ES2258495T3 - Composiciones de administracion liquida de farmacos. - Google Patents

Composiciones de administracion liquida de farmacos.

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ES2258495T3
ES2258495T3 ES01111735T ES01111735T ES2258495T3 ES 2258495 T3 ES2258495 T3 ES 2258495T3 ES 01111735 T ES01111735 T ES 01111735T ES 01111735 T ES01111735 T ES 01111735T ES 2258495 T3 ES2258495 T3 ES 2258495T3
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ES
Spain
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composition
agent
liquid
administration
implant
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ES01111735T
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English (en)
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Gerald L. Yewey
Nancy L. Krinick
Richard L. Dunn
Michael L. Radomsky
Gerbrand Brouwer
Arthur J. Tipton
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Tolmar Therapeutics Inc
Original Assignee
QLT USA Inc
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Abstract

Una composición farmacéutica de administración líquida adecuada para la formación de un implante de liberación controlada, y comprende cantidades efectivas de: a) un polímero temo plástico biodegradable biocompatible, que es insoluble en un medio acuoso; b) un solvente orgánico biocompatible para el polímero que es miscible en un medio acuoso; y c) un componente de liberación controlada que comprende un agente activo donde por contacto con el medio acuoso, la composición forma un implante gelatinoso por disipación o dispersión del solvente orgánico dentro del medio acuoso, con el componente de liberación controlada embebido en el mismo.

Description

Composiciones de administración líquida de fármacos.
Antecedentes de la invención
Una variedad de intentos se han desarrollado para permitir la liberación sostenida de drogas en un sujeto. Estos sistemas de liberación controlada se han diseñado para proteger el fármaco del ambiente antes de administrar, mientras que permite la liberación controlada del fármaco a un área objetivo. Todos los intentos actualmente disponibles, sin embargo, sufren de una o más desventajas o limitacionas.
Un cierto número de sistemas de liberación convencionales controlados se basan en microestructuras, tales como microesferas, liposomas, microcápsulas, micropartículas, y nanopartículas. Las microestructuras se introducen típicamente en el cuerpo de un sujeto en la forma de una dispersión. Mientras que las dispersionas en microestructuras son útiles para muchas aplicacionas, estos sistemas no puede ser usados para formar una película barrera continua o un implante sólido con la integridad estructural requerida para aplicacionas prostéticas. Además, cuando se insertan en una cavidad corporal donde hay un considerable flujo de fluidos, por ejemplo, la boca o el ojo, las microestructuras pueden ser pobremente retenidas debido a su pequeño tamaño y su naturaleza discontinua. Otra limitación de tales sistemas basados en microestructuras es la carencia de reversibilidad de la introducción sin intervencionas quirúrgicas extensas y complejas. Si surgen complicaciones después de su introducción, los sistemas basados en microestructuras son considerablemente más difíciles de remover del cuerpo de un sujeto que un implante sólido.
También pueden prepararse sistemas de administración controlada convencionales en forma de macroestructuras. Un agente activo, tal como un fármaco, puede ser mezclado con un polímero. La mezcla es conformada entonces en una forma específica tal como un cilindro, disco o fibra para su implantación. Alternativamente, un implante sólido poroso, que se forma a partir de un polímero biodegradable, puede servir como recipiente para contener uno de los microsistemas de liberación controlada descritos antes en su lugar en un sujeto. Con cualquiera de esas aproximaciones de implantes sólidos, el sistema de administración de fármacos se inserta típicamente en el cuerpo a través de una incisión. Estas incisionas son frecuentemente más grandes de lo deseado y pueden llevar a rechazo de la parte del sujeto para aceptar tal tratamiento.
Ambas microestructuras y macroestructuras de sistema de liberación controlada convencionales pueden ser preparadas a partir de conjugados polímero-fármaco. Cómo tales tienen las mismas desventajas que las descritas anteriormente para estructuras similares de otros sistemas de liberación controlada convencionales. Además, los conjugados polímero-fármaco puede ser preparados a partir de polímeros solubles en agua de manera que no puedan ser retirados si es necesario. Debido a que los conjugados polímero-droga permiten una variedad de mecanismos de liberación de fármacos, tales como la hidrólisis, ruptura enzimática, o foto ruptura y permiten un mayor grado de control sobre las ratas de liberación, sería deseable que pudiera ser preparados sin las desventajas anteriores.
Las desventajas de los sistemas descritos anteriormente han sido superadas hasta cierto punto mediante el desarrollo de sistemas de liberación de fármacos que pueden ser administrados en forma de un líquido (por ejemplo, a través de una jeringa) y son subsecuentemente transformados en un implante sólido. Por ejemplo, composiciones poliméricas líquidas para su uso como sistemas de liberación de administración controlada biodegradables están descritas en las patentes de los Estados Unidos números 4,938,763, 5,278,201 y 5,278,202. Estas composiciones pueden ser administradas al cuerpo en estado líquido. Una vez en el cuerpo, la composición coagula o sufre curado para formar un sólido. Una composición polimérica tal incluye un polímero termoplástico no reactivo, un polímero termoplástico no reactivo disuelto en un solvente soluble en agua. Esta solución medicinal es introducida en el cuerpo, por ejemplo, a través de una jeringa, donde "se establece" o solidifica por disipación o difusión del solvente en los fluidos corporales que lo rodean. La otra composición polémica inyectable está basada en un sistema termo estable de prepolímeros que pueden ser curados in situ. Este sistema polimérico incluye prepolímeros oligoméricos líquidos reactivos que sufren curado por entrecruzamiento para formar sólidos, usualmente con la ayuda de un agente de curado.
Estos sistemas poliméricos líquidos inyectables tienen un buen número de ventajas distintivas. Mientras evitan el requerimiento de una incisión, los sistemas de administración líquidas permiten la formación de un implante con suficiente integridad estructural para ser usado como dispositivo estético o como una película barrera continua. Puesto que se forma un implante sólido, estos sistemas líquidos también evitan los problemas de disipación observados con dispersionas en microestructuras en aquellas partes del cuerpo que experimentan considerable flujo de fluidos. A pesar de estas ventajas, los sistemas de administración líquidas corrientemente disponibles para la formación de implantes in situ carecen de ciertas características deseables.
Cuando un sistema de administración líquida que incluye un polímero biodegradable y un agente activo se disuelve en un solvente soluble en agua, entra en contacto con un medio acuoso tal como un fluido corporal, el solvente se disipa o difunde en el medio acuoso. A medida que el polímero precipita o coagula para formar una matriz sólida, el agente activo es atrapado o encapsulado dentro de la matriz polimérica. La liberación del agente activo sigue entonces las reglas generales para la disolución o difusión de un fármaco a partir de una matriz polimérica. La formación de una matriz polimérica a partir del sistema de administración líquida es, sin embargo, no instantánea pero típicamente sucede durante un período de varias horas. Durante este período inicial, la rata de difusión del agente activo puede ser mucho más rápida que la rata de liberación que ocurre a partir de la matriz sólida subsecuentemente formada. Este efecto de disparo inicial (esto es la cantidad de agente activo liberado en las primeras 24 horas) puede resultar en la pérdida o liberación de una gran cantidad del agente activo antes de la formación de la matriz sólida. Si el agente activo es particularmente tóxico, esta liberación o disparo inicial probablemente lleve a efectos colaterales tóxicos y puede causar daños a los tejidos adyacentes.
El desarrollo de sistemas de liberación líquida que permitan la formación in situ de un implante en tanto que reduce o elimina del efecto de disparo inicial, representaría un avance significativo. Tales sistemas de administración permitirían que concentracionas más altas de un agente activo sean incorporadas con seguridad en un implante. La eficiencia de tales sistemas también mejoraría, puesto que un porcentaje muchísimo más grande del agente activo permanecería en el implante para liberación sostenida y no se perdería durante el disparo inicial. En condicionas óptimas, el sistema de administración líquida permitía que sedesarrollase un buen número de modos para controlar la liberación de un agente activo a partir del sistema. Estas ventajas se extenderían a la aplicación de tales tratamientos así como a la reducción de la posibilidad de efectos laterales tóxicos. Hay, por lo tanto, una necesidad continuada de sistemas de liberación controlada y pueden ser introducidos en forma líquida para formar un implante sólido in situ lo que facilitaría la liberación sostenida de un agente activo en el cuerpo de un sujeto sin crear un disparo inicial del agente.
Resumen de la invención
La presente invención provee composiciones líquidas que son útiles para la administración de agentes activos in vivo y que permiten el disparo inicial del agente activo de manera controlada más efectivamente de lo que era posible previamente. Esto puede hacerse, por ejemplo, incorporando el agente activo en un componente de liberación controlada y combinando el componente de liberación controlada con los sistemas de polímeros líquidos descritos en las patentes de los Estados Unidos números 4,938,763, 5,278,201 y 5,278,202. El componente de liberación controlada puede incluir una microestructura (por ejemplo una microcápsula) o una macro (por ejemplo una película o fibra) como sistemas de liberación controlada, un sistema de liberación controlada molecular (por ejemplo un conjugado polímero/fármaco) o combinaciones de los mismos. Las composiciones de administración líquida resultantes pueden incluir bien sea formulaciones líquidas o en solución de un prepolímero biocompatible o copolímero biocompatible en combinación con el componente de liberación controlada. Estas composiciones de liberación controlada pueden ser introducidas en el cuerpo de un sujeto en forma líquida. La composición líquida solidifica entonces o sufre curado in situ para formar un implante de liberación controlada.
La formulación empleada para formar el implante de liberación controlada in situ puede ser una composición de administración líquida e incluye un polímero biocompatible que es sustancialmente insoluble en medio acuoso, un solvente orgánico que es visible o dispersable en medio acuoso, y el componente de liberación controlada. El polímero biocompatible es disuelto sustancialmente en el solvente orgánico. El componente de liberación controlada puede ser disuelto, dispersado o incorporado en la solución polímero/solvente. En una modalidad preferida, el polímero biocompatible es biodegradable y/o bioerosionable.
La composición de administración líquida puede ser usada para formar un implante de liberación controlada sólido dentro o fuera del cuerpo del sujeto. En una modalidad de la invención, la composición de administración líquida es introducida a un sitio de implante en el sujeto donde la composición solidifica para formar el implante de liberación controlada por contacto con un fluido corporal. En otra modalidad de la invención, puede formarse un implante sólido fuera del sujeto poniendo en contacto la composición líquida con un medio acuoso. El implante sólido puede entonces ser insertado en un sitio de implante en el sujeto.
En aún otra modalidad de la presente invención, la composición de administración líquida puede ser usada para formar un revestimiento de película sobre un tejido de un sujeto. Una cantidad (efectiva para formar un revestimiento en película) de la composición líquida es dispensada sobre el tejido, por ejemplo por aspersión, pintado, extrusión, y el revestimiento de película se forma sobre el tejido poniendo en contacto la composición de administración líquida con un medio acuoso.
La invención también incluye un método para tratar un sujeto con un agente activo administrando la composición de administración líquida a un sitio de implante en un sujeto para formar un implante de liberación controlada sólido in situ. El tratamiento de un sujeto con el agente activo también puede ser llevado a cabo insertando dentro del sujeto un implante de liberación sostenida sólido formado fuera del sujeto poniendo en contacto la composición de administración líquida con un medio acuoso. La presente invención también abarca un método que incluye tratar el tejido de un sujeto (por ejemplo tejido herido) administrando una cantidad efectiva de la composición de liberación líquida para formar un revestimiento en película sobre el tejido.
En otra modalidad de la invención, el componente de liberación controlada que incorpora el agente activo también puede ser introducido en el cuerpo de un sujeto como parte de una composición de administración líquida que incluye un prepolímero líquido, biocompatible. El prepolímero líquido tiene al menos un grupo etilénicamente insaturado (por ejemplo, un prepolímero terminado en éster acrílico). Si se emplea un agente de curado, el agente de curado es típicamente añadido a la composición justo antes del uso. El prepolímero permanece como líquido durante un período corto después de la introducción del agente de curado. Durante este período la composición de administración líquida puede ser introducida dentro de un cuerpo, por ejemplo, a través de una jeringa. La mezcla se solidifica entonces in situ para formar un implante sólido. Otras modalidades del sistema de administración líquida pueden también incluir un agente formador de por lo o un solvente orgánico que sea admisible o dispersa hable en medio acuoso además del prepolímero y del componente de liberación controlada. Alternativamente, en la gente formador de por lo o el solvente orgánico pueden ser añadidos a la composición prepolimérica líquida junto con o justo después de la adición del agente de curado. Cuando una composición de administración líquida que incluye el agente de formación de poro o el solvente orgánico en combinación con el prepolímero es la empleada, el implante que se forma incluye una matriz de polímero o microporosa sólida que tiene el componente de liberación controlada embebido dentro de
sí.
Otra modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar un sujeto con el agente activo la cual incluye introducir la composición prepolimérica líquida dentro del sujeto. Aún otra modalidad de la invención provee un el tratamiento de un tejido herido de un sujeto incluyendo la administración sobre el tejido herido de una cantidad efectiva de la composición prepolimérica líquida para formar una película de revestimiento.
Otro método para proveer composiciones líquidas que son útiles para la administración de agentes activos in vivo y permitir el disparo inicial del agente activo que va a ser controlado más efectivamente de lo que era previamente posible, es conjugar el agente activo con un polímero biocompatible insoluble en agua y disolver el conjugado polímero-agente activo en un solvente biocompatible para formar un sistema polimérico líquido similar al descrito en las patentes de los Estados Unidos números 4, 938, 763, 5278,201 y 5,278,202. Los polímeros biocompatibles insolubles en agua pueden ser los descritos en las patentes anteriores o copolímeros relacionados. Además, el sistema polimérico líquido puede también incluir un polímero biocompatible insoluble en agua que no es conjugado con el agente activo. En una modalidad de la invención, estas composiciones líquidas pueden ser introducidas en el cuerpo de un sujeto en forma líquida. La composición líquida solidifica o coagula entonces in situ para formar un implante de liberación controlada donde el agente activo está conjugado con el polímero de la matriz sólida. En otra modalidad de la invención, puede formarse un implante sólido fuera del sujeto poniendo en contacto la composición líquida con un medio acuoso. El implante sólido puede entonces ser insertado dentro de un ciclo de implante en el sujeto. En aún otra modalidad de la presente invención, la composición de administración líquida puede ser usada para formar una película de revestimiento sobre un tejido de un sujeto.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra una cantidad acumulativa de naltrexona liberada a partir de formulaciones en 75/25 poli(D,L-lactido-co-glicolido) (PLG) disuelta en N-metil-2-pirrolidona (NMP). Las formulaciones incluidas bien liberan naltrexona o micropartículas preparadas por fusión de naltrexona y poli(D,L-lactido) (PLA). Cada una de las formulaciones contenía 5.0% p/p de APD (sobre la base de fármaco libre).
La figura 2 muestra la cantidad acumulativa de un fármaco antipsicótico (APD) liberado a partir de formulaciones en PLG 75/25 disuelto en NMP. Las formulaciones incluyen bien APD de libre o APD encapsulado con poli (vinilpirrolidona) de alto peso molecular ("PVP"). Cada una de las formulaciones contenía 5. 0% p/p. de APD (sobre la base de fármaco libre).
La figura 3 muestra la cantidad acumulativa de clorin e6 liberada a partir de formulaciones en PLG 75/25 disuelta en DMSO. Las formulaciones incluían bien clorin e6 libre y clorin e6 covalentemente unido a un copolímero (N-2-hidroxipropil)-metacrilamida)/N-metacriloilglicina. Cada una de las formulaciones contenían 0.5% p/p (sobre la base de fármaco libre).
Descripción detallada de la invención
La presente invención provee composiciones de administración líquida biocompatibles que pueden ser usadas para formar estructuras sólidas que permitan que un agente activo sea administrado de una manera controlada sostenida. Las composiciones se administran cíclicamente en forma líquida. Después de la inserción, las composiciones solidifican o curan ("se fijan") para formar una matriz sólida o gelatinosa ("implante"), que es sustancialmente insoluble en medios acuosos, tales como fluidos corporales. Con base en las propiedades de partición relativas del agente activo en una formulación dada, puede observarse una liberación inicial de una cantidad comparativamente grande del agente activo. En algunos casos esta liberación inicial puede no ser problemática, por ejemplo, el agente activo puede ser un fármaco con una amplia ventana terapéutica. En otros casos, sin embargo, la liberación inicial puede causar daños a los tejidos adyacentes o llevar a efectos tóxicos laterales.
Sistema polimérico líquido con componente de liberación controlada
El disparo inicial puede ser disminuido o evitado modificando el estado físico del agente activo, por ejemplo, incorporando el agente activo en un componente de liberación controlada que es entonces disuelto, dispersado o incorporado en la composición de administración líquida. Por ejemplo, el componente de liberación controlada puede incluir microestructuras, macroconjugados, complejos o sales de baja solubilidad en agua. En principio, el tiempo adicional requerido para liberar el agente activo a partir del componente de liberación controlada permitirá que la formulación solidifique en forma de un implante sólido sin la pérdida inicial de una cantidad sustancial del agente activo. Así, las presentes composiciones son útiles para la administración de agentes activos in vivo y permiten el disparo inicial del agente activo de forma controlada más efectivamente de lo que era previamente posible.
Ejemplos de componentes de liberación controlada adecuados incluyen microestructuras tales como micro partículas, nanopartículas, ciclodextrinas, microcápsulas, micelios, y liposomas. El componente de liberación controlada puede también incluir microestructuras tales como fibras, barras, películas, discos o cilindros. Los componentes de liberación controlada adecuados también incluyen sales de baja solubilidad en agua del agente activo y complejos o conjugados en los cuales el agente activo está operativamente asociado con una molécula transportadora. Incluidas además dentro de la definición de los componentes de liberación controlada están las combinaciones de los intentos anteriores. Por ejemplo, el componente de liberación controlada puede ser una micro estructura, tal como una micro cápsula que incluye el agente activo como parte de un complejo, conjugado, o sal de baja solubilidad en agua.
Si la composición de administración líquida va a ser introducida en el sujeto por inyección, el tamaño de las micro cápsulas o micro partículas está limitado típicamente a no más de 500 micrones, y preferiblemente no más de 150 micrones. Las microestructuras mayores de 500 \mum son difíciles de administrar a través de una jeringa o tubo de goma, y pueden ser no confortables o irritantes para los tejidos circundantes. En otras aplicaciones, el componente de liberación controlada puede, sin embargo, incluir una macroestructura tal como una fibra, una película o una perla de polímero más grande. Estos pueden ser dispersados, incorporados o asociados con la porción líquida de la composición de administración líquida de forma tal que la composición solidifique para formar una matriz con la macroestructura embebida dentro de sí. Alternativamente, la porción líquida puede actuar como un adhesivo para mantener la macroestructura en su lugar en un sitio de implante en el cuerpo del sujeto. Las macroestructuras son mayores de 500 micrones. Los límites superiores sobre tamaño de las macroestructuras dependerán de la aplicación particular.
Una vez formado en una matriz sólida, el implante resultante provee al menos modos iguales para controlar la liberación de un agente activo -un primer modo basado en la rata de liberación del agente activo a partir del componente de liberación controlada y un segundo modo basado en la liberación a partir del implante de matriz. El segundo modo es gobernado por la rata de biodegradación y/o bioerosión del material de implante y también puede ser gobernada por la difusión cuando el implante es una matriz microporosa. La rata de liberación del componente de liberación controlada también puede ser gobernada por la rata de biodegradación y/o bioerosión de una matriz polimérica, por ejemplo, cuando el componente de liberación controlada es una micropartícula o micro cápsula polimérica. La rata de liberación también puede depender de una variedad de otros procesos, tales como cuando el componente de liberación controlada incluye un conjugado de una molécula transportadora y el agente activo la rata de liberación del agente activo a partir del conjugado también puede ser gobernada por la rata de ruptura del conjugado.
La escogencia de un componente de liberación controlado dependerán de las características físicas del agente activo (por ejemplo, solubilidad, estabilidad, etc.) Y las propiedades deseadas de la composición líquida y del implante resultante. El componente de liberación controlada puede incluir uno o más de una variedad de materiales. El componente de liberación controlada puede incluir un polímero, por ejemplo como la partir de una micropartícula, como el recubrimiento de una micro cápsula, o como la molécula transportadora de un conjugado de agente distinto del componente de liberación controlada también puede incluir un contracción hidrófobo, tal como cuando el agente activo está presente como una sal de baja solubilidad en agua. El componente de liberación controlada puede incluir combinaciones de los anteriores, tal como donde él componente de liberación controlada incluye un encapsulado del conjugado de agente activo dentro de un recubrimiento de polímero.
El componente de liberación controlada puede incluir una pluralidad de microestructuras tales como micro partículas, micro cápsulas o nanopartículas. Las micro partículas o micro cápsulas están típicamente entre uno y 500 micrones de tamaño, aunque pueden usarse partículas más pequeñas (por ejemplo, nanopartículas cuyo rango en tamaño va de 10 nm a 1000 nanómetros). Las micro cápsulas en este contexto se definen como sistemas reservorio en los cuales un reservorio simple de material que incluye el agente activo está rodeado por una cubierta de membrana; el reservorio puede contener solamente el agente activo poco de incluir otros materiales tales como una matriz polimérica o un agente de modificación de la rata de liberación. Alternativamente, el reservorio puede incluir el agente activo incorporado como parte de un conjugado, un complejo o una sal de baja solubilidad en agua. Las micro partículas son pequeñas entidades monolíticas en las cuales el agente activo está distribuido a través de la matriz de partícula, típicamente en una forma aleatoria. Sin embargo, muchas formulaciones prácticas caen entre estas dos definiciones. Por ejemplo las micro cápsulas pueden aglomerarse durante el proceso de microencapsulación. En otras instancias, el tamaño de las partículas del agente activo contenidas en una "micro cápsula" como sistema puede ser de mismo orden de tamaño de las micro cápsulas mismas. Para los propósitos de esta invención el término "micro estructura" se define de manera que incluya micro partículas, Nanopartículas, micro cápsulas o cualquier forma intermedia. Diversos métodos físicos y químicos para preparar estas microestructuras han sido desarrollados y la tecnología está bien establecida y bien documentada. Véase por ejemplo Patrick V. Deasy; "Microencapsulation y Related Drug Proceses," Marcel Dekker Inc., New York (1984). Una variedad de métodos como ejemplo para la preparación de micro cápsulas y micro partículas son conocidos (véase por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos números 4,061 254, 4,818 542, 5,019 400 y 5,271961; y Wakiyama et al., Chem. Pharm Bull., 29, 3363-68 (1981)). Dependiendo de las propiedades químicas y físicas deseadas, puede usarse un buen número de estos métodos para preparar micro cápsulas o micro partículas.
Las micro partículas pueden estar en la forma de él y pues eras en esa instancia, las micro partículas incluyen fosfolípidos y ocasionalmente, un material sólido inerte, tal como una cera. Las lipoesferas son micro partículas insolubles en agua, sólidas, que tienen una capa de fosfolípidos embebidos sobre su superficie. El núcleo de las lipoesferas contiene bien un agente activo sólido o un agente activo está disperso en el material sólido inerte (por ejemplo véase la patente de los Estados Unidos 5,188,837).
Los liposomas que contienen el agente activo típicamente se forman en una solución acuosa por uno de los métodos bien conocidos (véase por ejemplo patente de los Estados Unidos 5,049,386). La solución acuosa que contiene los liposomas puede ser incorporada en las composiciones de la presente invención, por ejemplo formando una emulsión agua-aceite de esta solución en un prepolímero líquido. Después del curado, una matriz polimérica con los liposomas embebidos se forma en ella.
Las nanopartículas son transportadores para fármacos u otras moléculas activas que se preparan en el rango de tamaño del nanómetro (10 nm.-1000 nm.). Los fármacos pueden ser incorporados en las nanopartículas utilizando la coacervación coloidal de los polímeros, absorción sobre la superficie de transportadores poliméricos coloidales y sólidos, recubrimiento de las partículas por poli condensación, o coacervación, solidificando los micelios esféricos bajo nanocompartimentación por polimerización o poli condensación, y por técnicas de pulverización interfacial y usando emulsificación elelectrocapilar.
Por ejemplo las nanopartículas pueden incluir nanoesferas como las descritas en Gref et al., Science, 263, 1600-1602 (1994). Las nanoesferas pueden ser formadas de dibloques que tienen un bloque lipofílico y un bloque hidrofílico. El agente activo es distribuido a través de lasnanosferas y está típicamente presente como una dispersión molecular a través del núcleo lipofílico de las nanoesferas. Cuando está presente en las nanoesferas en una carga alta, sin embargo, puede ocurrir una separación de fases del agente activo llevando a la formación de aglomerados o a cristales del agente activo.
Las composiciones de administración líquida también pueden incluir un cierto número de macroestructuras tales como fibras, barras, películas, discos o cilindros. Estas macroestructuras pueden consistir de sistemas reservorio en los cuales el agente activo está rodeado por una membrana que controla la rata de liberación, o sistemas monolíticos en los cuales el agente activo está distribuido a través de la matriz de la macroestructura.
Las presentes composiciones de administración líquidas, ofrecen la ventaja de la liberación segura y sostenida de un agente activo sin un efecto de disparo inicial. En otra modalidad de la invención, esto puede lograrse incorporando el agente activo (por ejemplo un fármaco) en un componente de liberación controlada que incluye un conjugado. Los conjugados en este contexto se definen como componentes de liberación controlada en los cuales el agente activo está unido o cual incremente a una molécula transportador. Enlazando covalentemente el agente a la molécula transportadora, se alteran la solubilidad y las propiedades de transporte del agente activo. Preferiblemente, la molécula transportadora no tiene actividad biológica por sí misma y es fácilmente biodegradada. La molécula transportadora es típicamente un polímero pero también puede ser una molécula orgánica más pequeña. Por ejemplo, el agente activo puede estar enlazado covalentemente a una molécula pequeña tal como ácido esteárico a través de un enlace éster o amida, disminuyendo por tanto la solubilidad en agua del agente activo.
Los polímeros usados para preparar los conjugados de fármacos pueden ser solubles en agua, por ejemplo polietilenglicol, ácido poli-L-aspartico poli(ácido glutamico), polilisine, poli(ácido malico), dextrano, y copolímeros de N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida (HPMA). Los polímeros empleados para preparar los conjugados de fármacos pueden incluir también polímeros solubles en agua tales como poliglicolido, poli(DL-lactido) (PLA), policaprolactone (PCL), poliortoésteres, policarbonatos, poliamidas, polianhídridos, poliuretanos, poliesteramidas, olifosfacenos, polihidroxibutiratos, polihdroxivaleratos, polialquileno oxalatos, y copolímeros, terpolímeros, o combinaciones o mezclas de los mismos. Algunos polímeros o copolímeros pueden ser bien solubles en agua hubo insolubles en agua dependiendo de su peso molecular y la relación de monómeros incorporados en el copolímero, por ejemplo poli(lactido-co-lisina) y poli(ácido lactido-co-malolactonic).
Con el fin de que el fármaco sea conjugado a estos polímeros, debe tener grupos reactivos tales como hidróxido carboxilo o amina. Estos grupos reactivos pueden estar bien en los extremos terminales de los polímeros o en cadenas laterales de la estructura polimérica principal. Si los grupos reactivos son grupos terminales el peso molecular del polímero puede necesitar ser relativamente bajo para tener suficientes grupos terminales para alcanzar la deseada carga de fármaco. Existe un cierto número de maneras de enlazar un fármaco a los polímeros con grupos reactivos. Incluyese la formación de grupos éster activados tales como ésteres poli(lactido-co-lisina) y poli(lactido-co-malolactonic ácido). Los conjugados polímero fármaco puede ser incorporados en las composiciones de polímero líquido bien como microestructuras, con estructuras. También pueden ser simplemente disueltos o dispersados en las composiciones poliméricas líquidas.
Una variedad de polímeros tales como poli(amino ácidos), poli(amino ácido ésteres), poli(carboxílicos ácidos), poli(ácidos hidroxicarboxílicos), poliortoésteres, polifosfacenos, polialquileno glicoles y copolímeros relacionados, han sido utilizados en la preparación de conjugados polímero/fármaco. Copolímeros relacionados tales como dextrano y copolímeros de N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida (HPMA copolímeros), también ha sido empleados. Otros polímeros que son adecuados para su uso en la preparación de conjugados polímero/fármaco dextrano y copolímeros de N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida (HPMA copolímeros).
Los polímeros utilizados para preparar conjugados de fármaco puede ser solubles en agua, por ejemplo, los que están allí. Algunos de los copolímeros utilizados, por ejemplo PLA/lis, pueden ser bien solubles en agua o insolubles en agua dependiendo de la relación de monómeros incorporados en el copolímero. Otros ejemplos de polímeros termoplásticos que pueden ser empleados como molécula transportadora incluyen poli(glicolido), poli(D,L-lactido) (PLA), poli(caprolactona) (PLC) y copolímeros de ácido malolactonico y D,L-lactido (PLA/MLA).
La composición de administración líquida puede consistir únicamente de un solvente orgánico y un conjugado que tenga el agente activo unido covalentemente o un polímero termoplástico el cual es sustancialmente insoluble en medio acuoso, por ejemplo un PLA o un PLG de peso molecular bajo. Alternativamente, la composición puede incluir el polímero termoplástico en forma no enlazada así como enlazado al agente. En otra modalidad de la presente invención, el componente de liberación controlada puede incluir un complejo en el cual una molécula transportadora está asociada operativamente con el agente activo; el complejo puede incluir también un catión metálico operativamente asociado con el agente activo y la molécula transportadora. Por ejemplo, el complejo puede incluir un polímero biodegradable carboxilo. Los grupos carboxilo sobre el polímero pueden formar un complejo de coordinación con un fármaco y un metal tal como zinc, magnesio o calcio. Estos complejos pueden romperse el contacto con el agua. Sin embargo, el hecho de que el fármaco sea parte de un complejo puede prevenir que el fármaco se difunda del implante tan rápidamente como el fármaco libre correspondiente.
El componente de liberación controlada puede incluir una sal, tal como una sal de baja solubilidad en agua del agente activo. Para propósitos de esta invención, el término "sal de baja solubilidad en agua" se define como una sal que tiene una solubilidad de no más de 25 mg/l. (25 ppm). La solubilidad de la sal de baja solubilidad en agua se define aquí como la cantidad de sal que puede ser medida en solución cuando la sal es dispersada o agitada durante cuatro horas en agua destilada a una temperatura de no más de 40ºC . La sal de baja solubilidad en agua incluye típicamente un anión carboxilato insoluble en agua como contracción para el agente activo (por ejemplo, la forma aniónica del ácido pamóico, ácido tánico o ácido esteárico). Este método para reducir el efecto disparo inicial es particularmente útil cuando el agente activo es un agente bioactivo soluble en agua tal como un péptido (véase por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 5,192,741). La sal de baja solubilidad en agua del agente activo puede ser dispersada en las composiciones de administración líquida de la presente invención. Alternativamente, la sal de solubilidad baja en agua puede ser micro encapsulada o dispersada en la matriz polimérica de una micropartícula antes de su incorporación en la composición de administración líquida.
Los presentes componentes de liberación controlada pueden ser preparados a partir de polímeros o materiales que son bien solubles o insolubles en la composición de administración líquida final, esto es, solubles o insolubles en el solvente orgánico o en el prepolímero líquido. El polímero o los materiales usados en su preparación son insolubles, las composiciones pueden ser preparadas y almacenadas como dispersiones, por ejemplo de micro partículas o micro cápsulas. Cuando el polímero o material es soluble en la composición líquida en volumen, el componente de liberación controlada puede ser añadido y mezclado dentro de la composición justo antes de su uso. La ventana de tiempo exacta durante la cual tales composiciones pueden ser usadas dependerá de la rata de disolución del polímero o material en la composición particular. Por ejemplo, si el polímero o material en el componente de liberación controlada es sólo ligeramente soluble en la composición en volumen, puede ser posible almacenar la composición en forma de una dispersión o mezcla durante un período limitado de tiempo. Alternativamente, si el componente de liberación controlada es un conjugado de agente activo que insoluble en la composición líquida en volumen, todos los componentes de la composición puede ser mezclados juntos para formar la composición líquida bastante antes de su uso.
En una modalidad de la invención el componente de liberación controlada puede ser disuelto, dispersado o incorporado en una formulación en solución de un polímero o copolímero para formar la composición de administración líquida. La composición de administración líquida incluye típicamente un polímero o copolímero biocompatible biodegradable y/o bioerosionable en un solvente orgánico no tóxico. El solvente es visible o dispersable en medio acuoso, tal como un fluido corporal. Esta composición líquida puede ser inyectada o injertada en un sitio de implante del cuerpo de un sujeto. Por contacto con los fluidos corporales en los tejidos adyacentes, la composición líquida solidifica in situ para formar un implante de liberación controlada. El implante de liberación controlada es una matriz polimérica sólida que tiene el componente de liberación controlada embebido dentro de sí.
Alternativamente, el componente de liberación controlada puede ser disuelto o disperso en una formulación líquida de un prepolímero para formar la composición de administración líquida. Después de la inyección o inserción en un sitio de implante, entre polímero es curado para formar una matriz polimérica sólida que tiene el componente de liberación controlada embebido dentro de sí. La capa de curado puede ser llevada a cabo con la ayuda de un agente de curado o por otros métodos conocidos, por ejemplo, exponiendo el prepolímero a la radiación electromagnética. Si se emplea un agente de curado, se forma una mezcla que incluye el prepolímero y el componente de liberación controlada. El agente de curado es típicamente añadido está mezcla para formar una preparación de prepolímero líquida justo antes de la inyección.
En una modalidad de la presente invención, el componente de liberación controlada, incluyendo el agente activo, puede ser introducido en el cuerpo de un sujeto como parte de una composición líquida. La composición líquida incluye un polímero biocompatible que es sustancialmente insoluble en medio acuoso, en combinación con un solvente orgánico y con el componente de liberación controlar el solvente orgánico es visible o dispersable en medio acuoso. Preferiblemente, el polímero biocompatible es biodegradable y/o dio erosionar. El polímero es típicamente un polímero termoplástico tal como una poli la vida, una política pro la zona o un político líquido. El agente activo puede ser un agente bioactivo o un agente de diagnóstico. Según se usa aquí, el término "agente bioactivo" significa un fármaco, medicamento o alguna otra sustancia capaz de producir un efecto sobre un cuerpo. Según se usa aquí, el término "agente de diagnóstico" significa una sustancia, tal como un agente para imágenes, que permite la detección o monitorización de una condición o función fisiológica. La composición de administración líquida puede ser inyectada o injertada en un sitio de implante del cuerpo del sujeto. Por contacto con el medio acuoso, tal como los fluidos corporales en los tejidos adyacentes, la composición de administración líquida solidifica in situ para formar un implante de liberación controlada. El solvente orgánico de la composición líquida se disipa en los fluidos de los tejidos que lo rodean y el polímero coagula para formar un implante sólido. El implante es una matriz de polímeros sólida que tiene el componente de liberación controlada embebido en sí. El implante permite la administración controlada de agentes activos tales como fármacos, medicamentos, agentes de diagnóstico y similares.
La composición líquida también puede ser empleada para formar un precursor de implante fuera del cuerpo. La estructura del precursor de implante está compuesta de un saco externo y de un líquido de llenado. Después de la introducción del precursor de implante en el cuerpo del sujeto, el contacto con un fluido corporal resulta en la formación in situ del implante de liberación controlada. El precursor de implante incluye una mezcla de un polímero biocompatible que es sustancialmente insoluble en medio acuoso, el componente de liberación controlada que incluye el agente activo, y un solvente orgánico que es miscible o dispersable en medio acuoso.
Según se usa aquí, el término "sitio de implante" incluye un sitio, en o sobre cuál se va a formar o aplicar el implante de liberación controlada, como por ejemplo, un tejido suave tal como un músculo o grasa, un tejido duro tal como hueso. Ejemplos de sitios de implante incluyen un tejido defectuoso tal como un sitio de regeneración de tejidos; un espacio vacío tal como una bolsa periodontal, una incisión quirúrgica u otra fosa o cavidad formada; una cavidad natural tal como las cavidades oral, vaginal, rectal o nasal, el cul-de-sac del ojo, y similares; y otros sitios en los cuales la composición un implante de administración líquida pueden ser colocados y formados en un implante sólido.
La presente composición de administración líquida puede incluir un polímero biocompatible o único polímero biocompatible en combinación con un componente de liberación controlada y un solvente orgánico. Como se divulga en la patente de los Estados Unidos 4, 938, 763, cuya descripción se incorpora aquí como referencia, el solvente orgánico es biocompatible, miscible o dispersable en medio acuoso. La composición líquida puede incluir opcionalmente un agente formador de poros y/o un agente modificador de la rata fisiológicamente aceptable. La composición líquida y el precursor de implante un implante sólido resultante son biocompatibles en cuanto que ni el polímero, ni el solvente ni el componente de liberación controlada ni en la matriz polimérica causan una sustancial irritación de los tejidos o una necrosis en el sitio de implante.
Los polímeros o copolímeros son sustancialmente insolubles en medio acuoso, por ejemplo fluidos corporales, y son biodegradables y bioerosionables y/o bioabsorbibles dentro del cuerpo de un animal. El término "biodegradables" significa que el polímero y/o matriz polimérica del implante se degradará con el tiempo por la acción de enzimas, por acción hidrolítica y/o por otros mecanismos similares en el cuerpo humano. Por "bioerosionables", se quiere decir que la matriz del implante se erosionará o degradará con el tiempo debido, al menos en parte, para ponerse en contacto con sustancias encontradas en los fluidos tisulares que le rodea, población celular, y similares. Por "bioabsorbible", se quiere decir que la matriz polimérica se romperá y será absorbida dentro del cuerpo humano, por ejemplo, por una célula, un tejido, y similares.
Polímeros termoplásticos. Los polímeros termoplásticos útiles en la composición de administración líquida que incluyen polímeros biocompatibles que son biodegradables y/o bioerosionables y bioabsorbibles, se ablandan cuando se exponen al calor pero regresan a su estado original cuando se enfrían. Los polímeros termoplásticos también son capaces de coagularse o precipitar para formar una membrana externa, y un núcleo interno consistente de una matriz micro porosa sólida por disipación del componente solvente de la solución polimérica, y el contacto del polímero con un medio acuoso.
Los polímeros termoplásticos que son adecuados para su uso en la solución polimérica generalmente incluyen cualquiera que tenga las características citadas ejemplo son polilactidos, poliglicolidos, policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, poliortoésteres, polifosfacenos, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polialquilenoxalatos, polialquileno succinatos, poli(aminoácidos), poli(metil vinil éter), poli(anhírido maleico), quitina, quitosan, y copolímeros, terpolímeros, o combinaciones o mezclas de las mismas. Polilactidos, policaprolactonas, poliglicolidos y copolímeros de las mismas son polímeros termoplásticos altamente preferidos.
El polímero termoplástico está combinado con solvente orgánico adecuado para formar una solución. La solubilidad o miscibilidad de un polímero en un solvente particular variará de acuerdo con factores tales como la cristalinidad, hidrofilicidad, la capácidoad de enlazar hidrógeno, y el peso molecular del polímero. Consecuentemente, el peso molecular y la concentración del polímero en el solvente se ajustan para alcanzar la solubilidad deseada. Preferiblemente, los polímeros termoplásticos tienen un bajo grado de cristalización, un bajo grado de enlanzamiento de hidrógeno, baja solubilidad en agua y alta solubilidad en solventes orgánicos.
Solventes. Los solventes adecuados para su uso en la presente composición de administración líquida son aquellos que son biocompatibles, farmacéuticamente aceptables, miscibles con el ingrediente polimérico y el medio acuoso y capaces de difundirse en un medio acuoso, como por ejemplo, fluidos tisulares que rodean el sitio del implante, tales como suero sanguíneo, linfa, fluido espinal cerebral (CSF), saliva y similares. Además, el solvente es preferiblemente biocompatible. Típicamente, el solvente tiene un parámetro de solubilidad Hildebrand de aproximadamente 9 hasta aproximadamente 13 (cal/cm^{3})^{^{1}/_{2}}. El grado de polaridad del solvente debería ser efectivo para proveer al menos 10% de solubilidad en agua, y para disolver el componente polimérico.
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Los solventes que son útiles en la composición de administración líquida, incluyen por ejemplo, N-metil-2-pirrolidona; 2-pirrolidona; alcoholesalifáticos que tienen dos a ocho átomos de carbono; propileno glicol; glicerol; tetraglicol; glicerol formal; solcetal; alquil ésteres tales como etil acetato, etil lactato, etil butirato, dibutil malonato, tributil citrato, tri-n-hexil acetilcitrato, dietil succinato, dietil glutarato, dietil malonate, y trietil citrato; triacetin; tributirin; dietil carbonato; propilenecarbonato; alifáticos cetonas tales como acetona y metil etil cetona; dialquilamidas tales como dimetilacetamida y dimetilformamida; cicloalquil amidas tales como caprolactama; dimetil sulfóxido; dimetil sulfona; decilmetilsulfóxido; ácido oléico; amidas aromáticas tales como N,N-dietil-m-toluamida; 1-dodecilazacicloheptan- 2-ona, y 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrohidro- 2(1H)-pirimidinona y similares. Solventes preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen N-metil-2-pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, etil lactato, dimetil sulfóxido (DMSO), y propileno carbonato.
Una mezcla de solventes que provee diversos grados de solubilidad para los componentes poliméricos puede ser usada para incrementar la rata de coagulación de los polímeros que exhiben una rata de coagulación o fijación. Por ejemplo, el polímero puede ser combinado con una mezcla de solventes que incluya un buen solvente (esto es, un solvente en el cual el polímero es altamente soluble) y un solvente pobre (esto es, un solvente en el cual el polímero tiene un bajo grado de solubilidad) o un no solvente (esto es, uno en el cual el polímero es insoluble). Preferiblemente, la mezcla de solventes contiene un solvente pobre o no solvente y una cantidad efectiva de un buen solvente, en una mezcla tal que el polímero permanecerá soluble mientras esté en solución pero coagulará o precipitará por disipación de los solventes hacia un medio acuoso que le rodea, por ejemplo fluidos tisulares en el sitio del implante.
La concentración del polímero en la composición líquida permitirá generalmente una rápida y efectiva disipación de solvente y la coagulación o precipitación del polímero. Esta concentración puede variar desde aproximadamente 0.01 g de polímero/ml del solvente hasta una concentración aproximadamente saturada, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 g/ml hasta una concentración aproximadamente saturada, y más preferiblemente desde aproximadamente 0.2 g/ml y hasta aproximadamente 0.7 g/ml.
Polímeros termofijables. En un implante biodegradable formable in situ también puede considerarse su construcción mediante el entrecruzamiento apropiado de polímeros biodegradables funcionalizados. Los sistemas de termo fijación líquida de la presente invención incluyen los componentes de reactivos de liberación controlada, de polímeros líquidos. Los de polímeros líquidos sufrirán curación in situ para formar una matriz sólida, usualmente con la ayuda de un catalizador de curado. En general, cualquier oligómero biocompatible que pueda ser enlazado al grupo funcional polimerizable para formar un pro polímero biocompatible podrá ser utilizado. Aunque cualquiera de los polímeros termoplásticos biodegradables descritos aquí puede ser usado, los criterios limitantes consisten en que en los oligómeros de bajo peso molecular de estos polímeros deben ser líquidos y deben tener al menos un grupo funcional que pueda hacerse reaccionar con un agente derivado que contiene un grupo funcional polimerizable. Los prepolímeros líquidos adecuados incluyen oligómeros que tienen grupos hidróxido libres los cual los cuales se han hecho reaccionar con un agente derivador para formar un pro polímero que tiene al menos un grupo etilénicamente insaturado polimerizable. Por ejemplo una poliactida de bajo peso molecular terminada en hidróxido puede hacerse reaccionar con cloruro de acriloilo para producir un oligómero de poliactida rematado en el extremo con un éster acrílico. los grupos etilénicamente insaturados de los prepolímeros pueden entonces ser polimerizados mediante la adición de un catalizador de curado, tal como un iniciador de radicales libres o por exposición a radiación electromagnética.
Puesto que polímero permanecerá líquido durante un corto período de tiempo después de la adición de un agente de curado, una mezcla del prepolímero líquido con un componente de liberación controlada y un agente de curado pueden ser manipulados, por ejemplo, colocados dentro de una jeringa e inyectados en el cuerpo de un sujeto. La mezcla forma entonces un implante sólido in situ obviando la necesidad de una incisión. Como sucede con los sistemas basados en los polímeros termoplásticos, la rata de liberación del agente activo será afectada por las ratas de difusión del agente fuera del implante. En algunos casos, la rata de liberación será gobernada por la biodegradación y/o bioerosión del implante de matriz polimérica. En otros, la rata de liberación será gobernada por la rata de liberación del agente divo a partir del componente de liberación controlada.
Agente activo. Las composiciones de administración líquida de la presente invención incluyen un agente activo, tal como un agente bioactivo, un agente de diagnóstico, bien sencillos o en combinación, de tal forma que el implante o el revestimiento de película provee un sistema de administración para el agente activo hacia tejidos adyacentes o distantes y órganos en el sujeto. Los agentes bioactivos que puede ser usados solos o en combinación en el precursor del implante y el implante incluyen, por ejemplo un medicamento, fármaco u otra sustancia biológica, fisiológica, o farmacéuticamente activa que sea capaz de proveer efectos biológicos, fisiológicos o terapéuticos sistémicos en el cuerpo de un animal incluyendo un mamífero, y de ser liberada a partir de la matriz de implante sólida en los fluidos tisulares adyacentes que la rodean. Los agentes de diagnóstico que pueden ser usados incluyen agentes para imágenes, tales como agentes de radiodiagnóstico.
El agente activo puede ser soluble en la solución polimérica para formar una mezcla homogénea, o insoluble en la solución polimérica para formar una suspensión o dispersión. Luego de la implantación, el agente activo preferiblemente se embebe dentro de la matriz del implante. A medida que la matriz se degrada con el tiempo, el agente activo es liberado de la matriz hacia los fluidos tisulares adyacentes, preferiblemente a una rata controlada. La liberación del agente activo de la matriz puede variarse, por ejemplo, por la solubilidad del agente activo en un medio acuoso, la distribución del agente dentro de la matriz, el tamaño, forma, porosidad, solubilidad y biodegradabilidad de la matriz de implante, y similares.
La composición de administración líquida incluye el agente bioactivo en una cantidad efectiva para proveer el nivel deseado o el efecto biológico, fisiológico, farmacológico y/o terapéutico en el animal. No hay en general un nivel superior crítico sobre la cantidad de la gente bioactivo incluido en la composición de administración líquida más allá del dictado por las propiedades farmacológicas del agente bioactivo en particular. El límite inferior de la cantidad de agente bioactivo incorporado en la solución polimérica dependerá de la actividad de la gente bioactivo y del período de tiempo deseado para el tratamiento.
El agente bioactivo puede estimular una actividad biológica o fisiológica con el animal. Por ejemplo, el agente puede actuar para mejorar en crecimiento celular y la regeneración de tejidos, la función en el control del nacimiento, causar estimulación nerviosa o crecimiento óseo, y similares. Ejemplos de agentes bioactivos útiles incluyen una sustancia, o un precursor metabólico de la misma, y es capaz de promover el crecimiento y la supervivencia de células y tejidos, o de aumentar el funcionamiento de las células, como por ejemplo, una sustancia promotora del crecimiento de los medios tales como un gangliósido, un factor de crecimiento de los nervios, y similares; un agente promotor del crecimiento de tejidos duros o suaves tales como ex DINA (F. N.), hormona de crecimiento humano (HGH), factor de crecimiento de proteína interleucina-uno (I. L. y-uno), y similares; una sustancia promotora del crecimiento óseo tal como la hidróxiapatita, el fosfato tricálcico, y similares; y una sustancia útil en la prevención de las infeccionas en el sitio de implante, tal como por ejemplo, un agente antiviral tal como vidarabina o aciclovir, un agente anti bacteriano tal como una penicilina o tetraciclina, un agente anti parasitario tal como quinacrina o cloroquina.
Agentes bioactivos adecuados para su uso en la invención incluyen también agentes antiinflamatorios tales como hidrocortisona, prednisona y similares; agentes antibacterianos tales como penicilina, cefalosporinas, bacitracina y similares; agentes antifúngicos tales como nistatina, gentamicina, y similares; agentes antivirales tales como aciclovir, ribarivin, interferones y similares; agentes antineoplasticos tales como methotrexato, 5-fluorouracil, adriamicina, anticuerpos específicos para tumores conjugados con toxinas, factor de necrosis y similares; agentes analgésicoss tales como ácido salicílico, acetaminofen, ibuprofeno, flurbiprofen, morfina y similares; anestéticos localestales como lidocaina, bupivacaína, benzocaína y similares; vacunas tales como hepatitis, influenza, paperas, rubeloa, tétano, polio, rabia y similares; agentes del sistema nervioso central tales como a tranquilizador, agente bloqueador B-adrenérgico, dopamina y similares; factores de crecimiento tales como factor estimulador de coloniasr, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento de fibroblastos, factor de crecimiento humano transformador B, hormona humana de crecimiento, proteína morfogénica de huesos, factor de crecimiento similar a la insulina y similares,; hormonas tales como progesterona, hormona estimulante del folículo, insulina somatotropinas y similares; antihistaminas tales como difenhidramina, chlorfencramina y similares; agentes cardiovasculares agents tales como digitalis, nitroglicerina, papaverina, estreptokinase y similares; agentes anti-ulcerosos tales como cimetidine clorhidrato, isopropamida yoduro, y similares; broncodilatadores tales como metaproternal sulfato, aminofiliina y similares; and similares; vasodilatadores tales como teofilina, niacina minoxidil, y similares; y y otras sustancias similares.
El agente bioactivo también puede ser un agente hipertensivo, un anticoagulante, un antiespasmódico o un agente antipsicótico. Para ejemplos adicionales de agentes bioactivos que pueden ser usados en la presente invención, vea las correspondientes solicitudes de patente del Solicitante de los EE UU serial No. 07/783,512, presentada el 28 de octubre de 1991, la cual se incorpora aquí como referencia.
De acuerdo con ello, el implante formado puede funcionar como un sistema de administración de fármacos, medicamentos, otros agentes biológicamente activos y agentes de diagnóstico para tejidos adyacentes a o distantes del sitio de implante. El agente activo es incorporado dentro del componente de liberación controlada. En otra modalidad de la invención, el agente activo también puede ser incorporado directamente dentro de la matriz polimérica que rodea el componente de liberación controlada.
Conjugados polímero-fármacos líquidos. El disparo inicial de fármaco a partir de los sistemas poliméricos líquidos descritos en las patentes de los Estados Unidos números 4,938,763, 5,278,201 y 5,278,202 también puede disminuirse o evitarse conjugando el agente activo directamente a un polímero biodegradable insoluble en agua y disolviendo el conjugado polímero-fármaco resultante en un solvente biocompatible para formar un sistema polimérico líquido similar a los descritos en las patentes mencionadas. Los polímeros biocompatibles insolubles en agua pueden ser aquellos descritos en estas patentes o copolímeros relacionados. Así poliglicolido, poli(D,L-lactido), policaprolactone, poliortoésteres, olicarbonatos, poliamidas, polianhídridos, poliurethanes, poliesteramidas, polifosfacenes, polihidroxibutryratos, polihidroxivaleratos, polialquileno oxalatos, y copolímeros, terpolímeros o combinaciones o mezcla de los mismos con pesos moleculares suficientemente bajos para alcanzar la carga de fármaco deseada pueden ser usados. También puede ser usados como polímeros o terpolímeros tales como poli(ácido lactido-co-malolactónico) o combinaciones o mezcla de los polímeros que aparecen listados más arriba con otros polímeros, para formar un implante sólido en el cual el agente activo está directamente conjugado con la matriz polimérica.
Las relacionas de monómeros (D,L-lactido versus ácido malolactónico) pueden ser variadas para obtener el balance de solubilidad en agua y de contenido de grupos carboxilo deseado para una aplicación particular. En algunos casos, con el fin de obtener un copolímero con las propiedades deseadas, puede ser ventajoso utilizar otras combinaciones de monómeros. Por ejemplo el MLABE puede también ser polimerizado con un glicólido o caprolactona para producir, después de la remoción de los grupos protectores bencilo por hidrogenación poli(ácido glicolido-co-malolactonico) o poli(ácido caprolactonaco-malolactonico) respectivamente. Terpolímeros tales como poli(ácido D,L-lactido/glicolido/malolactonic) también pueden ser preparados por el mismo método.
Estructura del poro. Los implantes formados usando las presentes composiciones de administración líquida incluyen preferiblemente un núcleo interno micro poroso y una cubierta externa micro porosa. Típicamente, los poros del núcleo interno son sustancialmente uniformes y la piel del implante sólido esencialmente no porosa comparada con la naturaleza porosa del núcleo. Preferiblemente, la piel externa del implante tiene poros con diámetros significativamente más pequeños en tamaño que los poros del núcleo interno, por ejemplo, la relación del tamaño de poro promedio en el núcleo frente al tamaño de poro promedio en la piel es de aproximadamente 2/1 hasta aproximadamente 100/1, y preferiblemente desde aproximadamente 2/1 hasta aproximadamente y 10/1.
Los poros puede formarse dentro de la matriz del implante por diversos medios. La disipación, o difusión del solvente fuera del polímero como matriz hacia los fluidos tisulares adyacentes pueden generar poros, incluyendo canales de poro, en la matriz polimérica. La disipación del solvente desde la masa coagulante crea poros dentro del implante sólido. El tamaño de los poros del implante sólido está el rango desde aproximadamente 1-1000 micrones, preferiblemente el tamaño de los poros de la capa de piel es de aproximadamente 3-500 micrones. El implante micro poroso sólido tiene una porosidad en el rango de aproximadamente cinco-95%. Preferiblemente la piel tiene una porosidad de 5% hasta aproximadamente 10% y el núcleo tiene una porosidad de aproximadamente 40% hasta aproximadamente el 60%.
Opcionalmente, puede estar incluido un agente formador de poros dentro de la solución polimérica para generar poros adicionales en la matriz polimérica. Esta aproximación está descrita más completamente en la patente de los Estados Unidos serie 0 7/283, 512, cuya divulgación se incorpora aquí como referencia. Agentes formadores de poro adecuados incluyen un azúcar, una sal, un polímero soluble en agua, y una sustancia insoluble en agua que se degrade rápidamente hacia una sustancia soluble en agua.
Agentes de modificación de la rata de liberación. La solución polimérica puede incluir un agente de modificación de la rata de liberación para proveer la liberación controlada sostenida de un agente bioactivo a partir de la matriz de implante sólida. Los agentes de modificación de la rata de liberación adecuados incluyen un éster de un ácido monocarboxílico, un éster de un ácido carboxílico, un éster de un ácido carboxílico, un alcohol polihidroxílico, un ácido graso, un éster de glicerol, un esterol, un alcohol, y combinaciones de los mismos.
La presente invención puede ser descrita adicionalmente con referencia los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Naltrexona/PLA Micropartículas en PLG/NMP
Una mezcla fundida 1:01 fue preparada sobre una película de teflón fundiendo poli(D,L-lactida) (PLA; aproximadamente 2000 de peso molecular; Boehringer Ingelheim; Resomer L104) y añadiendo una cantidad igual de la base naltrexona. El fundido fue dejado enfriar hasta formar un sólido fusionado. El sólido fusionado fue separado de la película de teflón y triturado hasta un polvo fino. Se preparó una formulación de 5% del peso de la persona añadiendo 30 mg del polvo fusionado naltrexona/PLA a 300 mg de una solución de poli(D,L-lactido-co-glicolido) (PLG) en M-metilpirrolidona (NMP). Se preparó una formulación de control al 5% de la persona añadiendo 15 mg de la base de naltrexona procesada a 300 mg de la solución de PLG/NMP. La liberación in vitro de naltrexona de cada una de las formulaciones fue evaluada añadiendo una gota de la formulación a una alícuota de 5 ml de solución salina de fosfato regulada (PBS) en un vial de 10 ML. La cantidad del naltrexona liberada fue determinada almacenando el vial 37ºC y monitoreando la abosrbancia a 280 nm como función del tiempo. Los resultados (mostrados en la figura 1) indican que la formulación que incluía las micro partículas naltrexona fusionad/PLA dispersa en la solución de PLG/NMP reducía significativamente la liberación inicial de naltrexona (en comparación con la solución control de naltrexona en PLG/NMP).
Ejemplo 2
Ganirelix Micropartículas en PLG/NMP
El acetato de ganirelix (un antagonista de GnRH adecuado para tratar endometriosis y carcinoma de próstata) fue incorporado en micro partículas de un polímero rápidamente biodegradable insoluble en solvente. Esto fue hecho para disminuir la solubilidad del ganirelix en la formulación polímero/solvente y para incrementar las características dispersantes del acetato de ganirelix en esta misma formulación. El acetato de ganirelix (6 g) y el ácido poli(sebácico) (4 g: "PSA") fueron mezclados para formar una mezcla en polvo homogénea. La mezcla en polvo fue fundida sobre una placa caliente a 80ºC y mezclada hasta que el acetato ganirelix se dispersó homogéneamente en el fundido del PSA. El fundido de acetato de ganirelix/PSA se dejó enfriar a temperatura ambiente para formar un sólido, el cual fue luego triturado en un Cryo-Mill por un minuto para formar un polvo fino. El polvo fue tamizado para recolectar las partículas de menos de 60 micrones. Una solución de 50:50 de lactato de etilo fue formada disolviendo una cantidad igual de lactato de etilo utilizando un sonicador a 45ºC. La formulación final fue preparada añadiendo 1.14 g de las micro partículas de acetato de ganirelix/PSA a cuatro mililitros de la solución de PLA/acetato de etilo. La mezcla resultante, que fue mezclada bien por agitación, podría ser administrada a través de una aguja de calibre 20. Debido a la solubilidad del PSA en lactato de etilo, está formulación fue usada dentro de una hora después de la mezcla. Se observó un efecto de disparo relativamente grande con formulaciones donde el ganirelix está simplemente disuelto en la solución PLA/NMP (menos de 10% durante el primer día después de la administración). Este disparo inicial de ganirelix puede causar irritación del tejido local y es clínicamente inaceptable. Experimentos in vitro e in vivo demostraron que la composición líquida con las micro partículas de acetato de ganirelix/PSA eliminaban la alta liberación inicial de ganiurelix (menor de 3% durante el primer día después de la administración).
Ejemplo 3
Micro cápsulas de somatropina porcina en PLA/NMP Se preparó una solución madre de PLA/NMP disolviendo PLA (2000 peso molecular) en una cantidad igual de N.-metil pirrolidona (50:50 PLA/NMP). Una composición líquida que contenía somatropina porcina (SCT) en forma de micro cápsulas se prepara añadiendo 0.2 g de micro cápsulas que contienen 41% en peso de PST en una matriz de carboximetilcelulosa a 2.0 g de la solución PLA/NMP. Se preparó una formulación similar añadiendo micro cápsulas que contenían PST en una matriz de gelatina a la solución 50:50 de PLA/NMT. La liberación in vitro del PST a partir de estas formulaciones se examina dispensado la formulación (150-300 \mul) a través de una aguja de calibre 20 directamente en 10 ML de solución salina de fosfato regulada. La rata de liberación de las formulaciones en micro cápsula es significativamente inferior que la liberación inicial PST a partir de las micro cápsulas solas.
Ejemplo 4
Fármaco anti psicótico micro encapsulado en PLG/NMP Diecisiete (17.0) gramos de un fármaco anti psicótico de bencisoazolpirimidinona.(APD) puede ser añadido a una solución acuosa (17. 0 g de polímero en 300 ML de agua) de un polímero biodegradable soluble en agua, poli(vinilpirrolidona) ("PVP"; peso molecular 100.000). La preparación resultante es una suspensión bien dispersa. Esta suspensión es aspejada en seco utilizando un secador mini aspersor Büchi 190 con los siguientes parámetros: rata de calentamiento de 11, rata de aspiración de 20, presión del aire comprimido de 80 psi, flujo del aire de 800 NL/hora, apertura de boquilla de 0.7 mm, temperatura de entrada de 167ºC, y una temperatura de salida de 103ºC. Después de 75 minutos de procesamiento utilizando las anteriores condicionas se obtuvieron 3.2 g de un polvo fino de A P.D. encapsulado en ERP. Una formulación al 5% p/p de APD dispersada en la solución polimérica puede ser preparada añadiendo 27 mg de las partículas de P.D.P. encapsulado a una solución de poli(D,L-lactido-co-glicolido) (60% 75/25 PLG (0.11)) in NMP.
Una formulación de control fue preparada añadiendo APD no tratado (13.5 mg) a la misma solución al 60% de diligentePLG/NMP. La liberación in vitro de APD a partir estas formulaciones puede ser evaluada añadiendo una gota de las formulaciones respectivas a 5.0 ml como alícuotas de la solución reguladora (iniciales de 10 ML) y almacenándolos a 37ºC. La absorbancia es seguida a 280 nm como función del tiempo y los resultados indican que al recubrir las partículas sólidas de A P.D. con un polímero soluble en agua de alto peso molecular reduce la liberación inicial de APD (véase figura 2).
Ejemplo 5
Polímero enlazado con Clorina e6 in PLG/DMSO
Clorina e6 enlazada covalentemente al copolímero N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida/N-methacriloilglicina copolímero (HPMA copolímero) que contenía cadenas laterales de glicino fue preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en Krinick, Ph.D. Dissertation: Combination Polimeric Drugs as Anticancer Agents, University of Utah (1992). El conjugado contenía 11% del peso de clorina e6 y 89% el peso del copolímero HMPA. La clorina e6 se enlazó al copolímero HPMA a través de los grupos corboxilo de los residuos de glicina pendientes. Se prepararon dos formulaciones conteniendo cada 10. 5% en peso de clorina e6 (sobre la base del fármaco libre) una de las formulaciones contenía 53% en peso de PLG (iv= 0.11 dl/g), 46.5% p de DMSO y 0.5% p de clorina e6 libre. La segunda formulación 51% p de PLG, 44.75% p de DMSO y 4.25% p del copolímero clorina e6/HMPA conjugado. Gotas de las dos formulaciones fueron precipitadas en una solución salina regulada de fosfato de 5 ml y las muestras fueron colocadas en un agitador ambiental a 37ºC. La concentración de la clorina e6 en la solución fue monitoreada como función del tiempo utilizando espectroscopia UV/visible (\lambdamax=650 nm). El porcentaje acumulativo del fármaco liberado se muestra la figura 3. Los resultados indican que la clorina e6 es liberada mucho más lentamente de la formulación que contenía el copolímero e6/HMPA conjugado. Además no se observó efecto de disparo de la formulación conjugada de conpolímero clorina e6/HMPA.
Ejemplo 6
PLA/MLA-p-doxorubicina en PLG/NMP
Un copolímero soluble en agua de D,l-lactido con ácido malolactónico (PLA/MLA) puede ser preparado copolímeroizando inicialmente en el D,L-lactido con ácido malolactónico monobenciléster (MLABE). Los grupos protectores de bencilo pueden ser removidos del copolímero resultante por hidrogenación para producir un copolímero (PLA/MLA) con grupos de cadenas laterales carboxilo libres. Los grupos carboxilo libres pueden hacerse reaccionar con diciclohexilcarbodiimida y p-nitrofenol para producir un PLA/MLA copolimérico con grupos p-nitrofenoléster pendientes. La doxorubicina puede ser enlazada al copolímero PLA/MLA mediante una reacción de aminolisis para producir un copolímero PLA/MLA-p-doxorubicina.
\newpage
Puede añadirse suficiente PLA en enea en hasta una solución de reserva de 60:40 de L. el inminente para formar una composición líquida que tengan dos. 0% en peso de lo zorro vecina (sobre una base del consumo 19) un una formulación de control libre puede ser preparada añadiendo 20 ml de la solución de reserva 60:40 de diligentemente la liberación in vitro de lado su oficina de cada una de las formulaciones puede ser evaluada añadiendo una bota de formulación a una alícuota y 5 ml de solución salina regulada con fosfato (CBS) en un filial de 10 NL. La formulación de dos zorro vecina nieve pueden mostrar para iniciar sustancial del fármaco esencialmente no puede liberarse durante un período de tres días a partir de la muestra lo cual incluye la determinación en vitro puede ser repetida añadiendo una bota de formulación a una alícuota 5 NL el fluido peritoneal de conejo en un vial de 10 N. La formulación puede mostrar un disparo inicial sustancial de PLA que contenía la composición puede no mostrar disparo y la rata en su liberación puede ser mucho más baja que la rata observada para la formulación de doxorubicina.
Ejemplo 7
PLG-t-Doxorubicina en PLG/NMP
La poli (D,L-lactido-co-glicolido) de bajo peso molecular con grupos carboxilo terminales puede hacerse reaccionar con diciclohexilcarbodiimida y p-nitrofenol para producir cinco polímero de elegir con grupos éster p-nitrofenol terminales. La doxorubicina oficina puede entonces hacerse reaccionar con los grupos éster del p-nitrofenol para dar un polímero PLG con doxorubicina unida a los grupos carboxilo terminales del co polímero (PLG-t-doxorubicina).
El conjugado PLG-t-doxorubicina puede entonces ser añadido a la solución madre 60:40 de PLG/NMP para formar una composición líquida que tiene 2.0% en peso de doxorubicina (sobre la base de doxorubicina libre). La rata de liberación de la doxorubicina en PBS y en fluido peritoneal de conejo puede ser determinada utilizando métodos estándar. Como se observa con la composición PLÁSMIDO/MA-doxorubicina, esencialmente no se libera doxorubicina durante un periodo de tres días a partir de la adición de la muestra lo que incluye la PLG-t-doxorubicina a PBS. No puede observarse efecto de disparo con la adición de una gota de PLG-t-doxorubicina en el fluido peritoneal de conejo. Una vez más, la rata de liberación de PLD-t-doxorubicina dentro del fluido peritoneal de conejo partir de la composición puede ser mucho más baja que la rata observada para la formulación libre de doxorubicina.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente en esta especificación son indicativas del nivel de pericia ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención. Todas las publicaciones y solicitudes de patente aquí citadas se incorporan como referencia al mismo nivel como si cada publicación o solicitud de patente individual estuviese específica e individualmente incorporada como referencia.
La invención ha sido descrita con referencia a diversas modalidades técnicas específicas y preferidas. Sin embargo, debe entenderse que muchas variaciones o modificaciones podrán hacerse permaneciendo dentro del espíritu y alcance de la invención.

Claims (29)

1. Una composición farmacéutica de administración líquida adecuada para la formación de un implante de liberación controlada, y comprende cantidades efectivas de:
a)
un polímero temo plástico biodegradable biocompatible, que es insoluble en un medio acuoso;
b)
un solvente orgánico biocompatible para el polímero que es miscible en un medio acuoso; y
c)
un componente de liberación controlada que comprende un agente activo
donde por contacto con el medio acuoso, la composición forma un implante gelatinoso por disipación o dispersión del solvente orgánico dentro del medio acuoso, con el componente de liberación controlada embebido en el mismo.
2. Una composición para farmacéutica de administración líquida adecuada para la formación de un implante de liberación controlada, que comprende cantidades efectivas de:
a)
un conjugado de un agente activo, covalentemente enlazado a un primer polímero termoplástico, biodegradable, biocompatible, que es insoluble en un medio acuoso, y
b)
un solvente orgánico biocompatible para el polímero que es miscible o dispensable en un medio acuoso;
donde por contacto con el medio acuoso, la composición forma un implante gelatinoso por disipación o dispersión del solvente orgánico del medio acuoso, con el componente de liberación controlada embebido en él.
3. La composición de administración líquida de la reivindicación 2, que comprende adicionalmente un segundo polímero termoplástico biocompatible que es insoluble en un medio acuoso.
4. La composición de administración líquida de la reivindicación 1 ó 2, donde por contacto de la composición con el medio acuoso, se forma una matriz micro porosa, gelatinosa que tiene un núcleo rodeado por una piel, teniendo la piel poros con un diámetro sustancialmente más pequeño que los poros del núcleo.
5. La composición de administración líquida de la reivindicación 4, donde la piel tiene una porosidad de aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10%, y el núcleo tiene una porosidad de aproximadamente 40% hasta aproximadamente 60%.
6. La composición de administración líquida de la reivindicación 1 ó 2, donde la composición líquida tiene una viscosidad que efectivamente permite la aerosolización de la composición.
7. Un sistema de polímero farmacéutico adecuado para uso como un implante de liberación controlada, que comprende:
a)
una matriz micro porosa gelatinosa de un polímero biodegradable biocompatible, siendo el polímero sustancialmente insoluble en un medio acuoso; y
b)
un componente de liberación controlada que comprende un agente activo, están incorporado dentro de la matriz micro porosa;
donde la matriz es preparada por contacto entre un medio acuoso y la composición de administración líquida de la reivindicación 1 ó 2.
8. Una película de revestimiento micro poroso biodegradable formada a partir de la composición de administración líquida de la reivindicación 1 ó 2.
9. Un precursor de implante de liberación controlada para la implantación en un sujeto, formado a partir de la composición de administración líquida de la reivindicación 1 ó 2 puesto en contacto con un medio acuoso; donde la estructura del precursor de implante es un saco externo y un relleno líquido; y por contacto ulterior con un medio acuoso, el precursor de implante forma un implante gelatinoso por disipación o estrechamiento del solvente orgánico en el medio acuoso.
10. La composición de administración de la reivindicación 1 ó 2, en donde el polímero termoplástico es seleccionado del grupo consistente de polilactidos, poliglicolidos, policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliurethanes, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetals, policetals, policarbonatos, poliortoésteres, polifosfacenes, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polialquileno oxalatos, polialquileno succinatos, poli(malic ácido), poli(amino ácidos), poli(metil viniléter), poli(maleic anhidride), y copolímeros, terpolímeros o mezclas de los
mismos.
11. La composición de administración de la reivindicación 1 ó 2, donde el polímero temo plástico es seleccionado del grupo consistente de poliglicolidos, poli (D,L-lactido), policaprolactonas, poliortoésteres, policarbonatos, poliamidas, polianhídridos, poliurethanes, poliesteramidas, polifosfacenes, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polialquileno oxalatos, y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos.
12. La composición de administración de la reivindicación 1 ó 2, donde el polímero termoplástico es un o polímero de glicolido, caprolactona o un lactido, o un copolímero de D,L-lactido y ácido malolactónico.
13. La composición de administración de la reivindicación 1 ó 2, donde el solvente orgánico el seleccionado del grupo consistente de N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, alcoholes alifáticos que tienen de dos a ocho átomos de carbono, propileno glicol, glicerol, tetraglicol, glicerol formal, solcetal, etil acetato, etil lactato, etil butirato, dibutil malonate, tributil citrato, tri-n-hexil acetilcitrato, dietil succinato, dietil glutarato, dietil malonate, trietil citrato, triacetina, tributirina, dietil carbonato, propileno carbonato, acetona, metil etil cetona, dimetilacetamida, dimetilformamida, caprolactama dimetil sulfóxido, dimetil sulfone, tetrahidrofurano, caprolactama decilmetilsulfóxido, ácido oleico N,N-dietil-m-toluamida, y 1-dodecilazacicloheptan-2-ona, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinonaalifáticos.
14. Una composición de administración líquida adecuada para la formación in situ de un implante de liberación controlada biodegradable, comprendiendo la composición: un prepolímero biocompatible líquido que tiene al menos un grupo insaturado etilénicamente polimerizable, y un componente de liberación controlada, que comprende un agente activo;
donde por colocación en un paciente, la composición forma un implante gelatinoso con el componente de liberación controlada embebido en él.
15. La composición de prepolímero líquida de la reivindicación 14, que comprende adicionalmente un agente de curado.
16. La composición de prepolímero líquida de la reivindicación 14, donde el grupo insaturado etilénico polimerizable es un grupo carbonilo \alpha, \beta-insaturado.
17. La composición de prepolímero líquida de la reivindicación 14, donde el prepolímero biocompatible líquido es un prepolímero terminado en éster acrílico.
18. La composición de prepolímero líquida de la reivindicación 14, que comprende adicionalmente un solvente orgánico biocompatible para el prepolímero miscible o dispensable en un medio curso.
19. La composición de administración de la reivindicación 1 o 14, donde el componente de liberación controlada es una micro estructura, marco estructura, sal de baja solubilidad en agua y agente activo, conjugado del agente activo o covalentemente enlazado a una molécula transportadora, complejo del agente activo y una molécula transportadora, o complejo del agente activo, una molécula transportadora y un catión metálico.
20. La composición de administración de la reivindicación 1 o 14, donde el componente de liberación controlada es seleccionado del grupo consistente de una micro cápsula, micropartícula, nanopartícula, una ciclodextrina, liposoma, micelio, fibra, película, disco, y un cilindro.
21. La composición de dispersión de la reivindicación 1, 2 o 14, donde el agente activo es un agente bioactivo o un agente del diagnóstico.
22. La composición de administración de la reivindicación 1, 2 o 14, donde el agente activo es seleccionado del grupo consistente de un agente antibacteriano, un agente antifúngico, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un agente antiparasítico, un agente anti-neoplástico, un agente analgésico, un agente anestésico, un agente anti psicótico, vacunas, agentes de sistema nervioso central, factor de crecimiento, hormona, antihistamínicos, un agente osteoductivo, un agente cardiovascular, un agente antiulceroso, un agente broncodilatador, un agente vasodilatador, un agente antihipertensivo, anticoagulante, un agente antiespasmódico, y un agente mejorador de la fertilidad
23. La composición de administración de la reivindicación uno, dos o 14, donde la composición de administración líquida comprende adicionalmente un agente modificador de la rata de liberación, fisiológicamente aceptable, un agente formador de por lo, o ambos.
24. Uso de la composición de administración líquida de la reivindicación 1, 2 ó 14 para la manufactura de un medicamento que puede ser formado en un implante de liberación sostenida micro poroso con el compuesto de liberación controlada embebidos en él, in situ o en un sitio de implante de un sujeto.
25. Uso de la composición de administración líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 14 para la manufactura de un medicamento para la administración de un agente activo a un sujeto.
26. Uso de una composición de administración líquida para lo manufactura de un medicamento de acuerdo con la reivindicación 24 o 25 para formar una película de revestimiento sobre un tejido.
27. Uso de la composición de administración líquida para manufactura de un medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 24, 25 o 26, donde la composición de administración líquida está en la forma apropiada para ser dispensada por aspersión, pintura, o extrusión sobre el sitio de implante.
28. Uso de la composición de administración líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 para la manufactura de un medicamento para formar un implante de liberación controlada para administrar un agente activo a un sujeto.
29. Uso de la composición de administración líquida de la reivindicación 1 ó 2 para la manufactura de un implante de liberación sostenida micro poroso para la administración de un agente activo a un sujeto, estando formado el implante o contacto entre la composición y un medio curso.
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