11 Gew.-% Chlorin e&sub6; und 89 Gew.-% HMPA-Copolymer. Das Chlorin e&sub6; war gebunden an das HPMA-Copolymer durch die Carboxylgruppen der anhängenden Glycinreste. Zwei Formulierugen wurden hergestellt, jede enthielt 0,5 Gew.-% Chlorin es (bezogen auf das freie Arzneimittel). Eine der Formulierugen enthielt 53 Gew.-% PLG (iv = 0,11 dl/g), 46,5 Gew.-% DMSO und 0,5 Gew.-% freies Chlorin es. Die zweite Formulierung enthielt 51 Gew.-% PLG, 44,75 Gew.-% DMSO und 4,25 Gew.-% Ghlorin es/HPMA-Copolymerkonjugat. Tropfen der zwei Formulierungen wurden präzipitiert in 5 ml phosphatgepufferter Salzlösung, und die Proben wurden auf einem Außenschüttler bei 37ºC plaziert. Die Konzentration an Chlorin es in der Lösung wurde gemessen als Funktion der Zeit durch Spektroskopie im UV-Bereich und im Sichtbaren (&lambda;max = 650 nm). Der kumulative Prozentsatz des freigesetzten Arzneimittels ist in Fig. 3 dargestellt. Die Resultate zeigten an, daß Chlorin e&sub6; sehr viel langsamer freigesetzt wird aus der Formulierung, die das Chlorin e&sub6;/HPMA- Copolymerkonjugat enthält. Zusätzlich wurde kein Ausbruchseffekt beobachtet bei der Chlorin e&sub6;/HPMA-Copolymerkonjugatformulierung.
    • Beispiel 6
  • PLA/MLA-p-Doxorubicin in PLG/NMP. Ein wasserlösliches Copolymer von D,L- Lactid mit Malolactonsäure (PLAIMLA) kann hergestellt werden durch anfängliche Copolymerisierung von D,L-Lactid mit Malolactonsäuremonobenzylester (MLABE). Die Benzylschutzgruppen können entfernt werden von dem resultierenden Copolymer durch Hydrogenierung, um ein Copolymer (PLAIMLA) mit freien Carboxylseitengruppen zu erhalten. Die freien Carboxylgruppen können umgesetzt werden mit Dicyclohexylcarbodümid und p-Nitrophenol, um ein PLA/MLA-Copolymer mit anhängenden p-Nitrophenolestergruppen zu erhalten. Doxorubicin kann angehängt werden an das PLA/MLA-Copolymer über eine Aminolysereaktion, um ein PLA/M LA-p-Doxorubicin-Copolymer zu erhalten.
  • Ausreichend PLA/MLA-p-Doxorubicin kann hinzugefügt werden zu einer 60 : 40 PLG/NMP-Voratslösung, um eine flüssige Zusammensetzung zu bilden, die 2 Gew.- % Doxorubicin enthält (bezogen auf freies Doxorubicin). Eine Kontrollformulierung von freiem Doxorubicin kann hergestellt werden durch Zugabe von 20 mg Doxorubicin zu 980 mg der (30 : 40 PLG/NMP-Voratslösung. Die In-vitro-Freisetzung von Doxorubicin von jeder der Formulierungen kann untersucht werden durch Zugabe eines Tropfens der Formulierung zu einem Aliquot von 5 ml phosphatgepuffeter Salzlösung (PBS) in einem 10-ml-Glasfläschchen. Die freie Doxorubicinformulierung kann einen wesentlichen Anfangs-Burst des Arzneimittels zeigen. Im wesentlichen kein Doxorubincin kann freigesetzt werden über einen Zeitraum von drei Tage aus einer Probe, die das PLA/MLA-p-Doxorubicin enthält. Die Bestimmung in vitro kann wiederholt werden durch Zugabe eines Tropfens der Formulierung zu einem 5-ml-Aliquot von Kaninchen-Peritoneal-Flüssigkeit in einem 10-n~l-Glasfläschchen. Die freie Doxorubicinformulierung kann einen wesentlichen Anfangs-Burst-Effekt von Doxorubicin zeigen. Die PLA/MLA-p-Doxorubicin enthaltende Zusammensetzung kann keinen Ausbruch zeigen und die Freisetzungsrate von Doxorubicin kann viel niedriger sein als die Rate, die beobachtet wird für die freie Doxorubicinformulierung.
    • Beispiel 7
  • PLG-t-Doxorubicin in PLG/NM P. Poly(D,L-Lactid-co-Glycolid) (PLG) mit niedrigem Molekulargewicht mit terminalen Carboxylgruppen kann umgesetzt werden mit Dicyclohexylcarbodiimid und p-Nitrophenol, um ein PLG-Copolymer zu erhalten mit terminalen p-Nitrophenolestergruppen. Doxorubicin kann dann umgesetzt werden mit den p-Nitrophenolestergruppen, um ein PLG-Copolymer mit an die termialen Carboxylgruppen des Copolymers angehängtem Doxorubicin zu ergeben (PLG-t- Doxore bicin).
  • Das PLG-t-Doxorubicinkonjugat kann dann zugefügt werden zu einer 60 : 40 PLG/NMP-Voratslösung, um eine flüssige Zusammensetzung mit 2 Gew.-% Doxorubicin (bezogen auf freies Doxorubicin) zu bilden. Die Freisetzungsrate von Doxorubicin in PBS und Kaninchen-Peritoneal-Flüssigkeit kann bestimmt werden mittels Standardmethoden. Wie es beobachtet wird mit der PLA/MA-p-Doxorubicinzusammensetzung, kann im wesentlichen kein Doxorubicin freigesetzt werden über eine Periode von drei Tagen nach der Zugabe der Probe, die das PLG-t-Doxorubicin erathält, zu PBS. Kein Ausbruchseffekt kann beobachtet werden bei der Addition eines Tropfens der PLG-t-Doxorubicinzusammensetzung zur Kaninchen-Peritoneal- Flüssigkeit. Wieder kann die Freisetzungsrate von Doxorubicin in die Kaninchen- Peritoneal-Flüssigkeit von der PLG-t-Doxorubicinzusammensetzung viel niedriger sein als die Freisetzungsrate die beobachtet wird, für die frei Doxorubicinformulierung.
  • Alle Publikationen und Patentanmeldungen in dieser Beschreibung sind bezeichnend für den Stand des ordentlichen Fachwissens des Gebiets, zu welchem diese Erfindung gehört. Alle Veröffentlichungen und Patentanmeldungen, die hierin zitiert werden, werden eingeschlossen durch Bezugnahme in dem selben Maße, als wenn jede individuelle Publikation oder Patentanmeldung spezifisch und individuell inkorporiert worden wäre durch Bezugnahme.
  • Die Erfindung wurde beschrieben unter Bezugnahme auf verschiedene, spezifische und bevorzugte Ausführungsformen und Techniken. Es sollte jedoch verstanden werden, daß viele Variationen und Modifizierungen gemacht werden können, ohne den Geist und den Umfang der Erfindung zu verlassen.

Claims (29)

1. Eine flüssige, pharmazeutische Abgabezusammensetzung, die zur Bildung eines Implantates mit regulierter Freisetzung geeignet ist, umfassend effektive Mengen:
a) eines biokompatiblen, biologisch abbaubaren, thermoplastischen Polymers, das in einem wäßrigen Medium unlöslich ist;
b) eines biokompatiblen, organischen Lösemittels für das Polymer, das mit einem wäßrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar ist, und
c) einer Komponente mit regulierter Freisetzung umfassend ein aktives Mittel;
wobei die Zusammensetzung nach Kontakt mit dem wäßrigen Medium durch Dissipation oder Verteilung des organischen Lösemittels in das wäßrige Medium hinein ein festes Implantat mit der darin eingebetteten Komponente mit regulierter Freisetzung bildet.
2. Eine flüssige, pharmazeutische Abgabezusammensetzung, die zur Bildung eines Implantates mit regulierter Freisetzung geeignet ist, umfassend effektive Mengen:
a) eines Konjugates aus einem aktiven Mittel, welches kovalent an ein erstes biokompatibles, biologisch abbaubares, thermoplastisches Polymer, das in einem wäßrigen Medium unlöslich ist, gebunden ist, und
b) eines biokompatiblen, organischen Lösemittels für das Polymer, das mit einem wäßrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar ist;
wobei die Zusammensetzung nach Kontakt mit dem wäßrigen Medium durch Dissipation oder Verteilung des organischen Lösemittels in das wäßrige Medium hinein ein festes Implantat mit der darin eingebetteten Komponente mit regulierter Freisetzung bildet.
3. Die flüssige Abgabezusammensetzung nach Anspruch 2, des Weiteren umfassend ein zweites biokompatibles, thermoplastisches Polymer, das unlöslich ist in einem wäßrigen Medium.
4. Die flüssige Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei nach Kontakt der Zusammensetzung mit dem wäßrigen Medium die Zusammensetzung eine feste, mikroporöse Matrix bildet, die einen von einer Haut umgebenen Kern besitzt, wobei die Haut Poren besitzt, die einen wesentlich kleineren Durchmesser aufweisen als die Poren des Kerns.
5. Die flüssige Abgabezusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Haut ein Porosität von etwa 5% bis etwa 10% und der Kern eine Porosität von etwa 40% bis etwa 60% besitzen.
6. Die flüssige Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die flüssige Abgabezusammensetzung eine Viskosität besitzt, welche die Herstellung eines Aersols aus der Zusammensetzung effektiv ermöglicht.
7. Ein pharmazeutisches Polymersystem, welches zur Verwendung als ein Implantat mit regulierter Freisetzung geeignet ist, umfassend:
a) eine feste, mikroporöse Matrix aus einem biokompatiblen, biologisch abbaubaren Polymer, wobei das Polymer im wesentlichen unlöslich ist in einem wäßrigen Medium; und
b) eine Komponente mit regulierter Freisetzung umfassend ein aktives Mittel, welches in der mikroporösen Matrix eingebettet ist;
wobei die Matrix durch Kontakt zwischen einem wäßrigen Medium und der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 hergestellt wird.
8. Ein biologisch abbaubares Filmpflaster, welches aus der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 gebildet worden ist.
9. Eine Implantat-Vorstufe mit regulierter Freisetzung zur Implantation in einem Subjekt, welche aus der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, die in Kontakt mit einem wäßrigen Medium gebracht wurde, geformt ist; wobei die Struktur der Implantat-Vorstufe aus einem äußeren Sack und einer flüssigen Füllung besteht; und wobei nach weiterem Kontakt mit einem wäßrigen Medium die Implantat-Vorstufe durch Dissipation oder Verteilung des organischen Lösemittels in das wäßrige Medium hinein ein festes Implantat bildet.
10. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das thermoplastische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polylactiden, Polyglycoliden, Polycaprolactonen, Polyanhydriden, Polyamiden, Polyurethanen, Polyesteramiden, Polyorthoestern, Polydioxanonen, Polyacetalen, Polyketalen, Polycarbonaten, Polyorthoestern, Polyphosphazenen, Polyhydroxybutyraten, Polyhydroxyvaleraten, Polyalkylenoxalaten, Polyalkylensuccinaten, Polyäpfelsäure, Polyaminosäuren, Polymethylvinylether, Polymaleinsäureanhydrid und Copolymeren, Terpolymeren oder Mischungen daraus.
11. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das thermoplastische Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyglycoliden, Poly-(D,L)- Lactid, Polycaprolactonen, Polyorthoestern, Polycarbonaten, Polyamiden, Polyanhydriden, Polyurethanen, Polyesteramiden, Polyphosphazenen, Polyhydroxybutyraten, Polyhydroxyvaleraten, Polyalkylenoxalaten und Copolymeren, Terpolymeren oder Mischungen daraus.
12. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das thermoplastische Polymer ein Copolymer aus Glycolid, Caprolacton oder einem Lactid oder ein Copolymer aus D,L-Lactid und Malolactonsäure ist.
13. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das organische Lösemittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-Methyl-2-pyrrolidon, 2- Pyrrolidon, aliphatischen Alkoholen, die 2 bis 8 Kohlenstoffatome aufweisen, Propylenglycol, Glycerol, Tetraglycol, Glycerolformal, Solketal, Ethylacetat, Ethyllactat, Ethylbutyrat, Dibutylmalonat, Tributylcitrat, Tri-n-hexylacetylcitrat, Diethylsuccinat, Diethylglutarat, Diethylmalonat, Triethylcitrat, Triacetin, Tributyrin, Diethylcarbonat, Propylencarbonat, Aceton, Methylethylketon, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Caprolactam, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetrahydrofuran, Caprolactam, Decylmethylsulfoxid, Ölsäure, N,N,-Diethyl-m-toluamid, und 1- Dodecylazacycloheptan-2-on, 1,3-Diemthyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, und Mischungen daraus.
14. Eine flüssige Abgabezusammensetzung, die zur in situ-Bildung eines biologisch abbaubaren Implantates mit: regulierter Freisetzung geeignet ist, die Zusammensetzung umfassend: ein flüssiges, biokompatibles Prepolymer, welches mindestens eine polymerisierbare, ethylenisch ungesättigte Gruppe besitzt, und eine Komponente mit regulierter Freisetzung umfassend ein aktives Mittel; wobei die Zusammensetzung nach Plazierung in einen Patienten ein festes Implantat mit der darin eingebetteten Komponente mit regulierter Freisetzung bildet.
15. Die flüssige Prepolymer-Zusammensetzung nach Anspruch 14, des Weiteren umfassend ein Vernetzungsmittel.
16. Die flüssige Prepolymer-Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei die polymerisierbare, ethylenisch ungesättigte Gruppe eine &alpha;,&beta;-ungesättigte Carbonylgruppe ist.
17. Die flüssige Prepolymer-Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das flüssige, biokompatible Prepolymer ein Acrylsäureester-terminiertes Prepolymer ist.
18. Die flüssige Prepolymer-Zusammensetzung nach Anspruch 14, des Weiteren umfassend ein biokompatibles, organisches Lösemittel für das Prepolymer, welches mit einem wäßrigen Medium mischbar oder in diesem dispergierbar ist.
19. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 14, wobei die Komponente mit regulierter Freisetzung eine Mikrostruktur, eine Makrostruktur, ein Salz des aktiven Mittels mit geringer Wasserlöslichkeit, ein Konjugat aus dem aktiven Mittel, welches kovalent an ein Trägermolekül gebundenen ist, ein Komplex aus dem aktiven Mittel und einem Trägermolekül oder ein Komplex aus dem aktiven Mittel, einem Trägermolekül und einem Metallkation ist.
20. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 14, wobei die Komponente mit regulierter Freisetzung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Mikrokapsel, einem Mikropartikel, einem Nanopartikel, einem Cyclodextrin, einem Liposom, einer Micelle, einer Faser, einem Film, einem Stab, einer Scheibe und einem Zylinder.
21. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 14, wobei das aktive Mittel ein bioaktives Mittel oder ein diagnostisches Mittel ist.
22. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 14, wobei das aktive Mittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einem antibakteriellen Mittel, einem antimykotischem Mittel, einem antiviralen Mittel, einem endzündungshemmenden Mittel, einem Antiparasitikum, einem Antikrebsmittel, einem Analgetikum, einem Betäubungsmittel, einem antipsychotischen Mittel, einem Impstoff, einem im zentralen Nervensystem wirkenden Mittel, einem Wachstumsfakor, einem Hormon, einem Antihistaminikum, einem knocheninduktiven Mittel, einem kardiovaskulären Mittel, einem Mittel gegen Geschwüre, einem Brochienerweitererungsmittel, einem Gefäßerweiterungsmittel, einem Mittel zur Geburtenkontrolle, einem Mittel gegen Bluthochdruck, einem Antigerinnungsmittel, einem antispasmischen Mittel und einem Mittel zur Steigerung der Fruchtbarkeit.
23. Die Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 14, wobei die flüssige Abgabezusammensetzung des Weiteren ein physiologisch akzeptables Mittel zur Modifizierung der Freisetzungsgeschwindigeit, ein porenbildendes Mittel oder beides umfaßt.
24. Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1, 2 oder 14 zur Herstellung eines Medikamentes, welches in situ oder an einer Implantationstelle eines Subjekts zu einem mikroporösen Depot-Implantat mit der darin eingebetteten Komponente mit regulierter Freisetzung geformt werden kann.
25. Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2 oder 14 zur Herstellung eines Medikamentes zur Abgabe eines aktiven Mittels an ein Subjekt.
26. Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung zur Herstellung eines Medikamentes gemäß Anspruch 24 oder 25 zur Bildung eines Filmpflasters auf einem Gewebe.
27. Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung zur Herstellung eines Medikamentes gemäß den Ansprüchen 24, 25 oder 26, wobei die flüssige Abgabezusammensetzung in einer Form vorliegt, in der sie auf der Implantationsstelle durch Sprühen, Streichen oder Spritzen verteilt werden kann.
28. Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1, 2 oder 14 zur Herstellung eines Medikamentes zur Bildung eines Implantates mit regulierter Freisetzung zur Abgabe eines aktiven Mittels an ein Subjekt.
29. Verwendung der flüssigen Abgabezusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines mikroporösen Depot-Implantates zur Abgabe eines Wirkstoffes an ein Subjekt, wobei das Implantat durch Kontaktierung der Zusammensetzung mit einem wäßrigen Medium gebildet wird.
DE69524398T 1994-04-08 1995-03-27 Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe Expired - Lifetime DE69524398T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22514094A 1994-04-08 1994-04-08
PCT/US1995/003792 WO1995027481A1 (en) 1994-04-08 1995-03-27 Liquid delivery compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69524398D1 DE69524398D1 (de) 2002-01-17
DE69524398T2 true DE69524398T2 (de) 2002-07-18

Family

ID=22843701

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69524398T Expired - Lifetime DE69524398T2 (de) 1994-04-08 1995-03-27 Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe
DE69534780T Expired - Lifetime DE69534780T2 (de) 1994-04-08 1995-03-27 Flüssige Zusammensetzungen zur Arzneistoffabgabe

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69534780T Expired - Lifetime DE69534780T2 (de) 1994-04-08 1995-03-27 Flüssige Zusammensetzungen zur Arzneistoffabgabe

Country Status (13)

Country Link
US (3) US5759563A (de)
EP (2) EP1125577B1 (de)
JP (2) JP4259610B2 (de)
KR (1) KR100374098B1 (de)
AT (2) ATE317690T1 (de)
BR (2) BR9507313A (de)
CA (2) CA2582666C (de)
DE (2) DE69524398T2 (de)
DK (2) DK1125577T3 (de)
ES (2) ES2171186T3 (de)
NZ (1) NZ283282A (de)
PT (1) PT754032E (de)
WO (1) WO1995027481A1 (de)

Families Citing this family (268)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995013814A1 (en) * 1993-11-19 1995-05-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Microencapsulated 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US7833543B2 (en) * 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
CA2195119C (en) * 1995-06-09 2001-09-11 Mark Chasin Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
KR0180334B1 (ko) 1995-09-21 1999-03-20 김윤 블럭 공중합체 미셀을 이용한 약물전달체 및 이에 약물을 봉입하는 방법
US5736152A (en) * 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
US5955096A (en) * 1996-06-25 1999-09-21 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
US20030077317A1 (en) * 1996-06-25 2003-04-24 Brown University Research Foundation Methods and compositions for enhancing the bioadhesive properties of polymers using organic excipients
US5980948A (en) * 1996-08-16 1999-11-09 Osteotech, Inc. Polyetherester copolymers as drug delivery matrices
EP0949905B1 (de) 1996-12-20 2001-07-18 Alza Corporation Injizierbare depotgelzubereitung und herstellungsverfahren
US6630168B1 (en) * 1997-02-20 2003-10-07 Biomedicines, Inc. Gel delivery vehicles for anticellular proliferative agents
US20060025328A1 (en) * 1997-05-28 2006-02-02 Burns Patrick J Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
DK0996426T3 (da) 1997-06-05 2007-07-02 Bertex Pharma Gmbh Multifasesystem
AUPO907697A0 (en) 1997-09-09 1997-10-02 Day, Robert Edward Chemical supplementation of bone
US6281175B1 (en) 1997-09-23 2001-08-28 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion for lubrication and delivery of drugs
US6054421A (en) * 1997-09-23 2000-04-25 Scimed Life Systems, Inc. Medical emulsion lubricant
DE69840175D1 (de) * 1997-12-12 2008-12-11 Samyang Corp Biologisch abbaubare gemischte polymerische mizellen zur genverabreichung
US6410057B1 (en) * 1997-12-12 2002-06-25 Samyang Corporation Biodegradable mixed polymeric micelles for drug delivery
US6733767B2 (en) * 1998-03-19 2004-05-11 Merck & Co., Inc. Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances
US6174524B1 (en) 1999-03-26 2001-01-16 Alcon Laboratories, Inc. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US7128927B1 (en) * 1998-04-14 2006-10-31 Qlt Usa, Inc. Emulsions for in-situ delivery systems
US6245345B1 (en) * 1998-07-07 2001-06-12 Atrix Laboratories, Inc. Filamentous porous films and methods for producing the same
US6261583B1 (en) * 1998-07-28 2001-07-17 Atrix Laboratories, Inc. Moldable solid delivery system
US7335220B2 (en) 2004-11-05 2008-02-26 Access Closure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US6143314A (en) * 1998-10-28 2000-11-07 Atrix Laboratories, Inc. Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst
US6565874B1 (en) 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
US6368658B1 (en) * 1999-04-19 2002-04-09 Scimed Life Systems, Inc. Coating medical devices using air suspension
EP1949890A3 (de) * 1999-06-04 2011-05-18 ALZA Corporation Implantierbare Gelzusammensetzungen und Herstellungsverfahren dafür
HUP0201626A3 (en) * 1999-06-04 2004-05-28 Alza Corp Mountain View Implantable gel compositions and method of manufacture
AU769853B2 (en) 1999-06-11 2004-02-05 Atossa Genetics, Inc. Gel composition for filing a breast milk duct prior to surgical excision of the duct or other breast tissue
US6358197B1 (en) * 1999-08-13 2002-03-19 Enteric Medical Technologies, Inc. Apparatus for forming implants in gastrointestinal tract and kit for use therewith
US6755811B1 (en) * 1999-08-25 2004-06-29 Corazon Technologies, Inc. Methods and devices for reducing the mineral content of a region of non-intimal vascular tissue
WO2001026704A2 (en) * 1999-10-12 2001-04-19 Yehuda Yarmut Targeted drug activation
DE60003445T2 (de) 1999-11-01 2003-12-24 Alcon, Inc. Pharmazeutische zusammensetzungen ein fluorchinolonantibiotikum und xanthangummi enthaltend
KR100416242B1 (ko) * 1999-12-22 2004-01-31 주식회사 삼양사 약물전달체용 생분해성 블록 공중합체의 액체 조성물 및이의 제조방법
US20010007083A1 (en) * 1999-12-29 2001-07-05 Roorda Wouter E. Device and active component for inhibiting formation of thrombus-inflammatory cell matrix
AU2463701A (en) * 1999-12-29 2001-07-09 Nanodelivery, Inc. Drug delivery system exhibiting permeability control
PT1248596E (pt) 2000-01-11 2007-06-21 Bertex Pharma Gmbh Kit para implantações contendo uma fase de veículo e um solvente
US7097855B1 (en) 2000-01-31 2006-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Transdermal thermal polymerization
ES2706000T3 (es) 2000-02-17 2019-03-27 Neomend Inc Procedimiento de producción de sistemas de administración utilizando composiciones poliméricas biodegradables preformadas
US7160931B2 (en) * 2000-03-15 2007-01-09 Yu-Ling Cheng Thermally reversible implant and filler
US7193007B2 (en) * 2000-03-15 2007-03-20 Yu-Ling Cheng Environment responsive gelling copolymer
US20030211974A1 (en) * 2000-03-21 2003-11-13 Brodbeck Kevin J. Gel composition and methods
IL152360A0 (en) 2000-04-19 2003-05-29 Genentech Inc Sustained release formulations
US6613355B2 (en) 2000-05-11 2003-09-02 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
US20050042194A1 (en) 2000-05-11 2005-02-24 A.P. Pharma, Inc. Semi-solid delivery vehicle and pharmaceutical compositions
DK1305033T3 (da) 2000-07-28 2005-01-31 Alcon Inc Farmaceutiske pæaparater indeholdende tobramycin og xanthangummi
DE60131177T2 (de) * 2000-09-06 2008-08-07 AP Pharma, Inc., Redwood Abbaubare polyacetal-polymere
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
US7824700B2 (en) * 2001-02-23 2010-11-02 Genentech, Inc. Erodible polymers for injection
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
US20030152630A1 (en) * 2001-05-11 2003-08-14 Ng Steven Y. PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers
US6590059B2 (en) * 2001-05-11 2003-07-08 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals
EP1397155B1 (de) * 2001-06-21 2015-09-30 Genentech, Inc. Formulierung mit verzögerter freisetzung
US6592899B2 (en) 2001-10-03 2003-07-15 Macromed Incorporated PLA/PLGA oligomers combined with block copolymers for enhancing solubility of a drug in water
US20030118649A1 (en) * 2001-10-04 2003-06-26 Jinming Gao Drug delivery devices and methods
JP2005519873A (ja) * 2001-11-14 2005-07-07 アルザ・コーポレーション カテーテル注入可能なデポー組成物およびそれらの使用
US20070196415A1 (en) * 2002-11-14 2007-08-23 Guohua Chen Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof
WO2003041684A2 (en) * 2001-11-14 2003-05-22 Alza Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
US6524606B1 (en) * 2001-11-16 2003-02-25 Ap Pharma, Inc. Bioerodible polyorthoesters containing amine groups
US6537985B1 (en) * 2001-11-30 2003-03-25 Phoenix Scientific, Inc. Antibiotic formulation and a method of making this formulation
WO2003080629A2 (en) 2002-02-25 2003-10-02 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing compounds with polymeric chains, and methods of making and using the same
EP1344538A1 (de) 2002-03-14 2003-09-17 Degradable Solutions AG Poröses und bioabbaubares Implantatmaterial und Verfahren zu seiner Herstellung
KR100496353B1 (ko) * 2002-04-15 2005-06-20 서울산업대학교 산학협력단 약물방출 능을 가진 생분해성 고분자를 이용한 조직공학용생분해성 고분자 지지체 및 그의 제조 방법
US7432245B2 (en) * 2002-06-07 2008-10-07 Abbott Laboratories Inc. Pharmaceutical formulation comprising a peptide angiogenesis inhibitor
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
TWI353854B (en) 2002-06-25 2011-12-11 Alza Corp Short duration depot formulations
US20070184089A1 (en) * 2002-07-15 2007-08-09 Alcon, Inc. Non-Polymeric Lipophilic Pharmaceutical Implant Compositions for Intraocular Use
CN100355455C (zh) 2002-07-15 2007-12-19 爱尔康公司 用于眼内使用的非聚合亲脂性药物植入组合物
US8252303B2 (en) * 2002-07-31 2012-08-28 Durect Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
CN1684663A (zh) * 2002-07-31 2005-10-19 阿尔萨公司 可注射的多模式聚合物储库组合物以及其用途
EP1581181B1 (de) * 2002-11-06 2008-12-24 ALZA Corporation Depot-formulierungen mit verzögerter freisetzung
US7045589B2 (en) * 2002-11-15 2006-05-16 A.P. Pharma, Inc. Bioerodible poly(ortho esters) from dioxane-based di(ketene acetals), and block copolymers containing them
WO2004054542A2 (en) 2002-12-13 2004-07-01 Durect Corporation Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials
AU2004219595A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-23 Qlt Usa Inc. Formulations for cell- schedule dependent anticancer agents
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
US20070184084A1 (en) * 2003-05-30 2007-08-09 Guohua Chen Implantable elastomeric caprolactone depot compositions and uses thereof
BRPI0410953A (pt) * 2003-05-30 2006-06-27 Alza Corp composições de depósito elastoméricas que podem ser implantadas, usos das mesmas e processo de produção
US7331979B2 (en) * 2003-06-04 2008-02-19 Access Closure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US9289195B2 (en) * 2003-06-04 2016-03-22 Access Closure, Inc. Auto-retraction apparatus and methods for sealing a vascular puncture
CN1829542A (zh) * 2003-06-19 2006-09-06 科洛普拉斯特公司 创伤护理装置
CN101862455A (zh) 2003-06-26 2010-10-20 普西维达公司 原位胶凝的药物递送系统
CA2530113C (en) 2003-06-26 2013-08-13 Control Delivery Systems, Inc. Bioerodible sustained release drug delivery systems
US20050009910A1 (en) * 2003-07-10 2005-01-13 Allergan, Inc. Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug
US20050101582A1 (en) 2003-11-12 2005-05-12 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating a posterior segment of an eye
US20070224278A1 (en) * 2003-11-12 2007-09-27 Lyons Robert T Low immunogenicity corticosteroid compositions
US20060141049A1 (en) * 2003-11-12 2006-06-29 Allergan, Inc. Triamcinolone compositions for intravitreal administration to treat ocular conditions
US20050281879A1 (en) * 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20070060950A1 (en) * 2003-12-24 2007-03-15 Farhad Khosravi Apparatus and methods for delivering sealing materials during a percutaneous procedure to facilitate hemostasis
US20050149117A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Farhad Khosravi Apparatus and methods for delivering sealing materials during a percutaneous procedure to facilitate hemostasis
US20050245876A1 (en) * 2003-12-24 2005-11-03 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for facilitating access through a puncture including sealing compound therein
US20060003008A1 (en) * 2003-12-30 2006-01-05 Gibson John W Polymeric devices for controlled release of active agents
CA2552677A1 (en) 2004-01-13 2005-07-28 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Controlled release cgrp delivery composition for cardiovascular and renal indications
CA2552758A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Vasogenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating acute myocardial infarction by administering calcitonin gene related peptide and compositions containing the same
JP2007517911A (ja) * 2004-01-13 2007-07-05 バソジェニックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 心臓血管の適応症および腎臓の適応症に対してｃｇｒｐを使用する方法
WO2005072701A1 (en) 2004-01-20 2005-08-11 Allergan, Inc. Compositions for localized therapy of the eye, comprising preferably triamcinolone acetonide and hyaluronic acid
US8048086B2 (en) 2004-02-25 2011-11-01 Femasys Inc. Methods and devices for conduit occlusion
US8048101B2 (en) 2004-02-25 2011-11-01 Femasys Inc. Methods and devices for conduit occlusion
US9238127B2 (en) 2004-02-25 2016-01-19 Femasys Inc. Methods and devices for delivering to conduit
US8052669B2 (en) 2004-02-25 2011-11-08 Femasys Inc. Methods and devices for delivery of compositions to conduits
WO2005084725A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Nanotherapeutics, Inc. Compositions for repairing bone and methods for preparing and using such compositions
US8119154B2 (en) 2004-04-30 2012-02-21 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants and related methods
US8147865B2 (en) * 2004-04-30 2012-04-03 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US8163030B2 (en) 2004-05-06 2012-04-24 Degradable Solutions Ag Biocompatible bone implant compositions and methods for repairing a bone defect
RU2390331C2 (ru) * 2004-06-04 2010-05-27 Камурус Аб Жидкие депо-препараты
EP1604693A1 (de) 2004-06-09 2005-12-14 Scil Technology GmbH In-situ hergestelltes Gerüst, dessen Herstellungsverfahren und dessen Verwendung
AU2005271700B2 (en) 2004-07-12 2010-11-11 Allergan, Inc. Opthalmic compositions and methods for treating ophthalmic conditions
SI1629844T1 (sl) 2004-07-13 2007-12-31 Bayer Schering Pharma Oy Sistem podaljšanega oddajanja s kontrolirano začetno dozo
PT1781264E (pt) 2004-08-04 2013-10-16 Evonik Corp Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma
US8980300B2 (en) 2004-08-05 2015-03-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Plasticizers for coating compositions
US20060039949A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US8348971B2 (en) * 2004-08-27 2013-01-08 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for facilitating hemostasis within a vascular puncture
US20070281007A1 (en) * 2004-08-27 2007-12-06 Jacob Jules S Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs
US20060045902A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Serbousek Jon C Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations
US20060057184A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
ES2602273T3 (es) 2004-09-17 2017-02-20 Durect Corporation Composición anestésica local prolongada que contiene Saib
US20080038316A1 (en) * 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
JP2008520547A (ja) * 2004-10-04 2008-06-19 キューエルティー ユーエスエー，インコーポレイテッド． 眼部送達のためのポリマー送達処方
WO2006043965A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-27 Allergan, Inc. Therapeutic ophthalmic compositions containing retinal friendly excipients and related methods
US20060093646A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Cima Michael J Orthopedic and dental implant devices providing controlled drug delivery
US8262693B2 (en) 2004-11-05 2012-09-11 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
PL1824460T3 (pl) * 2004-11-10 2015-09-30 Tolmar Therapeutics Inc Stabilizowany polimerowy układ dostarczania
CA2526541C (en) * 2004-12-01 2013-09-03 Tyco Healthcare Group Lp Novel biomaterial drug delivery and surface modification compositions
US8263105B2 (en) * 2004-12-01 2012-09-11 Tyco Healthcare Group Lp Biomaterial drug delivery and surface modification compositions
US20060142234A1 (en) * 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
CN101163464A (zh) * 2004-12-23 2008-04-16 杜雷科特公司 优选含有PEG和PLG混合物的控制释放GnRH的聚合物植入物
US8137664B2 (en) * 2005-02-02 2012-03-20 Sdgi Holdings, Inc. Method and kit for repairing a defect in bone
US20060182780A1 (en) * 2005-02-16 2006-08-17 Riley Susan L Resorbable hollow devices for implantation and delivery of therapeutic agents
CA2498623A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-18 Qlt Inc. Treatment of onychomycosis
US20060189958A1 (en) * 2005-02-21 2006-08-24 Talton James D Inverted cannula for use in reconstituting dry material in syringes
US7806856B2 (en) * 2005-04-22 2010-10-05 Accessclosure, Inc. Apparatus and method for temporary hemostasis
US8002742B2 (en) * 2005-04-22 2011-08-23 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a puncture in tissue
WO2007001624A2 (en) * 2005-06-28 2007-01-04 Microchips, Inc. Medical and dental implant devices for controlled drug delivery
US20070005130A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Thierry Glauser Biodegradable polymer for coating
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
US20080184618A1 (en) * 2005-08-03 2008-08-07 Amcol International Virus-Interacting Layered Phyllosilicates and Methods of Use
US20070031512A1 (en) * 2005-08-03 2007-02-08 Amcol International Corporation Virus-interacting layered phyllosilicates and methods of inactivating viruses
US20100272769A1 (en) * 2005-08-03 2010-10-28 Amcol International Virus-, Bacteria-, and Fungi-Interacting Layered Phyllosilicates and Methods of Use
MX2008001638A (es) 2005-08-08 2009-02-24 Cytyc Corp Metodo de espaciado de piel entumecida.
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
US20070196416A1 (en) 2006-01-18 2007-08-23 Quest Pharmaceutical Services Pharmaceutical compositions with enhanced stability
US20070212307A1 (en) * 2006-02-10 2007-09-13 Daniel Wermeling Pharmaceutical Compositions Comprising an Opioid Receptor Antagonist and Methods of Using Same
US8658210B2 (en) 2006-04-17 2014-02-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polyesteramide platform for site specific drug delivery
US20070264339A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-15 Ap Pharma, Inc. Base-stabilized polyorthoester formulations
US20070264338A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-15 Shah Devang T Base-stabilized polyorthoester formulations
US20070265329A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-15 Devang Shah T Methods for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV)
DK2054073T3 (da) * 2006-07-11 2015-03-02 Foresee Pharmaceuticals Inc Farmaceutiske præparater til fremføring med langvarig frigivelse af peptider
US8685430B1 (en) 2006-07-14 2014-04-01 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Tailored aliphatic polyesters for stent coatings
US8936780B2 (en) * 2006-08-30 2015-01-20 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Stimuli responsive polyester amide particles
US8617204B2 (en) 2006-09-13 2013-12-31 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US8076448B2 (en) * 2006-10-11 2011-12-13 Tolmar Therapeutics, Inc. Preparation of biodegradable polyesters with low-burst properties by supercritical fluid extraction
PL2117521T3 (pl) 2006-11-03 2012-11-30 Durect Corp Transdermalne systemy dostarczania zawierające bupiwakainę
PL3660073T3 (pl) 2007-02-15 2023-12-27 Tolmar International Limited Poli(laktyd-ko-glikolid) o niskim nagłym uwalnianiu
PL2167069T3 (pl) 2007-05-23 2012-04-30 Amcol International Corp Krzemiany warstwowe oddziałujące z cholesterolem oraz sposoby zmniejszania hipercholesterolemii u ssaka
TW200846031A (en) * 2007-05-25 2008-12-01 Shu-Yi Lin Drug delivery system and the preparing method thereof
MX354603B (es) 2007-05-25 2018-03-13 Indivior Uk Ltd Formulaciones de transferencia sostenida de compuestos de risperidona.
US20090004243A1 (en) 2007-06-29 2009-01-01 Pacetti Stephen D Biodegradable triblock copolymers for implantable devices
US7993367B2 (en) * 2007-09-28 2011-08-09 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
WO2009051701A2 (en) * 2007-10-15 2009-04-23 Wake Forest University Health Sciences Methods and compositions for printing biologically compatible nanotube composites of autologous tissue
WO2009059217A2 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Incept, Llc Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
JP2011503183A (ja) * 2007-11-13 2011-01-27 サーモディクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 薬物送達のプラットホームとしての粘稠なターポリマー
WO2009075782A1 (en) 2007-12-06 2009-06-18 Durect Corporation Methods useful for the treatment of pain, arthritic conditions, or inflammation associated with a chronic condition
ES2718612T3 (es) 2007-12-20 2019-07-03 Evonik Corp Procedimiento para preparar micropartículas que tienen un bajo volumen de disolvente residual
US20090181068A1 (en) * 2008-01-14 2009-07-16 Dunn Richard L Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System
JP2008120838A (ja) * 2008-02-21 2008-05-29 Medgel Corp 配位結合を利用した薬物−高分子複合体製剤の調製方法
US8029533B2 (en) 2008-04-04 2011-10-04 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US9364206B2 (en) 2008-04-04 2016-06-14 Access Closure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
KR20190026056A (ko) 2008-04-21 2019-03-12 오토노미, 인코포레이티드 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물
KR101477329B1 (ko) 2008-05-14 2014-12-29 오토노미, 인코포레이티드 귀 질환 치료를 위한 제어 방출형 코르티코스테로이드 조성물 및 방법
AU2009255675B2 (en) * 2008-06-03 2014-10-09 Tolmar Therapeutics, Inc. Controlled release copolymer formulation with improved release kinetics
ES2569556T3 (es) * 2008-06-03 2016-05-11 Indivior Uk Limited Complejo de inclusión de hidrogel deshidratado de un agente bioactivo con sistema fluido de administración de medicamento
US20100015240A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Danielle Biggs Process for preparing microparticles containing bioactive peptides
US20100016808A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Bioform Medical, Inc. Thin-Walled Delivery System
KR20110038139A (ko) 2008-07-17 2011-04-13 메리얼 리미티드 폴리오르소에스테르 및 이의 제형의 안정성 강화 방법
US8784870B2 (en) 2008-07-21 2014-07-22 Otonomy, Inc. Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof
CN102105133B (zh) 2008-07-21 2015-06-17 奥德纳米有限公司 控制释放型耳结构调节和先天性免疫系统调节组合物以及治疗耳部病症的方法
US8318817B2 (en) 2008-07-21 2012-11-27 Otonomy, Inc. Controlled release antimicrobial compositions and methods for the treatment of otic disorders
US10070888B2 (en) 2008-10-03 2018-09-11 Femasys, Inc. Methods and devices for sonographic imaging
US9554826B2 (en) 2008-10-03 2017-01-31 Femasys, Inc. Contrast agent injection system for sonographic imaging
US9161903B2 (en) * 2008-10-31 2015-10-20 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable composition that hardens on delivery to a target tissue site beneath the skin
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
EP3821817A3 (de) 2008-11-12 2021-11-03 Access Closure, Inc. Vorrichtung zur versiegelung einer vaskulären punktur
DE102008059201A1 (de) 2008-11-27 2010-06-02 GÖPFERICH, Achim, Prof. Dr. In situ präzipitierende Arzneistofflösungen
JP2012512163A (ja) * 2008-12-11 2012-05-31 エーピー ファーマ， インコーポレイテッド ポリオルトエステルおよびそれらの製剤の安定性を高めるための方法
US8951546B2 (en) * 2008-12-23 2015-02-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Flexible implantable composites and implants comprising same
US9480643B2 (en) 2008-12-23 2016-11-01 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Implantable composites and implants comprising same
US9415197B2 (en) * 2008-12-23 2016-08-16 Surmodics, Inc. Implantable suction cup composites and implants comprising same
US20100168807A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Burton Kevin W Bioactive terpolymer compositions and methods of making and using same
US8974808B2 (en) 2008-12-23 2015-03-10 Surmodics, Inc. Elastic implantable composites and implants comprising same
WO2010102066A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals
US9463004B2 (en) * 2009-05-04 2016-10-11 Incept, Llc. Biomaterials for track and puncture closure
BRPI0924549A2 (pt) * 2009-06-12 2016-04-26 Amrita Vishwa Vidyapeetham University nano fotomedicamentos como alvo para terapia fotodinâmica do câncer
US20110027331A1 (en) * 2009-07-29 2011-02-03 Warsaw Orthopedic, Inc. An implantable drug depot having a reversible phase transition material for treatment of pain and/or inflammation
US20130017265A1 (en) * 2009-12-16 2013-01-17 Massachusetts Institute Of Technology Particles for multiple agent delivery
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
GB2513267B (en) 2010-06-08 2015-03-18 Rb Pharmaceuticals Ltd Injectable flowable composition comprising buprenorphine
GB2481017B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
EP2585092A1 (de) 2010-06-24 2013-05-01 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmazeutische zusammensetzung mit goserelin für ein in-situ-implantat
WO2012030822A1 (en) 2010-08-30 2012-03-08 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for reducing moisture in a biodegradable implant device
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
WO2012043102A1 (ja) * 2010-09-29 2012-04-05 株式会社クラレ アクリルアミド誘導体、高分子化合物およびフォトレジスト組成物
KR101411349B1 (ko) * 2010-12-24 2014-06-25 주식회사 삼양바이오팜 생리활성 펩타이드를 포함하는 마이크로입자 및 그의 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물
PL2658525T3 (pl) 2010-12-29 2018-02-28 Medincell Biodegradowalne kompozycje do dostarczania leków
US9820728B2 (en) 2011-01-19 2017-11-21 Access Closure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
ES2698410T3 (es) 2011-01-19 2019-02-04 Access Closure Inc Aparatos y procedimientos para sellar una punción vascular
US8936635B2 (en) 2011-03-23 2015-01-20 Palmetto Pharmaceuticals Llc Bioresorbable nitric oxide agonist prodrug scaffolds for vascular stents
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
US9386968B2 (en) 2011-05-11 2016-07-12 Access Closure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US20130095160A1 (en) * 2011-09-12 2013-04-18 Gautam S. GHATNEKAR Resorbable polystatin biomaterials
LT2782584T (lt) 2011-11-23 2021-09-10 Therapeuticsmd, Inc. Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
ES2821526T3 (es) * 2012-01-23 2021-04-26 Allergan Inc Microesferas o micropartículas biodegradables o bioerosionables de liberación con el tiempo en suspensión en una formulación de fármaco inyectable de formación de depósito solidificante
US8721680B2 (en) 2012-03-23 2014-05-13 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US9757105B2 (en) 2012-03-23 2017-09-12 Accessclosure, Inc. Apparatus and methods for sealing a vascular puncture
US8906003B2 (en) 2012-06-05 2014-12-09 Cook Medical Technologies Llc Erodible embolization material for targeted tumor cryoablation
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
EP3791861A1 (de) 2012-07-26 2021-03-17 Camurus AB Opioid-formulierungen
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
WO2014144975A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Durect Corporation Compositions with a rheological modifier to reduce dissolution variability
EP3040393B1 (de) * 2013-08-26 2020-09-30 Japan Science and Technology Agency Klebemasse
CA2921816A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Otonomy, Inc. Treatment of pediatric otic disorders
KR20160065968A (ko) * 2013-10-08 2016-06-09 훼링 비.브이. Pgss에 의해 제조되는 gnrh를 포함하는 미립자
WO2015088990A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
GB201404139D0 (en) 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9421199B2 (en) 2014-06-24 2016-08-23 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
WO2016172712A2 (en) 2015-04-23 2016-10-27 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
AU2015284048A1 (en) 2014-07-03 2017-02-16 Otonomy, Inc. Sterilization of ciprofloxacin composition
US11382909B2 (en) 2014-09-05 2022-07-12 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition
US20160106804A1 (en) 2014-10-15 2016-04-21 Yuhua Li Pharmaceutical composition with improved stability
US20160128997A1 (en) 2014-11-07 2016-05-12 Indivior Uk Limited Sustained-release buprenorphine formulations
JP2018521000A (ja) 2015-05-29 2018-08-02 シドネキシス，インク． Ｄ２ｏで安定化された医薬製剤
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US20170029511A1 (en) 2015-07-28 2017-02-02 Otonomy, Inc. Trkb or trkc agonist compositions and methods for the treatment of otic conditions
EP3377041B1 (de) 2015-11-16 2023-10-25 MedinCell S.A. Verfahren zur aufsplitterung und/oder zum targeting pharmazeutisch aktiver wirkstoffe an synoviales gewebe
US11246863B2 (en) 2015-12-11 2022-02-15 Alk-Abelló, Inc. Ciprofloxacin otic composition and kits and method for using same
US9931349B2 (en) 2016-04-01 2018-04-03 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
EP3469094A4 (de) * 2016-06-10 2020-06-24 Nirvana Sciences Inc. Hydroporphyrinkügelchen mit engen fluoreszenzemissionen
US11040004B2 (en) 2016-09-16 2021-06-22 Otonomy, Inc. Otic gel formulations for treating otitis externa
CA3052157A1 (en) * 2017-01-31 2018-08-09 Veru Inc. Compositions and methods for long term release of ganadotropin-releasing hormone (gnrh) antagonists
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
AU2018371787A1 (en) 2017-11-21 2020-11-05 Sydnexis, Inc. Ophthalmic composition and delivery device thereof
RU2756514C1 (ru) 2017-12-18 2021-10-01 Фореси Фармасьютикалс Ко., Лтд. Фармацевтические композиции, имеющие выбранную продолжительность высвобождения
WO2019154895A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Gel formulation for preventing or treating hearing loss
CN114144224B (zh) 2019-03-26 2024-08-09 保科特纳洛克斯恩公司 药物合成物输送器械和方法
SG11202112888RA (en) 2019-05-27 2021-12-30 Tolmar International Ltd Leuprolide acetate compositions and methods of using the same to treat breast cancer
KR20220140711A (ko) 2020-01-13 2022-10-18 듀렉트 코퍼레이션 불순물이 감소된 지속 방출 약물 전달 시스템 및 관련 방법
US11633405B2 (en) 2020-02-07 2023-04-25 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical formulations
WO2022154463A1 (ko) * 2021-01-15 2022-07-21 랩인큐브 주식회사 금속유기 복합입자 및 금속유기 복합입자를 포함하는 조성물
US11278709B1 (en) 2021-03-12 2022-03-22 Pocket Naloxone Corp. Drug delivery device and methods for using same
WO2024168022A2 (en) 2023-02-10 2024-08-15 Tolmar, Inc. Degarelix polymeric formulations
WO2024168024A1 (en) 2023-02-10 2024-08-15 Tolmar, Inc. Degarelix organic solvent formulations

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2155658A (en) * 1936-01-08 1939-04-25 Chemische Forschungs Gmbh Surgical and medical preparations
US3887699A (en) * 1969-03-24 1975-06-03 Seymour Yolles Biodegradable polymeric article for dispensing drugs
US4450150A (en) * 1973-05-17 1984-05-22 Arthur D. Little, Inc. Biodegradable, implantable drug delivery depots, and method for preparing and using the same
CA1125698A (en) * 1978-03-09 1982-06-15 Masaru Yoshida Process for preparing a polymer composition
US4265247A (en) * 1979-11-07 1981-05-05 Research Corporation Malic acid polymers
US4408023A (en) * 1980-11-12 1983-10-04 Tyndale Plains-Hunter, Ltd. Polyurethane diacrylate compositions useful for contact lenses and the like
DE3045135A1 (de) * 1980-11-29 1982-06-09 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutische kompositionen enthaltende bioabbaubare polymere
US4721613A (en) * 1982-12-13 1988-01-26 Alza Corporation Delivery system comprising means for shielding a multiplicity of reservoirs in selected environment of use
US4622219A (en) * 1983-06-17 1986-11-11 Haynes Duncan H Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic
US4631188A (en) * 1983-08-31 1986-12-23 S.K.Y. Polymers, Ltd. (Kingston Technologies) Injectable physiologically-acceptable polymeric composition
US4685883A (en) * 1983-09-12 1987-08-11 Jernberg Gary R Local delivery of chemotherapeutic agents for the treatment of periodontal disease
US4818542A (en) * 1983-11-14 1989-04-04 The University Of Kentucky Research Foundation Porous microspheres for drug delivery and methods for making same
ATE151286T1 (de) * 1983-11-14 1997-04-15 Columbia Lab Inc Bioadhäsive mittel
GB8416234D0 (en) * 1984-06-26 1984-08-01 Ici Plc Biodegradable amphipathic copolymers
US5049386A (en) * 1985-01-07 1991-09-17 Syntex (U.S.A.) Inc. N-ω,(ω-1)-dialkyloxy)- and N-(ω,(ω-1)-dialkenyloxy)Alk-1-YL-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
JPS62223112A (ja) * 1986-03-25 1987-10-01 Rooto Seiyaku Kk 歯周病治療剤
US4919939A (en) * 1986-04-29 1990-04-24 Pharmetrix Corporation Periodontal disease treatment system
US4780320A (en) * 1986-04-29 1988-10-25 Pharmetrix Corp. Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US5227157A (en) * 1986-10-14 1993-07-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Delivery of therapeutic agents
US4981696A (en) * 1986-12-22 1991-01-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Polylactide compositions
JPH0819004B2 (ja) * 1986-12-26 1996-02-28 日清製粉株式会社 徐放性医薬製剤
US4861627A (en) * 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US5013553A (en) * 1987-06-30 1991-05-07 Vipont Pharmaceutical, Inc. Drug delivery devices
US4912141A (en) * 1987-07-28 1990-03-27 Kronman Joseph H Fibrous and cartilaginous tissue replacement
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
IT1226800B (it) * 1988-09-16 1991-02-19 Prodotti Formenti Composizioni farmaceutiche orali contenenti sali di destrorfano.
US4938763B1 (en) * 1988-10-03 1995-07-04 Atrix Lab Inc Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same
US5324520A (en) * 1988-12-19 1994-06-28 Vipont Pharmaceutical, Inc. Intragingival delivery systems for treatment of periodontal disease
US5019400A (en) * 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5487897A (en) * 1989-07-24 1996-01-30 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable implant precursor
US5324519A (en) * 1989-07-24 1994-06-28 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US5077049A (en) * 1989-07-24 1991-12-31 Vipont Pharmaceutical, Inc. Biodegradable system for regenerating the periodontium
US5271961A (en) * 1989-11-06 1993-12-21 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method for producing protein microspheres
US5188837A (en) * 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
NZ239370A (en) * 1990-08-22 1994-04-27 Merck & Co Inc Bioerodible implantable controlled release dosage form comprising a poly(ortho ester) or a polyacetal with an active agent incorporated into the chain backbone
US5238714A (en) * 1990-10-02 1993-08-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Efficient microcapsule preparation and method of use
US5149543A (en) * 1990-10-05 1992-09-22 Massachusetts Institute Of Technology Ionically cross-linked polymeric microcapsules
JPH04173746A (ja) * 1990-11-07 1992-06-22 Unitika Ltd 徐放性機能を有する薬剤・ポリマー複合体
US5206023A (en) * 1991-01-31 1993-04-27 Robert F. Shaw Method and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage
US5326568A (en) * 1991-05-03 1994-07-05 Giampapa Vincent C Method of tissue-specific delivery
US5176907A (en) * 1991-08-13 1993-01-05 The Johns Hopkins University School Of Medicine Biocompatible and biodegradable poly (phosphoester-urethanes)
AU2605592A (en) * 1991-10-15 1993-04-22 Atrix Laboratories, Inc. Polymeric compositions useful as controlled release implants
EP0560014A1 (de) * 1992-03-12 1993-09-15 Atrix Laboratories, Inc. Biologisch abbaubarer Wundverband in Form eines Sprühfilms und Verfahren zu seiner Herstellung
JP2651320B2 (ja) * 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
ATE317690T1 (de) 2006-03-15
WO1995027481A1 (en) 1995-10-19
DK1125577T3 (da) 2006-06-19
PT754032E (pt) 2002-05-31
MX9604634A (es) 1997-11-29
AU2129495A (en) 1995-10-30
JPH09511741A (ja) 1997-11-25
JP4974987B2 (ja) 2012-07-11
BR9507313A (pt) 1997-10-07
EP1125577A3 (de) 2003-01-08
DE69534780T2 (de) 2006-10-05
NZ283282A (en) 1998-01-26
US5759563A (en) 1998-06-02
ES2258495T3 (es) 2006-09-01
EP1125577A2 (de) 2001-08-22
BR9507313B8 (pt) 2016-06-07
DE69534780D1 (de) 2006-04-20
AU684931B2 (en) 1998-01-08
US5744153A (en) 1998-04-28
CA2582666A1 (en) 1995-10-19
CA2187353A1 (en) 1995-10-19
JP4259610B2 (ja) 2009-04-30
ES2171186T3 (es) 2002-09-01
DE69524398D1 (de) 2002-01-17
EP1125577B1 (de) 2006-02-15
CA2582666C (en) 2010-05-25
ATE209907T1 (de) 2001-12-15
KR100374098B1 (ko) 2003-06-09
KR970702029A (ko) 1997-05-13
EP0754032B1 (de) 2001-12-05
US5780044A (en) 1998-07-14
JP2009029821A (ja) 2009-02-12
DK0754032T3 (da) 2002-04-02
CA2187353C (en) 2007-05-22
EP0754032A1 (de) 1997-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69524398T2 (de) Flüssige mittel zur wirkstoffabgabe
DE69623981T2 (de) Nichtpolymere verabreichungssysteme mit verzögerter freisetzung
DE69224456T2 (de) Biologisch abbaubare Polymerzusammensetzung
DE60017956T2 (de) Biodegradierbare polymerzusammensetzung
DE69929278T2 (de) Hydrogelbildende, selbst-solvatisierende, absorbierbare Polyestercopolymere sowie Verfahren zu deren Verwendung
DE69718470T2 (de) Verfahren und zubereitungen zum verbessern der bioadhäsiv-eigenschaften von polymeren unter verwendung organischer excipienten
DE60100542T2 (de) Herstellungsverfahren von kolloidale systeme enthaltenden mikrokugeln
DE69224131T2 (de) Polymerzusammensetzungen zur Verwendung als Implantate mit verzögerter Abgabe
JP2002537221A (ja) 成形可能な固体のデリバリーシステム
AU684931C (en) Liquid delivery compositions
Sreeharsha et al. Fabrication of Poly (sebacic acid-co-ricinoleic-ester anhydride) with β-cyclodextrin-loaded doxorubicin Implants and in vitro characterization
MXPA96004634A (en) Compositions for controlled supply, liqui
EP1037606A1 (de) Zubereitung mit verlängerter verweildauer am applikationsort

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: QLT USA INC., FORT COLLINS, COL., US