ES2554106T3 - Formulación de liberación sostenida - Google Patents

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ES2554106T3 ES02749622.3T ES02749622T ES2554106T3 ES 2554106 T3 ES2554106 T3 ES 2554106T3 ES 02749622 T ES02749622 T ES 02749622T ES 2554106 T3 ES2554106 T3 ES 2554106T3
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Franklin Okumu
Jeffrey L. Cleland
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Abstract

Una composición, que comprende: una proteína, en donde la proteína es una hormona del crecimiento humano recombinante; un poliol; y un catión metálico, en donde el catión metálico es cinc divalente; en la que la relación en masa de poliol a proteína es de 1:1 a 1:100 y la relación molar de cinc a proteína es de 1:1 a 100:1 y en la que el poliol y cinc juntos proporcionan una protección sinérgica de la actividad y conformación de la proteína, y adicionalmente comprende un disolvente orgánico.

Description

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DESCRIPCION
Formulacion de liberacion sostenida Antecedentes
Las terapias basadas en protelnas pueden ser mas diflciles de administrar a pacientes que otros productos farmaceuticos. Dado que la eficacia de una protelna esta relacionada con su conformation, las formulaciones terapeuticas no pueden someterse a condiciones que contribuyan al despliegue, o desnaturalizacion, de la protelna. Normalmente se usa un cuidado especial en la preparation, almacenamiento y administration de terapias basadas en protelnas. Ademas de evitar cualquier desnaturalizacion de la protelna, a menudo es deseable controlar la cantidad de la protelna administrada a un paciente a lo largo del tiempo. Esto ayuda a evitar concentraciones de protelnas en el paciente que son indeseablemente altas o que son demasiado bajas para ser efectivas. Las terapias basadas en protelnas de liberacion controlada pueden administrarse mediante varios metodos, que incluyen la administracion oral de comprimidos o capsulas, inhalation de polvos, e implantation de dispositivos a traves de los cuales se libera gradualmente la protelna.
La preparacion de estas formulaciones normalmente incluye mezclar la protelna con un disolvente organico. Por ejemplo, una formulacion en polvo puede fabricarse pulverizando una mezcla de la protelna y un disolvente organico en nitrogeno llquido. Alternativamente, la protelna puede mezclarse con una solution de un pollmero bioerosionable en un disolvente organico, con la formation de micropartlculas que contienen la protelna y el pollmero mediante coagulation de la mezcla. Ademas, las protelnas, formulaciones en polvo, o micropartlculas pueden mezclarse con un disolvente organico para producir un llquido o un gel que puede inyectarse en un paciente. Un inconveniente del uso de disolventes organicos es su tendencia a provocar la desnaturalizacion de las protelnas.
Se han usado aditivos para estabilizar protelnas en presencia de un disolvente organico desnaturalizante. Estos aditivos incluyen tensioactivos (Patente de Estados Unidos n.° 5.096.885), aminoacidos (Patente de Estados Unidos n.° 4.297.344), polioles (Patente de Estados Unidos n.° 5.589.167), pollmeros naturales (Documento WO 8903671), pollmeros sinteticos (Pharm. Res. 8:285-291, 1991) y metales (Patente de Estados Unidos n.° 6.191.107 B1).
Existe una necesidad para la estabilizacion mejorada de las protelnas durante la preparacion, almacenamiento y administracion de las terapias basadas en protelnas. Las formulaciones de protelnas que tienen buena estabilidad en disolventes organicos podrlan ser utiles en una amplia variedad de aplicaciones de liberacion controlada.
Breve sumario
En un primer aspecto, la presente invention es una composition que comprende una protelna, un poliol y cinc, como se define en las reivindicaciones.
En un segundo aspecto, la presente invencion se refiere al uso de una composicion para la preparacion de una formulacion, como se define en las reivindicaciones.
En un tercer aspecto, la presente invencion es un metodo de fabrication de una composicion de liberacion sostenida, que comprende mezclar un compuesto y un vehlculo llquido para formar dicha composicion de liberacion sostenida. El vehlculo llquido comprende acetato isobutirato de sacarosa; y el compuesto comprende una protelna, un poliol y cinc, como se define en las reivindicaciones.
En un cuarto aspecto, la presente invencion es un kit que contiene un recipiente, una protelna, un poliol, cinc, y un vehlculo llquido, como se define en las reivindicaciones. El vehlculo llquido comprende acetato isobutirato de sacarosa.
La presente invencion proporciona una composicion, y el uso de la misma, que comprende una protelna, un alcohol, y cinc, como se define en las reivindicaciones. El alcohol se selecciona del grupo que consiste en un monosacarido, un polisacarido, glicerol, manitol, sorbitol, inositol y polietilenglicol.
La presente invencion proporciona un metodo de fabricacion de una composicion de liberacion sostenida, que comprende mezclar un compuesto y un vehlculo llquido para formar dicha composicion de liberacion sostenida. El vehlculo llquido comprende acetato isobutirato de sacarosa; y el compuesto comprende una protelna, un alcohol, y cinc, como se define en las reivindicaciones. El alcohol se selecciona del grupo que consiste en un monosacarido, un polisacarido, glicerol, manitol, sorbitol, inositol y polietilenglicol.
La presente invencion proporciona un kit que contiene un recipiente, una protelna, un alcohol, cinc, y un vehlculo llquido como se define en las reivindicaciones. El vehlculo llquido comprende acetato isobutirato de sacarosa. El alcohol se selecciona del grupo que consiste en un monosacarido, un polisacarido, glicerol, manitol, sorbitol, inositol y polietilenglicol.
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Breve descripcion de los dibujos
Otros diversos objetos, caracterlsticas y ventajas relacionadas de la presente invencion se apreciaran mas completamente cuando las mismas lleguen a entenderse mejor a partir de la descripcion detallada a continuation cuando se considera en conexion con los dibujos adjuntos en los que caracteres de referencia iguales designan partes iguales o correspondientes a todo lo largo de las diversas vistas y en los que:
La Figura 1 es una vista de un vial que contiene una composition inyectable.
Descripcion detallada
La presente invencion se refiere a la estabilizacion de una protelna con un poliol y un metal, que protege la protelna de la desnaturalizacion cuando entra en contacto con un disolvente organico. El grado de retention de la conformation nativa de la protelna es un efecto inesperado y sorprendente de la combination de una protelna con ambos un poliol y un metal. El poliol y el metal juntos proporcionan una protection sinergica de la conformacion y actividad de la protelna que es mayor que la que podrla esperarse del efecto que o bien el poliol o el metal tienen por separado.
El poliol es un alcohol, y puede ser cualquier hidrocarburo que contenga dos o mas grupos hidroxilo (-OH) unidos al carbono, donde el hidrocarburo se refiere a un compuesto que contiene carbono e hidrogeno, que tambien puede contener heteroatomos tales como oxlgeno, nitrogeno, azufre, fosforo y halogeno. El termino poliol excluye aquellos compuestos que no proporcionan una recuperation de monomero de al menos el 40 %, de acuerdo con el siguiente ensayo:
Una mezcla de hormonas del crecimiento humano recombinantes (rhGH, GENENTECH, S. San Francisco, CA) en bicarbonato de sodio 25 mM (25 mg de rhGH/ml) se combina con acetato de cinc para proporcionar una relation molar 10:1 de cinc a hormona del crecimiento. A esta mezcla se anade un 1 por ciento en peso (% en peso) del poliol que se ensaya. Despues se anade 1,0 mg de muestra de esta mezcla a N-metil pirrolidona (NMP), proporcionando una relacion de masa de protelna (mg) a volumen de disolvente (ml) de 5 mg/ml. La mezcla resultante se homogeniza durante 2 min a 8.000 rpm con una punta del homogeneizador de cizalladura y despues se incuba a 37 °C durante 24 horas. La rhGH se recupera mediante dilution en 10 veces mas de un tampon estabilizante (EDTA 5 mM, HEPES 50 mM, 0,01 % de NaN3, pH 8,0). Despues se determina la cantidad y calidad de la protelna recuperada en esta etapa mediante cromatografla de exclusion molecular - cromatografla llquida de alta resolution (SEC-HPLC), usando una columna TSK 2000-SWXL de 7,8 X 300 mm a temperatura ambiente, con una fase movil de NaH2PO4 50 mM, NaCl 150 mM, pH 7,2, una velocidad de flujo de 1,0 ml/min y un tiempo de operation de 20 min. La protelna (10 mg) se inyecta y el eluyente se monitoriza por la absorbancia a 214 nm.
Los ejemplos de polioles incluyen monosacaridos, tales como glucosa, fructosa, y ribosa, incluyendo isomeros clclicos; glicerol; manitol; sorbitol; inositol; polisacaridos, incluyendo disacaridos tales como sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, y celobiosa, y trisacaridos tales como 3-fucosil lactosa y trisacarido del grupo B sangulneo; y polieteres tales como polietilenglicoles (PEG). El termino “polieter” significa un hidrocarburo que contiene tres o mas enlaces eter (C-O-C). El poliol puede estar sustituido. “Sustituido” significa que el resto contiene al menos uno, preferentemente 1-3 sustituyente(s). Los sustituyentes adecuados incluyen eter (-O-C), amino (-NH2), oxi (-O-), carbonilo (>C=O), tiol y similares. Preferentemente, el poliol es manitol, trehalosa, o un polietilenglicol. Los polietilenglicoles preferidos tienen un peso molecular, medido mediante cromatografla de exclusion molecular (SEC) de 400 kDa a 8.000 kDa. Mas preferentemente, el polietilenglicol tiene un peso molecular de 400 kDa a 3.500 kDa. Se prefiere que el poliol tenga un peso molecular de menos de aproximadamente 70.000 kDa.
Las cantidades relativas de protelna y poliol en una formulation pueden elegirse para minimizar la desnaturalizacion de las protelnas. Para una protelna dada, la relacion ideal puede variar dependiendo del poliol usado. Preferentemente, la relacion en masa de trehalosa a protelna es de 100:1 a 1:100. Mas preferentemente, la relacion en masa de trehalosa a protelna es de 1:1 a 1:10. Incluso mas preferentemente, la relacion en masa de trehalosa a protelna es de 1:3 a 1:4. Preferentemente, la relacion en masa de manitol a protelna es de 100:1 a 1:100. Mas preferentemente, la relacion en masa de manitol a protelna es de 1:1 a 1:10. Incluso mas preferentemente, la relacion en masa de manitol a protelna es de 1:1 a 1:2. Preferentemente, la relacion en masa de PEG a protelna sera de 100:1 a 1:100. Mas preferentemente, la relacion en masa de PEG a protelna es de 1:1 a 1:10.
El metal es preferentemente divalente, mas preferentemente, el metal es cinc. El metal puede anadirse a la protelna mediante el mezclado de una solution acuosa de la protelna con un compuesto de metal. Por ejemplo, puede anadirse un compuesto de cinc tal como acetato de cinc, oxido de cinc, o carbonato de cinc a una solucion o suspension de la protelna en un tampon. Preferentemente, la relacion molar de mental a protelna es de 1:1 a 100:1. Mas preferentemente, la relacion molar de metal a protelna es de 1:1 a 20:1. Incluso mas preferentemente, la relacion molar de metal a protelna es de 1:1 a 10:1.
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Las protelnas utiles en la presente invencion incluyen, por ejemplo, moleculas tales como citoquinas y sus receptores, as! como protelnas quimericas que comprenden citoquinas o sus receptores, incluyendo, por ejemplo el factor de necrosis tumoral alfa y beta, sus receptores (TNFR-1; Gray et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:7380-7384; and TNFR-2; Kohno et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8331-8335) y sus derivados; renina; hormonas del crecimiento, que incluyen hormona del crecimiento humano, hormona de crecimiento bovino, hormona del crecimiento humano metionina, hormona del crecimiento humano des-fenilalanina, y hormona de crecimiento porcino; factor liberador de hormona de crecimiento (GRF); hormonas paratiroideas y pituitarias; hormona estimulante del tiroides; factor liberador de hormona del pancreas humano; lipoprotelnas; colchicina; prolactina; corticotropina; hormona tirotropica; oxitocina; vasopresina; somatostatina; lipresina; pancreocimina; leuprolide; alfa- 1 -antitripsina; cadena A de insulina; cadena B de insulina; proinsulina; hormona estimulante del follculo; calcitonina; hormona luteinizante; hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH); agonistas y antagonistas de LHRH; glucagon; factores de coagulacion tales como el factor VIIIC, factor IX, factor tisular y el factor de von Willebrand; factores anticoagulantes tales como Protelna C; factor natriuretico atrial; tensioactivo pulmonar; un activador del plasminogeno aparte de un activador de plasminogeno de tipo tisular (t-PA), por ejemplo una uroquinasa; bombesina; trombina; factor de crecimiento hematopoyetico; encefalinasa; RANTES (regulado sobre la activacion de celulas T normales expresado y secretado); protelna inflamatoria de macrofagos humanos (MIP-1-alfa); una albumina de suero tal como albumina de suero humano; sustancia inhibidora mulleriana; cadena A de relaxina; cadena B de relaxina; prorelaxina; peptido asociado a gonadotropina de raton; gonadotropina corionica; hormona liberadora de gonadotropina; somatotropina bovina; somatotropina porcina; una protelna microbiana, tal como beta- lactamasa; DNasa; inhibina; activina; factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF); receptores para hormonas o factores de crecimiento; integrina; protelna A o D; factores reumatoides; un factor neurotrofico tal como factor neurotrofico derivado del cerebro (BdNF), neurotrofina-3, -4, -5, -6 o (NT-3, NT-4, NT-5, o NT-6), o un factor de crecimiento nervioso tal como NGF-b; factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); factor de crecimiento fibroblastico, tal como aFGF y bFGF; factor de crecimiento epidermico (EGF); factor de crecimiento transformante (TGF) tal como TGF-alfa y TGF-beta, incluyendo TGF-P1, TGF-P2, TGF-P3, TGF-P4, o TGF-P5; factor de crecimiento tipo insulina-I y -II (IGF-I e IGF-II); des (1-3)-IGF-I (IGF-I cerebral), protelnas unidas al factor de crecimiento tipo insulina; protelnas CD, tales como CD-3, CD-4, CD-8, y cD-19; eritropoyetina; factores osteoinductores; inmunotoxinas; una protelna morfogenetica osea (BMP); un interferon tal como el interferon-alfa, -beta, -gamma, y el interferon de consenso; factores estimulantes de colonias (CSF), por ejemplo, M-CSF, GM-CSF, y G-CSF; interleucinas (ILS), por ejemplo, IL-1 a IL-10; superoxido dismutasa; receptores de celulas T; protelnas de la membrana de superficie; factor acelerador de la degradacion; antlgeno viral tal como, por ejemplo, una porcion de la glicoprotelna de la envoltura del VIH-1, gp120, gp160 o fragmentos de los mismos; protelnas de transporte; receptores de homing; adresinas; inhibidores de la fertilidad tales como las prostaglandinas; promotores de la fertilidad; protelnas reguladoras; anticuerpos y protelnas quimericas, tales como inmunoadhesinas; analogos y derivados de estos compuestos, y sales farmaceuticamente aceptables de estos compuestos, o sus analogos o derivados.
Preferentemente, la protelna contiene hasta 120 aminoacidos por una unica cadena. Preferentemente, la protelna es capaz de complejarse con un metal. La complejacion de protelna-metal tienen una constante de disociacion (Kd) del orden de micromolar (pM) o mas pequena, tal y como se mide en el agua a temperaturas y pH fisiologicos. El valor Kd se define como el producto de la concentracion del metal no complejado y la protelna no complejada, dividido entre la concentracion del complejo protelna-metal. Una interaccion no especlfica entre una protelna y un metal a las mismas condiciones tiene un Kd del orden de milimolar (mM). Preferentemente, el complejo protelna-metal tiene un Kd de 0,1 pM o mas pequeno. Mas preferentemente, el complejo protelna-metal tiene un Kd de 0,01 pM o mas pequeno.
Mas preferentemente, la protelna es una hormona del crecimiento, tal como una hormona del crecimiento humano (hGH), hormona del crecimiento humano recombinante (rhGH), hormona de crecimiento bovino, hormona del crecimiento humano metionina, hormona de crecimiento humano des-fenilalanina, y hormona de crecimiento porcino; insulina, cadena A de insulina, cadena B de insulina, y proinsulina; o un factor de crecimiento, tal como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento fibroblastico (FGF), factor de crecimiento epidermico (EGF), factor de crecimiento transformante (TGF), y factor de crecimiento tipo insulina-I y -II (IGF-I e IGF-II).
Las formulaciones de protelnas que se estabilizan con un poliol y un metal tambien pueden contener otros ingredientes. Estos ingredientes incluyen, por ejemplo, conservantes, antioxidantes, agentes de carga, agentes tensioactivos, agentes quelantes, agentes emulsionantes y otros excipientes. El termino “excipiente” se refiere a un agente no terapeutico anadido a una composition farmaceutica para proporcionar una consistencia o efecto estabilizante deseados. Los conservantes incluyen, por ejemplo, fenol, alcohol bencllico, metacresol, metilparabeno, propilparabeno, cloruro de benzalconio, y cloruro de bencetonio. Los tensioactivos incluyen, por ejemplo, POLISORBATO 20 y 80.
La protelna, poliol, y metal, junto con cualesquiera otros ingredientes, pueden combinarse en una etapa unica o en dos o mas etapas. Preferentemente, la protelna se compleja con el metal antes de la adicion del poliol. Por ejemplo, la protelna, poliol, metal, e ingredientes opcionales pueden mezclarse en un tampon acuoso para formar una solution, emulsion, o suspension. Los tampones utiles incluyen, por ejemplo, tampones fosfato, Tris, citrato,
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succinato, acetato, e histidina. Normalmente, el tampon esta en el intervalo de aproximadamente 2 mM a aproximadamente 100 mM. Los tampones preferidos incluyen tampones de succinato de sodio y de fosfato de potasio.
La formulacion acuosa de protelna, poliol, y metal puede usarse para administrar la terapia basada en protelna, o la formulacion puede procesarse adicionalmente. Por ejemplo, la formulacion puede convertirse en un solido mediante liofilizacion o deshidrocongelacion, o puede incorporarse en un pollmero bioerosionable. Un pollmero bioerosionable se descompone cuando se coloca en el interior de un organismo, medido por una disminucion en el peso molecular del pollmero a lo largo del tiempo. Los pesos moleculares del pollmero pueden determinarse mediante varios metodos incluyendo la cromatografla de exclusion molecular (SEC), y generalmente se expresan como promedios en peso o promedios en numero. Un pollmero es bioerosionable si, cuando en un tampon fosfato salino (PBS) de pH 7,4 y una temperatura de 37 °C, su peso molecular promedio en peso se reduce en al menos un 25 % en un periodo de 6 meses medido mediante SEC. Los pollmeros bioerosionables utiles incluyen poliesteres, tales como poli(caprolactona), poli(acido glicolico), poli(acido lactico), y poli(hidroxibutirato); polianhldridos, tales como poli(anhldrido adlpico) y poli(anhldrido maleico); polidioxanona; poliaminas; poliamidas; poliuretanos; poliesteramidas; poliortoesteres; poliacetales; policetales; policarbonatos; poliortocarbonatos; polifosfacenos; poli(acido malico); poli(aminoacidos); polivinilpirrolidona; poli(metil vinil eter); poli(oxalato de alquileno); poli(succinato de alquileno); polihidroxicelulosa; quitina; quitosano; y copollmeros y mezclas de los mismos. Las protelnas pueden incorporarse en pollmeros bioerosionables mediante la formacion de implantes monollticos, que se implantan quirurgicamente, o mediante la formacion de micropartlculas del pollmero bioerosionable que contiene la protelna.
La composicion tambien puede incluir un llquido vehlculo. Preferentemente, la formulacion de protelna, poliol, y metal puede mezclarse con un llquido vehlculo para inyectarse en un paciente; sin embargo, es posible cualquier orden de mezclado de estos ingredientes. Las formulaciones solidas y las micropartlculas tambien pueden inyectarse cuando se mezclan con un vehlculo llquido. Se prefiere que la relacion del volumen del vehlculo llquido a la masa combinada de la protelna y el metal sea de 99:1 a 70:30 p/v. Mas preferentemente, la relacion del vehlculo llquido a la protelna y el metal es de 95:5 a 85:15 p/v. Para un implante administrado mediante inyeccion, la mezcla llquida preferentemente se transforma en un deposito tras entrar en contacto con el fluido en el cuerpo. Este deposito se caracteriza por su separacion de fase del fluido fisiologico y su viscosidad aumentada en comparacion con la composicion del llquido original. Es este deposito el que sirve para liberar de manera controlada la protelna.
El vehlculo llquido puede ser un pollmero bioerosionable que solidifica tras la administracion. Alternativamente, el vehlculo llquido puede ser un agente que proporciona un aumento de la viscosidad tras la administracion. Los ejemplos de estos agentes incluyen acido hialuronico, as! como acetato isobutirato de sacarosa (SAIB) como se usa en el sistema SABER (SOUTHERN BIOSYSTEMS, Birmingham, AL). El sistema SABER es un sistema de administracion de un farmaco inyectable que se compone de un material llquido no polimerico y un disolvente organico (Patente de Estados Unidos n.° 5.747.058; Smith y Tipton (1996) Pharmaceutical Research 13(3):300). El SABER se inyecta como un llquido de baja viscosidad que aumenta rapidamente en viscosidad tras la inyeccion. La matriz de alta viscosidad resultante es adhesiva, biodegradable y biocompatible.
El material llquido no polimerico en el sistema SABER es un llquido no soluble en agua que tiene una viscosidad de al menos 5.000 centipoises (cP) a 37 °C que no cristaliza en estado puro en condiciones fisiologicas ambientales. La viscosidad del llquido puede medirse usando un viscoslmetro CANON-FENSKE a una temperatura de 25 °C. La viscosidad cinematica de la composicion SABER, que incluye el material llquido y el disolvente, es preferentemente de menos de 1.000 cP a temperatura ambiente. Mas preferentemente, la viscosidad cinematica de la composicion SABER es de menos de 200 cP a temperatura ambiente. Los materiales llquidos adecuados incluyen esteres de estearato, amidas de estearato, amidas de acidos grasos de cadena larga, alcoholes grasos de cadena larga, esteres de cadena larga, y esteres de disacaridos. Preferentemente, el material llquido es diestearato de sacarosa acetilado, acetato butirato de disacarido, o SAIB. La relacion en peso de material llquido a disolvente es preferentemente de 50:50 a 85:15 p/p. Mas preferentemente, la relacion en peso de material llquido a disolvente es de 50:50 a 70:30 p/p.
Normalmente estas formulaciones tambien incluyen uno o mas disolventes organicos, tales como cloruro de metileno, acetato de etilo, sulfoxido de dimetilo (DMSO), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), etanol (EtOH), N-metil pirrolidona (NMP), benzoato de bencilo, alcohol bencllico, Migliol, y carbonato de propileno. La estabilidad de una protelna en presencia de un disolvente organico se mide al recuperar la protelna del disolvente y medir el porcentaje de la protelna que esta intacto (es decir, no desnaturalizado). La protelna que no esta desnaturalizada se refiere como monomero, dado que las protelnas desnaturalizadas tienden a agregarse juntas. El porcentaje de monomero puede medirse mediante HPLC-SEC. Preferentemente, el porcentaje de monomero recuperado es del 35 % al 100 %. Mas preferentemente, el porcentaje de monomero recuperado es del 70 % al 100 %. Incluso mas preferentemente, el porcentaje de monomero recuperado es del 90 % al 100 %. Incluso mas preferentemente, el porcentaje de monomero recuperado es del 95 % al 100 %. Incluso mas preferentemente, el porcentaje de monomero recuperado es del 99 % al 100 %.
Cuando la composicion se administra in vivo, preferentemente menos del 10 % de la protelna se libera del deposito a las 24 horas de la administracion, mas preferentemente menos del 5 % de la protelna se libera del deposito a las
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24 horas de la administracion, incluso mas preferentemente menos del 1 % de la protelna se libera del deposito a las 24 horas de la administracion, incluso mas preferentemente menos del 0,2 % de la protelna se libera del deposito a las 24 horas de la administracion, incluso mas preferentemente menos del 0,01 % de la protelna se libera del deposito a las 24 horas de la administracion. El organismo al que se le administra la composicion puede ser, por ejemplo, una rata o un ser humano.
Preferentemente la liberacion de la protelna ocurre en un periodo de dlas, semanas, o meses. Se prefiere que al menos el 25 % del total de la cantidad de protelna se libere en un ano desde la administracion, mas preferentemente al menos el 25 % de la cantidad total de la protelna se libere en un mes desde la administracion, mas preferentemente al menos el 25 % de la cantidad total de la protelna se libere en una semana desde la administracion. Alternativamente, se prefiere que al menos el 20 % de la cantidad total de protelna se libere en un ano desde la administracion, mas preferentemente al menos el 20 % de la cantidad total de la protelna se libere en un mes desde la administracion, mas preferentemente al menos el 20 % de la cantidad total de la protelna se libere en una semana desde la administracion. La duracion deseada del periodo de liberacion variara de acuerdo con el tratamiento fisiologico deseado. Se prefiere que la cantidad de protelna liberada en un periodo de 24 horas sea del
0. 01 % al 5 %. Mas preferentemente, la cantidad de protelna liberada en un periodo de 24 horas sea del 0,05 % al 3 %. Incluso mas preferentemente, la cantidad de protelna liberada en un periodo de 24 horas sea del 1 % al 3 %.
La composicion puede envasarse convenientemente en un recipiente esteril, tal como el vial 10 ilustrado en la Figura
1. Este recipiente puede ser parte de un kit que opcionalmente puede contener una jeringa y una aguja esteriles. El vial 10 puede sellarse con una membrana 12. Esta membrana sella el llquido 14 y puede perforarse por una jeringa y aguja para permitir la retirada de la mezcla. El vial puede contener todos los ingredientes necesarios para la liberacion controlada de la protelna. La composicion llquida en el vial preferentemente contiene una dosificacion unitaria de la protelna. Se prefiere que el usuario final de la mezcla no necesite agregar ingredientes adicionales o medir la dosis antes de la administracion. La composicion llquida puede estar contenida en una jeringa de tal manera que pueda administrarse directamente mediante inyeccion.
Alternativamente, la composicion puede envasarse en mas de un recipiente. Por ejemplo, un vehlculo llquido puede estar en un vial y una mezcla de la protelna en un disolvente o mezcla de disolventes puede estar en otro vial. Los disolventes y/o las mezclas de disolventes pueden ser los mismos que o diferentes del vehlculo llquido. Los contenidos de los viales pueden combinarse y mezclarse y la composicion final administrarse mediante inyeccion. En otro ejemplo, la formulacion de protelna, poliol, y metal puede estar en un recipiente y el vehlculo llquido puede estar en otro recipiente. La protelna, el poliol y el metal pueden proporcionarse juntos como un polvo, o la protelna, el poliol y el metal pueden proporcionarse juntos como un comprimido o capsula. La protelna, el poliol y el metal pueden combinarse con el vehlculo llquido y la composicion final administrarse mediante inyeccion. En otro ejemplo, el poliol y el metal pueden proporcionarse como una mezcla en el vehlculo llquido en un vial y la protelna puede proporcionarse en un recipiente separado. Alternativamente, la protelna puede proporcionarse como una mezcla en el vehlculo llquido en un vial y el poliol y el metal pueden proporcionarse en un recipiente separado. Los contenidos de los recipientes pueden combinarse de tal manera que se forme una formulacion llquida y la composicion final se administre mediante inyeccion.
Preferentemente, el envase de la composicion o sus componentes son desechables, mas preferentemente reciclables. Se prefiere que la composicion y su envase sean esteriles.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Formulaciones de protelna estabilizadas
Se produjo una formulacion solida de la hormona del crecimiento al combinar rhGH (GENENTECH, S. San Francisco, CA) en bicarbonato de sodio 25 mM (25 mg de rhGH/ml) con acetato de cinc para proporcionar una relacion molar 10:1 de cinc a hormona del crecimiento. En las formulaciones 2 y 5, el poliol se anadio a esta mezcla a la concentracion indicada. En las formulaciones 3 y 4, no se anadio cinc ni antes ni despues de la adicion del poliol. En la formulacion 1, no se anadio poliol a la mezcla de rhGH y cinc.
El efecto de los disolventes organicos en la estabilidad de la protelna se determino al anadir la formulacion solida de rhGH (1,0 mg) a o bien etanol absoluto (EtOH) o N-metil pirrolidona (NMP). La relacion de masa de protelna (mg) a volumen de disolvente (ml) fue 5 mg/ml. Tras la adicion de la protelna, las muestras se homogeneizaron durante 2 min a 8.000 rpm con una punta del homogeneizador de cizalladura. Las suspensiones resultantes se dejaron en incubacion a 37 °C durante 24 horas. La rhGH se recupero mediante dilucion en 10 veces mas de un tampon estabilizante (EDTA 5 mM, HEPES 50 mM, 0,01 % de NaN3, pH 8,0). La cantidad y calidad de la protelna recuperada en esta etapa se determino mediante cromatografla de exclusion molecular - cromatografla llquida de alta resolucion (SEC-HPLC) y los resultados se muestran en la Tabla 1. La SEC-HPLC se opero usando una columna TSK 2000-SWXL de 7,8 X 300 mm a temperatura ambiente, con una fase movil de NaH2PO4 50 mM, NaCl 150 mM, pH 7,2. La velocidad del flujo era 1,0 ml/min y el tiempo de operation era 20 min. La protelna (10 mg) se inyecto y el eluyente se monitorizo por la absorbancia a 214 nm.
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Los criterios para una formulacion estable eran la recuperacion maxima de la rhGH monomerica sin la formacion de agregados. Las muestras control de cada formulacion se analizaron mediante incubacion en el tampon sin la exposicion a un disolvente organico y los resultados indican que el material de inicio para cada formulacion no contenla cantidades significativas de agregados.
La presencia de un poliol y cinc proporcionan una proteccion superior frente a la desnaturalizacion de las protelnas tras la exposicion a etanol y NMP. Las formulaciones que contenlan ambos un poliol y cinc produjeron una recuperacion mas alta del monomero que las formulaciones estabilizadas con solo poliol o solo cinc.
Tabla 1. Efecto de los disolventes organicos ^ en la estabilidad de la rhGH
Formulacion
Concentracion de poliol (% en peso) Cinc:rhGH (relacion molar) % de monomero recuperado (Media±DE) % de monomero recuperado (Control)
Manitol Trehalosa EtOH NMP
1
0 0 10:1 31±8 37±3 98
2
1 0 10:1 36±1 44±1 98
3
1 0 0 22±1 19±1 98
4
0 5 0 65±1 88±1 99
5
0 5 10:1 72±1 89±0 99
Ejemplo 2 - Formulacion de liberacion controlada
Las formulaciones solidas de hormona del crecimiento se produjeron al combinar rhGH con cinc y/o un poliol. En las formulaciones 12-20, la rhGH en bicarbonato de sodio 25 mM (20 mg de rhGH/ml) se combino con acetato de cinc para proporcionar una relacion molar 10:1 de cinc a hormona del crecimiento. En las formulaciones 12-19, el poliol despues se anadio a la mezcla a la concentracion indicada. Las formulaciones 13 y 17 adicionalmente incluyeron un 0,02 % de POLISORBATO 20, que se anadio con el poliol. En las formulaciones 6-11, el poliol se anadio a la mezcla de rhGH sin la adicion de cinc.
El efecto del poliol y cinc en la estabilidad de la protelna en un sistema de liberacion controlada se determino al anadir la formulacion de rhGH en SABER (100 ml) en 2 ml del tampon de liberacion. La formulacion contenla una carga del 5 % de rhGH en una mezcla 80:20 de SAIB y alcohol bencllico. El tampon era HEPES de 50 mM, KCl 95 mM, pH 7,2. Las suspensiones resultantes se almacenaron a 37 °C durante 24 horas. La cantidad y calidad de la protelna recuperada en esta etapa se determino mediante SEC-HPLC y los resultados se proporcionan en la Tabla
2. El medio de liberacion completo se analizo mediante SEC-HPLC para determinar el contenido de protelnas total y el porcentaje de protelna no agregada presente, usando un metodo similar al descrito en Maa et. al., J. Pharm Sci. 2(87) 152-159, 1998.
Las formulaciones que contienen solo un poliol o solo cinc permitieron la desnaturalizacion significativa de la protelna, con un maximo de recuperacion de monomero del 91,5 %. La presencia de ambos un poliol y cinc protegio de manera efectiva la protelna de la desnaturalizacion. Estas formulaciones proporcionaron aproximadamente una recuperacion de monomero del 99 %. La combinacion de poliol y cinc tambien permite velocidades de liberacion aceptables de la protelna del deposito, en 24 horas libera entre un 10 y un 15 %.
Tabla 2
Formulacion
Concentracion de poliol Relacion molar cinc:rhGH % liberado % de monomero recuperado
Manitol Trehalosa 1 dla DE
6
1 0 0 17 5,9 85,4
7
5 0 0 8 0,1 89,7
8
10 0 0 36 0,04 74,7
9
0 1 0 15 0,2 83,4
10
0 5 0 6 0,7 90,5
11
0 10 0 6 0,2 91,5
12
1 0 10:1 12 0,6 98,8
13
1* 0 10:1 10 3,2 99,1
14
5 0 10:1 12 1,0 99,2
15
10 0 10:1 10 0,3 99,2
16
0 1 10:1 10 0,01 98,9
17
0 1* 10:1 10 0,9 98,9
18
0 5 10:1 15 2,2 99,2
19
0 10 10:1 14 1,4 99,2
20
0 0 10:1 12 1,2 83,9
21
0 0 0 10 5,3 91,1
* Formulado adicionalmente con un 0,02 % del tensioactivo POLISORBATO 20
Obviamente, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invencion a la luz de las anteriores ensenanzas. Por lo tanto se ha de entender que la invencion puede ponerse en practica dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, de forma distinta a como se describe especlficamente en los Ejemplos en 5 el presente documento.

Claims (27)

  1. 5
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    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion, que comprende:
    una proteina, en donde la proteina es una hormona del crecimiento humano recombinante; un poliol; y
    un cation metalico, en donde el cation metalico es cinc divalente;
    en la que la relacion en masa de poliol a proteina es de 1:1 a 1:100 y la relacion molar de cinc a proteina es de 1:1 a 100:1 y en la que el poliol y cinc juntos proporcionan una proteccion sinergica de la actividad y conformacion de la proteina, y adicionalmente comprende un disolvente organico.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que:
    (a) dicho poliol se selecciona del grupo que consiste en un monosacarido, un polisacarido, glicerol, manitol, sorbitol, inositol y polietilenglicol; o
    (b) dicho poliol se selecciona del grupo que consiste en manitol, trehalosa y polietilenglicol.
  3. 3. La composicion de la reivindicacion 1 o de la reivindicacion 2, en la que la relacion en masa de poliol a proteina es de 1:1 a 1:10.
  4. 4. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que:
    (a) la relacion molar de cinc a proteina es de 1:1 a 20:1; o
    (b) la relacion molar de cinc a proteina es de 1:1 a 10:1.
  5. 5. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que adicionalmente comprende un material transportador;
    en la que el material transportador comprende un material liquido no polimerico, no soluble en agua, que tiene una viscosidad de al menos 5.000 cP a 37 °C que no cristaliza en estado puro en condiciones fisiologicas ambientales.
  6. 6. La composicion de la reivindicacion 5, en la que el material Kquido es un ester de estearato, una amida de estearato, una amida de acidos grasos de cadena larga, un alcohol graso de cadena larga, un ester de cadena larga o un ester de disacarido.
  7. 7. La composicion de la reivindicacion 5, en la que el material liquido es diestearato de sacarosa acetilado o el material liquido es acetato butirato de disacarido o el material liquido es acetato isobutirato de sacarosa.
  8. 8. La composicion de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que:
    (a) la composicion tiene una viscosidad de menos de 1000 cP a temperatura ambiente; o
    (b) la composicion tiene una viscosidad de menos de 200 cP a temperatura ambiente.
  9. 9. Uso de una composicion para la preparation de una formulation que adicionalmente comprende un disolvente organico, en donde la composicion comprende:
    una proteina, en donde la proteina es una hormona del crecimiento humano recombinante; un poliol; y
    un cation metalico, en donde el cation metalico es cinc divalente;
    en donde la relacion en masa de poliol a proteina es de 1:1 a 1:100 y la relacion molar de cinc a proteina es de 1:1 a 100:1 y en donde el poliol y el cinc juntos proporcionan una proteccion sinergica de la conformacion y actividad de la proteina.
  10. 10. El uso de la reivindicacion 9, en donde:
    (a) dicho poliol se selecciona del grupo que consiste en un monosacarido, un polisacarido, glicerol, manitol, sorbitol, inositol y polietilenglicol; o
    (b) dicho poliol se selecciona del grupo que consiste en manitol, trehalosa y polietilenglicol.
  11. 11. El uso de la reivindicacion 9 o de la reivindicacion 10, en donde la relacion en masa de poliol a proteina es de 1:1 a 1:10.
  12. 12. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en donde:
    (a) la relacion molar de cinc a proteina es de 1:1 a 20:1; o
    (b) la relacion molar de cinc a proteina es de 1:1 a 10:1.
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  13. 13. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, que adicionalmente comprende un material transportador;
    en donde el material transportador comprende un material liquido no polimerico, no soluble en agua, que tiene una viscosidad de al menos 5.000 cP a 37 °C que no cristaliza en estado puro en condiciones fisiologicas ambientales.
  14. 14. El uso de la reivindicacion 13, en donde el que el material Kquido es un ester de estearato, una amida de estearato, una amida de acidos grasos de cadena larga, un alcohol graso de cadena larga, un ester de cadena larga o un ester de disacarido.
  15. 15. El uso de la reivindicacion 13, en donde el material liquido es diestearato de sacarosa acetilado o el material hquido es acetato butirato de disacarido o el material liquido es acetato isobutirato de sacarosa.
  16. 16. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 15, en donde:
    (a) la composicion tiene una viscosidad de menos de 1.000 cP a temperatura ambiente; o
    (b) la composicion tiene una viscosidad de menos de 200 cP a temperatura ambiente.
  17. 17. Uso de una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7 para la preparacion de una formulacion de liberacion sostenida inyectable, en donde el poliol y el cinc juntos proporcionan una proteccion sinergica de la conformacion y actividad de la proteina.
  18. 18. Uso de una composicion de la reivindicacion 17, en donde entre un 10 y un 15 % de la proteina se libera a las 24 horas de la administracion.
  19. 19. Un metodo de fabrication de una composicion de liberacion sostenida, que comprende:
    mezclar una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehiculo hquido para formar dicha composicion de liberacion sostenida; en la que dicho vehiculo hquido comprende acetato isobutirato de sacarosa.
  20. 20. El metodo de la reivindicacion 19, en el que:
    (a) dicha composicion de liberacion sostenida tiene una viscosidad de menos de 1.000 cP a temperatura ambiente; o
    (b) dicha composicion de liberacion sostenida tiene una viscosidad de menos de 200 cP a temperatura ambiente.
  21. 21. El metodo de las reivindicaciones 19 o 20, en el que dicho disolvente es etanol, benzoato de bencilo, migliol, carbonato de propileno o alcohol bendlico.
  22. 22. El metodo de la reivindicacion 21, en el que:
    (a) la relation de acetato isobutirato de sacarosa a disolvente es de 50:50 p/p a 85:15 p/p; o
    (b) la relacion de acetato isobutirato de sacarosa a disolvente es de 50:50 p/p a 70:30 p/p.
  23. 23. Un kit, que comprende: un recipiente;
    una composicion de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4; y un vehiculo liquido;
    en el que el vehiculo Kquido comprende acetato isobutirato de sacarosa.
  24. 24. El kit de la reivindicacion 23, que comprende una dosificacion unitaria de la proteina.
  25. 25. El kit de la reivindicacion 23 o de la reivindicacion 24, en el que el poliol, el cation metalico y el vehiculo liquido son esteriles.
  26. 26. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25, que adicionalmente comprende una jeringa.
  27. 27. El kit de una cualquiera de las reivindicaciones 23 a 26, en el que el recipiente comprende una membrana.
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