ES2258495T3 - Composiciones de administracion liquida de farmacos. - Google Patents
Composiciones de administracion liquida de farmacos.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica de administración líquida adecuada para la formación de un implante de liberación controlada, y comprende cantidades efectivas de: a) un polímero temo plástico biodegradable biocompatible, que es insoluble en un medio acuoso; b) un solvente orgánico biocompatible para el polímero que es miscible en un medio acuoso; y c) un componente de liberación controlada que comprende un agente activo donde por contacto con el medio acuoso, la composición forma un implante gelatinoso por disipación o dispersión del solvente orgánico dentro del medio acuoso, con el componente de liberación controlada embebido en el mismo.
Description
Composiciones de administración líquida de
fármacos.
Una variedad de intentos se han desarrollado para
permitir la liberación sostenida de drogas en un sujeto. Estos
sistemas de liberación controlada se han diseñado para proteger el
fármaco del ambiente antes de administrar, mientras que permite la
liberación controlada del fármaco a un área objetivo. Todos los
intentos actualmente disponibles, sin embargo, sufren de una o más
desventajas o limitacionas.
Un cierto número de sistemas de liberación
convencionales controlados se basan en microestructuras, tales como
microesferas, liposomas, microcápsulas, micropartículas, y
nanopartículas. Las microestructuras se introducen típicamente en el
cuerpo de un sujeto en la forma de una dispersión. Mientras que las
dispersionas en microestructuras son útiles para muchas
aplicacionas, estos sistemas no puede ser usados para formar una
película barrera continua o un implante sólido con la integridad
estructural requerida para aplicacionas prostéticas. Además, cuando
se insertan en una cavidad corporal donde hay un considerable flujo
de fluidos, por ejemplo, la boca o el ojo, las microestructuras
pueden ser pobremente retenidas debido a su pequeño tamaño y su
naturaleza discontinua. Otra limitación de tales sistemas basados en
microestructuras es la carencia de reversibilidad de la introducción
sin intervencionas quirúrgicas extensas y complejas. Si surgen
complicaciones después de su introducción, los sistemas basados en
microestructuras son considerablemente más difíciles de remover del
cuerpo de un sujeto que un implante sólido.
También pueden prepararse sistemas de
administración controlada convencionales en forma de
macroestructuras. Un agente activo, tal como un fármaco, puede ser
mezclado con un polímero. La mezcla es conformada entonces en una
forma específica tal como un cilindro, disco o fibra para su
implantación. Alternativamente, un implante sólido poroso, que se
forma a partir de un polímero biodegradable, puede servir como
recipiente para contener uno de los microsistemas de liberación
controlada descritos antes en su lugar en un sujeto. Con cualquiera
de esas aproximaciones de implantes sólidos, el sistema de
administración de fármacos se inserta típicamente en el cuerpo a
través de una incisión. Estas incisionas son frecuentemente más
grandes de lo deseado y pueden llevar a rechazo de la parte del
sujeto para aceptar tal tratamiento.
Ambas microestructuras y macroestructuras de
sistema de liberación controlada convencionales pueden ser
preparadas a partir de conjugados polímero-fármaco.
Cómo tales tienen las mismas desventajas que las descritas
anteriormente para estructuras similares de otros sistemas de
liberación controlada convencionales. Además, los conjugados
polímero-fármaco puede ser preparados a partir de
polímeros solubles en agua de manera que no puedan ser retirados si
es necesario. Debido a que los conjugados
polímero-droga permiten una variedad de mecanismos
de liberación de fármacos, tales como la hidrólisis, ruptura
enzimática, o foto ruptura y permiten un mayor grado de control
sobre las ratas de liberación, sería deseable que pudiera ser
preparados sin las desventajas anteriores.
Las desventajas de los sistemas descritos
anteriormente han sido superadas hasta cierto punto mediante el
desarrollo de sistemas de liberación de fármacos que pueden ser
administrados en forma de un líquido (por ejemplo, a través de una
jeringa) y son subsecuentemente transformados en un implante sólido.
Por ejemplo, composiciones poliméricas líquidas para su uso como
sistemas de liberación de administración controlada biodegradables
están descritas en las patentes de los Estados Unidos números
4,938,763, 5,278,201 y 5,278,202. Estas composiciones pueden ser
administradas al cuerpo en estado líquido. Una vez en el cuerpo, la
composición coagula o sufre curado para formar un sólido. Una
composición polimérica tal incluye un polímero termoplástico no
reactivo, un polímero termoplástico no reactivo disuelto en un
solvente soluble en agua. Esta solución medicinal es introducida en
el cuerpo, por ejemplo, a través de una jeringa, donde "se
establece" o solidifica por disipación o difusión del solvente en
los fluidos corporales que lo rodean. La otra composición polémica
inyectable está basada en un sistema termo estable de prepolímeros
que pueden ser curados in situ. Este sistema polimérico
incluye prepolímeros oligoméricos líquidos reactivos que sufren
curado por entrecruzamiento para formar sólidos, usualmente con la
ayuda de un agente de curado.
Estos sistemas poliméricos líquidos inyectables
tienen un buen número de ventajas distintivas. Mientras evitan el
requerimiento de una incisión, los sistemas de administración
líquidas permiten la formación de un implante con suficiente
integridad estructural para ser usado como dispositivo estético o
como una película barrera continua. Puesto que se forma un implante
sólido, estos sistemas líquidos también evitan los problemas de
disipación observados con dispersionas en microestructuras en
aquellas partes del cuerpo que experimentan considerable flujo de
fluidos. A pesar de estas ventajas, los sistemas de administración
líquidas corrientemente disponibles para la formación de implantes
in situ carecen de ciertas características deseables.
Cuando un sistema de administración líquida que
incluye un polímero biodegradable y un agente activo se disuelve en
un solvente soluble en agua, entra en contacto con un medio acuoso
tal como un fluido corporal, el solvente se disipa o difunde en el
medio acuoso. A medida que el polímero precipita o coagula para
formar una matriz sólida, el agente activo es atrapado o encapsulado
dentro de la matriz polimérica. La liberación del agente activo
sigue entonces las reglas generales para la disolución o difusión de
un fármaco a partir de una matriz polimérica. La formación de una
matriz polimérica a partir del sistema de administración líquida es,
sin embargo, no instantánea pero típicamente sucede durante un
período de varias horas. Durante este período inicial, la rata de
difusión del agente activo puede ser mucho más rápida que la rata de
liberación que ocurre a partir de la matriz sólida subsecuentemente
formada. Este efecto de disparo inicial (esto es la cantidad de
agente activo liberado en las primeras 24 horas) puede resultar en
la pérdida o liberación de una gran cantidad del agente activo antes
de la formación de la matriz sólida. Si el agente activo es
particularmente tóxico, esta liberación o disparo inicial
probablemente lleve a efectos colaterales tóxicos y puede causar
daños a los tejidos adyacentes.
El desarrollo de sistemas de liberación líquida
que permitan la formación in situ de un implante en tanto que
reduce o elimina del efecto de disparo inicial, representaría un
avance significativo. Tales sistemas de administración permitirían
que concentracionas más altas de un agente activo sean incorporadas
con seguridad en un implante. La eficiencia de tales sistemas
también mejoraría, puesto que un porcentaje muchísimo más grande del
agente activo permanecería en el implante para liberación sostenida
y no se perdería durante el disparo inicial. En condicionas óptimas,
el sistema de administración líquida permitía que sedesarrollase un
buen número de modos para controlar la liberación de un agente
activo a partir del sistema. Estas ventajas se extenderían a la
aplicación de tales tratamientos así como a la reducción de la
posibilidad de efectos laterales tóxicos. Hay, por lo tanto, una
necesidad continuada de sistemas de liberación controlada y pueden
ser introducidos en forma líquida para formar un implante sólido
in situ lo que facilitaría la liberación sostenida de un
agente activo en el cuerpo de un sujeto sin crear un disparo inicial
del agente.
La presente invención provee composiciones
líquidas que son útiles para la administración de agentes activos
in vivo y que permiten el disparo inicial del agente activo
de manera controlada más efectivamente de lo que era posible
previamente. Esto puede hacerse, por ejemplo, incorporando el agente
activo en un componente de liberación controlada y combinando el
componente de liberación controlada con los sistemas de polímeros
líquidos descritos en las patentes de los Estados Unidos números
4,938,763, 5,278,201 y 5,278,202. El componente de liberación
controlada puede incluir una microestructura (por ejemplo una
microcápsula) o una macro (por ejemplo una película o fibra) como
sistemas de liberación controlada, un sistema de liberación
controlada molecular (por ejemplo un conjugado polímero/fármaco) o
combinaciones de los mismos. Las composiciones de administración
líquida resultantes pueden incluir bien sea formulaciones líquidas o
en solución de un prepolímero biocompatible o copolímero
biocompatible en combinación con el componente de liberación
controlada. Estas composiciones de liberación controlada pueden ser
introducidas en el cuerpo de un sujeto en forma líquida. La
composición líquida solidifica entonces o sufre curado in
situ para formar un implante de liberación controlada.
La formulación empleada para formar el implante
de liberación controlada in situ puede ser una composición de
administración líquida e incluye un polímero biocompatible que es
sustancialmente insoluble en medio acuoso, un solvente orgánico que
es visible o dispersable en medio acuoso, y el componente de
liberación controlada. El polímero biocompatible es disuelto
sustancialmente en el solvente orgánico. El componente de liberación
controlada puede ser disuelto, dispersado o incorporado en la
solución polímero/solvente. En una modalidad preferida, el polímero
biocompatible es biodegradable y/o bioerosionable.
La composición de administración líquida puede
ser usada para formar un implante de liberación controlada sólido
dentro o fuera del cuerpo del sujeto. En una modalidad de la
invención, la composición de administración líquida es introducida a
un sitio de implante en el sujeto donde la composición solidifica
para formar el implante de liberación controlada por contacto con un
fluido corporal. En otra modalidad de la invención, puede formarse
un implante sólido fuera del sujeto poniendo en contacto la
composición líquida con un medio acuoso. El implante sólido puede
entonces ser insertado en un sitio de implante en el sujeto.
En aún otra modalidad de la presente invención,
la composición de administración líquida puede ser usada para formar
un revestimiento de película sobre un tejido de un sujeto. Una
cantidad (efectiva para formar un revestimiento en película) de la
composición líquida es dispensada sobre el tejido, por ejemplo por
aspersión, pintado, extrusión, y el revestimiento de película se
forma sobre el tejido poniendo en contacto la composición de
administración líquida con un medio acuoso.
La invención también incluye un método para
tratar un sujeto con un agente activo administrando la composición
de administración líquida a un sitio de implante en un sujeto para
formar un implante de liberación controlada sólido in situ.
El tratamiento de un sujeto con el agente activo también puede ser
llevado a cabo insertando dentro del sujeto un implante de
liberación sostenida sólido formado fuera del sujeto poniendo en
contacto la composición de administración líquida con un medio
acuoso. La presente invención también abarca un método que incluye
tratar el tejido de un sujeto (por ejemplo tejido herido)
administrando una cantidad efectiva de la composición de liberación
líquida para formar un revestimiento en película sobre el
tejido.
En otra modalidad de la invención, el componente
de liberación controlada que incorpora el agente activo también
puede ser introducido en el cuerpo de un sujeto como parte de una
composición de administración líquida que incluye un prepolímero
líquido, biocompatible. El prepolímero líquido tiene al menos un
grupo etilénicamente insaturado (por ejemplo, un prepolímero
terminado en éster acrílico). Si se emplea un agente de curado, el
agente de curado es típicamente añadido a la composición justo antes
del uso. El prepolímero permanece como líquido durante un período
corto después de la introducción del agente de curado. Durante este
período la composición de administración líquida puede ser
introducida dentro de un cuerpo, por ejemplo, a través de una
jeringa. La mezcla se solidifica entonces in situ para formar
un implante sólido. Otras modalidades del sistema de administración
líquida pueden también incluir un agente formador de por lo o un
solvente orgánico que sea admisible o dispersa hable en medio acuoso
además del prepolímero y del componente de liberación controlada.
Alternativamente, en la gente formador de por lo o el solvente
orgánico pueden ser añadidos a la composición prepolimérica líquida
junto con o justo después de la adición del agente de curado. Cuando
una composición de administración líquida que incluye el agente de
formación de poro o el solvente orgánico en combinación con el
prepolímero es la empleada, el implante que se forma incluye una
matriz de polímero o microporosa sólida que tiene el componente de
liberación controlada embebido dentro de
sí.
sí.
Otra modalidad de la presente invención está
dirigida a un método para tratar un sujeto con el agente activo la
cual incluye introducir la composición prepolimérica líquida dentro
del sujeto. Aún otra modalidad de la invención provee un el
tratamiento de un tejido herido de un sujeto incluyendo la
administración sobre el tejido herido de una cantidad efectiva de la
composición prepolimérica líquida para formar una película de
revestimiento.
Otro método para proveer composiciones líquidas
que son útiles para la administración de agentes activos in
vivo y permitir el disparo inicial del agente activo que va a
ser controlado más efectivamente de lo que era previamente posible,
es conjugar el agente activo con un polímero biocompatible insoluble
en agua y disolver el conjugado polímero-agente
activo en un solvente biocompatible para formar un sistema
polimérico líquido similar al descrito en las patentes de los
Estados Unidos números 4, 938, 763, 5278,201 y 5,278,202. Los
polímeros biocompatibles insolubles en agua pueden ser los descritos
en las patentes anteriores o copolímeros relacionados. Además, el
sistema polimérico líquido puede también incluir un polímero
biocompatible insoluble en agua que no es conjugado con el agente
activo. En una modalidad de la invención, estas composiciones
líquidas pueden ser introducidas en el cuerpo de un sujeto en forma
líquida. La composición líquida solidifica o coagula entonces in
situ para formar un implante de liberación controlada donde el
agente activo está conjugado con el polímero de la matriz sólida.
En otra modalidad de la invención, puede formarse un implante sólido
fuera del sujeto poniendo en contacto la composición líquida con un
medio acuoso. El implante sólido puede entonces ser insertado dentro
de un ciclo de implante en el sujeto. En aún otra modalidad de la
presente invención, la composición de administración líquida puede
ser usada para formar una película de revestimiento sobre un tejido
de un sujeto.
La figura 1 muestra una cantidad acumulativa de
naltrexona liberada a partir de formulaciones en 75/25
poli(D,L-lactido-co-glicolido)
(PLG) disuelta en
N-metil-2-pirrolidona
(NMP). Las formulaciones incluidas bien liberan naltrexona o
micropartículas preparadas por fusión de naltrexona y
poli(D,L-lactido) (PLA). Cada una de las
formulaciones contenía 5.0% p/p de APD (sobre la base de fármaco
libre).
La figura 2 muestra la cantidad acumulativa de un
fármaco antipsicótico (APD) liberado a partir de formulaciones en
PLG 75/25 disuelto en NMP. Las formulaciones incluyen bien APD de
libre o APD encapsulado con poli (vinilpirrolidona) de alto peso
molecular ("PVP"). Cada una de las formulaciones contenía 5. 0%
p/p. de APD (sobre la base de fármaco libre).
La figura 3 muestra la cantidad acumulativa de
clorin e6 liberada a partir de formulaciones en PLG 75/25 disuelta
en DMSO. Las formulaciones incluían bien clorin e6 libre y clorin e6
covalentemente unido a un copolímero
(N-2-hidroxipropil)-metacrilamida)/N-metacriloilglicina.
Cada una de las formulaciones contenían 0.5% p/p (sobre la base de
fármaco libre).
La presente invención provee composiciones de
administración líquida biocompatibles que pueden ser usadas para
formar estructuras sólidas que permitan que un agente activo sea
administrado de una manera controlada sostenida. Las composiciones
se administran cíclicamente en forma líquida. Después de la
inserción, las composiciones solidifican o curan ("se fijan")
para formar una matriz sólida o gelatinosa ("implante"), que es
sustancialmente insoluble en medios acuosos, tales como fluidos
corporales. Con base en las propiedades de partición relativas del
agente activo en una formulación dada, puede observarse una
liberación inicial de una cantidad comparativamente grande del
agente activo. En algunos casos esta liberación inicial puede no ser
problemática, por ejemplo, el agente activo puede ser un fármaco con
una amplia ventana terapéutica. En otros casos, sin embargo, la
liberación inicial puede causar daños a los tejidos adyacentes o
llevar a efectos tóxicos laterales.
El disparo inicial puede ser disminuido o evitado
modificando el estado físico del agente activo, por ejemplo,
incorporando el agente activo en un componente de liberación
controlada que es entonces disuelto, dispersado o incorporado en la
composición de administración líquida. Por ejemplo, el componente de
liberación controlada puede incluir microestructuras,
macroconjugados, complejos o sales de baja solubilidad en agua. En
principio, el tiempo adicional requerido para liberar el agente
activo a partir del componente de liberación controlada permitirá
que la formulación solidifique en forma de un implante sólido sin la
pérdida inicial de una cantidad sustancial del agente activo. Así,
las presentes composiciones son útiles para la administración de
agentes activos in vivo y permiten el disparo inicial del
agente activo de forma controlada más efectivamente de lo que era
previamente posible.
Ejemplos de componentes de liberación controlada
adecuados incluyen microestructuras tales como micro partículas,
nanopartículas, ciclodextrinas, microcápsulas, micelios, y
liposomas. El componente de liberación controlada puede también
incluir microestructuras tales como fibras, barras, películas,
discos o cilindros. Los componentes de liberación controlada
adecuados también incluyen sales de baja solubilidad en agua del
agente activo y complejos o conjugados en los cuales el agente
activo está operativamente asociado con una molécula transportadora.
Incluidas además dentro de la definición de los componentes de
liberación controlada están las combinaciones de los intentos
anteriores. Por ejemplo, el componente de liberación controlada
puede ser una micro estructura, tal como una micro cápsula que
incluye el agente activo como parte de un complejo, conjugado, o sal
de baja solubilidad en agua.
Si la composición de administración líquida va a
ser introducida en el sujeto por inyección, el tamaño de las micro
cápsulas o micro partículas está limitado típicamente a no más de
500 micrones, y preferiblemente no más de 150 micrones. Las
microestructuras mayores de 500 \mum son difíciles de administrar
a través de una jeringa o tubo de goma, y pueden ser no confortables
o irritantes para los tejidos circundantes. En otras aplicaciones,
el componente de liberación controlada puede, sin embargo, incluir
una macroestructura tal como una fibra, una película o una perla de
polímero más grande. Estos pueden ser dispersados, incorporados o
asociados con la porción líquida de la composición de administración
líquida de forma tal que la composición solidifique para formar una
matriz con la macroestructura embebida dentro de sí.
Alternativamente, la porción líquida puede actuar como un adhesivo
para mantener la macroestructura en su lugar en un sitio de implante
en el cuerpo del sujeto. Las macroestructuras son mayores de 500
micrones. Los límites superiores sobre tamaño de las
macroestructuras dependerán de la aplicación particular.
Una vez formado en una matriz sólida, el implante
resultante provee al menos modos iguales para controlar la
liberación de un agente activo -un primer modo basado en la rata de
liberación del agente activo a partir del componente de liberación
controlada y un segundo modo basado en la liberación a partir del
implante de matriz. El segundo modo es gobernado por la rata de
biodegradación y/o bioerosión del material de implante y también
puede ser gobernada por la difusión cuando el implante es una matriz
microporosa. La rata de liberación del componente de liberación
controlada también puede ser gobernada por la rata de biodegradación
y/o bioerosión de una matriz polimérica, por ejemplo, cuando el
componente de liberación controlada es una micropartícula o micro
cápsula polimérica. La rata de liberación también puede depender de
una variedad de otros procesos, tales como cuando el componente de
liberación controlada incluye un conjugado de una molécula
transportadora y el agente activo la rata de liberación del agente
activo a partir del conjugado también puede ser gobernada por la
rata de ruptura del conjugado.
La escogencia de un componente de liberación
controlado dependerán de las características físicas del agente
activo (por ejemplo, solubilidad, estabilidad, etc.) Y las
propiedades deseadas de la composición líquida y del implante
resultante. El componente de liberación controlada puede incluir uno
o más de una variedad de materiales. El componente de liberación
controlada puede incluir un polímero, por ejemplo como la partir de
una micropartícula, como el recubrimiento de una micro cápsula, o
como la molécula transportadora de un conjugado de agente distinto
del componente de liberación controlada también puede incluir un
contracción hidrófobo, tal como cuando el agente activo está
presente como una sal de baja solubilidad en agua. El componente de
liberación controlada puede incluir combinaciones de los anteriores,
tal como donde él componente de liberación controlada incluye un
encapsulado del conjugado de agente activo dentro de un
recubrimiento de polímero.
El componente de liberación controlada puede
incluir una pluralidad de microestructuras tales como micro
partículas, micro cápsulas o nanopartículas. Las micro partículas o
micro cápsulas están típicamente entre uno y 500 micrones de tamaño,
aunque pueden usarse partículas más pequeñas (por ejemplo,
nanopartículas cuyo rango en tamaño va de 10 nm a 1000 nanómetros).
Las micro cápsulas en este contexto se definen como sistemas
reservorio en los cuales un reservorio simple de material que
incluye el agente activo está rodeado por una cubierta de membrana;
el reservorio puede contener solamente el agente activo poco de
incluir otros materiales tales como una matriz polimérica o un
agente de modificación de la rata de liberación. Alternativamente,
el reservorio puede incluir el agente activo incorporado como parte
de un conjugado, un complejo o una sal de baja solubilidad en agua.
Las micro partículas son pequeñas entidades monolíticas en las
cuales el agente activo está distribuido a través de la matriz de
partícula, típicamente en una forma aleatoria. Sin embargo, muchas
formulaciones prácticas caen entre estas dos definiciones. Por
ejemplo las micro cápsulas pueden aglomerarse durante el proceso de
microencapsulación. En otras instancias, el tamaño de las partículas
del agente activo contenidas en una "micro cápsula" como
sistema puede ser de mismo orden de tamaño de las micro cápsulas
mismas. Para los propósitos de esta invención el término "micro
estructura" se define de manera que incluya micro partículas,
Nanopartículas, micro cápsulas o cualquier forma intermedia.
Diversos métodos físicos y químicos para preparar estas
microestructuras han sido desarrollados y la tecnología está bien
establecida y bien documentada. Véase por ejemplo Patrick V. Deasy;
"Microencapsulation y Related Drug Proceses," Marcel Dekker
Inc., New York (1984). Una variedad de métodos como ejemplo para la
preparación de micro cápsulas y micro partículas son conocidos
(véase por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos números 4,061
254, 4,818 542, 5,019 400 y 5,271961; y Wakiyama et al.,
Chem. Pharm Bull., 29, 3363-68 (1981)). Dependiendo
de las propiedades químicas y físicas deseadas, puede usarse un buen
número de estos métodos para preparar micro cápsulas o micro
partículas.
Las micro partículas pueden estar en la forma de
él y pues eras en esa instancia, las micro partículas incluyen
fosfolípidos y ocasionalmente, un material sólido inerte, tal como
una cera. Las lipoesferas son micro partículas insolubles en agua,
sólidas, que tienen una capa de fosfolípidos embebidos sobre su
superficie. El núcleo de las lipoesferas contiene bien un agente
activo sólido o un agente activo está disperso en el material sólido
inerte (por ejemplo véase la patente de los Estados Unidos
5,188,837).
Los liposomas que contienen el agente activo
típicamente se forman en una solución acuosa por uno de los métodos
bien conocidos (véase por ejemplo patente de los Estados Unidos
5,049,386). La solución acuosa que contiene los liposomas puede ser
incorporada en las composiciones de la presente invención, por
ejemplo formando una emulsión agua-aceite de esta
solución en un prepolímero líquido. Después del curado, una matriz
polimérica con los liposomas embebidos se forma en ella.
Las nanopartículas son transportadores para
fármacos u otras moléculas activas que se preparan en el rango de
tamaño del nanómetro (10 nm.-1000 nm.). Los fármacos pueden ser
incorporados en las nanopartículas utilizando la coacervación
coloidal de los polímeros, absorción sobre la superficie de
transportadores poliméricos coloidales y sólidos, recubrimiento de
las partículas por poli condensación, o coacervación, solidificando
los micelios esféricos bajo nanocompartimentación por polimerización
o poli condensación, y por técnicas de pulverización interfacial y
usando emulsificación elelectrocapilar.
Por ejemplo las nanopartículas pueden incluir
nanoesferas como las descritas en Gref et al., Science, 263,
1600-1602 (1994). Las nanoesferas pueden ser
formadas de dibloques que tienen un bloque lipofílico y un bloque
hidrofílico. El agente activo es distribuido a través de
lasnanosferas y está típicamente presente como una dispersión
molecular a través del núcleo lipofílico de las nanoesferas. Cuando
está presente en las nanoesferas en una carga alta, sin embargo,
puede ocurrir una separación de fases del agente activo llevando a
la formación de aglomerados o a cristales del agente activo.
Las composiciones de administración líquida
también pueden incluir un cierto número de macroestructuras tales
como fibras, barras, películas, discos o cilindros. Estas
macroestructuras pueden consistir de sistemas reservorio en los
cuales el agente activo está rodeado por una membrana que controla
la rata de liberación, o sistemas monolíticos en los cuales el
agente activo está distribuido a través de la matriz de la
macroestructura.
Las presentes composiciones de administración
líquidas, ofrecen la ventaja de la liberación segura y sostenida de
un agente activo sin un efecto de disparo inicial. En otra modalidad
de la invención, esto puede lograrse incorporando el agente activo
(por ejemplo un fármaco) en un componente de liberación controlada
que incluye un conjugado. Los conjugados en este contexto se definen
como componentes de liberación controlada en los cuales el agente
activo está unido o cual incremente a una molécula transportador.
Enlazando covalentemente el agente a la molécula transportadora, se
alteran la solubilidad y las propiedades de transporte del agente
activo. Preferiblemente, la molécula transportadora no tiene
actividad biológica por sí misma y es fácilmente biodegradada. La
molécula transportadora es típicamente un polímero pero también
puede ser una molécula orgánica más pequeña. Por ejemplo, el agente
activo puede estar enlazado covalentemente a una molécula pequeña
tal como ácido esteárico a través de un enlace éster o amida,
disminuyendo por tanto la solubilidad en agua del agente activo.
Los polímeros usados para preparar los conjugados
de fármacos pueden ser solubles en agua, por ejemplo
polietilenglicol, ácido
poli-L-aspartico poli(ácido
glutamico), polilisine, poli(ácido malico), dextrano, y copolímeros
de N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida
(HPMA). Los polímeros empleados para preparar los conjugados de
fármacos pueden incluir también polímeros solubles en agua tales
como poliglicolido, poli(DL-lactido) (PLA),
policaprolactone (PCL), poliortoésteres, policarbonatos,
poliamidas, polianhídridos, poliuretanos, poliesteramidas,
olifosfacenos, polihidroxibutiratos, polihdroxivaleratos,
polialquileno oxalatos, y copolímeros, terpolímeros, o combinaciones
o mezclas de los mismos. Algunos polímeros o copolímeros pueden ser
bien solubles en agua hubo insolubles en agua dependiendo de su peso
molecular y la relación de monómeros incorporados en el copolímero,
por ejemplo
poli(lactido-co-lisina) y
poli(ácido
lactido-co-malolactonic).
Con el fin de que el fármaco sea conjugado a
estos polímeros, debe tener grupos reactivos tales como hidróxido
carboxilo o amina. Estos grupos reactivos pueden estar bien en los
extremos terminales de los polímeros o en cadenas laterales de la
estructura polimérica principal. Si los grupos reactivos son grupos
terminales el peso molecular del polímero puede necesitar ser
relativamente bajo para tener suficientes grupos terminales para
alcanzar la deseada carga de fármaco. Existe un cierto número de
maneras de enlazar un fármaco a los polímeros con grupos reactivos.
Incluyese la formación de grupos éster activados tales como ésteres
poli(lactido-co-lisina) y
poli(lactido-co-malolactonic
ácido). Los conjugados polímero fármaco puede ser incorporados en
las composiciones de polímero líquido bien como microestructuras,
con estructuras. También pueden ser simplemente disueltos o
dispersados en las composiciones poliméricas líquidas.
Una variedad de polímeros tales como
poli(amino ácidos), poli(amino ácido ésteres),
poli(carboxílicos ácidos), poli(ácidos hidroxicarboxílicos),
poliortoésteres, polifosfacenos, polialquileno glicoles y
copolímeros relacionados, han sido utilizados en la preparación de
conjugados polímero/fármaco. Copolímeros relacionados tales como
dextrano y copolímeros de
N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida
(HPMA copolímeros), también ha sido empleados. Otros polímeros que
son adecuados para su uso en la preparación de conjugados
polímero/fármaco dextrano y copolímeros de
N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida
(HPMA copolímeros).
Los polímeros utilizados para preparar conjugados
de fármaco puede ser solubles en agua, por ejemplo, los que están
allí. Algunos de los copolímeros utilizados, por ejemplo PLA/lis,
pueden ser bien solubles en agua o insolubles en agua dependiendo de
la relación de monómeros incorporados en el copolímero. Otros
ejemplos de polímeros termoplásticos que pueden ser empleados como
molécula transportadora incluyen poli(glicolido),
poli(D,L-lactido) (PLA),
poli(caprolactona) (PLC) y copolímeros de ácido malolactonico
y D,L-lactido (PLA/MLA).
La composición de administración líquida puede
consistir únicamente de un solvente orgánico y un conjugado que
tenga el agente activo unido covalentemente o un polímero
termoplástico el cual es sustancialmente insoluble en medio acuoso,
por ejemplo un PLA o un PLG de peso molecular bajo.
Alternativamente, la composición puede incluir el polímero
termoplástico en forma no enlazada así como enlazado al agente. En
otra modalidad de la presente invención, el componente de liberación
controlada puede incluir un complejo en el cual una molécula
transportadora está asociada operativamente con el agente activo; el
complejo puede incluir también un catión metálico operativamente
asociado con el agente activo y la molécula transportadora. Por
ejemplo, el complejo puede incluir un polímero biodegradable
carboxilo. Los grupos carboxilo sobre el polímero pueden formar un
complejo de coordinación con un fármaco y un metal tal como zinc,
magnesio o calcio. Estos complejos pueden romperse el contacto con
el agua. Sin embargo, el hecho de que el fármaco sea parte de un
complejo puede prevenir que el fármaco se difunda del implante tan
rápidamente como el fármaco libre correspondiente.
El componente de liberación controlada puede
incluir una sal, tal como una sal de baja solubilidad en agua del
agente activo. Para propósitos de esta invención, el término "sal
de baja solubilidad en agua" se define como una sal que tiene una
solubilidad de no más de 25 mg/l. (25 ppm). La solubilidad de la sal
de baja solubilidad en agua se define aquí como la cantidad de sal
que puede ser medida en solución cuando la sal es dispersada o
agitada durante cuatro horas en agua destilada a una temperatura de
no más de 40ºC . La sal de baja solubilidad en agua incluye
típicamente un anión carboxilato insoluble en agua como contracción
para el agente activo (por ejemplo, la forma aniónica del ácido
pamóico, ácido tánico o ácido esteárico). Este método para reducir
el efecto disparo inicial es particularmente útil cuando el agente
activo es un agente bioactivo soluble en agua tal como un péptido
(véase por ejemplo, la patente de los Estados Unidos 5,192,741). La
sal de baja solubilidad en agua del agente activo puede ser
dispersada en las composiciones de administración líquida de la
presente invención. Alternativamente, la sal de solubilidad baja en
agua puede ser micro encapsulada o dispersada en la matriz
polimérica de una micropartícula antes de su incorporación en la
composición de administración líquida.
Los presentes componentes de liberación
controlada pueden ser preparados a partir de polímeros o materiales
que son bien solubles o insolubles en la composición de
administración líquida final, esto es, solubles o insolubles en el
solvente orgánico o en el prepolímero líquido. El polímero o los
materiales usados en su preparación son insolubles, las
composiciones pueden ser preparadas y almacenadas como dispersiones,
por ejemplo de micro partículas o micro cápsulas. Cuando el polímero
o material es soluble en la composición líquida en volumen, el
componente de liberación controlada puede ser añadido y mezclado
dentro de la composición justo antes de su uso. La ventana de tiempo
exacta durante la cual tales composiciones pueden ser usadas
dependerá de la rata de disolución del polímero o material en la
composición particular. Por ejemplo, si el polímero o material en el
componente de liberación controlada es sólo ligeramente soluble en
la composición en volumen, puede ser posible almacenar la
composición en forma de una dispersión o mezcla durante un período
limitado de tiempo. Alternativamente, si el componente de liberación
controlada es un conjugado de agente activo que insoluble en la
composición líquida en volumen, todos los componentes de la
composición puede ser mezclados juntos para formar la composición
líquida bastante antes de su uso.
En una modalidad de la invención el componente de
liberación controlada puede ser disuelto, dispersado o incorporado
en una formulación en solución de un polímero o copolímero para
formar la composición de administración líquida. La composición de
administración líquida incluye típicamente un polímero o copolímero
biocompatible biodegradable y/o bioerosionable en un solvente
orgánico no tóxico. El solvente es visible o dispersable en medio
acuoso, tal como un fluido corporal. Esta composición líquida puede
ser inyectada o injertada en un sitio de implante del cuerpo de un
sujeto. Por contacto con los fluidos corporales en los tejidos
adyacentes, la composición líquida solidifica in situ para
formar un implante de liberación controlada. El implante de
liberación controlada es una matriz polimérica sólida que tiene el
componente de liberación controlada embebido dentro de sí.
Alternativamente, el componente de liberación
controlada puede ser disuelto o disperso en una formulación líquida
de un prepolímero para formar la composición de administración
líquida. Después de la inyección o inserción en un sitio de
implante, entre polímero es curado para formar una matriz polimérica
sólida que tiene el componente de liberación controlada embebido
dentro de sí. La capa de curado puede ser llevada a cabo con la
ayuda de un agente de curado o por otros métodos conocidos, por
ejemplo, exponiendo el prepolímero a la radiación electromagnética.
Si se emplea un agente de curado, se forma una mezcla que incluye el
prepolímero y el componente de liberación controlada. El agente de
curado es típicamente añadido está mezcla para formar una
preparación de prepolímero líquida justo antes de la inyección.
En una modalidad de la presente invención, el
componente de liberación controlada, incluyendo el agente activo,
puede ser introducido en el cuerpo de un sujeto como parte de una
composición líquida. La composición líquida incluye un polímero
biocompatible que es sustancialmente insoluble en medio acuoso, en
combinación con un solvente orgánico y con el componente de
liberación controlar el solvente orgánico es visible o dispersable
en medio acuoso. Preferiblemente, el polímero biocompatible es
biodegradable y/o dio erosionar. El polímero es típicamente un
polímero termoplástico tal como una poli la vida, una política pro
la zona o un político líquido. El agente activo puede ser un agente
bioactivo o un agente de diagnóstico. Según se usa aquí, el término
"agente bioactivo" significa un fármaco, medicamento o alguna
otra sustancia capaz de producir un efecto sobre un cuerpo. Según se
usa aquí, el término "agente de diagnóstico" significa una
sustancia, tal como un agente para imágenes, que permite la
detección o monitorización de una condición o función fisiológica.
La composición de administración líquida puede ser inyectada o
injertada en un sitio de implante del cuerpo del sujeto. Por
contacto con el medio acuoso, tal como los fluidos corporales en los
tejidos adyacentes, la composición de administración líquida
solidifica in situ para formar un implante de liberación
controlada. El solvente orgánico de la composición líquida se
disipa en los fluidos de los tejidos que lo rodean y el polímero
coagula para formar un implante sólido. El implante es una matriz de
polímeros sólida que tiene el componente de liberación controlada
embebido en sí. El implante permite la administración controlada de
agentes activos tales como fármacos, medicamentos, agentes de
diagnóstico y similares.
La composición líquida también puede ser empleada
para formar un precursor de implante fuera del cuerpo. La estructura
del precursor de implante está compuesta de un saco externo y de un
líquido de llenado. Después de la introducción del precursor de
implante en el cuerpo del sujeto, el contacto con un fluido corporal
resulta en la formación in situ del implante de liberación
controlada. El precursor de implante incluye una mezcla de un
polímero biocompatible que es sustancialmente insoluble en medio
acuoso, el componente de liberación controlada que incluye el agente
activo, y un solvente orgánico que es miscible o dispersable en
medio acuoso.
Según se usa aquí, el término "sitio de
implante" incluye un sitio, en o sobre cuál se va a formar o
aplicar el implante de liberación controlada, como por ejemplo, un
tejido suave tal como un músculo o grasa, un tejido duro tal como
hueso. Ejemplos de sitios de implante incluyen un tejido defectuoso
tal como un sitio de regeneración de tejidos; un espacio vacío tal
como una bolsa periodontal, una incisión quirúrgica u otra fosa o
cavidad formada; una cavidad natural tal como las cavidades oral,
vaginal, rectal o nasal, el
cul-de-sac del ojo, y
similares; y otros sitios en los cuales la composición un implante
de administración líquida pueden ser colocados y formados en un
implante sólido.
La presente composición de administración líquida
puede incluir un polímero biocompatible o único polímero
biocompatible en combinación con un componente de liberación
controlada y un solvente orgánico. Como se divulga en la patente de
los Estados Unidos 4, 938, 763, cuya descripción se incorpora aquí
como referencia, el solvente orgánico es biocompatible, miscible o
dispersable en medio acuoso. La composición líquida puede incluir
opcionalmente un agente formador de poros y/o un agente modificador
de la rata fisiológicamente aceptable. La composición líquida y el
precursor de implante un implante sólido resultante son
biocompatibles en cuanto que ni el polímero, ni el solvente ni el
componente de liberación controlada ni en la matriz polimérica
causan una sustancial irritación de los tejidos o una necrosis en el
sitio de implante.
Los polímeros o copolímeros son sustancialmente
insolubles en medio acuoso, por ejemplo fluidos corporales, y son
biodegradables y bioerosionables y/o bioabsorbibles dentro del
cuerpo de un animal. El término "biodegradables" significa que
el polímero y/o matriz polimérica del implante se degradará con el
tiempo por la acción de enzimas, por acción hidrolítica y/o por
otros mecanismos similares en el cuerpo humano. Por
"bioerosionables", se quiere decir que la matriz del implante
se erosionará o degradará con el tiempo debido, al menos en parte,
para ponerse en contacto con sustancias encontradas en los fluidos
tisulares que le rodea, población celular, y similares. Por
"bioabsorbible", se quiere decir que la matriz polimérica se
romperá y será absorbida dentro del cuerpo humano, por ejemplo, por
una célula, un tejido, y similares.
Polímeros termoplásticos. Los polímeros
termoplásticos útiles en la composición de administración líquida
que incluyen polímeros biocompatibles que son biodegradables y/o
bioerosionables y bioabsorbibles, se ablandan cuando se exponen al
calor pero regresan a su estado original cuando se enfrían. Los
polímeros termoplásticos también son capaces de coagularse o
precipitar para formar una membrana externa, y un núcleo interno
consistente de una matriz micro porosa sólida por disipación del
componente solvente de la solución polimérica, y el contacto del
polímero con un medio acuoso.
Los polímeros termoplásticos que son adecuados
para su uso en la solución polimérica generalmente incluyen
cualquiera que tenga las características citadas ejemplo son
polilactidos, poliglicolidos, policaprolactonas, polianhídridos,
poliamidas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres,
polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos,
poliortoésteres, polifosfacenos, polihidroxibutiratos,
polihidroxivaleratos, polialquilenoxalatos, polialquileno
succinatos, poli(aminoácidos), poli(metil vinil éter),
poli(anhírido maleico), quitina, quitosan, y copolímeros,
terpolímeros, o combinaciones o mezclas de las mismas. Polilactidos,
policaprolactonas, poliglicolidos y copolímeros de las mismas son
polímeros termoplásticos altamente preferidos.
El polímero termoplástico está combinado con
solvente orgánico adecuado para formar una solución. La solubilidad
o miscibilidad de un polímero en un solvente particular variará de
acuerdo con factores tales como la cristalinidad, hidrofilicidad, la
capácidoad de enlazar hidrógeno, y el peso molecular del polímero.
Consecuentemente, el peso molecular y la concentración del polímero
en el solvente se ajustan para alcanzar la solubilidad deseada.
Preferiblemente, los polímeros termoplásticos tienen un bajo grado
de cristalización, un bajo grado de enlanzamiento de hidrógeno, baja
solubilidad en agua y alta solubilidad en solventes orgánicos.
Solventes. Los solventes adecuados para su
uso en la presente composición de administración líquida son
aquellos que son biocompatibles, farmacéuticamente aceptables,
miscibles con el ingrediente polimérico y el medio acuoso y capaces
de difundirse en un medio acuoso, como por ejemplo, fluidos
tisulares que rodean el sitio del implante, tales como suero
sanguíneo, linfa, fluido espinal cerebral (CSF), saliva y similares.
Además, el solvente es preferiblemente biocompatible. Típicamente,
el solvente tiene un parámetro de solubilidad Hildebrand de
aproximadamente 9 hasta aproximadamente 13
(cal/cm^{3})^{^{1}/_{2}}. El grado de polaridad del
solvente debería ser efectivo para proveer al menos 10% de
solubilidad en agua, y para disolver el componente polimérico.
\newpage
Los solventes que son útiles en la composición de
administración líquida, incluyen por ejemplo,
N-metil-2-pirrolidona;
2-pirrolidona; alcoholesalifáticos que tienen dos a
ocho átomos de carbono; propileno glicol; glicerol; tetraglicol;
glicerol formal; solcetal; alquil ésteres tales como etil acetato,
etil lactato, etil butirato, dibutil malonato, tributil citrato,
tri-n-hexil acetilcitrato, dietil
succinato, dietil glutarato, dietil malonate, y trietil citrato;
triacetin; tributirin; dietil carbonato; propilenecarbonato;
alifáticos cetonas tales como acetona y metil etil cetona;
dialquilamidas tales como dimetilacetamida y dimetilformamida;
cicloalquil amidas tales como caprolactama; dimetil sulfóxido;
dimetil sulfona; decilmetilsulfóxido; ácido oléico; amidas
aromáticas tales como
N,N-dietil-m-toluamida;
1-dodecilazacicloheptan- 2-ona, y
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrohidro-
2(1H)-pirimidinona y similares. Solventes
preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen
N-metil-2-pirrolidona
(NMP), 2-pirrolidona, etil lactato, dimetil
sulfóxido (DMSO), y propileno carbonato.
Una mezcla de solventes que provee diversos
grados de solubilidad para los componentes poliméricos puede ser
usada para incrementar la rata de coagulación de los polímeros que
exhiben una rata de coagulación o fijación. Por ejemplo, el polímero
puede ser combinado con una mezcla de solventes que incluya un buen
solvente (esto es, un solvente en el cual el polímero es altamente
soluble) y un solvente pobre (esto es, un solvente en el cual el
polímero tiene un bajo grado de solubilidad) o un no solvente (esto
es, uno en el cual el polímero es insoluble). Preferiblemente, la
mezcla de solventes contiene un solvente pobre o no solvente y una
cantidad efectiva de un buen solvente, en una mezcla tal que el
polímero permanecerá soluble mientras esté en solución pero
coagulará o precipitará por disipación de los solventes hacia un
medio acuoso que le rodea, por ejemplo fluidos tisulares en el sitio
del implante.
La concentración del polímero en la composición
líquida permitirá generalmente una rápida y efectiva disipación de
solvente y la coagulación o precipitación del polímero. Esta
concentración puede variar desde aproximadamente 0.01 g de
polímero/ml del solvente hasta una concentración aproximadamente
saturada, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 g/ml hasta una
concentración aproximadamente saturada, y más preferiblemente desde
aproximadamente 0.2 g/ml y hasta aproximadamente 0.7 g/ml.
Polímeros termofijables. En un implante
biodegradable formable in situ también puede considerarse su
construcción mediante el entrecruzamiento apropiado de polímeros
biodegradables funcionalizados. Los sistemas de termo fijación
líquida de la presente invención incluyen los componentes de
reactivos de liberación controlada, de polímeros líquidos. Los de
polímeros líquidos sufrirán curación in situ para formar una
matriz sólida, usualmente con la ayuda de un catalizador de curado.
En general, cualquier oligómero biocompatible que pueda ser enlazado
al grupo funcional polimerizable para formar un pro polímero
biocompatible podrá ser utilizado. Aunque cualquiera de los
polímeros termoplásticos biodegradables descritos aquí puede ser
usado, los criterios limitantes consisten en que en los oligómeros
de bajo peso molecular de estos polímeros deben ser líquidos y deben
tener al menos un grupo funcional que pueda hacerse reaccionar con
un agente derivado que contiene un grupo funcional polimerizable.
Los prepolímeros líquidos adecuados incluyen oligómeros que tienen
grupos hidróxido libres los cual los cuales se han hecho reaccionar
con un agente derivador para formar un pro polímero que tiene al
menos un grupo etilénicamente insaturado polimerizable. Por ejemplo
una poliactida de bajo peso molecular terminada en hidróxido puede
hacerse reaccionar con cloruro de acriloilo para producir un
oligómero de poliactida rematado en el extremo con un éster
acrílico. los grupos etilénicamente insaturados de los prepolímeros
pueden entonces ser polimerizados mediante la adición de un
catalizador de curado, tal como un iniciador de radicales libres o
por exposición a radiación electromagnética.
Puesto que polímero permanecerá líquido durante
un corto período de tiempo después de la adición de un agente de
curado, una mezcla del prepolímero líquido con un componente de
liberación controlada y un agente de curado pueden ser manipulados,
por ejemplo, colocados dentro de una jeringa e inyectados en el
cuerpo de un sujeto. La mezcla forma entonces un implante sólido
in situ obviando la necesidad de una incisión. Como sucede
con los sistemas basados en los polímeros termoplásticos, la rata de
liberación del agente activo será afectada por las ratas de difusión
del agente fuera del implante. En algunos casos, la rata de
liberación será gobernada por la biodegradación y/o bioerosión del
implante de matriz polimérica. En otros, la rata de liberación será
gobernada por la rata de liberación del agente divo a partir del
componente de liberación controlada.
Agente activo. Las composiciones de
administración líquida de la presente invención incluyen un agente
activo, tal como un agente bioactivo, un agente de diagnóstico, bien
sencillos o en combinación, de tal forma que el implante o el
revestimiento de película provee un sistema de administración para
el agente activo hacia tejidos adyacentes o distantes y órganos en
el sujeto. Los agentes bioactivos que puede ser usados solos o en
combinación en el precursor del implante y el implante incluyen, por
ejemplo un medicamento, fármaco u otra sustancia biológica,
fisiológica, o farmacéuticamente activa que sea capaz de proveer
efectos biológicos, fisiológicos o terapéuticos sistémicos en el
cuerpo de un animal incluyendo un mamífero, y de ser liberada a
partir de la matriz de implante sólida en los fluidos tisulares
adyacentes que la rodean. Los agentes de diagnóstico que pueden ser
usados incluyen agentes para imágenes, tales como agentes de
radiodiagnóstico.
El agente activo puede ser soluble en la solución
polimérica para formar una mezcla homogénea, o insoluble en la
solución polimérica para formar una suspensión o dispersión. Luego
de la implantación, el agente activo preferiblemente se embebe
dentro de la matriz del implante. A medida que la matriz se degrada
con el tiempo, el agente activo es liberado de la matriz hacia los
fluidos tisulares adyacentes, preferiblemente a una rata controlada.
La liberación del agente activo de la matriz puede variarse, por
ejemplo, por la solubilidad del agente activo en un medio acuoso, la
distribución del agente dentro de la matriz, el tamaño, forma,
porosidad, solubilidad y biodegradabilidad de la matriz de implante,
y similares.
La composición de administración líquida incluye
el agente bioactivo en una cantidad efectiva para proveer el nivel
deseado o el efecto biológico, fisiológico, farmacológico y/o
terapéutico en el animal. No hay en general un nivel superior
crítico sobre la cantidad de la gente bioactivo incluido en la
composición de administración líquida más allá del dictado por las
propiedades farmacológicas del agente bioactivo en particular. El
límite inferior de la cantidad de agente bioactivo incorporado en la
solución polimérica dependerá de la actividad de la gente bioactivo
y del período de tiempo deseado para el tratamiento.
El agente bioactivo puede estimular una actividad
biológica o fisiológica con el animal. Por ejemplo, el agente puede
actuar para mejorar en crecimiento celular y la regeneración de
tejidos, la función en el control del nacimiento, causar
estimulación nerviosa o crecimiento óseo, y similares. Ejemplos de
agentes bioactivos útiles incluyen una sustancia, o un precursor
metabólico de la misma, y es capaz de promover el crecimiento y la
supervivencia de células y tejidos, o de aumentar el funcionamiento
de las células, como por ejemplo, una sustancia promotora del
crecimiento de los medios tales como un gangliósido, un factor de
crecimiento de los nervios, y similares; un agente promotor del
crecimiento de tejidos duros o suaves tales como ex DINA (F. N.),
hormona de crecimiento humano (HGH), factor de crecimiento de
proteína interleucina-uno (I. L.
y-uno), y similares; una sustancia promotora del
crecimiento óseo tal como la hidróxiapatita, el fosfato tricálcico,
y similares; y una sustancia útil en la prevención de las
infeccionas en el sitio de implante, tal como por ejemplo, un agente
antiviral tal como vidarabina o aciclovir, un agente anti bacteriano
tal como una penicilina o tetraciclina, un agente anti parasitario
tal como quinacrina o cloroquina.
Agentes bioactivos adecuados para su uso en la
invención incluyen también agentes antiinflamatorios tales como
hidrocortisona, prednisona y similares; agentes antibacterianos
tales como penicilina, cefalosporinas, bacitracina y similares;
agentes antifúngicos tales como nistatina, gentamicina, y
similares; agentes antivirales tales como aciclovir, ribarivin,
interferones y similares; agentes antineoplasticos tales como
methotrexato, 5-fluorouracil, adriamicina,
anticuerpos específicos para tumores conjugados con toxinas, factor
de necrosis y similares; agentes analgésicoss tales como ácido
salicílico, acetaminofen, ibuprofeno, flurbiprofen, morfina y
similares; anestéticos localestales como lidocaina, bupivacaína,
benzocaína y similares; vacunas tales como hepatitis, influenza,
paperas, rubeloa, tétano, polio, rabia y similares; agentes del
sistema nervioso central tales como a tranquilizador, agente
bloqueador B-adrenérgico, dopamina y similares;
factores de crecimiento tales como factor estimulador de coloniasr,
factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento
de fibroblastos, factor de crecimiento humano transformador B,
hormona humana de crecimiento, proteína morfogénica de huesos,
factor de crecimiento similar a la insulina y similares,; hormonas
tales como progesterona, hormona estimulante del folículo, insulina
somatotropinas y similares; antihistaminas tales como
difenhidramina, chlorfencramina y similares; agentes
cardiovasculares agents tales como digitalis, nitroglicerina,
papaverina, estreptokinase y similares; agentes
anti-ulcerosos tales como cimetidine clorhidrato,
isopropamida yoduro, y similares; broncodilatadores tales como
metaproternal sulfato, aminofiliina y similares; and similares;
vasodilatadores tales como teofilina, niacina minoxidil, y
similares; y y otras sustancias similares.
El agente bioactivo también puede ser un agente
hipertensivo, un anticoagulante, un antiespasmódico o un agente
antipsicótico. Para ejemplos adicionales de agentes bioactivos que
pueden ser usados en la presente invención, vea las correspondientes
solicitudes de patente del Solicitante de los EE UU serial No.
07/783,512, presentada el 28 de octubre de 1991, la cual se
incorpora aquí como referencia.
De acuerdo con ello, el implante formado puede
funcionar como un sistema de administración de fármacos,
medicamentos, otros agentes biológicamente activos y agentes de
diagnóstico para tejidos adyacentes a o distantes del sitio de
implante. El agente activo es incorporado dentro del componente de
liberación controlada. En otra modalidad de la invención, el agente
activo también puede ser incorporado directamente dentro de la
matriz polimérica que rodea el componente de liberación
controlada.
Conjugados polímero-fármacos
líquidos. El disparo inicial de fármaco a partir de los sistemas
poliméricos líquidos descritos en las patentes de los Estados Unidos
números 4,938,763, 5,278,201 y 5,278,202 también puede disminuirse o
evitarse conjugando el agente activo directamente a un polímero
biodegradable insoluble en agua y disolviendo el conjugado
polímero-fármaco resultante en un solvente
biocompatible para formar un sistema polimérico líquido similar a
los descritos en las patentes mencionadas. Los polímeros
biocompatibles insolubles en agua pueden ser aquellos descritos en
estas patentes o copolímeros relacionados. Así poliglicolido,
poli(D,L-lactido), policaprolactone,
poliortoésteres, olicarbonatos, poliamidas, polianhídridos,
poliurethanes, poliesteramidas, polifosfacenes,
polihidroxibutryratos, polihidroxivaleratos, polialquileno oxalatos,
y copolímeros, terpolímeros o combinaciones o mezcla de los mismos
con pesos moleculares suficientemente bajos para alcanzar la carga
de fármaco deseada pueden ser usados. También puede ser usados como
polímeros o terpolímeros tales como poli(ácido
lactido-co-malolactónico) o
combinaciones o mezcla de los polímeros que aparecen listados más
arriba con otros polímeros, para formar un implante sólido en el
cual el agente activo está directamente conjugado con la matriz
polimérica.
Las relacionas de monómeros
(D,L-lactido versus ácido malolactónico)
pueden ser variadas para obtener el balance de solubilidad en agua y
de contenido de grupos carboxilo deseado para una aplicación
particular. En algunos casos, con el fin de obtener un copolímero
con las propiedades deseadas, puede ser ventajoso utilizar otras
combinaciones de monómeros. Por ejemplo el MLABE puede también ser
polimerizado con un glicólido o caprolactona para producir, después
de la remoción de los grupos protectores bencilo por hidrogenación
poli(ácido
glicolido-co-malolactonico) o
poli(ácido caprolactonaco-malolactonico)
respectivamente. Terpolímeros tales como poli(ácido
D,L-lactido/glicolido/malolactonic) también pueden
ser preparados por el mismo método.
Estructura del poro. Los implantes
formados usando las presentes composiciones de administración
líquida incluyen preferiblemente un núcleo interno micro poroso y
una cubierta externa micro porosa. Típicamente, los poros del núcleo
interno son sustancialmente uniformes y la piel del implante sólido
esencialmente no porosa comparada con la naturaleza porosa del
núcleo. Preferiblemente, la piel externa del implante tiene poros
con diámetros significativamente más pequeños en tamaño que los
poros del núcleo interno, por ejemplo, la relación del tamaño de
poro promedio en el núcleo frente al tamaño de poro promedio en la
piel es de aproximadamente 2/1 hasta aproximadamente 100/1, y
preferiblemente desde aproximadamente 2/1 hasta aproximadamente y
10/1.
Los poros puede formarse dentro de la matriz del
implante por diversos medios. La disipación, o difusión del solvente
fuera del polímero como matriz hacia los fluidos tisulares
adyacentes pueden generar poros, incluyendo canales de poro, en la
matriz polimérica. La disipación del solvente desde la masa
coagulante crea poros dentro del implante sólido. El tamaño de los
poros del implante sólido está el rango desde aproximadamente
1-1000 micrones, preferiblemente el tamaño de los
poros de la capa de piel es de aproximadamente 3-500
micrones. El implante micro poroso sólido tiene una porosidad en el
rango de aproximadamente cinco-95%. Preferiblemente
la piel tiene una porosidad de 5% hasta aproximadamente 10% y el
núcleo tiene una porosidad de aproximadamente 40% hasta
aproximadamente el 60%.
Opcionalmente, puede estar incluido un agente
formador de poros dentro de la solución polimérica para generar
poros adicionales en la matriz polimérica. Esta aproximación está
descrita más completamente en la patente de los Estados Unidos serie
0 7/283, 512, cuya divulgación se incorpora aquí como referencia.
Agentes formadores de poro adecuados incluyen un azúcar, una sal, un
polímero soluble en agua, y una sustancia insoluble en agua que se
degrade rápidamente hacia una sustancia soluble en agua.
Agentes de modificación de la rata de
liberación. La solución polimérica puede incluir un agente de
modificación de la rata de liberación para proveer la liberación
controlada sostenida de un agente bioactivo a partir de la matriz de
implante sólida. Los agentes de modificación de la rata de
liberación adecuados incluyen un éster de un ácido monocarboxílico,
un éster de un ácido carboxílico, un éster de un ácido carboxílico,
un alcohol polihidroxílico, un ácido graso, un éster de glicerol, un
esterol, un alcohol, y combinaciones de los mismos.
La presente invención puede ser descrita
adicionalmente con referencia los siguientes ejemplos.
Ejemplo
1
Una mezcla fundida 1:01 fue preparada sobre una
película de teflón fundiendo
poli(D,L-lactida) (PLA; aproximadamente 2000
de peso molecular; Boehringer Ingelheim; Resomer L104) y añadiendo
una cantidad igual de la base naltrexona. El fundido fue dejado
enfriar hasta formar un sólido fusionado. El sólido fusionado fue
separado de la película de teflón y triturado hasta un polvo fino.
Se preparó una formulación de 5% del peso de la persona añadiendo 30
mg del polvo fusionado naltrexona/PLA a 300 mg de una solución de
poli(D,L-lactido-co-glicolido)
(PLG) en M-metilpirrolidona (NMP). Se preparó una
formulación de control al 5% de la persona añadiendo 15 mg de la
base de naltrexona procesada a 300 mg de la solución de PLG/NMP. La
liberación in vitro de naltrexona de cada una de las
formulaciones fue evaluada añadiendo una gota de la formulación a
una alícuota de 5 ml de solución salina de fosfato regulada (PBS) en
un vial de 10 ML. La cantidad del naltrexona liberada fue
determinada almacenando el vial 37ºC y monitoreando la abosrbancia a
280 nm como función del tiempo. Los resultados (mostrados en la
figura 1) indican que la formulación que incluía las micro
partículas naltrexona fusionad/PLA dispersa en la solución de
PLG/NMP reducía significativamente la liberación inicial de
naltrexona (en comparación con la solución control de naltrexona en
PLG/NMP).
Ejemplo
2
El acetato de ganirelix (un antagonista de GnRH
adecuado para tratar endometriosis y carcinoma de próstata) fue
incorporado en micro partículas de un polímero rápidamente
biodegradable insoluble en solvente. Esto fue hecho para disminuir
la solubilidad del ganirelix en la formulación polímero/solvente y
para incrementar las características dispersantes del acetato de
ganirelix en esta misma formulación. El acetato de ganirelix (6 g) y
el ácido poli(sebácico) (4 g: "PSA") fueron mezclados
para formar una mezcla en polvo homogénea. La mezcla en polvo fue
fundida sobre una placa caliente a 80ºC y mezclada hasta que el
acetato ganirelix se dispersó homogéneamente en el fundido del PSA.
El fundido de acetato de ganirelix/PSA se dejó enfriar a temperatura
ambiente para formar un sólido, el cual fue luego triturado en un
Cryo-Mill por un minuto para formar un polvo fino.
El polvo fue tamizado para recolectar las partículas de menos de 60
micrones. Una solución de 50:50 de lactato de etilo fue formada
disolviendo una cantidad igual de lactato de etilo utilizando un
sonicador a 45ºC. La formulación final fue preparada añadiendo 1.14
g de las micro partículas de acetato de ganirelix/PSA a cuatro
mililitros de la solución de PLA/acetato de etilo. La mezcla
resultante, que fue mezclada bien por agitación, podría ser
administrada a través de una aguja de calibre 20. Debido a la
solubilidad del PSA en lactato de etilo, está formulación fue usada
dentro de una hora después de la mezcla. Se observó un efecto de
disparo relativamente grande con formulaciones donde el ganirelix
está simplemente disuelto en la solución PLA/NMP (menos de 10%
durante el primer día después de la administración). Este disparo
inicial de ganirelix puede causar irritación del tejido local y es
clínicamente inaceptable. Experimentos in vitro e in
vivo demostraron que la composición líquida con las micro
partículas de acetato de ganirelix/PSA eliminaban la alta liberación
inicial de ganiurelix (menor de 3% durante el primer día después de
la administración).
Ejemplo
3
Micro cápsulas de somatropina porcina en PLA/NMP
Se preparó una solución madre de PLA/NMP disolviendo PLA (2000 peso
molecular) en una cantidad igual de N.-metil pirrolidona (50:50
PLA/NMP). Una composición líquida que contenía somatropina porcina
(SCT) en forma de micro cápsulas se prepara añadiendo 0.2 g de micro
cápsulas que contienen 41% en peso de PST en una matriz de
carboximetilcelulosa a 2.0 g de la solución PLA/NMP. Se preparó una
formulación similar añadiendo micro cápsulas que contenían PST en
una matriz de gelatina a la solución 50:50 de PLA/NMT. La liberación
in vitro del PST a partir de estas formulaciones se examina
dispensado la formulación (150-300 \mul) a través
de una aguja de calibre 20 directamente en 10 ML de solución salina
de fosfato regulada. La rata de liberación de las formulaciones en
micro cápsula es significativamente inferior que la liberación
inicial PST a partir de las micro cápsulas solas.
Ejemplo
4
Fármaco anti psicótico micro encapsulado en
PLG/NMP Diecisiete (17.0) gramos de un fármaco anti psicótico de
bencisoazolpirimidinona.(APD) puede ser añadido a una solución
acuosa (17. 0 g de polímero en 300 ML de agua) de un polímero
biodegradable soluble en agua, poli(vinilpirrolidona)
("PVP"; peso molecular 100.000). La preparación resultante es
una suspensión bien dispersa. Esta suspensión es aspejada en seco
utilizando un secador mini aspersor Büchi 190 con los siguientes
parámetros: rata de calentamiento de 11, rata de aspiración de 20,
presión del aire comprimido de 80 psi, flujo del aire de 800
NL/hora, apertura de boquilla de 0.7 mm, temperatura de entrada de
167ºC, y una temperatura de salida de 103ºC. Después de 75 minutos
de procesamiento utilizando las anteriores condicionas se obtuvieron
3.2 g de un polvo fino de A P.D. encapsulado en ERP. Una formulación
al 5% p/p de APD dispersada en la solución polimérica puede ser
preparada añadiendo 27 mg de las partículas de P.D.P. encapsulado a
una solución de
poli(D,L-lactido-co-glicolido)
(60% 75/25 PLG (0.11)) in NMP.
Una formulación de control fue preparada
añadiendo APD no tratado (13.5 mg) a la misma solución al 60% de
diligentePLG/NMP. La liberación in vitro de APD a partir
estas formulaciones puede ser evaluada añadiendo una gota de las
formulaciones respectivas a 5.0 ml como alícuotas de la solución
reguladora (iniciales de 10 ML) y almacenándolos a 37ºC. La
absorbancia es seguida a 280 nm como función del tiempo y los
resultados indican que al recubrir las partículas sólidas de A P.D.
con un polímero soluble en agua de alto peso molecular reduce la
liberación inicial de APD (véase figura 2).
Ejemplo
5
Clorina e6 enlazada covalentemente al copolímero
N-(2-hidroxipropil)-metacrilamida/N-methacriloilglicina
copolímero (HPMA copolímero) que contenía cadenas laterales de
glicino fue preparado de acuerdo con los procedimientos descritos en
Krinick, Ph.D. Dissertation: Combination Polimeric Drugs as
Anticancer Agents, University of Utah (1992). El conjugado contenía
11% del peso de clorina e6 y 89% el peso del copolímero HMPA. La
clorina e6 se enlazó al copolímero HPMA a través de los grupos
corboxilo de los residuos de glicina pendientes. Se prepararon dos
formulaciones conteniendo cada 10. 5% en peso de clorina e6 (sobre
la base del fármaco libre) una de las formulaciones contenía 53% en
peso de PLG (iv= 0.11 dl/g), 46.5% p de DMSO y 0.5% p de clorina e6
libre. La segunda formulación 51% p de PLG, 44.75% p de DMSO y 4.25%
p del copolímero clorina e6/HMPA conjugado. Gotas de las dos
formulaciones fueron precipitadas en una solución salina regulada de
fosfato de 5 ml y las muestras fueron colocadas en un agitador
ambiental a 37ºC. La concentración de la clorina e6 en la solución
fue monitoreada como función del tiempo utilizando espectroscopia
UV/visible (\lambdamax=650 nm). El porcentaje acumulativo del
fármaco liberado se muestra la figura 3. Los resultados indican que
la clorina e6 es liberada mucho más lentamente de la formulación que
contenía el copolímero e6/HMPA conjugado. Además no se observó
efecto de disparo de la formulación conjugada de conpolímero clorina
e6/HMPA.
Ejemplo
6
Un copolímero soluble en agua de
D,l-lactido con ácido malolactónico (PLA/MLA) puede
ser preparado copolímeroizando inicialmente en el
D,L-lactido con ácido malolactónico monobenciléster
(MLABE). Los grupos protectores de bencilo pueden ser removidos del
copolímero resultante por hidrogenación para producir un copolímero
(PLA/MLA) con grupos de cadenas laterales carboxilo libres. Los
grupos carboxilo libres pueden hacerse reaccionar con
diciclohexilcarbodiimida y p-nitrofenol para
producir un PLA/MLA copolimérico con grupos
p-nitrofenoléster pendientes. La doxorubicina puede
ser enlazada al copolímero PLA/MLA mediante una reacción de
aminolisis para producir un copolímero
PLA/MLA-p-doxorubicina.
\newpage
Puede añadirse suficiente PLA en enea en hasta
una solución de reserva de 60:40 de L. el inminente para formar una
composición líquida que tengan dos. 0% en peso de lo zorro vecina
(sobre una base del consumo 19) un una formulación de control libre
puede ser preparada añadiendo 20 ml de la solución de reserva 60:40
de diligentemente la liberación in vitro de lado su oficina
de cada una de las formulaciones puede ser evaluada añadiendo una
bota de formulación a una alícuota y 5 ml de solución salina
regulada con fosfato (CBS) en un filial de 10 NL. La formulación de
dos zorro vecina nieve pueden mostrar para iniciar sustancial del
fármaco esencialmente no puede liberarse durante un período de tres
días a partir de la muestra lo cual incluye la determinación en
vitro puede ser repetida añadiendo una bota de formulación a
una alícuota 5 NL el fluido peritoneal de conejo en un vial de 10 N.
La formulación puede mostrar un disparo inicial sustancial de PLA
que contenía la composición puede no mostrar disparo y la rata en su
liberación puede ser mucho más baja que la rata observada para la
formulación de doxorubicina.
Ejemplo
7
La poli
(D,L-lactido-co-glicolido)
de bajo peso molecular con grupos carboxilo terminales puede hacerse
reaccionar con diciclohexilcarbodiimida y
p-nitrofenol para producir cinco polímero de elegir
con grupos éster p-nitrofenol terminales. La
doxorubicina oficina puede entonces hacerse reaccionar con los
grupos éster del p-nitrofenol para dar un polímero
PLG con doxorubicina unida a los grupos carboxilo terminales del co
polímero (PLG-t-doxorubicina).
El conjugado
PLG-t-doxorubicina puede entonces
ser añadido a la solución madre 60:40 de PLG/NMP para formar una
composición líquida que tiene 2.0% en peso de doxorubicina (sobre la
base de doxorubicina libre). La rata de liberación de la
doxorubicina en PBS y en fluido peritoneal de conejo puede ser
determinada utilizando métodos estándar. Como se observa con la
composición PLÁSMIDO/MA-doxorubicina, esencialmente
no se libera doxorubicina durante un periodo de tres días a partir
de la adición de la muestra lo que incluye la
PLG-t-doxorubicina a PBS. No puede
observarse efecto de disparo con la adición de una gota de
PLG-t-doxorubicina en el fluido
peritoneal de conejo. Una vez más, la rata de liberación de
PLD-t-doxorubicina dentro del fluido
peritoneal de conejo partir de la composición puede ser mucho más
baja que la rata observada para la formulación libre de
doxorubicina.
Todas las publicaciones y solicitudes de patente
en esta especificación son indicativas del nivel de pericia
ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención. Todas
las publicaciones y solicitudes de patente aquí citadas se
incorporan como referencia al mismo nivel como si cada publicación o
solicitud de patente individual estuviese específica e
individualmente incorporada como referencia.
La invención ha sido descrita con referencia a
diversas modalidades técnicas específicas y preferidas. Sin embargo,
debe entenderse que muchas variaciones o modificaciones podrán
hacerse permaneciendo dentro del espíritu y alcance de la
invención.
Claims (29)
1. Una composición farmacéutica de administración
líquida adecuada para la formación de un implante de liberación
controlada, y comprende cantidades efectivas de:
- a)
- un polímero temo plástico biodegradable biocompatible, que es insoluble en un medio acuoso;
- b)
- un solvente orgánico biocompatible para el polímero que es miscible en un medio acuoso; y
- c)
- un componente de liberación controlada que comprende un agente activo
donde por contacto con el medio
acuoso, la composición forma un implante gelatinoso por disipación o
dispersión del solvente orgánico dentro del medio acuoso, con el
componente de liberación controlada embebido en el
mismo.
2. Una composición para farmacéutica de
administración líquida adecuada para la formación de un implante de
liberación controlada, que comprende cantidades efectivas de:
- a)
- un conjugado de un agente activo, covalentemente enlazado a un primer polímero termoplástico, biodegradable, biocompatible, que es insoluble en un medio acuoso, y
- b)
- un solvente orgánico biocompatible para el polímero que es miscible o dispensable en un medio acuoso;
donde por contacto con el medio
acuoso, la composición forma un implante gelatinoso por disipación o
dispersión del solvente orgánico del medio acuoso, con el componente
de liberación controlada embebido en
él.
3. La composición de administración líquida de la
reivindicación 2, que comprende adicionalmente un segundo polímero
termoplástico biocompatible que es insoluble en un medio acuoso.
4. La composición de administración líquida de la
reivindicación 1 ó 2, donde por contacto de la composición con el
medio acuoso, se forma una matriz micro porosa, gelatinosa que tiene
un núcleo rodeado por una piel, teniendo la piel poros con un
diámetro sustancialmente más pequeño que los poros del núcleo.
5. La composición de administración líquida de la
reivindicación 4, donde la piel tiene una porosidad de
aproximadamente 5% hasta aproximadamente 10%, y el núcleo tiene una
porosidad de aproximadamente 40% hasta aproximadamente 60%.
6. La composición de administración líquida de la
reivindicación 1 ó 2, donde la composición líquida tiene una
viscosidad que efectivamente permite la aerosolización de la
composición.
7. Un sistema de polímero farmacéutico adecuado
para uso como un implante de liberación controlada, que
comprende:
- a)
- una matriz micro porosa gelatinosa de un polímero biodegradable biocompatible, siendo el polímero sustancialmente insoluble en un medio acuoso; y
- b)
- un componente de liberación controlada que comprende un agente activo, están incorporado dentro de la matriz micro porosa;
donde la matriz es preparada por
contacto entre un medio acuoso y la composición de administración
líquida de la reivindicación 1 ó
2.
8. Una película de revestimiento micro poroso
biodegradable formada a partir de la composición de administración
líquida de la reivindicación 1 ó 2.
9. Un precursor de implante de liberación
controlada para la implantación en un sujeto, formado a partir de
la composición de administración líquida de la reivindicación 1 ó 2
puesto en contacto con un medio acuoso; donde la estructura del
precursor de implante es un saco externo y un relleno líquido; y por
contacto ulterior con un medio acuoso, el precursor de implante
forma un implante gelatinoso por disipación o estrechamiento del
solvente orgánico en el medio acuoso.
10. La composición de administración de la
reivindicación 1 ó 2, en donde el polímero termoplástico es
seleccionado del grupo consistente de polilactidos, poliglicolidos,
policaprolactonas, polianhídridos, poliamidas, poliurethanes,
poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetals,
policetals, policarbonatos, poliortoésteres, polifosfacenes,
polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polialquileno oxalatos,
polialquileno succinatos, poli(malic ácido),
poli(amino ácidos), poli(metil viniléter),
poli(maleic anhidride), y copolímeros, terpolímeros o mezclas
de los
mismos.
mismos.
11. La composición de administración de la
reivindicación 1 ó 2, donde el polímero temo plástico es
seleccionado del grupo consistente de poliglicolidos, poli
(D,L-lactido), policaprolactonas, poliortoésteres,
policarbonatos, poliamidas, polianhídridos, poliurethanes,
poliesteramidas, polifosfacenes, polihidroxibutiratos,
polihidroxivaleratos, polialquileno oxalatos, y copolímeros,
terpolímeros y mezclas de los mismos.
12. La composición de administración de la
reivindicación 1 ó 2, donde el polímero termoplástico es un o
polímero de glicolido, caprolactona o un lactido, o un copolímero de
D,L-lactido y ácido malolactónico.
13. La composición de administración de la
reivindicación 1 ó 2, donde el solvente orgánico el seleccionado
del grupo consistente de
N-metil-2-pirrolidona,
2-pirrolidona, alcoholes alifáticos que tienen de
dos a ocho átomos de carbono, propileno glicol, glicerol,
tetraglicol, glicerol formal, solcetal, etil acetato, etil lactato,
etil butirato, dibutil malonate, tributil citrato,
tri-n-hexil acetilcitrato, dietil
succinato, dietil glutarato, dietil malonate, trietil citrato,
triacetina, tributirina, dietil carbonato, propileno carbonato,
acetona, metil etil cetona, dimetilacetamida, dimetilformamida,
caprolactama dimetil sulfóxido, dimetil sulfone, tetrahidrofurano,
caprolactama decilmetilsulfóxido, ácido oleico
N,N-dietil-m-toluamida,
y
1-dodecilazacicloheptan-2-ona,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinonaalifáticos.
14. Una composición de administración líquida
adecuada para la formación in situ de un implante de
liberación controlada biodegradable, comprendiendo la composición:
un prepolímero biocompatible líquido que tiene al menos un grupo
insaturado etilénicamente polimerizable, y un componente de
liberación controlada, que comprende un agente activo;
donde por colocación en un paciente, la
composición forma un implante gelatinoso con el componente de
liberación controlada embebido en él.
15. La composición de prepolímero líquida de la
reivindicación 14, que comprende adicionalmente un agente de
curado.
16. La composición de prepolímero líquida de la
reivindicación 14, donde el grupo insaturado etilénico
polimerizable es un grupo carbonilo \alpha,
\beta-insaturado.
17. La composición de prepolímero líquida de la
reivindicación 14, donde el prepolímero biocompatible líquido es un
prepolímero terminado en éster acrílico.
18. La composición de prepolímero líquida de la
reivindicación 14, que comprende adicionalmente un solvente
orgánico biocompatible para el prepolímero miscible o dispensable en
un medio curso.
19. La composición de administración de la
reivindicación 1 o 14, donde el componente de liberación controlada
es una micro estructura, marco estructura, sal de baja solubilidad
en agua y agente activo, conjugado del agente activo o
covalentemente enlazado a una molécula transportadora, complejo del
agente activo y una molécula transportadora, o complejo del agente
activo, una molécula transportadora y un catión metálico.
20. La composición de administración de la
reivindicación 1 o 14, donde el componente de liberación controlada
es seleccionado del grupo consistente de una micro cápsula,
micropartícula, nanopartícula, una ciclodextrina, liposoma, micelio,
fibra, película, disco, y un cilindro.
21. La composición de dispersión de la
reivindicación 1, 2 o 14, donde el agente activo es un agente
bioactivo o un agente del diagnóstico.
22. La composición de administración de la
reivindicación 1, 2 o 14, donde el agente activo es seleccionado
del grupo consistente de un agente antibacteriano, un agente
antifúngico, un agente antiviral, un agente antiinflamatorio, un
agente antiparasítico, un agente anti-neoplástico,
un agente analgésico, un agente anestésico, un agente anti
psicótico, vacunas, agentes de sistema nervioso central, factor de
crecimiento, hormona, antihistamínicos, un agente osteoductivo, un
agente cardiovascular, un agente antiulceroso, un agente
broncodilatador, un agente vasodilatador, un agente
antihipertensivo, anticoagulante, un agente antiespasmódico, y un
agente mejorador de la fertilidad
23. La composición de administración de la
reivindicación uno, dos o 14, donde la composición de
administración líquida comprende adicionalmente un agente
modificador de la rata de liberación, fisiológicamente aceptable, un
agente formador de por lo, o ambos.
24. Uso de la composición de administración
líquida de la reivindicación 1, 2 ó 14 para la manufactura de un
medicamento que puede ser formado en un implante de liberación
sostenida micro poroso con el compuesto de liberación controlada
embebidos en él, in situ o en un sitio de implante de un
sujeto.
25. Uso de la composición de administración
líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 14 para la
manufactura de un medicamento para la administración de un agente
activo a un sujeto.
26. Uso de una composición de administración
líquida para lo manufactura de un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 24 o 25 para formar una película de revestimiento
sobre un tejido.
27. Uso de la composición de administración
líquida para manufactura de un medicamento de acuerdo con las
reivindicaciones 24, 25 o 26, donde la composición de administración
líquida está en la forma apropiada para ser dispensada por
aspersión, pintura, o extrusión sobre el sitio de implante.
28. Uso de la composición de administración
líquida de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 4 para la
manufactura de un medicamento para formar un implante de liberación
controlada para administrar un agente activo a un sujeto.
29. Uso de la composición de administración
líquida de la reivindicación 1 ó 2 para la manufactura de un
implante de liberación sostenida micro poroso para la administración
de un agente activo a un sujeto, estando formado el implante o
contacto entre la composición y un medio curso.
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