RU2756514C1 - Фармацевтические композиции, имеющие выбранную продолжительность высвобождения - Google Patents
Фармацевтические композиции, имеющие выбранную продолжительность высвобождения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2756514C1 RU2756514C1 RU2020117624A RU2020117624A RU2756514C1 RU 2756514 C1 RU2756514 C1 RU 2756514C1 RU 2020117624 A RU2020117624 A RU 2020117624A RU 2020117624 A RU2020117624 A RU 2020117624A RU 2756514 C1 RU2756514 C1 RU 2756514C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- leuprolide
- polymer
- release
- mesylate
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 252
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims abstract description 203
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims abstract description 196
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims abstract description 153
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 119
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 110
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 104
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 83
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims abstract description 72
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 68
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 55
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 54
- MBIDSOMXPLCOHS-XNHQSDQCSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopr Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 MBIDSOMXPLCOHS-XNHQSDQCSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 33
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims abstract 9
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims abstract 9
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims abstract 9
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 9
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 39
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 29
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 16
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 16
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 15
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 4
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 4
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 175
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 109
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 39
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 37
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 30
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- -1 alkyl sulfuric acids Chemical class 0.000 description 26
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 26
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 26
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 17
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 16
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 9
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 9
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 7
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 7
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 7
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 7
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 7
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 7
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 7
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 6
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-benzopyran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(O)=CC2=C1 MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N Tributyrin Chemical compound CCCC(=O)OCC(OC(=O)CCC)COC(=O)CCC UYXTWWCETRIEDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 4
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 4
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N Caprolactam Natural products O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 238000012667 polymer degradation Methods 0.000 description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003178 (lactide-co-glycolide) polymer Polymers 0.000 description 2
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanoic acid Chemical compound CCC(Cl)C(O)=O RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVONRAPFKPVNKG-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl acetate Chemical compound CCOCCOC(C)=O SVONRAPFKPVNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXBVMSQDRLXPQV-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC#N YXBVMSQDRLXPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YNXLOPYTAAFMTN-SBUIBGKBSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 2
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010088406 Glucagon-Like Peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 2
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 108010088847 Peptide YY Proteins 0.000 description 2
- 102100029909 Peptide YY Human genes 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005422 blasting Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 2
- 229920005605 branched copolymer Polymers 0.000 description 2
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L calcium;hexadecanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HRBZRZSCMANEHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZCZLQYAECBEUBH-UHFFFAOYSA-L calcium;octadec-9-enoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCC=CCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCC=CCCCCCCCC([O-])=O ZCZLQYAECBEUBH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSFBQOPXRBJSSI-UHFFFAOYSA-L calcium;tetradecanoate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O LSFBQOPXRBJSSI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFPFQHQNJCMNBZ-UHFFFAOYSA-N ethyl gallate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 VFPFQHQNJCMNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N gallic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 2
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,1-diol Chemical compound CCCCCC(O)O ACCCMOQWYVYDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004336 hydroxyquinones Chemical class 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229940105112 magnesium myristate Drugs 0.000 description 2
- 229940063002 magnesium palmitate Drugs 0.000 description 2
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L magnesium;hexadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ABSWXCXMXIZDSN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DMRBHZWQMKSQGR-UHFFFAOYSA-L magnesium;tetradecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O DMRBHZWQMKSQGR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 2
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940043825 zinc carbonate Drugs 0.000 description 2
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 2
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940105125 zinc myristate Drugs 0.000 description 2
- 229940012185 zinc palmitate Drugs 0.000 description 2
- LRXTYHSAJDENHV-UHFFFAOYSA-H zinc phosphate Chemical compound [Zn+2].[Zn+2].[Zn+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O LRXTYHSAJDENHV-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229910000165 zinc phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940077935 zinc phosphate Drugs 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 2
- LPEBYPDZMWMCLZ-CVBJKYQLSA-L zinc;(z)-octadec-9-enoate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O LPEBYPDZMWMCLZ-CVBJKYQLSA-L 0.000 description 2
- GJAPSKMAVXDBIU-UHFFFAOYSA-L zinc;hexadecanoate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GJAPSKMAVXDBIU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GBFLQPIIIRJQLU-UHFFFAOYSA-L zinc;tetradecanoate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O GBFLQPIIIRJQLU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N (2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-oxopyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 LIFNDDBLJFPEAN-BPSSIEEOSA-N 0.000 description 1
- YGGIRYYNWQICCP-LDRBRYNMSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(2s)-2-(ethylcarbamoyl)pyrrolidin-1-yl]-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]-methylamino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydrox Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 YGGIRYYNWQICCP-LDRBRYNMSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical class CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 1
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108010010737 Ceruletide Proteins 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102100021809 Chorionic somatomammotropin hormone 1 Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108010003422 Circulating Thymic Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 239000004262 Ethyl gallate Substances 0.000 description 1
- KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N Ethylene carbonate Chemical compound O=C1OCCO1 KMTRUDSVKNLOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- 101000895818 Homo sapiens Chorionic somatomammotropin hormone 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000956228 Homo sapiens Chorionic somatomammotropin hormone 2 Proteins 0.000 description 1
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 1
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710163560 Lamina-associated polypeptide 2, isoform alpha Proteins 0.000 description 1
- 101710189385 Lamina-associated polypeptide 2, isoforms beta/gamma Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 102400001103 Neurotensin Human genes 0.000 description 1
- 101800001814 Neurotensin Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 1
- 229920002614 Polyether block amide Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000331 Polyhydroxybutyrate Polymers 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- 102100024819 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 1
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 1
- 102400000159 Thymopoietin Human genes 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001399 anti-metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- OMNLPAKGAQSUGE-UHFFFAOYSA-N butane-2-thione Chemical compound CCC(C)=S OMNLPAKGAQSUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N ceruletide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-HYAOXDFASA-N 0.000 description 1
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 1
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 1
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940047120 colony stimulating factors Drugs 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O HABLENUWIZGESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 1
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 230000000913 erythropoietic effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 235000019277 ethyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 1
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 1
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003903 lactic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 229960003822 lutrelin Drugs 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N neurotensin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 PCJGZPGTCUMMOT-ISULXFBGSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 239000005015 poly(hydroxybutyrate) Substances 0.000 description 1
- 229920000141 poly(maleic anhydride) Polymers 0.000 description 1
- 229920000447 polyanionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012643 polycondensation polymerization Methods 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001855 polyketal Polymers 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032159 propylene carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N sulfated caerulein Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C(N)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 YRALAIOMGQZKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 1
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 229960003873 thymostimulin Drugs 0.000 description 1
- 230000002916 thymostimulin Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 1
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармакологии, и предназначена для доставки пептидного агента. Фармацевтическая депо-композиция для доставки с контролируемым высвобождением пептидного агента содержит комбинацию солей агониста или антагониста LHRH с сильной кислотой и со слабой кислотой, где мольное отношение (анион сильной кислоты + анион слабой кислоты) к LHRH составляет менее или равно 2:1, и мольное отношение аниона сильной кислоты к агонисту или антагонисту LHRH составляет от 1:1 до менее 2:1. Также композиция содержит биоразлагаемый полимер и N-метил-2-пирролидон (NMP). В других воплощениях указанная комбинация включает мезилат лейпролида и ацетат лейпролида, а также мезилат лейпролида и формиат лейпролида. Использование группы изобретений обеспечивает контролируемое высвобождение пептидного агента в течение периода времени вплоть до 6 месяцев. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 9 ил., 10 табл., 13 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение относится к системе для доставки пептидов с замедленным и контролируемым высвобождением с заданной продолжительностью доставки и к способу получения такой композиции.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Многие пептидные агенты являются нестабильными, поскольку они легко гидролизуются или разлагаются in vivo под воздействием ферментов, что приводит к очень короткому периоду полувыведения из кровотока. Поэтому большинство пептидных лекарственных средств вводят путем инъекции, обычно несколько раз в день. Тем не менее, инъекционное введение является болезненным, очень дорогостоящим и неудобным. Обычно соблюдение пациентом схемы лечения является очень проблематичным. Для многих пептидных агентов, в частности гормонов, требуется, чтобы лекарственное средство доставлялось непрерывно с контролируемой скоростью в течение длительного периода времени, и поэтому желательна система доставки с контролируемым высвобождением. Такие системы можно получать путем включения пептидов в биоразлагаемые и биосовместимые полимерные матрицы. Биосовместимые и биоразлагаемые полимеры применяют в качестве носителей для доставки лекарственных средств для обеспечения замедленного или отложенного высвобождения биоактивных веществ. Системы доставки доступны в различных инъецируемых депо-формах, включая жидкие формы, суспензии, твердые имплантаты, микросферы, микрокапсулы и микрочастицы.
[0003] В одном из подходов полимер растворяют в органическом растворителе, а затем смешивают с пептидными агентами, которые превращают в формы микрокапсул, микрогранул или имплантируемых стержней путем удаления органического растворителя. Пептидный агент заключают в полимерные матрицы. Было успешно разработано несколько продуктов с применением биоразлагаемых полимеров в формах микрочастиц и имплантатов с твердыми стержнями, таких как Lupron, Zoladex, Трипторелин и т.д. Хотя указанные продукты, по-видимому, являются эффективными, они имеют недостатки и ограничения, такие как большой объем суспендирующих жидкостей для микрочастиц или хирургическое введение твердых имплантатов. Указанные продукты не очень удобны для пациентов. Кроме того, производственные процессы для производства стерильных и воспроизводимых продуктов являются сложными, что приводит к высокой стоимости производства. Очень желательно, чтобы композицию можно было легко производить и применять.
[0004] В другом подходе биоразлагаемый полимер и пептидные агенты растворяют в биосовместимом органическом растворителе с получением жидкой композиции. При инъецировании жидкой композиции в организм растворитель распределяется в окружающей водной среде, и полимер образует твердое или гелеобразное депо, из которого биоактивный агент высвобождается в течение длительного периода времени. Следующие ссылки на патенты США №№ 6565874; 6528080; RE37, 950; 6461631; 6395293; 6355657; 6261583; 6143314; 5990194; 5945115; 5792469; 5780044; 5759563; 5744153; 5739176; 5736152; 5733950; 5702716; 5681873; 5599552; 5487897; 5340849; 5324519; 5278202; 5278201 и 4938763, как полагают, являются репрезентативными в данной области и включены в настоящую заявку посредством ссылки. Несмотря на некоторый успех, указанные способы не являются полностью удовлетворительными для большого количества пептидных агентов, которые можно эффективно доставлять при помощи такого подхода.
[0005] Сложный полиэфир является одним из наиболее популярных полимеров, применяемых до настоящего времени в биоразлагаемых системах доставки с замедленным высвобождением лекарственного вещества. Например, поли(лактид-со-гликолид) или полилактид представляет собой полимерный материал, применяемый в продуктах Lupron Depot и Eligard® для лечения распространенного рака предстательной железы. Указанные сложные полиэфиры являются биосовместимыми и разлагаются при помощи типичных биохимических способов, таких как гидролиз и энзимолиз, что приводит к получению естественных продуктов метаболизма. Для поддержания стабильности продукта, Eligard требует, чтобы биоактивное вещество и носитель были упакованы отдельно и смешаны непосредственно перед инъекцией. Для Eligard сообщалось об ошибках при разведении и введении, что могло дискредитировать клиническую эффективность продукта [Canada Health Product InfoWatch - January 2017].
[0006] В данной области техники хорошо известно, что биоактивный агент, содержащий основные функциональные группы, взаимодействует с биоразлагаемым полимером, катализируя (или ускоряя) разложение полимера и образуя конъюгат с полимером и/или продуктами его разложения. Взаимодействие/реакция между основными биоактивными агентами и полимерными носителями может происходить: 1) во время приготовления, при котором основные биоактивные агенты включают в полимерный носитель, такого как микроинкапсулирование, инъекционное формование, экструзионное формование, смешивание с растворами полимеров в органическом растворителе и т.п.; 2) при хранении и 3) во время процесса биоразложения и высвобождения биоактивных агентов in vivo.
[0007] В патенте США № 8343513 описано несколько способов устранения или уменьшения взаимодействий между биоактивным агентом, содержащим нуклеофильные функциональные группы, и биоразлагаемым полимером, приводящих к образованию примесей в процессе получения микросфер. В нем говорится, что “при любых попытках устранения или уменьшения количества примесей в микросферах следует учитывать следующие общие соображения: (i) чем выше содержание лактида в микросфере PLGA, тем меньше будет количество родственных веществ, и микросферы, полученные из 100% PLA, будут содержать наименьшее количество родственных веществ; (ii) чем выше молекулярная масса PLGA, тем выше будет содержание родственных веществ; чем выше целевая загрузка в PLGA, тем выше будет содержание родственных веществ; и (iii) чем ниже содержание экстрагируемых олигомеров в PLGA, тем выше будет содержание родственных веществ; гидрофобный PLGA (PLGA с заблокированными концевыми группами) может приводить к большему содержанию родственных веществ по сравнению с гидрофильным PLGA (свободная концевая кислотная группа)” [см. патент США №8343513, колонка 11, второй параграф]. Общая идея состоит в том, чтобы использовать низкомолекулярные сложные эфиры, имеющие концевые кислотные группы, с добавлением значительного дополнительного количества кислотных добавок или олигомеров с низким pKa. Примеры кислотных добавок включают молочную кислоту и гликолевую кислоту, которые являются мономерными структурными звеньями для PLGA. Избыточное количество кислотных добавок имеет некоторый ограниченный эффект сокращения образования примесей в течение короткого периода времени (24 часа) в не фармацевтически приемлемых растворителях, таких как дихлорметан и метанол. Кроме того, кислотные добавки обеспечивают низкий pH в дисперсной фазе. Хорошо известно, что низкий pH может вызывать раздражение кожи. Таким образом, такие дисперсные фазы можно применять для изготовления микросфер, но они не подходят для введения пациентам путем прямой инъекции.
[0008] Следовательно, существует потребность в разработке фармацевтической композиции, которая будет минимизировать или предотвращать взаимодействие/реакцию между пептидным агентом и полимером в органическом растворителе. Кроме того, существует потребность в разработке фармацевтической композиции, которая является стабильной в течение удовлетворительного срока хранения в форме готового для применения продукта и может обеспечивать контролируемое высвобождение лекарственного средства в течение желаемого времени.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] Ранее было обнаружено, что инъецируемые биоразлагаемые полимерные композиции, содержащие пептидные агенты в форме соли, образованной с сильной кислотой (например, хлористоводородной кислотой или метансульфоновой кислотой), проявляют гораздо более высокую стабильность по сравнению с композициями, содержащими пептидные агенты в форме соли, образованной со слабой кислотой (например, уксусной кислотой), или в форме свободного основания. Такие полезные соли пептидных агентов можно образовывать путем нейтрализации любых основных групп пептидных агентов сильной кислотой. Когда такие полезные соли пептидных агентов, образованных с сильной кислотой, включают в инъецируемые биоразлагаемые полимерные композиции, взаимодействия/реакции между пептидными агентами и полимером минимизируются или предотвращаются. Использование таких полезных солей пептидных агентов, образованных с сильной кислотой, позволяет получать стабилизированную инъецируемую композицию, предварительно загруженную в индивидуальный шприц в готовой для применения форме, с удовлетворительной стабильностью при хранении.
[0010] Неожиданно было обнаружено, что полимеры таких композиций разлагаются быстрее после инъекции в водную среду по сравнению с полимерами композиций с применением соли, образованной со слабой кислотой. Это удивительно, поскольку композиции, содержащие пептидные агенты в форме соли, образованной с сильной кислотой, обладают гораздо более высокими стабильностью при хранении и сроком годности, с точки зрения стабильности как чистоты пептида, так и молекулярной массы полимера, по сравнению с композициями, образованными с применением солей, образованных со слабыми кислотами. Указанное наблюдение можно использовать для получения композиций с заданными продолжительностями высвобождения.
[0011] В соответствии с вкладышем в упаковке продукта коммерчески доступный продукт ELIGARD® представляет собой стерильный полимерный матричный состав ацетата лейпролида для подкожной инъекции. Он предназначен для доставки ацетата лейпролида с контролируемой скоростью в течение одно-, трех-, четырех- или шестимесячного терапевтического периода.
[0012] ELIGARD® предварительно загружен и поставляется в виде двух отдельных стерильных шприцов. Один шприц содержит систему доставки ATRIGEL®, а другой содержит ацетат лейпролида. ATRIGEL® представляет собой полимерную (не содержащую желатин) систему доставки, состоящую из биоразлагаемого полимерного состава поли(DL-лактид-со-гликолид) (PLGH или PLGA), растворенного в биосовместимом растворителе, N-метил-2-пирролидоне (NMP).
[0013] Содержимое двух отдельных шприцов смешивают непосредственно перед введением. Два шприца соединяют и продукт в виде единичной дозы смешивают до однородности. Смесь является нестабильной, поэтому ее следует использовать немедленно или выбросить, если не использовать в течение 30 мин. ELIGARD® вводят подкожно, где он образует твердое депо для доставки лекарственного средства.
[0014] Полимер PLGAH используют для одномесячного продукта, тогда как полимеры PLGA используют в трех-, четырех- или шестимесячных продуктах. Сополимер PLGH (с мольным отношением DL-лактида к гликолиду = 50:50) содержит концевые карбоксильные группы, которые ускоряют разложение полимера. Сополимер PLGA для 3- и 4-месячных продуктов имеет мольное отношение DL-лактида к гликолиду = 75:25, тогда как сополимер PLGA для 6-месячного продукта имеет мольное отношение DL-лактида к гликолиду = 85:15. Сополимеры PLGA производят с гександиолом в качестве инициатора, в результате чего образуется сополимер PLGA с гидроксильными концевыми группами на обоих концах.
[0015] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что при применении соли лейпролида, образованной с сильной кислотой, вместо ацетата лейпролида стабильность получаемой композиции может быть значительно улучшена. Стабилизированный конечный состав можно предварительно загружать в индивидуальный шприц с подходящим сроком хранения.
[0016] Тем не менее, хотя состав, содержащий мезилат лейпролида или другие соли с сильными кислотами, является более стабильным при хранении по сравнению с составом, содержащим ацетат лейпролида или другие соли со слабыми кислотами, неожиданно было обнаружено, что полимеры PLGA в составе, содержащем мезилат лейпролида, разлагаются быстрее по сравнению с полимерами в составе, содержащем ацетат лейпролида, в процессе высвобождения in vitro и in vivo. Указанное свойство довольно контринтуитивно и неожиданно. Указанное свойство можно выгодно использовать для задания и тонкой настройки состава для получения более качественных и улучшенных продуктов.
[0017] Соответственно, в настоящем изобретении предложена стабилизированная инъецируемая биоразлагаемая полимерная композиция для получения экономичной, практичной и эффективной системы доставки с контролируемым высвобождением агониста или антагониста LHRH. В настоящем изобретении также предложены способ ее производства и способ ее применения. В соответствии с настоящим изобретением систему доставки лекарственного средства легко изготавливают и удобно доставляют субъекту, такому как млекопитающее или человек. Композиции доставляют терапевтическое количество пептида в течение желаемого, продолжительного периода времени, в зависимости от конкретной композиции биоразлагаемого полимера, применяемого в композиции с солью пептида, образованной с сильной кислотой. Композиции являются биосовместимыми и биоразлагаемыми и безвредно исчезают после доставки дозы пептидных агентов.
[0018] Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат a) соль агониста или антагониста LHRH, образованную с сильной кислотой, которая минимизирует или предотвращает взаимодействие/реакцию между пептидом и полимером в органическом растворе; b) биоразлагаемый полимер; c) фармацевтически приемлемый органический растворитель, который при объединении может доставлять агонист или антагонист LHRH в течение 1-, 3-, 4- или 6-месячного периода. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция может необязательно содержать вспомогательные вещества для достижения оптимальной доставки пептидного агента. Фармацевтическая композиция может являться вязкой или невязкой жидкостью, гелем или полутвердым веществом, которое движется как жидкость, так что ее можно инъецировать при помощи шприца. Фармацевтическую композицию можно предварительно загружать в один шприц для получения продукта в готовой для применения форме.
[0019] Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат a) смесь соли агониста или антагониста LHRH, образованной с сильной кислотой, и соли агониста или антагониста LHRH, образованной со слабой кислотой, где мольное отношение сильной кислоты к агонисту или антагонисту LHRH составляет от 1:1 до 2:1, причем композиция не содержит избытка кислоты в дополнение к кислотам, применяемым для получения указанного отношения сильной кислоты к агонисту или антагонисту LHRH; b) биоразлагаемый полимер; c) фармацевтически приемлемый органический растворитель, который при объединении может доставлять агонист или антагонист LHRH в течение 1-, 3-, 4- или 6-месячного периода. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция может необязательно содержать вспомогательные вещества для достижения оптимальной доставки пептидного агента. Фармацевтическая композиция может являться вязкой или невязкой жидкостью, гелем или полутвердым веществом, которое движется как жидкость, так что ее можно инъецировать при помощи шприца. Фармацевтическую композицию можно предварительно загружать в один шприц для получения продукта в готовой для применения форме.
[0020] LHRH, такой как лейпролид, трипторелин и гозерелин, содержит две основные функциональные группы, а именно гистидин и аргинин, которые могут образовывать ионные пары с подходящим противоионом. Соль агониста или антагониста LHRH, образованная с сильной кислотой, может достигать стехиометрического нормального отношения сильной кислоты к агонисту или антагонисту LHRH, которое равняется 2:1. Соль агониста или антагониста LHRH также можно готовить так, чтобы она содержала смесь сильной кислоты и слабой кислоты, но отношение (сильная кислота + слабая кислота) к агонисту или антагонисту LHRH являлось меньшим или равным 2:1. В случае смеси солей мольное отношение сильной кислоты к агонисту или антагонисту LHRH составляет от 1:1 до 2:1. Изменяя композицию смеси солей или их отношение, можно адаптировать профиль высвобождения LHRH в водной среде или организме человека для достижения желаемых стабильности при хранении и продолжительности доставки лекарственного средства. Соль агониста или антагониста LHRH, как описано в настоящей заявке, имеет pH (50 мг/мл в воде), определяемую по способу USP<791>, более 3, предпочтительно более 4.
[0021] В соответствии с одним из вариантов реализации настоящего изобретения агонист или антагонист LHRH имеет N-концевую первичную аминогруппу или первичную аминогруппу боковой цепи, ковалентно модифицированную гидрофильными и/или липофильными фрагментами, которые можно получать путем пегилирования, ацилирования и т.п. Кроме того, как N-концевые первичные аминогруппы, так и первичные аминогруппы боковой цепи пептидных агентов также можно ковалентно модифицировать одновременно гидрофильными и/или липофильными фрагментами путем пегилирования, ацилирования и т.п.
[0022] Сильная кислота может представлять собой любую кислоту, имеющую pKa в воде менее 3, предпочтительно менее 0. Например, сильная кислота может быть выбрана из, но не ограничиваясь ими, группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, органических серных кислот, алкилсерных кислот с 1-40 атомами углерода, азотной кислоты, хромовой кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, органических сульфоновых кислот, трихлоруксусной кислоты, дихлоруксусной кислоты, бромуксусной кислоты, хлоруксусной кислоты, цианоуксусной кислоты, 2-хлорпропановой кислоты, 2-оксобутановой кислоты, 2-хлорбутановой кислоты, 4-цианобутановой кислоты, перхлорной кислоты, фосфорной кислоты, йодистого водорода и т.п. Предпочтительной сильной кислотой является хлористоводородная кислота или метансульфоновая кислота.
[0023] Биоразлагаемый полимер может представлять собой любой биосовместимый и фармацевтически приемлемый полимер. Биоразлагаемые полимеры могут являться термопластичными, которые плавятся при нагревании и затвердевают при охлаждении. Биоразлагаемые полимеры согласно настоящему изобретению являются по существу нерастворимыми в водной или биологической жидкости, но способы по существу растворяться или диспергироваться в смешивающемся с водой органическом растворителе с получением раствора или суспензии. При приведении в контакт с водной жидкостью смешивающийся с водой органический растворитель диффундирует/рассеивается из композиции согласно настоящему изобретению, что вызывает коагуляцию полимера с образованием геля или твердой матрицы, инкапсулирующей пептидный агент. В соответствии с настоящим изобретением биоразлагаемый полимер может представлять собой линейный полимер, или разветвленный полимер, или их смесь. Предпочтительно полимер представляет собой полимер на основе лактата. Полимеры на основе лактата включают гомополимеры молочной кислоты или лактидных мономеров (поли(молочная кислота) или полилактид, PLA) и сополимеры молочной кислоты (или лактида) с другими мономерами (например, гликолевая кислота, гликолид (поли(лактид-со-гликолид), PLG или PLGA) и т.п.). Примеры полимеров, подходящих для композиций согласно настоящему изобретению, включают, без ограничений, полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полиангидриды, полиуретаны, полиэфирамиды, полиортоэфиры, полидиоксаноны, полиацетали, поликетали, поликарбонаты, полиортокарбонаты, полифосфазены, полигидроксибутираты, полигидроксивалераты, полиалкиленоксалаты, полиалкиленсукцинаты, поли(яблочную кислоту), поли(малеиновый ангидрид) и их сополимеры, терполимеры или комбинаций или смеси. В настоящем изобретении предпочтительно применять полимеры на основе молочной кислоты и сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA), включая поли(D,L-лактид-со-гликолид) и поли(L-лактид-со-гликолид). В некоторых вариантах реализации полимеры PLGA имеют среднемассовые молекулярные массы от примерно 2000 до примерно 100000 и отношение мономеров молочной кислоты и гликолевой кислоты от примерно 50:50 до примерно 100:0. Предпочтительные полимеры согласно настоящему изобретению представляют собой PLA с молекулярной массой от 11000 до примерно 18000 для контролируемой доставки в течение 6 месяцев и PLGA с молекулярной массой от 10000 до 25000 дальтонов с содержанием лактида 80-90% для 3- или 4-месячной доставки.
[0024] Фармацевтически приемлемые органические растворители могут быть выбраны из группы, состоящей из N-метил-2-пирролидона, диметилацетамида, метоксиполиэтиленгликоля, алкоксиполиэтиленгликоля, сложных эфиров полиэтиленгликоля, гликофурола, формаля глицерина, метилацетата, этилацетата, метилэтилкетона, диметилформамида, диметилсульфоксида, тетрагидрофурана, капролактама, децилметилсульфоксида, бензилбензоата, этилбензоата, триацетина, диацетина, трибутирина, триэтилцитрата, трибутилцитрата, ацетилтриэтилцитрата, ацетилтрибутилцитрата, триэтилглицеридов, триэтилфосфата, диэтилфталата, диэтилтартрата, этиллактата, пропиленкарбоната, этиленкарбоната, бутиролактона и 1-додецилазацикло-гептан-2-она и их комбинаций.
[0025] В соответствии с настоящим изобретением одно или более вспомогательных веществ можно включать в композицию согласно настоящему изобретению для достижения оптимальной доставки пептидного агента. Подходящие вспомогательные вещества могут включать агенты, модифицирующие скорость высвобождения, материалы, снижающие взрывной эффект, буферные материалы, антиоксиданты и т.п.
[0026] В соответствии с настоящим изобретением подходящие агенты, модифицирующие скорость высвобождения, включают, но не ограничиваются ими, амфифильные соединения или сополимеры, такие как алканкарбоновая кислота, олеиновая кислота, алкиловый спирт, полярные липиды, поверхностно-активные вещества, сополимеры полиэтиленгликоля и полилактида или поли(лактид-со-гликолид), полоксамеры, поливинилпирролидон, полисорбаты и т.п.; сложные эфиры моно-, ди- и трикарбоновых кислот, такие как 2-этоксиэтилацетат, бензилбензоат, триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, глицерина триацетат, ди(н-бутил)себацинат и т.п.; многоатомные спирты, такие как полиэтиленгликоль, сорбит и т.п.; жирные кислоты; сложные триэфиры глицерина, такие как триглицериды, триглицериды со средней длиной цепи, такие как MIGLYOL 810, 812, 818, 829, 840, и т.п. В полимерных системах согласно настоящему изобретению также можно применять смеси агентов, модифицирующих скорость высвобождения.
[0027] В соответствии с настоящим изобретением подходящие буферные агенты включают, но не ограничиваются ими, неорганические и органические соли, включая карбонат кальция, гидроксид кальция, миристат кальция; олеат кальция, пальмитат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, карбонат магния, гидроксид магния, фосфат магния, миристат магния, олеат магния, пальмитат магния, стеарат магния, карбонат цинка, гидроксид цинка, миристат цинка, олеат цинка, пальмитат цинка, стеарат цинка, фосфат цинка и их комбинации.
[0028] В соответствии с настоящим изобретением, подходящие антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, D-альфа-токоферола ацетат, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианидол, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидроксихинон, гидроксикумарин, бутилированный гидрокситолуол, этилгаллат, пропилгаллат, октилгаллат, лаурилгаллат, пропилгидроксибензоат, тригидроксибутилрофенон, витамин E, пегилированный витамин E или витамин E-TPGS и т.п.
[0029] В настоящем изобретении дополнительно предложены способы получения и применения таких композиций. Например, способ получения таких композиций, включающий нейтрализацию основных аминогрупп пептидных агентов с получением полезной соли для минимизации или предотвращения взаимодействия/реакции основной аминогруппы с полимером; и объединение полезной соли с другими компонентами и необязательно одним или более вспомогательными веществами. Предпочтительно сначала получают полезную соль пептидного агента, а затем ее объединяют с полимером, растворенным в органическом растворителе. Такие композиции являются физико-химически стабильными до и во время процесса изготовления системы контролируемой доставки, такого как получение микрочастиц или получение другой имплантируемой матрицы. Предпочтительно такие инъецируемые композиции являются физико-химически стабильными при получении, хранении и последующем введении субъекту и образуют стабильные имплантаты с контролируемым высвобождением при введении в участок ткани. Композиции согласно настоящему изобретению содержат биоразлагаемый полимер, так что продолжительность высвобождения пептида контролируется в течение периода вплоть до 6 месяцев.
[0030] В настоящем изобретении дополнительно предложен набор для введения инъецируемой композиции с получением стабильной депо-системы с контролируемым высвобождением, включающий: биоразлагаемый полимер, растворенный в фармацевтически приемлемом растворителе; полезную соль агониста или антагониста LHRH, образованную с сильной кислотой, растворенную или диспергированную в полимерном носителе; и необязательно одно или более вспомогательных веществ. Однородную смесь всех компонентов упаковывают в одну емкость. Предпочтительно емкость представляет собой шприц. Соответственно, в настоящем изобретении также предложен способ, включающий стадию заполнения шприца композицией с получением стабильного продукта в готовой для применения форме.
[0031] В настоящем изобретении дополнительно предложен способ образования in-situ имплантата, способного функционировать в качестве системы доставки с контролируемым высвобождением агониста или антагониста LHRH в субъекте в течение периода времени, составляющего 1 месяц, 3 месяца, 4 месяца или 6 месяцев. Агонист или антагонист LHRH предпочтительно включается в образованный in situ имплантат, а затем высвобождается в окружающие тканевые жидкости и в соответствующую ткань организма или орган по мере разрушения полимера. Способ включает: введение инъецируемых композиций согласно настоящему изобретению в место имплантирования при помощи любого подходящего способа для внесения жидкости, например, при помощи шприца, иглы, канюли, катетера, работающего под давлением аппликатора и т.п.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0032] Фигура 1. Высвобождение in vitro мезилата лейпролида из различных полимеров по сравнению с высвобождением Eligard® 45 мг.
[0033] Фигура 2. Профили зависимости средней концентрации лейпролида в сыворотке от времени у самцов крыс после однократного подкожного введения.
[0034] Фигура 3. Высвобождение in vitro LAMS и LAAc из раствора PLA/NMP
[0035] Фигура 4. Высвобождение LAMS из полимерного раствора Eligard® 45 мг по сравнению с высвобождением Eligard® 45 мг.
[0036] Фигура 5. Высвобождение in vitro мезилата лейпролида из различных полимеров PLGA по сравнению с высвобождением из полимера PLA.
[0037] Фигура 6. Высвобождение in vitro LAMS из полимеров 8515PLGA.
[0038] Фигура 7. Концентрации тестостерона в сыворотке у самцов крыс линии SD после инъекции LAMS в составах PLGA/NMP.
[0039] Фигура 8. Высвобождение in vitro лейпролида из различных составов PLA в ФСБ при pH 7,4 и 37°C.
[0040] Фигура 9. Высвобождение in vitro мезилата лейпролида при мольном отношении 1,6:1 и 2:1 из составов PLGA5050 в ФСБ при pH 7,4 и 37°C.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0041] В настоящем изобретении предложена стабилизированная инъецируемая биоразлагаемая полимерная композиция для получения экономичной, практичной и эффективной системы доставки для контролируемого высвобождения лейпролида в течение периода времени, составляющего 1, 3, 4 или 6 месяцев. В настоящем изобретении также предложены способ ее изготовления и способ ее применения.
[0042] Композиции согласно настоящему изобретению содержат a) полезную соль агониста или антагониста LHRH, образованную с сильной кислотой, которая минимизирует или предотвращает взаимодействие/реакцию между пептидным агентом и полимером в органическом растворе; b) биоразлагаемый полимер; c) фармацевтически приемлемый органический растворитель. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция может необязательно содержать одно или более вспомогательные вещества для достижения оптимальной доставки пептидного агента. Инъецируемая полимерная композиция согласно настоящему изобретению может являться вязкой или невязкой жидкостью, гелем или полутвердым веществом, которое движется как жидкость, так что ее можно инъецировать при помощи шприца. Инъецируемую полимерную композицию можно предварительно загружать в один шприц для получения набора продукта в готовой для применения форме.
[0043] Композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат a) смесь соли агониста или антагониста LHRH, образованной с сильной кислотой, и соли агониста или антагониста LHRH, образованной со слабой кислотой, где мольное отношение сильной кислоты к агонисту или антагонисту LHRH составляет от 1:1 до 2:1, причем композиция не содержит избытка кислоты в дополнение к кислотам, применяемым для получения указанного отношения сильной кислоты к агонисту или антагонисту LHRH; b) биоразлагаемый полимер; c) фармацевтически приемлемый органический растворитель, который при объединении может доставлять агонист или антагонист LHRH в течение 1-, 3-, 4- или 6-месячного периода. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция может необязательно содержать вспомогательные вещества для достижения оптимальной доставки пептидного агента. Фармацевтическая композиция может являться вязкой или невязкой жидкостью, гелем или полутвердым веществом, которое движется как жидкость, так что ее можно инъецировать при помощи шприца. Фармацевтическую композицию можно предварительно загружать в один шприц для получения продукта в готовой для применения форме.
[0044] Систему доставки с контролируемым высвобождением согласно настоящему изобретению можно получать in vitro в виде имплантируемой полимерной матрицы или, альтернативно, ее можно получать in-situ в форме геля или твердого имплантата. При введении субъекту контролируемое высвобождение пептида можно поддерживать в течение желаемого периода времени в зависимости от композиции имплантата. При помощи выбора биоразлагаемого полимера и других компонентов можно контролировать продолжительность замедленного высвобождения пептидного агента в течение периода времени от 1 месяца до 6 месяцев.
[0045] Формы единственного числа, применяемые в настоящей заявке, следует интерпретировать как “один или более” и “по меньшей мере один”.
[0046] Термин “стабилизированный”, применяемый в настоящей заявке, относится к значительному улучшению стабильности компонентов в инъецируемой полимерной композиции, которая необходима для достижения стабильного состояния, требующегося для разработки жизнеспособного продукта. Термин “стабилизированная инъецируемая полимерная композиция”, применяемый в настоящей заявке, означает, что компоненты композиции, например, полимер и пептидный агент, сохраняют по меньшей мере 80%, предпочтительно по меньшей мере 90% своей исходной молекулярной массы, структуры и/или биологической активности во время изготовления и после хранения в течение длительного периода времени, например, от месяцев до лет, предпочтительно в течение более, чем 12 месяцев, в подходящих условиях.
[0047] Термин “доставка с контролируемым высвобождением”, как определено в настоящей заявке, относится к доставке пептидного агента in vivo в течение желаемого продолжительного периода времени после введения, предпочтительно от одного месяца до шести месяцев.
[0048] Термин “пептид” или “пептидный агент”, применяемый в настоящей заявке, в общем смысле включает поли(аминокислоты), которые обычно в общем случае упоминаются как “пептиды”, “олигопептиды” и “полипептиды” или “белки”, которые применяют в настоящей заявке взаимозаменяемо. Термин также включает аналоги пептидных агентов, производные, ацилированные производные, гликозилированные производные, пегилированные производные, гибридные белки и т.п. Термин “основной пептидный агент” обозначает пептид, который является основным по природе, что обусловлено присутствием основных аминокислот, например, аргинина или лизина, или N-концом пептидного агента, или просто пептидный агент, который содержит по меньшей мере одну основную группу, необязательно в присутствии одной или более кислотных аминогрупп. Термин также включает синтетические аналоги пептидов, не встречающиеся в природе аминокислоты, имеющие основные функциональные группы, или любую другую форму введенной основности.
[0049] Термин “пептидный агент” включает любые пептидные агенты, обладающие диагностическими и/или терапевтическими свойствами, включая, но не ограничиваясь ими, антиметаболические, противогрибковые, противовоспалительные, противоопухолевые, противоинфекционные, антибиотические, питательные, агонистические и антагонистические свойства.
[0050] В частности, пептидные агенты согласно настоящему изобретению могут представлять собой любые пептиды, способные образовывать полезную соль с сильной кислотой, в частности, пептидный агент, содержащий электронодонорную основную группу, такую как основной атом азота, например, амин, имин или азот в кольце. Пептидные агенты предпочтительно содержат одну или более экспонированных протонируемых аминных функциональных групп. Пептидные агенты, подходящие для получения композиций согласно настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими, окситоцин, вазопрессин, адренокортикотропный гормон (ACTH), эпидермальный фактор роста (EGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), пролактин, лютеинизирующий гормон, фактор, высвобождающий лютеинизирующий гормон (LHRH), агонистов LHRH, антагонистов LHRH, гормоны роста (включая гормоны человека, свиней и быков), фактор, высвобождающий гормон роста, инсулин, эритропоэтин (включая все белки с эритропоэтической активностью), соматостатин, глюкагон, интерлейкин (который включает IL-2, IL-11, IL-12 и т.д.), интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, гастрин, тетрагастрин, пентагастрин, урогастрон, секретин, кальцитонин, энкефалины, эндорфины, ангиотензины, гормон, высвобождающий тиреотропин (TRH), фактор некроза опухолей (TNF), паратиреоидный гормон (PTH), фактор роста нервов (NGF), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF), гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), гепариназу, сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEG-F), костный морфогенный белок (BMP), hANP, глюкагоноподобный пептид (GLP-1), эксенатид, пептид YY (PYY), ренин, брадикинин, бацитрацины, полимиксины, колистины, тироцидин, грамицидины, циклоспорины (которые включают их синтетические аналоги и фармакологические активные фрагменты), ферменты, цитокины, антитела, вакцины, антибиотики, антитела, гликопротеины, фолликулостимулирующий гормон, киоторфин, тафтсин, тимопоэтин, тимозин, тимостимулин, тимусный гуморальный фактор, сывороточный тимусный фактор, колониестимулирующие факторы, мотилин, бомбезин, динорфин, нейротензин, церулеин, урокиназу, калликреин, аналоги и антагонисты вещества P, ангиотензин II, факторы свертывания крови VII и IX, грамицидины, меланоцитстимулирующий гормон, гормон, высвобождающий тиреоидный гормон, тиреостимулирующий гормон, панкреозимин, холецистокинин, плацентарный лактоген человека, хорионический гонадотропин человека, пептид, стимулирующий синтез белка, желудочный ингибиторный пептид, вазоактивный пептид кишечника, тромбоцитарный фактор роста и их синтетические аналоги и модификации и фармакологически активные фрагменты.
[0051] Предпочтительные пептидные агенты, применяемые в настоящей заявке, включают пептидные агенты, в которых N-конец не является первичным амином. Например, N-конец пептидных агентов может представлять собой пироглутаминовую кислоту, например, LHRH, и агонистов LHRH, таких как лейпрорелин, бусерелин, гонадорелин, деслорелин, фертирелин, гистрелин, лутрелин, гозерелин, нафарелин, трипторелин и т.п. Альтернативно, N-концевая аминогруппа может являться блокированной или ацилированной, например, цетрореликс, энфувиртид, тимозин α1, абареликс и т.п.
[0052] Предпочтительные пептидные агенты, применяемые в настоящей заявке, также включают пептидные агенты, в которых N-концевой первичный амин ковалентно модифицирован гидрофильными и/или липофильными фрагментами, например, путем пегилирования, ацилирования и т.п. Пептидные агенты, применяемые в настоящей заявке, дополнительно включают пептидные агенты, в которых первичный(е) амин(ы) боковой цепи ковалентно модифицированы гидрофильными и/или липофильными фрагментами, например, путем пегилирования, ацилирования и т.п. Предпочтительные пептидные агенты, применяемые в настоящей заявке, дополнительно включают пептидные агенты, в которых как N-концевой первичный амин, так и первичные аминогруппы боковой цепи одновременно ковалентно модифицированы гидрофильными и/или липофильными фрагментами, например, путем пегилирования, ацилирования и т.п.
[0053] Термин “гидрофильный фрагмент” относится к любому водорастворимому линейному или разветвленному олигомеру или полимеру, включая, но не ограничиваясь ими, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и аналогичные линейные и разветвленные полимеры. Предпочтительно молекулярная масса полимера варьируется от примерно 500 дальтонов до примерно 50000 дальтонов. Гидрофильные полимеры для применения в настоящем изобретении могут иметь реакционноспособную группу, включенную для прикрепления к интересующему пептидному агенту через аминную, карбоксильную, гидроксильную или тиольную группы.
[0054] Термин “пегилирование”, применяемый в настоящей заявке, относится к ковалентной конъюгации растворимого полиэтиленгликоля с пептидными агентами. Полиэтиленгликоль можно получать в соответствии со стандартными протоколами с одним блокированным концом, например, метоксигруппой, и другим концом, активированным для легкой конъюгации с активными группами на пептидных агентах. Например, в данной области техники описаны различные способы получения полиэтиленгликолей и их применение для пегилирования: [например, Roberts MJ, Bentley MD, Harris JM, Chemistry for peptide and protein PEGylation. Adv Drug Deliv Rev. 2002 Jun 17; 54(4): 459-76. Veronese FM. Peptide and protein PEGylation: a review of problems and solutions. Biomaterials. 2001 Mar; 22(5): 405-17 и патенты США №№ 6113906; 5446090; 5880255], которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.
[0055] Термин “липофильный фрагмент” относится к любым молекулам, имеющим растворимость в воде при 20°C менее 5 мг/мл, предпочтительно менее 0,5 мг/мл, более предпочтительно менее 0,1 мг/мл. Такой липофильный фрагмент предпочтительно выбран из C2-39-алкильных, C2-39-алкенильных, C2-39-алкадиенильных и стероидных остатков. Термин “C2-39-алкил, C2-39-алкенил, C2-39-алкадиенил” включает углеводород линейный или разветвленный, предпочтительно линейный, насыщенный, мононенасыщенный и диненасыщенный углеводород из 2-39 атомов углерода.
[0056] Введение липофильного фрагмента, ковалентно связанного с пептидным агентом, приводит к получению липофильно модифицированного пептида, который может иметь улучшенный терапевтический эффект по сравнению с исходной молекулой. Это обычно можно осуществлять путем проведения взаимодействия аминогруппы в пептидном агенте с кислотой или другой реакционноспособной группой в липофильной молекуле. Альтернативно, конъюгацию между пептидным агентом и липофильной молекулой осуществляют посредством дополнительного фрагмента, такого как мостик, спейсер или связующий фрагмент, который может являться разлагаемым или неразлагаемым. Некоторые примеры описаны в предшествующем уровне техники [например, Hashimoto, M., et al., Pharmaceutical Research, 6:171-176 (1989), и Lindsay, D. G., et al., Biochemical J. 121:737-745 (1971), патент США № 5693609, документ № WO95/07931, патент США № 5750497 и документы №№ WO96/29342, WO98/08871, WO98/08872 и WO99/43708]. Указанные описания в прямой форме включены в настоящую заявку посредством ссылки для описания липофильно модифицированных пептидов и для обеспечения их получения.
[0057] Термин “сильная кислота”, как определено в настоящей заявке, включает любые кислоты с pKa менее 3 и предпочтительно менее 0. Сильные кислоты, подходящие для настоящего изобретения, могут быть выбраны из, но не ограничиваются ей, группы, состоящей из хлористоводородной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, хромовой кислоты, серной кислоты, метансульфоновой кислоты, трифторметансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, трихлоруксусной кислоты, дихлоруксусной кислоты, бромуксусной кислоты, хлоруксусной кислоты, циануксусной кислоты, 2-хлорпропановой кислоты, 2-оксобутановой кислоты, 2-хлорбутановой кислоты, 4-цианобутановой кислоты, памовой кислоты, перхлорной кислоты, фосфорной кислоты, йодистого водорода и т.п.
[0058] “Сильная кислота” согласно настоящему изобретению также включает любые органические серные кислоты, такие как алкил-, арил- или алкиларилсерные кислоты из 1-40 атомов углерода, предпочтительно менее 18 атомов углерода и более предпочтительно менее 6 атомов углерода, и органические сульфоновые кислоты, такие как алкан-, арилалкан-, арен- или алкенсульфоновые кислоты из 1-40 атомов углерода, предпочтительно менее 18 атомов углерода и более предпочтительно менее 6 атомов углерода.
“Слабая кислота”, как определено в настоящей заявке, включает любые кислоты с pKa более 3. Слабые кислоты, подходящие для настоящего изобретения, могут быть выбраны из, но не ограничиваются ей, группы, состоящей из 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты, 2-оксоглутаровой кислоты, 4-ацетамидобензойной кислоты, 4-аминосалициловой кислоты, уксусной кислоты, адипиновой кислоты, L-аскорбиновой кислоты, L-аспарагиновой кислоты, бензойной кислоты, (+)-камфорной кислоты, каприновой кислоты (декановой кислоты), капроновой кислоты (гексановой кислоты), каприловой кислоты (октановой кислоты), угольной кислоты, коричной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, фумаровой кислоты, галактаровой кислоты, гентизиновой кислоты, D-глюкогептоновой кислоты, D-глюконовой кислоты, D-глюкуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, гликолевой кислоты, гиппуровой кислоты, изомасляной кислоты, DL-молочной кислоты, лактобионовой кислоты, лауриновой кислоты, малеиновой кислоты, L-(-)-яблочной кислоты, малоновой кислоты, DL-миндальной кислоты, олеиновой кислоты, щавелевой кислоты, пальмитиновой кислоты, пропионовой кислоты, L-(-)-пироглутаминовой кислоты, салициловой кислоты, себациновой кислоты, стеариновой кислоты, янтарной кислоты, L-(+)-винной кислоты, тиоциановой кислоты, ундециленовой кислоты и т.п.
[0059] Термин “полезная соль пептидного агента”, как определено в настоящей заявке, включает любые соли пептидного агента, образованные с сильной кислотой. Полезные соли пептидных агентов можно получать путем простого титрования или нейтрализации кислотой и основанием. Полезные соли пептидных агентов можно получать в процессе их синтеза и очистки. Альтернативно, их можно получать из пептидного агента в форме свободного основания. Свободное основание растворяют в подходящей жидкой среде. Указанный раствор пептидного агента смешивают с раствором сильной кислоты с получением полезных солей путем удаления растворителя при помощи подходящих способов, таких как осаждение, фильтрование или лиофилизация. Если пептидный агент находится в форме его обычной коммерчески доступной соли, образованной со слабой кислотой (т.е. с pKa > 3), такой как уксусная кислота, слабую кислоту можно заменить сильной кислотой при помощи обычных ионообменных способов, таких как лиофилизация, осаждение или другие способы, известные в данной области техники. Например, ацетат лейпролида растворяют в подходящей жидкой среде, например, воде. Указанный раствор пептидного агента смешивают с водным раствором сильной кислоты, такой как метансульфоновая кислота. При растворении ацетата пептида и сильной кислоты, такой как метансульфоновая кислота, в воде пептид имеет тенденцию к ассоциации с мезилатным ионом, поскольку более сильная метансульфоновая кислота заменяет более слабую карбоновую уксусную кислоту. Растворитель и высвобожденную уксусную кислоту (или другую слабую, но легколетучую карбоновую кислоту) можно удалять под вакуумом или лиофилизировать. Таким образом, раствор смеси лиофилизируют для удаления воды и более слабой кислоты с получением полезных солей. Если пептидный агент является нестабильным при низком pH, полезные соли пептидного агента можно получать при помощи экстенсивного диализа с применением очень низкой концентрации сильной кислоты.
[0060] Инъецируемые полимерные композиции согласно настоящему изобретению могут содержать пептидный агент в диапазоне от 0,01 до 40 масс.%. В целом, оптимальная загрузка лекарственного средства зависит от желаемого периода высвобождения и эффективности пептидного агента. Очевидно, для пептидного агента с низкой эффективностью и более длительным периодом высвобождения могут требоваться более высокие уровни включения.
[0061] Термин “биоразлагаемый” относится к материалу, который постепенно распадается, растворяется, гидролизуется и/или разрушается in situ. Обычно в настоящей заявке “биоразлагаемые полимеры” представляют собой полимеры, которые являются гидролизуемыми и/или биологически разрушаются in situ главным образом в результате гидролиза и/или энзимолиза.
[0062] Термин “биоразлагаемый полимер”, применяемый в настоящей заявке, включает любые биосовместимые и/или биоразлагаемые синтетические и природные полимеры, которые можно применять in vivo, при условии, что полимер является по меньшей мере по существу нерастворимым в водной среде или биологической жидкости. Термин “по существу нерастворимый”, применяемый в настоящей заявке, означает, что нерастворимость полимера должна быть достаточной для осаждения полимера в водной среде или биологической жидкости. Предпочтительно растворимость полимеров составляет менее 1 масс.% и более предпочтительно менее 0,1%. При смешивании раствора полимера в смешивающемся или диспергирующемся в воде органическом растворителе с водным раствором полимер осаждается с образованием твердой или гелевой матрицы по мере рассеивания органического растворителя. Подходящие биоразлагаемые полимеры описаны, например, в патентах США №№ 4938763; 5278201; 52782012; 5324519; 5702716; 5744153; 5990194 и 6773714. Некоторыми неограничивающими примерами полимеров являются полилактиды, полигликолиды, поликапролактоны, полидиоксаноны, поликарбонаты, полигидроксибутираты, полиалкиленоксалаты, полиангидриды, полиэфирамиды, полиуретаны, полиацетали, полиортокарбонаты, полифосфазены, полигидроксивалераты, полиалкиленсукцинаты, поли(яблочная кислота) и полиортоэфиры и сополимеры, блокс-сополимеры, разветвленные сополимеры, терполимеры и их комбинации и смеси.
[0063] Блок-сополимеры включают блок-сополимеры A-B-A, блок-сополимеры B-A-B и/или блок-сополимеры A-B и/или разветвленные сополимеры. Предпочтительные блок-сополимеры представляют собой блок-сополимеры, в которых блок A содержит гидрофобный полимер, и блок B содержит гидрофильный фрагмент. В частности, при применении одного из указанных выше блок-сополимеров наиболее предпочтительные полимерные матрицы определены, как матрицы, в которых блок A представляет собой биоразлагаемый полимер, выбранный из группы, состоящей из полилактидов, полигликолидов, поли(лактид-со-гликолидов), полиангидридов, поли(ортоэфиров), полиэфиров, содержащих сложноэфирные группы, поликапролактонов, полиэфирамидов, поли(ε-капролактонов), поли(гидроксимасляных кислот) и их смесей и сополимеров, т блок B представляет собой полиэтиленгликоль или монофункциональное производное полиэтиленгликоля, такое как метоксиполиэтиленгликоль. Многие из указанных комбинаций могут образовывать подходящие термообратимые гели.
[0064] Специалист в данной области техники может определить подходящие молекулярные массы полимеров. Факторы, которые можно учитывать при определении молекулярных масс, включают желаемую скорость разрушения полимера, механическую прочность и скорость растворения полимера в органических растворителях. Обычно подходящий диапазон среднемассовых молекулярных масс полимеров составляет от примерно 2000 дальтонов до примерно 100000 дальтонов с полидисперсностью от 1,1 до 2,5, предпочтительно от 1,1 до 2,0, более предпочтительно от 1,1 до 1,8 в зависимости от того, наряду с другими факторами, какой полимер выбран для применения.
[0065] Инъецируемые полимерные композиции согласно настоящему изобретению могут содержать биоразлагаемый полимер в диапазоне от 10 масс.% до 70 масс.%. Вязкость инъецируемых композиций согласно настоящему изобретению зависит от молекулярной массы полимера и применяемого органического растворителя. Обычно при использовании одного и того же растворителя, чем выше молекулярная масса и концентрация полимера, тем выше вязкость. Предпочтительно концентрация полимера в композициях составляет менее 70 масс.%. Более предпочтительно концентрация полимера в композициях составляет от 30 до 60 масс.%.
[0066] В настоящем изобретении предпочтительно применяют поли(молочную кислоту) и сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты (PLGA), включая поли(D,L-лактид-со-гликолид) и поли(L-лактид-со-гликолид). Полимеры (или термопластичные сложные полиэфиры) имеют отношения мономеров молочной кислоты и гликолевой кислоты от примерно 50:50 до примерно 100:0 и среднемассовые молекулярные массы от примерно 2000 до примерно 100000. Биоразлагаемые термопластичные сложные полиэфиры можно получать с применением способов, известных в данной области техники, например, путем поликонденсации и полимеризации с раскрытием цикла (например, патенты США №№4443340; 5242910; 5310865, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки). Концевыми группами поли(DL-лактид-со-гликолида) могут быть гидроксильная, карбоксильная или сложноэфирная группы в зависимости от способа полимеризации. Подходящие полимеры могут содержать остаток монофункционального спирта или многоатомного спирта и могут не иметь концевой карбоксильной группы. Примерами монофункциональных спиртов являются метанол, этанол или 1-додеканол. Многоатомный спирт может представлять собой диол, триол, тетраол, пентаол и гексаол, включая этиленгликоль, 1,6-гександиол, полиэтиленгликоль, глицерин, сахариды, восстановленные сахариды, такие как сорбит, и т.п.
[0067] Сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты или лактида и гликолида (PLGA) включают поли(D,L-лактид-со-гликолид) и поли(L-лактид-со-гликолид). Сополимеры имеют мольные отношения мономеров молочной кислоты и гликолевой кислоты от примерно 50:50 до примерно 100:0. При применении мольного отношения 85:15 это означает, что сополимер содержит 80-90% молочной кислоты или лактида и 10-20% гликолевой кислоты или гликолида. При применении мольного отношения 75:25 это означает, что сополимер содержит 70-80% молочной кислоты или лактида и 20-30% гликолевой кислоты или гликолида. При применении мольного отношения 65:35 это означает, что сополимер содержит 60-0% молочной кислоты или лактида и 30-40% гликолевой кислоты или гликолида. При применении мольного отношения 50:50 это означает, что сополимер содержит 45-55% молочной кислоты или лактида и 45-55% гликолевой кислоты или гликолида.
[0068] Многие подходящие PLGA являются коммерчески доступными, и PLGA с конкретными составами можно легко получать в соответствии с предшествующим уровнем техники. PLGA с различными отношениями мономеров и молекулярными массами доступны в Boehringer-Ingelheim (Petersburg, Va, USA), Evonik (Birmingham, AL, USA), DURECT Corporation (Pelham, AL).
[0069] Тип, молекулярная масса и количество биоразлагаемого полимера, присутствующего в композициях, может влиять на длительность периода, за который агонист или антагонист LHRH высвобождается из имплантата с контролируемым высвобождением. Выбор типа, молекулярной массы и количества биоразлагаемого полимера, присутствующего в композициях, для достижения желаемых свойств имплантата с контролируемым высвобождением можно определять путем проведения простых экспериментов. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что образованная с сильной кислотой соль пептида (например, мезилат) вызывает более быстрое разложение биоразлагаемого полимера после инъецирования в водную среду по сравнению с образованной со слабой кислотой солью пептида (например, ацетатом), хотя стабильность состава при хранении увеличивается.
[0070] Термин “фармацевтически приемлемый органический растворитель” включает любые биосовместимые органические растворители, которые смешиваются или диспергируются в водной жидкости или биологической жидкости. Термин “диспергируемый” означает, что растворитель частично растворим или смешивается с водой. Предпочтительно индивидуальный растворитель или смесь растворителей имеет растворимость или смешиваемость в воде более 0,1 масс.%. Более предпочтительно растворитель имеет растворимость или смешиваемость в воде более 3 масс.%. Наиболее предпочтительно растворитель имеет растворимость или смешиваемость в воде более 7 масс.%. Подходящий органический растворитель должен быть способен диффундировать в биологическую жидкость, так что жидкая композиция коагулирует или отверждается. Можно применять индивидуальные растворители и/или смесь таких растворителей; применимость таких растворителей можно легко определять путем проведения простых экспериментов.
[0071] Примеры фармацевтически приемлемых органических растворителей включают, но не ограничиваются ими, N-метил-2-пирролидон, диметилацетамид, метоксиполиэтиленгликоль, алкоксиполиэтиленгликоль, сложные эфиры полиэтиленгликоля, гликофурол, формаль глицерина, метилацетат, этилацетат, метилэтилкетон, диметилформамид, диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, капролактам, децилметилсульфоксид, бензилбензоат, этилбензоат, триацетин, диацетин, трибутирин, триэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триэтилглицериды, триэтилфосфат, диэтилфталат, диэтилтартрат, этиллактат, пропиленкарбонат, этиленкарбонат, бутиролактон и 1-додецилазацикло-гептан-2-он и их комбинации.
[0072] Растворимость биоразлагаемых полимеров в различных фармацевтически приемлемых органических растворителях отличается в зависимости от характеристик полимеров и их совместимости с разными растворителями. Таким образом, один и тот же полимер не будет растворимым в одинаковой степени в разных растворителях. Например, PLGA имеет значительно более высокую растворимость в N-метил-2-пирролидоне (NMP) по сравнению с триацетином. Тем не менее, при приведении раствора PLGA в NMP в контакт с водным раствором NMP рассеивается очень быстро с образованием твердой полимерной матрицы из-за своей высокой смешиваемости с водой. Высокая скорость диффузии растворителя может приводить к быстрому образованию твердого имплантата, тем не менее, она также может приводить к высокому начальному взрывному высвобождению. При приведении раствора PLGA в триацетине в контакт с водным раствором триацетин рассеивается очень медленно из-за своей низком смешиваемости с водой. Низкая скорость диффузии растворителя может требовать длительного времени для превращения из вязкой жидкости в твердую матрицу. Может иметь место оптимальный баланс, при котором растворитель диффундирует в окружающую среду, и происходит коагуляция полимера с инкапсуляцией пептидных агентов. Следовательно, может быть полезным объединение разных растворителей для получения желаемой системы доставки. Растворители с низкой и высокой смешиваемостью с водой можно объединять для улучшения растворимости полимера, модифицирования вязкости композиции, оптимизации скорости диффузии и снижения начального взрывного высвобождения.
[0073] Инъецируемые полимерные композиции согласно настоящему изобретению обычно содержат органический растворитель в диапазоне от 30 масс.% до 80 масс.%. Вязкость инъецируемых композиций согласно настоящему изобретению зависит от молекулярная масса полимера и применяемого органического растворителя. Предпочтительно концентрация полимера в композициях составляет менее 70 масс.%. Более предпочтительно концентрация полимера в растворах составляет от 30 до 60 масс.%.
В одном предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению жидкую композицию можно применять для получения системы доставки с контролируемым высвобождением гидрохлорида лейпролида или мезилата лейпролида. В таком варианте реализации биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир предпочтительно может представлять собой 85/15 поли(DL-лактид-со-гликолид), содержащий концевую гидроксильную группу и конец в виде сложного лаурилового эфира; может присутствовать в количестве от примерно 30 масс.% до примерно 60 масс.% композиции; и может иметь среднюю молекулярную массу от примерно 8000 до примерно 50000.
[0075] В другом предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению жидкую композицию можно применять для получения системы доставки с контролируемым высвобождением мезилата лейпролида. В таком варианте реализации биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир предпочтительно может представлять собой 85/15 поли(DL-лактид-со-гликолид), содержащий две концевые гидроксильные группы; может присутствовать в количестве от примерно 30 масс.% до примерно 60 масс.% композиции; и может иметь среднюю молекулярную массу от примерно 8000 до примерно 50000, предпочтительно от 11000 до 25000 дальтонов.
[0076] В другом предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению жидкую композицию можно применять для получения системы доставки с контролируемым высвобождением мезилата лейпролида. В таком варианте реализации биоразлагаемый термопластичный сложный полиэфир предпочтительно может представлять собой 85/15 поли(DL-лактид-со-гликолид), содержащий концевые карбоксильные группы; может присутствовать в количестве от примерно 30 масс.% до примерно 60 масс.% композиции; и может иметь среднюю молекулярную массу от примерно 8000 до примерно 50000, предпочтительно от 11000 до 25000 дальтонов.
[0077] В другом предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению композицию можно применять для получения системы доставки с контролируемым высвобождением мезилата лейпролида. В таком варианте реализации биоразлагаемый полимер предпочтительно может представлять собой 100/0 поли(DL-лактид) с концевыми карбоксильными группами или без них; может присутствовать в количестве от примерно 40 масс.% до примерно 60 масс.% композиции; и может иметь среднюю молекулярную массу от примерно 8000 до примерно 50000, предпочтительно от 11000 до 25000 дальтонов. При получении с фармацевтически приемлемым органическим растворителем, таким как NMP, состав обладает улучшенной стабильностью по сравнению с ацетатом лейпролида и может доставлять лейпролид в течение 6 месяцев.
[0078] В другом предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению композицию можно применять для получения системы доставки с контролируемым высвобождением мезилата лейпролида. В таком варианте реализации биоразлагаемый полимер предпочтительно может представлять собой 85/15 поли(DL-лактид-со-гликолид) с концевыми карбоксильными группами или без них; может присутствовать в количестве от примерно 40 масс.% до примерно 60 масс.% композиции; и может иметь среднюю молекулярную массу от примерно 8000 до примерно 50000, предпочтительно от 11000 до 25000 дальтонов. При получении с фармацевтически приемлемым органическим растворителем, таким как NMP, состав обладает улучшенной стабильностью по сравнению с ацетатом лейпролида и может доставлять лейпролид в течение 3 или 4 месяцев.
[0079] Термин “вспомогательные вещества”, применяемый в настоящей заявке, включает любой полезный ингредиент в композиции помимо пептидного агента или биоразлагаемых полимеров, применяемых для получения композиции. Подходящие вспомогательные вещества включают агенты, модифицирующие скорость высвобождения, материалы, снижающие взрывной эффект, буферные материалы, антиоксиданты и т.п.
[0080] В соответствии с настоящим изобретением подходящие агенты, модифицирующие скорость высвобождения, включают, но не ограничиваются ими, амфифильные соединения или сополимеры, такие как алканкарбоновая кислота, олеиновая кислота, алкиловый спирт, полярные липиды, поверхностно-активные вещества, сополимеры полиэтиленгликоля и полилактида или поли(лактид-со-гликолид), бензилбензоат, полоксамеры, поливинилпирролидон, полисорбаты и т.п.; сложные эфиры моно-, ди- и трикарбоновых кислот, такие как 2-этоксиэтилацетат, триэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, глицерина триацетат, ди(н-бутил)себацинат и т.п.; многоатомные спирты, такие как полиэтиленгликоль, сорбит и т.п.; жирные кислоты; сложные триэфиры глицерина, такие как триглицериды, триглицериды со средней длиной цепи, такие как MIGLYOL 810, 812, 818, 829, 840, и т.п. В полимерных системах согласно настоящему изобретению также можно применять смеси агентов, модифицирующих скорость высвобождения.
[0081] Агенты, модифицирующие скорость высвобождения, могут присутствовать в инъецируемой полимерной композиции в количестве, эффективном для уменьшения начального взрывного высвобождения пептидного агента из полимерной композиции в течение первых 24 часов после имплантации. Предпочтительно полимерная композиция содержит от примерно 1 масс.% до примерно 50 масс.%, более предпочтительно от примерно 2 масс.% до примерно 20 масс.% агентов, модифицирующих скорость высвобождения.
[0082] В соответствии с настоящим изобретением подходящие буферные агенты включают, но не ограничиваются ими, неорганические и органические соли, включая карбонат кальция, гидроксид кальция, миристат кальция; олеат кальция, пальмитат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, карбонат магния, гидроксид магния, фосфат магния, миристат магния, олеат магния, пальмитат магния, стеарат магния, карбонат цинка, гидроксид цинка, миристат цинка, олеат цинка, пальмитат цинка, стеарат цинка, фосфат цинка и их комбинации.
[0083] Буферные агенты могут присутствовать в инъецируемой полимерной композиции в количестве, эффективном для стабилизации pH в имплантатах во время процесса разрушения. Предпочтительно полимерная композиция содержит от примерно 1 масс.% до примерно 30 масс.%, более предпочтительно от примерно 2 масс.% до примерно 15 масс.% буферных агентов.
[0084] В соответствии с настоящим изобретением подходящие антиоксиданты включают, но не ограничиваются ими, D-альфа-токоферола ацетат, аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианидол, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидроксихинон, гидроксикумарин, бутилированный гидрокситолуол, этилгаллат, пропилгаллат, октилгаллат, лаурилгаллат, пропилгидроксибензоат, тригидроксибутилрофенон, витамин E, пегилированный витамин E или витамин E-TPGS и т.п.
[0085] Антиоксиданты могут присутствовать в инъецируемой полимерной композиции в количестве, эффективном для улавливания любых радикалов или пероксидов, образующихся в имплантатах. Предпочтительно полимерная композиция содержит от примерно 1 масс.% до примерно 30 масс.%, более предпочтительно от примерно 3 масс.% до примерно 15 масс.% антиоксидантов.
[0086] В одном аспекте в настоящем изобретении предложена стабилизированная биоразлагаемая полимерная композиция для получения экономичной, практичной и эффективной системы доставки с контролируемым высвобождением агониста или антагониста LHRH, содержащая a) полезную соль агониста или антагониста LHRH, образованную с сильной кислотой, которая минимизирует или предотвращает взаимодействие/реакцию между пептидом и полимером в органическом растворе; b) биоразлагаемый полимер; c) фармацевтически приемлемый органический растворитель; и d) необязательно одно или более вспомогательных веществ для достижения оптимальной доставки пептидного агента. Предпочтительно инъецируемую композицию упаковывают в набор, включая стадию загрузки композиции в шприц в готовой для применения форме. Композиция в наборе является стабильной в течение приемлемого периода времени, предпочтительно в течение по меньшей мере одного года, для того, чтобы иметь подходящий срок хранения в контролируемых условиях хранения. Композицию предпочтительно инъецируют субъекту с образованием in situ имплантата, из которого пептидный агент высвобождается в терапевтически эффективном количестве в течение желаемого продолжительного периода времени.
[0087] В другом аспекте в настоящем изобретении предложена стабилизированная биоразлагаемая полимерная композиция, имеющая выбранную продолжительность высвобождения in vitro и in vivo агониста или антагониста LHRH, содержащая a) смесь полезной соли агониста или антагониста LHRH, образованной с сильной кислотой, и соли агониста или антагониста LHRH, образованной со слабой кислотой; b) биоразлагаемый полимер; c) фармацевтически приемлемый органический растворитель для достижения оптимальной доставки пептидного агента. Желаемую продолжительность высвобождения агониста или антагониста LHRH можно достигать путем выбора подходящего отношения в смеси полезной соли агониста или антагониста LHRH, образованной с сильной кислотой, и соли агониста или антагониста LHRH, образованной со слабой кислотой. Отношения в смеси полезной соли агониста или антагониста LHRH, образованной с сильной кислотой, и соли агониста или антагониста LHRH, образованной со слабой кислотой, варьируются от 1:0 до 0:1. Предпочтительными отношениями могут являться любые из 1:0, 1:1, 3:2, 7:3, 4:1, 17:3, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 14:1, 16:1, 18:1, 19:1, 20:1, 30:1, 40:1 и 50:1. Продолжительность высвобождения агониста или антагониста LHRH может составлять от 1 месяца до 9 месяцев, предпочтительно 3 месяца, 4 месяца или 6 месяцев.
[0088] Агонист или антагонист LHRH могут образовывать соль с сильной кислотой или слабой кислотой. Соли, применяемые в настоящем изобретении, не содержат избытка кислоты в дополнение к кислоте, применяемой для получения соли агониста или антагониста LHRH. Поскольку слабое основание и слабая кислота не могут полностью образовывать ионные пары, некоторые группы слабых оснований могут существовать в форме свободного основания. Следовательно, в некоторых случаях может присутствовать меньшее количество кислот, чем кислот, стехиометрически применяемых для получения соли агониста или антагониста LHRH.
[0089] Стабилизированную биоразлагаемую полимерную композицию согласно настоящему изобретению можно получать путем подходящего объединения полезной соли агониста или антагониста LHRH, биоразлагаемого полимера, фармацевтически приемлемого органического растворителя и необязательного вспомогательного вещества. Композицию для введения можно удобно предоставлять в стандартной лекарственной форме и ее можно получать при помощи любого из способов, известных в области фармацевтики. Одним предпочтительным способом получения композиции согласно настоящему изобретению является сперва растворение биоразлагаемого полимера и/или вспомогательного вещества в фармацевтически приемлемом органическом растворителе с получением однородного раствора/суспензии полимера. Затем к указанному раствору/суспензии добавляют полезную соль агониста или антагониста LHRH. Компоненты тщательно смешивают с применением любых подходящих средств с получением однородного раствора или суспензии. Затем подходящее количество раствора или суспензии переносят в шприц с получением готового для применения продукта.
Уровень включения полезной соли и полимера в композицию согласно настоящему изобретению естественно варьируется в зависимости от эффективности компонента агониста или антагониста LHRH, периода времени, в течение которого желательна доставка агента, растворимости полимера в растворителе и объема и вязкости инъецируемой композиций, которую желательно вводить.
[0091] В некоторых предпочтительных вариантах реализации согласно настоящему изобретению инъецируемая биоразлагаемая полимерная композиция для получения экономичной, практичной и эффективной системы доставки с контролируемым высвобождением агониста или антагониста LHRH содержит примерно от 0,01% до 40% полезной соли агониста или антагониста LHRH и примерно от 10% до 70% поли(лактид-со-гликолидного) полимера. Композиция дополнительно содержит примерно от 30% до 70% фармацевтически приемлемого органического растворителя.
[0092] В предпочтительном варианте реализации согласно настоящему изобретению композиция дополнительно содержит примерно от 1% до 40% подходящего вспомогательного вещества, включая агенты, модифицирующие скорость высвобождения, материалы, снижающие взрывной эффект, буферные материалы, антиоксиданты, агенты для транспорта в ткань и т.п., как определено выше.
[0093] В соответствии с настоящим изобретением инъецируемую композицию переносят в стерильную емкость, подходящую для введения путем инъекции, например, шприц. Емкость упаковывают для хранения, и компоненты композиции сохраняют по меньшей мере 80%, предпочтительно 90% своей исходной молекулярной массы, структуры и/или биологической активности во время процессов изготовления и хранения или до введения субъекту, такому как животное или человек.
[0094] Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением стабилизированные композиции можно вводить субъекту, когда желательной является доставка пептидного агента с контролируемым высвобождением. Применяемый в настоящей заявке термин “субъект” включает теплокровных животных, предпочтительно млекопитающих, наиболее предпочтительно человека.
[0095] Применяемый в настоящей заявке термин “введенный субъекту” относится к диспергированию, доставке или нанесению композиции (например, фармацевтического состава) субъекту при помощи любого подходящего способа для доставки композиции в желаемое место у субъекта. Предпочтительно композицию согласно настоящему изобретению можно вводить путем инъекции и/или имплантации подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно или внутрикожно с получением желаемой дозировки на основе известных параметров для лечения различных медицинских состояний пептидным агентом.
[0096] Термин “доставка с контролируемым высвобождением”, как определено в настоящей заявке, относится к непрерывной доставке пептидного агента in vivo в течение периода времени после введения, предпочтительно от по меньшей мере нескольких недель до одного года. Доставка агента с замедленным контролируемым высвобождением может быть продемонстрирована, например, при помощи непрерывного терапевтического эффекта агента в течение периода времени (например, для аналога LHRH замедленная доставка аналога может быть продемонстрирована при помощи непрерывного подавления синтеза тестостерона в течение периода времени). Альтернативно, замедленная доставка пептидного агента может быть продемонстрирована при помощи определения присутствия агента in vivo в течение периода времени.
[0097] Количество вводимой инъецируемой композиции обычно зависит от желаемых свойств имплантата с контролируемым высвобождением. Например, количество инъецируемой композиций может влиять на продолжительность времени, в течение которого пептидный агент высвобождается из имплантата с контролируемым высвобождением.
[0098] В предпочтительном варианте реализации объем инъецируемой полимерной композиции согласно настоящему изобретению, подлежащей введению субъекту путем инъекции, варьируется от 0,1 мл до 2,0 мл; предпочтительно от 0,2 мл до 1,0 мл; и более предпочтительно от 0,3 мл до 0,5 мл.
[0099] В настоящем изобретении дополнительно предложен способ образования у субъекта in situ имплантата, включающий введение субъекту эффективного количества инъецируемой композиции, содержащей: a) полезную соль агониста или антагониста LHRH, образованную с сильной кислотой, которая минимизирует или предотвращает взаимодействие/реакцию между пептидным агентом и полимером в органическом растворе; b) биоразлагаемый полимер; c) фармацевтически приемлемый органический растворитель; и d) необязательно одном или более вспомогательных веществ для достижения оптимальной доставки агониста или антагониста LHRH; и обеспечение рассеивания растворителя в окружающей водной среде для превращения жидкой композиции в депо путем разделения фаз. Депо может представлять собой вязкий гель, полутвердую или твердую матрицу. Депо также может являться пористым или непористым. Депо служит в качестве системы доставки, из которой агонист или антагонист LHRH высвобождается в течение желаемого и продолжительного периода времени.
[00100] В другом предпочтительном варианте реализации инъецируемую композицию согласно настоящему изобретению можно вводить для помещения в полость тела с образованием системы депо. Такие полости включают полости, образованные после хирургического вмешательства, или естественные полости тела, такие как влагалище, анус и т.п.
[00101] В другом аспекте в настоящем изобретении предложена стабилизированная жидкая биоразлагаемая полимерная композиция для получения экономичной, практичной и эффективной системы доставки с контролируемым высвобождением агониста или антагониста LHRH, содержащая a) полезную соль агониста или антагониста LHRH, образованную с сильной кислотой, которая минимизирует или предотвращает взаимодействие/реакцию между агонистом или антагонистом LHRH и полимером в органическом растворе; b) биоразлагаемый полимер; c) органический растворитель; и d) необязательно одно или более вспомогательных веществ для достижения оптимальной доставки пептидного агента. Жидкую биоразлагаемую полимерную композицию можно изготавливать в имплантируемых полимерных матрицах, где жидкая биоразлагаемая полимерная композиция сохраняет по меньшей мере 90%, предпочтительно 95% своей исходной молекулярной массы, структуры и/или биологической активности до или во время процесса изготовления.
[00102] Применяемый в настоящей заявке термин “имплантируемые полимерные матрицы” включает частицы, пленки, гранулы, цилиндры, диски, микрокапсулы, микросферы, наносферы, микрочастицы, облатки и другие известные полимерные формы, применяемые для доставки лекарственного средства.
[00103] Способы получения различных фармацевтически приемлемых полимерных носителей хорошо известны в данной области техники. Например, различные способы и материалы описаны в патентах США №№: 6410044; 5698213; 6312679; 5410016; 5529914; 5501863; публикации согласно PCT № WO 93/16687; и документах №№ 4938763; 5278201; 5278202; EP 0058481; которые включены в настоящую заявку посредством ссылки.
[00104] В соответствии с настоящим изобретением имплантируемые полимерные матрицы в форме микросфер изготавливают путем инкапсуляции полезной соли агонистов или антагонистов LHRH в полимер. Полезную соль агонистов или антагонистов LHRH можно инкапсулировать с применением различных биосовместимых и/или биоразлагаемых полимеров, имеющих уникальные свойства, которые подходят для доставки в разные биологические среды или для выполнения специфических функций. Скорость растворения и, следовательно, доставки агониста или антагониста LHRH определяется конкретным способом инкапсулирования, композицией полимера, поперечным связыванием полимера, толщиной полимера, растворимостью полимера, размером и растворимостью комплекса биологически активное соединение/полианион.
[00105] Полезные соли агонистов или антагонистов LHRH, подлежащие инкапсулированию, растворяют или суспендируют в растворе полимера в органическом растворителе. Раствор полимера должен являться достаточно концентрированным, чтобы полностью покрыть полезные соли после их добавления в раствор. Такое количество представляет собой количество, которое обеспечивает массовое отношение полезной соли к полимеру от примерно 0,01 до примерно 50, предпочтительно от примерно 0,1 до примерно 30. Полезную соль агониста или антагониста LHRH следует поддерживать в суспендированном состоянии и не давать агрегироваться, пока ее покрывают путем приведения в контакт с полимером.
[00106] Следовательно, полимерный раствор полезных солей агониста или антагониста LHRH можно подвергать ряду способов микроинкапсулирования, включая распылительную сушку, распылительную кристаллизацию, получение эмульсии получение эмульсии с выпариванием растворителя.
[00107] В соответствии с одним из вариантов реализации согласно настоящему изобретению полезную соль агонистов или антагонистов LHRH растворяют или суспендируют в растворе полимера в органическом растворителе. Раствор или суспензию переносят в больший объем водного раствора, содержащего эмульгатор. В водном растворе органическая фаза эмульгируется, когда органический растворитель испаряется или диффундирует из полимера. Отвержденный полимер инкапсулирует полезную соль агонистов или антагонистов LHRH с образованием полимерной матрицы. Эмульгатор помогает снижать межфазное поверхностное натяжение между разными фазами вещества в системе во время фазы отверждения указанного процесса. Альтернативно, если инкапсулирующий полимер имеет некоторую собственную поверхностную активность, может не требоваться добавлять отдельный поверхностно-активный агент.
[00108] Эмульгаторы, подходящие для получения инкапсулированной полезной соли агонистов или антагонистов LHRH в соответствии с настоящим изобретением, включают полоксамеры и поливиниловый спирт, как приведено в настоящей заявке в качестве примера, поверхностно-активные вещества и другие поверхностно-активные соединения, которые могут снижать поверхностное натяжение между инкапсулированной в полимере полезной солью агонистов или антагонистов LHRH и раствором.
[00109] Органические растворители, подходящие для получения микросфер согласно настоящему изобретению, за исключением растворителей, описанных выше, также включают уксусную кислоту, ацетон, метиленхлорид, этилацетат, хлороформ и другие нетоксичные растворители, которые зависят от свойств полимера. Растворители следует выбирать так, чтобы они растворяли полимер и, прежде всего, являлись нетоксичными.
[00110] Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением указанные имплантируемые полимерные матрицы можно вводить субъекту, когда является желательным доставка агониста или антагониста LHRH с замедленным контролируемым высвобождением. Предпочтительно имплантируемые полимерные матрицы согласно настоящему изобретению можно вводить путем инъекции и/или имплантации подкожно, внутримышечно, внутрибрюшинно или внутрикожно с получением желаемой дозировки на основе известных параметров для лечения различных медицинских состояний агонистом или антагонистом LHRH.
[00111] Все книги, статьи и патенты, упоминаемые в настоящей заявке, полностью включены в настоящую заявку посредством ссылки.
ПРИМЕРЫ
[00112] Следующие примеры иллюстрируют композиции и способы согласно настоящему изобретению. Следующие примеры не следует считать ограничивающими, и они предназначены только для демонстрации получения подходящих для применения композиций для доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением.
Пример 1: стабильность пептидного агента и биоразлагаемого полимера в инъецируемых полимерных композициях
Поли(DL-лактид-со-гликолид) (PLGA) с 85/15 отношением лактида и гликолида (DLPLG85/15, IV: 0,28) с концевой группой сложного эфира лауриловой кислоты растворяли в N-метил-2-пирролидоне (NMP) с получением 50 масс.% раствора. Соли лейпролида смешивали с раствором PLGA в NMP с получением однородной инъецируемой композиции при отношениях, приведенных в таблице 1. Инъецируемые композиции вносили в 1,2 мл полипропиленовые шприцы с наконечниками Люэра. Затем предварительно заполненные шприцы герметизировали с применением наконечников Люэра. Закрытые шприцы упаковывали в емкость и герметизировали в пластиковом пакете под вакуумом, а затем хранили при 4°C и комнатной температуре (~22°C) в течение периода вплоть до 18 месяцев. Образцы инъецируемой композиции отбирали через 24 ч, 1, 2, 3, 6, 12 и 18 месяцев. Чистоту лейпролида в образцах определяли путем ВЭЖХ. Молекулярную массу полимера определяли путем гель-проникающей хроматографии (ГПХ) с применением полистирольных стандартов с известными молекулярными массами.
Таблица 1. Испытанные инъецируемые полимерные составы | |||
Образцы | Соль лейпролида (мг) | DLPLG8515/NMP (мг) | Загрузка лекарственного средства (масс.%/масс.%) |
Холостой | 0 | 1000 | 0 |
LA-Ac | 50 | 890 | 5,3 |
LA-MS | 54 | 960 | 5,3 |
LA-HCl-1 | 106 | 940 | 10,1 |
LA-HCl-2 | 41 | 730 | 5,3 |
Неожиданно было обнаружено, что применение гидрохлоридных и мезилатных солей лейпролида вместо ацетата значительно сокращает разложение лейпролида и полимера в растворах PLGA в NMP как при 4°C, так и при комнатной температуре с течением времени. В таблицах 2 и 3 представлено разложение лейпролида в растворах PLGA в NMP при 4°C и при комнатной температуре с течением времени, соответственно. При 4°C через 18 месяцев вплоть до 23% лейпролида разлагалось в полимерной композиции, содержащей ацетат лейпролида, тогда как в составах, содержащих гидрохлорид лейпролида и мезилат лейпролида, разлагалось менее 2% лейпролида. При комнатной температуре через 12 месяцев наблюдали более 35% разложение лейпролида в случае составов с ацетатом лейпролида и только примерно 11% в случае составов с гидрохлоридом лейпролида и мезилатом лейпролида.
Таблица 2. Стабильность лейпролида в составе PLGA/NMP при 4°C | |||
Время (М) | LA-AC | LA-HCl-1 | LA-MS |
0 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
1 | 89,3 | 100,0 | 100,0 |
3 | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
6 | 94,1 | 100,0 | 100,0 |
12 | 88,2 | 100,0 | 98,9 |
18 | 76,9 | 98,5 | 98,3 |
Таблица 3. Стабильность лейпролида в составе PLGA/NMP при КТ | ||||
Время (М) | LA-AC | LA-HCl-1 | LA-HCl-2 | LA-MS |
0 | 100 | 100 | 100 | 100 |
1 | 75 | 99 | 100 | 95 |
2 | 78 | 98 | 97 | 97 |
3 | 86 | 100 | 100 | 100 |
6 | 87 | 99 | 100 | 99 |
12 | 65 | 89 | 89 | 89 |
В таблицах 4 и 5 представлены изменения молекулярной массы полимера в различных составах. По сравнению с холостым контролем молекулярная масса PLGA в составе с ацетатом лейпролида через 6 месяцев снижалась более, чем на 10%, при 4°C и более, чем на 90%, при комнатной температуре. Молекулярная масса PLGA в составах с гидрохлоридом лейпролида и мезилатом лейпролида оставалась такой же, как в случае холостого контроля, как при 4°C, так и при КТ, даже через 12 месяцев. Тем не менее, через 12 месяцев разлагалось более 90% полимера как в холостом контроле, так и в составах с гидрохлоридом лейпролида и мезилатом лейпролида. Результаты показывают, что соли лейпролида, образованные с сильной кислотой, такой как HCl и метансульфоновая кислота, полностью предотвращают взаимодействие/реакцию между пептидом и PLGA в растворе. Тогда как слабая кислота, такая как уксусная кислота, не предотвращает разрушительное взаимодействие/реакцию между пептидом и PLGA в растворе. Таким образом, улучшение стабильности состава с применением соли пептида, образованной с сильной кислотой, позволяет производить готовую к применению инъецируемую композицию с удовлетворительной стабильностью при хранении в течение по меньшей мере одного года.
Таблица 4. Молекулярная масса PLGA в различных составах с течением времени при 4°C | ||||
Время (М) | Холостой | LA-AC | LA-HCl-1 | LA-MS |
0 | 24655 | 23842 | 24369 | 24556 |
1 | 25214 | 24282 | 25203 | 24574 |
3 | 24567 | 22775 | 24833 | 24833 |
6 | 23935 | 21957 | 24661 | 24034 |
12 | 23905 | 18906 | 23837 | 23393 |
18 | 22178 | 16107 | 22802 | 22227 |
Таблица 5. Молекулярная масса PLGA в различных составах с течением времени при комнатной температуре | |||||
Время (М) | Холостой | LA-AC | LA-HCl-1 | LA-HCl-2 | LA-MS |
0 | 24655,0 | 24282 | 24567 | 24468 | 24468 |
1 | 24282,2 | 20526 | 25022 | 25022 | 24832 |
2 | 22969,3 | 15459 | 23230 | 23230 | 22969 |
3 | 23227,7 | 11073 | 23228 | 23311 | 21872 |
6 | Н/О | 3409 | 18998 | 17952 | 15114 |
12 | 3112,3 | 380 | 4236 | 3388 | 2531 |
Пример 2: доставка лейпролида в течение 6 месяцев
[00116] Eligard® 45 мг может доставлять ацетат лейпролида в течение 6 месяцев. Продукт поставлялся в 2 отдельных шприцах с ацетатом лейпролида в одном шприце и раствором полимера в другом. Содержимое двух шприцев смешивали непосредственно перед инъекцией. Раствор полимера содержал 50% раствора полимера 8515PLGA в NMP. Молекулярная масса полимера составляла примерно 20000 дальтонов. Сопоставимый состав готовили с применением мезилата лейпролида, имеющего мольное отношение мезилата и лейпролида 1,55:1 (LAMS(1,55)), с аналогичным полимером 8515PLGA. Указанный полимер также имел молекулярную массу примерно 20000 дальтонов и коэффициент полидисперсности (PDI) 1,7. Мезилат лейпролида получали из ацетата лейпролида путем ионообменной лиофилизации, и он содержал небольшое количество ацетата. Состав смешивали и хранили в одном шприце. Другой состав готовили из LAMS с применением полимера PLA с молекулярной массой 15000 дальтонов (PLA-1) и коэффициентом полидисперсности (PDI) 1,8. Указанный состав также смешивали и хранили в одном шприце. Затем указанные составы вместе с Eligard® 45 мг (Lot#3385) испытывали in vitro в ФСБ при pH 7,4 и 37°C. Образцы для определения высвобождения отбирали в заранее определенные моменты времени и анализировали путем ВЭЖХ. На фигуре 1 представлено высвобождение лейпролида с течением времени.
[00117] Высвобождение лейпролид из состава полимера 8515PLGA-3 завершалось через 112 дней. К этому времени гранулы также полностью разлагались в среде высвобождения. Высвобождение лейпролида из гранул PLA-1 и Eligard® 45 мг продолжалось примерно 180 дней. Разница в продолжительности высвобождения являлась неожиданной, поскольку при применении полимера 8515PLGA, такого как полимер в составе Eligard® 45 мг, имплантат не сохраняется так долго, как в случае с LAMS в составе. Таким образом, полимер PLA необходим для обеспечения сопоставимого высвобождения в случае состава Eligard® 45 мг и поддерживания его в течение 6 месяцев. Неожиданно, что, хотя состав с LAMS является более стабильным при хранении по сравнению с составами с ацетатом лейпролида, молекулярная масса полимера снижается быстрее в среде высвобождения. Другим удивительным результатом являлось более низкое начальное высвобождение LAMS из PLA-1 по сравнению с высвобождением лейпролида из Eligard® 45 мг.
Пример 3: доставка лейпролида
in vivo
в течение 6 месяцев
[00118] Цели настоящего исследования заключались в том, чтобы охарактеризовать фармакокинетику депо-составов, содержащих мезилат лейпролида, после однократного подкожного дозирования у самцов крыс в течение 7 месяцев, и чтобы исследовать влияние различных полимеров и активность составов после п/к введения у крыс. Eligard® 45 мг служил в качестве лекарственного средства сравнения. Высвобождение лейпролида (LA) определяли путем анализирования концентраций LA в сыворотке в зависимости от времени после п/к введения.
[00119] Самцов крыс разделяли на группы (по 6 на группу) и вводили им следующие составы мезилата лейпролида (LAMS1,55). 55,2% 8515PLGA-3/44,8% NMP (доза излучения 25 кГр), 57,6% PLA-1/42,4% NMP (доза излучения 25 кГр) или лекарственное средство сравнения, Eligard® 45 мг. Полимер 8515PLGA-3 имел молекулярную массу, аналогичную молекулярной массе Eligard® 45 мг (20000), и полимер PLA-1 имел молекулярную массу 15000. Образцы крови собирали до и после введения дозы вплоть до дня 196. На фигуре 2 представлена концентрация лейпролида с течением времени. Концентрации лейпролида для всех составов являлись одинаковыми вплоть до примерно 140 дней. Затем концентрация лейпролида начинала резко падать для состава 8515PLGA-3 и становилась не обнаруживаемой ко дню 196.
[00120] Имплантаты из указанного исследования извлекали и анализировали на содержание лейпролида и молекулярную массу полимера. В таблице 6 представлено количество оставшегося лейпролида и процент снижения молекулярной массы.
Таблица 6. Анализ имплантата | ||
Состав | % снижения MW | % оставшегося лейпролида |
LAMS-55%8515PLGA-3/NMP | - | - |
LAMS-57,5%PLA-1/NMP | 72,6 | 2,1 |
Eligard® 45 мг | 73,0 | 0,4 |
[00121] У животных, получавших LAMS с составом 8515PLGA-3, не обнаруживали имплантатов. Это согласуется с концентрациями лейпролида в сыворотке, которые демонстрировали резкое падение концентраций лейпролида в более поздние периоды времени до уровня, находящегося ниже предела обнаружения, ко дню 196.
[00122] Снижение молекулярной массы являлось аналогичным для состава LAMS-PLA-1 и состава Eligard® 45 мг и составляло примерно 73% снижения молекулярной массы полимера. Еще оставалось некоторое количество лейпролида, но высвобождение почти завершалось, и оставалось примерно 2% в случае состава LAMS-PLA-1 и менее 1% в случае состава Eligard® 45 мг. Таким образом, необходимо применять полимер PLA с молекулярной массой примерно 15000 при изготовлении состава с LAMS для получения высвобождения in vivo в течение 6 месяцев, аналогично высвобождению в случае Eligard® 45 мг. Указанный результат является неожиданным. Несмотря на то, что состав является более стабильным при хранении, после инъекции LAMS с раствором полимера, аналогичным Eligard® 45 мг, разлагается быстрее и не может поддерживать высвобождение в течение 6 месяцев, как Eligard® 45 мг, где в составе применяют ацетат лейпролида.
Пример 4: оценка ФК/ФД профилей составов, содержащих мезилат лейпролида, вводимых подкожно самцам крыс
[00123] Цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы охарактеризовать фармакокинетику (ФК) лейпролида после однократной подкожной инъекции различных доз мезилата лейпролида в растворе полилактида (PLA) в N-метилпирролидоне (NMP) самцам крыс линии Спрега-Доули. Мезилат лейпролида готовили из формиата лейпролида при помощи ионообменной колонки. Полученный продукт имел мольное отношение метансульфоновой кислоты к лейпролиду в диапазоне от 1,5:1 до 1,8:1. PLA в составе имел среднемассовую молекулярную массу в диапазоне от 11000 до 18000 дальтонов и полидисперсность 1,8, определяемую путем ГПХ с применением полистирольных стандартов в ТГФ. Применяемый полимер PLA получали с применением додеканола (или лаурилового спирта) в качестве инициатора, в результате чего полимер PLA имел одну концевую гидроксильную группу на одном конце и одну сложноэфирную додецильную группу на другом конце. Испытуемое изделие предназначалось для доставки лейпролида в течение 6 месяцев. Изделие сравнения Eligard® 45 мг, состав ацетата лейпролида с замедленным высвобождением в течение 6 месяцев, применяли в качестве контроля сравнения. Высвобождение лейпролида определяли путем анализирования концентраций лейпролида в сыворотке в зависимости от времени после п/к введения, а активность лейпролида в различных составах оценивали по подавлению уровней тестостерона в сыворотке с течением времени.
[00124] Дизайн исследования
[00125] Для исследования ФК три различные дозировки испытуемого изделия мезилата лейпролида, имеющего мольное отношение метансульфоновой кислоты к лейпролиду в диапазоне от 1,5:1 до 1,8:1, и Eligard® 45 мг вводили в общей сложности 80 самцам крыс в трех группах дозирования испытуемого изделия (группы 3, 4 и 5) и группе, получающей изделие сравнения (группа 6), при уровнях разовой дозы 6,8 мг, 20,3 мг, 33,8 мг и 30 мг, соответственно. Группа, получающая плацебо, и группа контроля носителем (группы 1, 2) для исследования ФК содержали в общей сложности 40 самцов крыс. Образцы крови для определения лейпролида и тестостерона собирали во всех группах перед введением дозы и через 4 и 24 ч после введения дозы, а также в дни 3, 5, 8, 15, 22, 29, 43, 57, 71, 85, 99, 113, 127, 141, 155, 169 и 183. Образцы сыворотки анализировали на уровни лейпролида и тестостерона с применением валидированного способа ЖХ-МС/МС с нижним пределом количественного обнаружения (LLOQ) 0,100 нг/мл как для лейпролид, так и для тестостерона. Данные о комбинированной концентрации в сыворотке в зависимости от времени применяли для расчета параметров ФК для лейпролида с применением Phoenix® WinNonlin® 6.3.
[00126] Результаты
[00127] Средние значения Cmax лейпролида достигали в первом отобранном образце, через 4,0 ч после введения дозы во всех группах, получавших лейпролид.
[00128] Трех- и 5-кратное увеличение дозы от 6,8 мг до 20,3 мг и 33,8 мг приводило к 3,2- и 6,3-кратному увеличению значений Cmax у самцов крыс, соответственно. Такое же 3- и 5-кратное увеличение дозы приводило к 3,0- и 4,2-кратному увеличению AUC0-182 день у самцов крыс, соответственно, что указывает на достижение пропорциональности дозы испытуемого изделия при увеличении доз в указанном исследовании.
[00129] Отношения нормализованных по дозе AUC0-182 день в группах, получавших испытуемое изделие (низкая доза, средняя доза и высокая доза), к группе, получавшей изделие сравнения, составляли 1,1, 1,1 и 0,9, соответственно, что указывает на то, что нормализованное по дозе воздействие лейпролида во всех группах, получавших испытуемое изделие, в течение шести месяцев являлось сопоставимым с воздействием в группе, получавшей изделие сравнения. В целом, все группы дозирования испытуемого изделия продемонстрировали воздействие, очень схожее с воздействием в случае группы сравнения, Eligard® 45 мг, при нормализации по дозе.
[00130] ФК результаты суммированы в следующей таблице 7.
Таблица 7. Параметры ФК лейпролида у самцов крыс после однократного подкожного введения для четырех различных групп лечения | ||||
Параметры ФК | Группа 3 (низкая доза) | Группа 4 (средняя доза)b | Группа 5 (высокая доза) | Группа 6 (изделие сравнения) |
Уровень дозыa (мг) | 6,8 | 20,3 | 33,8 | 30,0 |
Свободное основание лейпролида (мг) | 5,8 | 17,4 | 29,0 | 28,0 |
Tmax (ч) | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4,0 |
Cmax (нг/мл) | 49,9 | 161 | 316 | 308 |
AUC0-182 день (день•нг/мл) | 1047 | 3189 | 4383 | 4519 |
DNCmax | 8,60 | 9,25 | 10,9 | 11,0 |
DNAUC0-182 день | 181 | 183 | 151 | 161 |
Отношение к группе, получавшей низкую дозу | ||||
Cmax | Н/Р | 3,2 | 6,3 | Н/Р |
AUC0-182 день | Н/Р | 3,0 | 4,2 | Н/Р |
Отношение к группе, получавшей изделие сравнения | ||||
DNCmax | 0,8 | 0,8 | 1,0 | Н/Р |
DNAUC0-182 день | 1,1 | 1,1 | 0,9 | Н/Р |
a в расчете на содержание соли мезилата лейпролида.
b Параметры ФК рассчитывали на основе профиля ФК без аномально высоких концентраций лейпролида.
DNCmax: нормализованная по дозе Cmax в расчете на свободное основание лейпролида.
DNAUC0-182 day: нормализованная по дозе DNAUC0-182 день в расчете на свободное основание лейпролида.
Н/Р: не рассчитано.
[00131] После подкожного введения всех испытуемых изделий и изделия сравнения средняя концентрация тестостерона в сыворотке снижалась ниже 0,500 нг/мл ко дню 15 ~ 22 и схожим образом оставалась примерно на указанном уровне до прекращения исследования.
[00132] Выводы
[00133] Самцам крыс линии Спрега-Доули вводили лейпролид путем однократной подкожной инъекции испытуемого изделия объемом 6,8 мг, 20,3 мг и 33,8 мг или изделия сравнения Eligard® 45 мг объемом 30 мг и контролировали в течение 182 дней. Пропорционального увеличения AUC относительно дозы достигали для средней и высокой доз испытуемого изделия по сравнению с низкой дозой. После нормализации по дозе все дозы испытуемого изделия продемонстрировали воздействие лейпролида, аналогичное воздействию изделия сравнения, Eligard® 45 мг.
[00134] В целом, LMIS 50 мг действовал аналогично изделию сравнения, Eligard® 45 мг, в отношении как воздействия лекарственного средства, так и подавления тестостерона в сыворотке у самцов крыс в течение 6 месяцев.
Пример 5: Влияние формы соли лейпролида на продолжительность доставки состава
[00135] Готовили два состава с применением одного и того же поли(D,L-лактида) (PLA), имеющего молекулярную массу 16000 дальтонов. Применяемый в указанном примере полимер PLA получали с применением додеканола (или лаурилового спирта) в качестве инициатора, в результате чего полимер PLA имел одну концевую гидроксильную группу на одном конце и одну сложноэфирную додецильную группу на другом конце. Полимер PLA растворяли в NMP в концентрации 60 масс.%. С применением указанного раствора готовили составы, содержащие примерно 12% лейпролида (по массе). Лейпролид присутствовал в виде мезилатной соли, имеющей мольное отношение метансульфоновой кислоты к лейпролиду 1,4:1 (LAMS1,4), в одном составе и в виде ацетатной соли, имеющей мольное отношение метансульфоновой кислоты к лейпролиду 0:1, в другом составе (LAAc). Полученные составы подвергали гамма-облучению в дозе 25 кГр.
[00136] Высвобождение лейпролида in vitro испытывали на двух указанных составах. Испытание на высвобождение in vitro проводили в ФСБ при pH 7,4 при 37°C и высвобождение лейпролида с течением времени измеряли путем ВЭЖХ. Вкратце, аликвоту состава (примерно 100 мг) путем инъекции вводили в 3 мл раствор фосфатно-солевого буфера с pH 7,4 с 0,1% азида натрия при 37°C. Полученную жидкость в заранее определенные моменты времени заменяли свежим буферным раствором и удаленный буферный раствор, разбавленный в 2 раза фосфатным буфером с pH 7,4, анализировали на концентрацию лекарственного средства путем ВЭЖХ. Рассчитывали количество, высвобожденное в каждый момент времени. На фигуре 3 представлено совокупное высвобождение лейпролида для различных составов с течением времени.
[00137] Как показано на фигуре 3, высвобождение лейпролида из состава с мезилатом лейпролида завершалось (~180 дней) быстрее по сравнению с составом с ацетатом лейпролида (~240 дней). Этого не ожидали, поскольку молекулярная масса полимера в составе с мезилатом лейпролида является более стабильной по сравнению с составом с ацетатом лейпролида при тех же условиях хранения. Высвобождение in vitro продолжалось на 60 дней дольше при применении в составе ацетата лейпролида по сравнению с применением мезилата лейпролида. Стандартная продолжительность лечения рака предстательной железы составляет 1, 3, 4 и 6 месяцев. Повышенная стабильность состава и 6-месячная продолжительность доставки при применении мезилата лейпролида вместо ацетата лейпролида позволяют получать более качественный продукт, т.е. один предварительно заполненный и готовый к применению шприц, предназначенный для лечения рака предстательной железы каждые 6 месяцев.
Пример 6: влияние формы соли лейпролида на продолжительность доставки состава
[00138] Высвобождение in vitro лейпролида испытывали на нескольких наборах Eligard® 45 мг. Указанные наборы включали 1 шприц с ацетатом лейпролида (LAAc) и один шприц с раствором полимера (PLGA8515 в NMP). Применяемый в указанном примере PLGA8515 получали с применением гександиола в качестве инициатора, и он имел мольное отношение DL-лактида к гликолиду = 85:15. Полимер PLGA8515 имел по одной концевой гидроксильной группе на обоих концах полимерной цепи. Два шприца соединяли и содержимое смешивали непосредственно перед инъекцией. Испытание на высвобождение in vitro для Eligard® 45 мг проводили в забуференном фосфатом солевом растворе (ФСБ) при pH 7,4 и 37°C и высвобождение лейпролида с течением времени измеряли путем ВЭЖХ. Eligard® 45 мг применяли для сравнения высвобождения при применении мезилата лейпролида (LAMS1,4) вместо LAAc.
[00139] На фигуре 4 представлено высвобождение in vitro лейпролида из Eligard® 45 мг и сравнение высвобождения лейпролида из состава с применением раствора полимера из набора Eligard® 45 мг и мезилата лейпролида (LAMS) вместо LAAc. Продолжительность высвобождения являлась значительно меньшей при применении LAMS вместо LAAc. Высвобождение в случае LAMS с применением шприца с полимером из набора Eligard® составляло >99, и полимер почти полностью разлагался за 112 дней. Имплантаты, полученные с применением набора Eligard® 45 мг, все еще сохранялись через 160 дней и продолжали высвобождение. Это довольно удивительно и контр интуитивно, поскольку ранее было обнаружено, что полимер PLGA является более стабильным при хранении в случае состава, полученного с LAMS, по сравнению с составом, полученным с LAAc.
Пример 7: доставка лейпролида в течение 3 месяцев
[00140] Eligard® 22,5 мг может доставлять лейпролид для подавления тестостерона в течение 3 месяцев. Eligard® 22,5 мг включал 2 шприца с ацетатом лейпролида в одном шприце и раствором полимера в другом. Содержимое двух шприцев смешивали непосредственно перед инъекцией. Раствор полимера содержал 45% раствора полимера PLGA7525 в NMP. Более низкое содержание полилактида приводило к более быстрому разложению по сравнению с полимерами с более высоким содержанием лактида.
[00141] Готовили составы с мезилатом лейпролида (LAMS(1,6)) для обеспечения доставки лейпролида в течение 3 месяцев. Мезилат лейпролида получали из формиата лейпролида путем замены соли посредством лиофилизации, и он содержал небольшое количество муравьиной кислоты. Указанные составы являлись стабильными при нахождении в одном шприце, и их можно инъецировать напрямую. Обеспечение высвобождения включало осуществление инъекции в 3 мл ФСБ при 37°C и pH 7,4. В каждый момент времени 2,5 мл среды высвобождения удаляли и заменяли свежим буфером. Удаленную среду высвобождения анализировали путем ВЭЖХ на содержание лейпролида. На фигуре 5 представлено высвобождение in vitro из нескольких испытанных составов.
[00142] Высвобождение лейпролида завершалось примерно за 3 месяца для составов 8515PLGA (PLGA-1: MW 12600, PDI 1,8; PLGA-2: MW 15500, PDI 1,5; PLGA-3 MW 20000, PDI 2,5). Использование более низкой молекулярной массы 8515PLGA может делать продолжительность разложения даже короче 3 месяцев. Полимер PLA сохранялся в течение 6 месяцев (PLA-1: MW 15000, PDI 2,5). В Eligard® 45 мг также применяли полимер PLGA 8515, но его высвобождение продолжалось в течение 6 месяцев. Неожиданно было обнаружено, что при применении полимера PLGA8515 с LAMS высвобождение продолжается только в течение 3 месяцев. Следовательно, полимер 8515PLGA необходим при получении состава с LAMS для поддерживания доставки лейпролида в течение 3 месяцев. Соответственно, путем применения LAMS и выбора PLGA, имеющего подходящие MW и полидисперсность, можно получать состав с желаемыми стабильностью при хранении, профилем и продолжительностью высвобождения.
Пример 8: анализ имплантатов, полученных в случае составов, вводимых п/к, через 3 месяца
in vivo
у крыс
[00143] Несколько составов мезилата лейпролида (LAMS1,6) с различными полимерами 8515PLGA инъецировали самцам крыс линии SD для испытания на продолжительность высвобождения и сравнения с высвобождением LAMS из состава с PLA. Через 91 день имплантаты удаляли и анализировали для определения содержания оставшегося лейпролида и величины разложения молекулярной массы полимера. В таблице 8 представлены данные для извлеченных имплантатов.
Таблица 8. Сводный анализ извлеченных имплантатов | ||
Состав | % снижения MW | Оставшийся лейпролид (% дозы) |
8%LAMS-62,5%PLGA-1/NMP | 84,2 | 5,21 |
8%LAMS-60%PLGA-2/NMP | 85,7 | 0,67 |
8%LAMS-57,5%PLGA-3/NMP | 86,9 | 9,27 |
4%LAMS-57,5%PLGA-3/NMP | 84,9 | 12,19 |
13,5%LAMS-57,5%PLA-1/NMP | 45,5 | 48,61 |
[00144] Молекулярная масса полимера 8515PLGA снижалась примерно на 85% через 91 день, тогда как молекулярная масса полимера PLA снижалась только примерно на 45%. Полимеры 8515PLGA практически полностью разлагались, что также отражалось на количестве лейпролида, остающегося в имплантатах. Примерно 5-10% исходного лейпролида оставалось через 91 день. Состав PLA сохранялся примерно на 50%, что делает данный состав применимым для доставки в течение 6 месяцев. Таким образом, для доставки лейпролида в течение 3 месяцев из состава с LAMS необходим полимер 8515PLGA, в отличие полимера 7525PLGA, применяемого в Eligard® 22,5 мг. Это удивительно, поскольку LAMS делает состав более стабильным при хранении по сравнению с ацетатом лейпролида. Указанное неожиданное свойство можно использовать для получения более стабильных составов для длительного хранения с подходящими продолжительностями доставки.
Пример 9: влияние содержания лейпролида на продолжительность доставки состава
[00145] Готовили два состава, содержащих мезилат лейпролида (LAMS(1,65)), с применением полимера поли(D,L-лактид-со-гликолида) (PLGA). Применяемый в указанном примере полимер PLGA получали с применением додеканола (или лаурилового спирта) в качестве инициатора, в результате чего сополимер PLGA имел одну концевую гидроксильную группу на одном конце и одну сложноэфирную додецильную группу на другом конце и имел мольное отношение DL-лактида к гликолиду = 85:15. Полимер PLGA (MW 20000, PDI 1,7) растворяли в NMP в концентрации 55 масс.%. С применением указанного раствора готовили составы, содержащие 7,5% и 3,75% мезилата лейпролида (LAMS1,65, по массе). Затем полученные составы облучали с применением электронного луча в дозе более 25 кГр.
[00146] Высвобождение in vitro лейпролида испытывали на двух указанных составах. Испытание на высвобождение in vitro проводили в ФСБ при pH 7,4 и 37°C и высвобождение лейпролида с течением времени измеряли путем ВЭЖХ.
[00147] На фигуре 6 представлено высвобождение in vitro лейпролида из двух указанных составов. Высвобождение лейпролида и разложение полимера PLGA завершались примерно через 90 дней. Указанные составы можно применять для доставки мезилата лейпролида в течение по меньшей мере 3 месяцев.
[00148] Два указанных состава также оценивали путем однократного подкожного введения самцам крыс линии Спрега-Доули для характеризации активности лейпролида, высвобождаемого из указанных композиций, по подавлению уровней тестостерона в сыворотке с течением времени. Образцы сыворотки анализировали на уровни тестостерона с применением валидированного способа ЖХ-МС/МС с нижним пределом количественного обнаружения (LLOQ) 0,100 нг/мл. На фигуре 7 представлены уровни тестостерона в сыворотке в зависимости от времени. Уровни тестостерона в сыворотке у большинства крыс были ниже по сравнению с кастрационным уровнем у человека (≤ 0,5 нг/мл) через 21 день после введения. Для 7,5% LAMS в 55% растворе PLGA/NMP средний уровень тестостерона поднимался выше 0,5 нг/мл через 28 дней. Указанный резкий рост был вызван уровнем тестостерона у одной из крыс, который был значительно выше по сравнению с остальными. Вероятно это связано с ошибкой анализа или изменчивостью отдельных животных. В целом, состав, получаемый с применением полимера PLGA, полученного с применением додеканола (или лаурилового спирта) в качестве инициатора, в результате чего сополимер PLGA имел одну концевую гидроксильную группу на одном конце и одну сложноэфирную додецильную группу на другом конце и имел мольное отношение DL-лактида к гликолиду = 85:15, может доставлять терапевтическое количество лейпролида в течение по меньшей мере 3 месяцев.
[00149] Указанные результаты являются довольно неожиданными. Аналогичный состав, коммерческий продукт Eligard® 45 мг, состоящий из ацетата лейпролида, PLGA, имеющего мольное отношение DL-лактида к гликолиду = 85:15 и NMP, проверенно обеспечивает доставку лейпролида в течение 6 месяцев. Для разложения полимера, применяемого в Eligard®, требуется 6 месяцев. Результаты подтверждают, что по сравнению с ацетатом лейпролида мезилат лейпролида способен увеличивать стабильность состава и может ускорять разложение полимера во время высвобождения in vitro и in vivo. Указанные свойства можно выгодно использовать для задания и тонкой настройки состава для получения более качественного продукта - одного предварительно заполненного шприца, готового к применению. Такие улучшенные продукты являются удобными для пользователя, устраняют сложные процедуры смешивания и исключают любые ошибки дозирования, вызванные неправильным смешиванием перед введением.
Пример 10: составы с заданными профилями высвобождения или продолжительностями доставки
[00150] Готовили три состава, содержащих смесь мезилата лейпролида и ацетата лейпролида, с применением полимера поли(D,L-лактид-со-гликолида) (PLGA). Применяемый в указанном примере полимер PLGA получали с применением додеканола (или лаурилового спирта) в качестве инициатора, в результате чего сополимер PLGA имел одну концевую гидроксильную группу на одном конце и одну сложноэфирную додецильную группу на другом конце и имел мольное отношение DL-лактида к гликолиду = 85:15. Полимер PLGA растворяли в NMP в концентрации 55 масс.%. С применением указанного раствора готовили составы, содержащие 7,5% лейпролида (свободное основание, по массе). Отношения мезилата лейпролида к ацетату лейпролида составляли 1:0, 4:1 и 0:1, или мольные отношения мезилата к лейпролиду составляли 2:1, 1,6:1 и 0:1. Затем полученные составы облучали с применением электронного луча в дозе более 25 кГр.
[00151] Высвобождение in vitro лейпролида испытывали на двух указанных составах. Испытание на высвобождение in vitro проводили в ФСБ при pH 7,4 и 37°C и высвобождение лейпролида с течением времени измеряли путем ВЭЖХ.
[00152] Высвобождение лейпролида и разложение полимера PLGA завершались примерно за 90 дней для состава, имеющего отношения мезилата лейпролида к ацетату лейпролида примерно 1:0, примерно за 114 дней для состава, имеющего отношение примерно 4:1, и примерно за 180 дней для состава, имеющего отношение 0:1. Указанные составы можно адаптировать для доставки мезилата лейпролида в течение периода времени от по меньшей мере 3 месяцев до 6 месяцев с применением смеси солей лейпролида, образованных со слабыми и сильными кислотами.
Пример 11: составы с заданными профилями высвобождения или продолжительностями доставки
[001] Различные профили высвобождения или продолжительности доставки можно получать путем применения различных комбинаций солей LHRH с сильными или слабыми кислотами. Различные соли LHRH можно получать в соответствии со способами, известными в данной области техники. Смесь солей можно получать путем смешивания одной соли LHRH со слабой кислотой с одной солью с сильной кислотой с получением желаемых отношений. Другой способ получения смеси солей LHRH является добавление сильной кислоты к водному раствору соли LHRH со слабой кислотой. Ион сильной кислоты может освобождать или диссоциировать слабую кислоту из солевой ионной пары. Смесь можно сушить сублимацией или лиофилизировать для удаления жидкой среды и любой диссоциированной слабой кислоты с получением желаемой смеси солей. Примеры слабых кислот включают муравьиную кислоту, уксусную кислоту, а сильные кислоты включают метансульфоновую кислоту, HCl, серную кислоту, бромистый водород.
[00154] Получали смесь мезилата лейпролида и формиата лейпролида с отношениями мезилата лейпролида к формиату лейпролида 1:0, 9:1, 4:1, 7:3 и 0:1 или отношениями мезилата к лейпролиду 2:1, 1,8:1, 1,6:1, 1,4:1 и 0:1. Указанные соли можно готовить с растворами PLGA в NMP с получением композиций с различными продолжительностями доставки.
[00155] Мезилат лейпролида, как описано в настоящей заявке, также можно получать при помощи солевого обмена путем загрузки соли лейпролида со слабой кислотой, например, в ионообменную колонку, вымывания слабой кислоты из колонки, элюирования лейпролида из колонки раствором метансульфоновой кислоты с получением раствора мезилата лейпролида и удаления жидкой среды путем выпаривания и лиофилизации с получением сухого порошка мезилата лейпролида.
Пример 12: составы с LAMS с отношениями мезилата к лейпролиду 1,4-1,8
[00156] Готовили составы с применением полимера PLA (MW 16000 PDI 1,8) в NMP с мезилатом лейпролида и стерилизовывали их гамм-излучением в дозе ~25 кГр. Высвобождение in vitro указанных составов испытывали в фосфатном буфере при pH 7,4 и 37°C. На фигуре 8 показаны профили высвобождения in vitro составов, полученных с применением мезилата лейпролида с мольными отношениями мезилата к лейпролиду от 1,4 до 1,8. Мезилат лейпролида получали из ацетата лейпролида путем солевого обмена и лиофилизации. Полученный мезилат лейпролида содержал небольшое количество ацетатного противоиона. Мольное отношение (мезилат + ацетат) к лейпролиду составляло ≤ 2:1. Указанные составы получали и испытывали в течение разных периодов времени. Концентрация полимера в NMP составляла 57,5%. В целом, профили высвобождения in vitro указанных составов являлись сопоставимыми, и все составы демонстрировали продолжительность высвобождения, составляющую 6 месяцев или немного больше. Взрывное высвобождение указанных составов варьировалось в диапазоне 10-25% с продолжительностью 6 месяцев или немного дольше. Указанные профили высвобождения являлись схожими с высвобождением in vitro, наблюдаемым для составов сравнения Eligard® 45 мг.
Пример 13: составы с 1-месячной стабильностью и высвобождением
[00157] Составы с продолжительностью высвобождения, составляющей один месяц, готовили с полимером 50:50PLGA (MW 50000, PDI 4,0) в NMP с применением LAMS с отношением метансульфоновой кислоты к лейпролиду 1,6:1 и 2,0:1. Составы хранили при 25°C и измеряли чистоту пептида и молекулярную массу полимера с течением времени. В таблицах 9 и 10 представлены чистота пептида и стабильность молекулярной массы для указанных составов, соответственно.
Таблица 9. Чистота пептида при 25°C в составе с 25%PLGA50:50-NMP | ||
Время (нед.) | LAMS(1,6) | LAMS(2,0) |
0 | 99,71 | 99,20 |
1 | 99,12 | 98,73 |
2 | 98,54 | 98,43 |
4 | 97,56 | 98,46 |
6 | 96,58 | 98,13 |
8 | 96,08 | 97,90 |
Таблица 10. Оставшаяся молекулярная масса полимера в процентах от исходной при 25°C в составе с 25%PLGA50:50-NMP | |||
Время (нед.) | PLGA5050 | LAMS(1,6) | LAMS(2,0) |
0 | 100 | 100 | 100 |
1 | 93,6 | 87,7 | 92,2 |
2 | 95,1 | 91,3 | 95,6 |
4 | 95,5 | 86,9 | 94,1 |
6 | 94,6 | 84,0 | 94,8 |
8 | 88,3 | 68,8 | 87,6 |
[00158] В таблицах 9 и 10 показано, что более высокое мольное отношение мезилата приводит к более стабильному составу с точки зрения чистоты пептида и молекулярной массы полимера, демонстрирующему лучшую стабильностью по сравнению с более низким отношением. Не наблюдается разницы в снижении молекулярной массы полимера для LAMS(2,0) по сравнению с самим раствором полимера. Высвобождение для указанных составов представлено на фигуре 9. Высвобождение демонстрирует, что LAMS(2,0) имеет более высокое начальное высвобождение по сравнению с LAMS(1,6). Таким образом, мольное отношение мезилата к лейпролиду можно настраивать для получения состава с желаемой стабильностью при хранении и продолжительностью высвобождения лекарственного средства.
Claims (21)
1. Фармацевтическая депо-композиция для доставки с контролируемым высвобождением пептидного агента, содержащая:
a) комбинацию солей агониста или антагониста LHRH с сильной кислотой и со слабой кислотой, где мольное отношение (анион сильной кислоты + анион слабой кислоты) к LHRH составляет менее или равно 2:1, и мольное отношение аниона сильной кислоты к агонисту или антагонисту LHRH составляет от 1:1 до менее 2:1;
b) биоразлагаемый полимер, выбранный из группы из полилактидного гомополимера или полимолочной кислоты и сополимера поли(молочная кислота-со-гликолевая кислота) или поли(лактид-со-гликолид), где отношение лактида к гликолиду (или молочной кислоты к гликолевой кислоте) в сополимере составляет от 50:50 до 100:0; и
c) N-метил-2-пирролидон (NMP).
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что агонист LHRH выбран из группы, состоящей из лейпролида, трипторелина и гозерелина.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что агонист LHRH представляет собой лейпролид.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что сильная кислота выбрана из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты, HCl и серной кислоты.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что сильная кислота представляет собой серную кислоту, и мольное отношение сульфатного аниона к агонисту или антагонисту LHRH составляет от 0,5:1 до 1:1.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что слабая кислота выбрана из группы, состоящей из уксусной кислоты и муравьиной кислоты.
7. Фармацевтическая депо-композиция для доставки с контролируемым высвобождением пептидного агента, содержащая:
a) комбинацию мезилата лейпролида и ацетата лейпролида, где мольное отношение (мезилат + ацетат) к лейпролиду составляет менее или равно 2:1, и мольное отношение мезилатного аниона к лейпролиду составляет от 1:1 до менее 2:1;
b) биоразлагаемый полимер, выбранный из группы из полилактидного гомополимера или полимолочной кислоты и сополимера поли(молочная кислота-со-гликолевая кислота) или поли(лактид-со-гликолид), где отношение лактида к гликолиду (или молочной кислоты к гликолевой кислоте) в сополимере составляет от 50:50 до 100:0; и
c) N-метил-2-пирролидон (NMP).
8. Фармацевтическая депо-композиция для доставки с контролируемым высвобождением пептидного агента, содержащая:
a) комбинацию мезилата лейпролида и формиата лейпролида, где мольное отношение (мезилат + формиат) к лейпролиду составляет менее или равно 2:1, и мольное отношение мезилатного аниона к лейпролиду составляет от 1:1 до менее 2:1;
b) биоразлагаемый полимер, выбранный из группы из полилактидного гомополимера или полимолочной кислоты и сополимера поли(молочная кислота-со-гликолевая кислота) или поли(лактид-со-гликолид), где отношение лактида к гликолиду (или молочной кислоты к гликолевой кислоте) в сополимере составляет от 50:50 до 100:0; и
c) N-метил-2-пирролидон (NMP).
9. Фармацевтическая композиция по пп. 7 и 8, отличающаяся тем, что мольное отношение мезилатного аниона к лейпролиду составляет от 1,4:1 до менее 2:1.
10. Фармацевтическая композиция по пп. 7 и 8, отличающаяся тем, что мольное отношение мезилатного аниона к лейпролиду составляет от 1,5:1 до 1,8:1.
11. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 7 и 8, отличающаяся тем, что биоразлагаемый полимер имеет по меньшей мере одну концевую гидроксильную группу.
12. Фармацевтическая композиция по пп. 1, 7 и 8, отличающаяся тем, что биоразлагаемый полимер составляет 30-60 масс.% композиции, имеет среднюю молекулярную массу от 8000 до 50000 и полидисперсность, меньшую или равную 2,5.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US2017/066968 WO2019125358A1 (en) | 2017-12-18 | 2017-12-18 | Pharmaceutical compositions having a selected release duration |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2756514C1 true RU2756514C1 (ru) | 2021-10-01 |
Family
ID=66993718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020117624A RU2756514C1 (ru) | 2017-12-18 | 2017-12-18 | Фармацевтические композиции, имеющие выбранную продолжительность высвобождения |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11717555B2 (ru) |
EP (1) | EP3727421A4 (ru) |
JP (1) | JP7223021B2 (ru) |
KR (2) | KR102567885B1 (ru) |
CN (2) | CN111511385B (ru) |
AU (1) | AU2017443632B2 (ru) |
BR (1) | BR112020011774A2 (ru) |
CA (1) | CA3084339A1 (ru) |
IL (1) | IL275448B1 (ru) |
MX (1) | MX2020006188A (ru) |
RU (1) | RU2756514C1 (ru) |
SA (1) | SA520412229B1 (ru) |
SG (1) | SG11202004525TA (ru) |
WO (1) | WO2019125358A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2023014674A (es) * | 2021-07-02 | 2024-01-12 | Foresee Pharmaceuticals Co Ltd | Metodos de fabricacion de formulaciones inyectables de liberacion sostenida. |
MX2024000841A (es) * | 2021-08-16 | 2024-05-10 | Foresee Pharmaceuticals Co Ltd | Composiciones depot de polimeros para el suministro de liberacion sostenida de inhibidores de vmat2. |
WO2024131788A1 (zh) * | 2022-12-23 | 2024-06-27 | 长春金赛药业有限责任公司 | 一种GnRH拮抗剂可注射组合物及其制备方法和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040010224A1 (en) * | 2000-01-11 | 2004-01-15 | Roland Bodmeier | Implants, particles |
US6773714B2 (en) * | 1998-10-28 | 2004-08-10 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
WO2011161531A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant |
US20160106804A1 (en) * | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Yuhua Li | Pharmaceutical composition with improved stability |
US20160331802A1 (en) * | 2006-01-18 | 2016-11-17 | Yuhua Li | Pharmaceutical Compositions with Enhanced Stability |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4938763B1 (en) | 1988-10-03 | 1995-07-04 | Atrix Lab Inc | Biodegradable in-situ forming implants and method of producing the same |
US5702716A (en) | 1988-10-03 | 1997-12-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
US5324519A (en) | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
US5487897A (en) | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
USRE37950E1 (en) | 1990-04-24 | 2002-12-31 | Atrix Laboratories | Biogradable in-situ forming implants and methods of producing the same |
AU2605592A (en) | 1991-10-15 | 1993-04-22 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric compositions useful as controlled release implants |
EP0560014A1 (en) | 1992-03-12 | 1993-09-15 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable film dressing and method for its formation |
US5681873A (en) | 1993-10-14 | 1997-10-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymeric composition |
JP4259610B2 (ja) | 1994-04-08 | 2009-04-30 | キューエルティー・ユーエスエイ・インコーポレーテッド | 液体デリバリー組成物 |
US5736152A (en) | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
US6261583B1 (en) | 1998-07-28 | 2001-07-17 | Atrix Laboratories, Inc. | Moldable solid delivery system |
US6143314A (en) * | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
US6355657B1 (en) | 1998-12-30 | 2002-03-12 | Atrix Laboratories, Inc. | System for percutaneous delivery of opioid analgesics |
US6461631B1 (en) | 1999-11-16 | 2002-10-08 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
CA2819769C (en) | 2003-07-18 | 2016-06-28 | Oakwood Laboratories, L.L.C. | Prevention of molecular weight reduction of the polymer, impurity formation and gelling in polymer compositions |
US8852638B2 (en) * | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
-
2017
- 2017-12-18 CA CA3084339A patent/CA3084339A1/en active Pending
- 2017-12-18 EP EP17935525.0A patent/EP3727421A4/en active Pending
- 2017-12-18 KR KR1020237012539A patent/KR102567885B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-18 RU RU2020117624A patent/RU2756514C1/ru active
- 2017-12-18 JP JP2020552664A patent/JP7223021B2/ja active Active
- 2017-12-18 BR BR112020011774-9A patent/BR112020011774A2/pt unknown
- 2017-12-18 KR KR1020207020359A patent/KR102522654B1/ko active IP Right Grant
- 2017-12-18 CN CN201780097703.2A patent/CN111511385B/zh active Active
- 2017-12-18 MX MX2020006188A patent/MX2020006188A/es unknown
- 2017-12-18 WO PCT/US2017/066968 patent/WO2019125358A1/en active Application Filing
- 2017-12-18 US US16/954,984 patent/US11717555B2/en active Active
- 2017-12-18 CN CN202410523769.5A patent/CN118320058A/zh active Pending
- 2017-12-18 AU AU2017443632A patent/AU2017443632B2/en active Active
- 2017-12-18 SG SG11202004525TA patent/SG11202004525TA/en unknown
- 2017-12-18 IL IL275448A patent/IL275448B1/en unknown
-
2020
- 2020-06-15 SA SA520412229A patent/SA520412229B1/ar unknown
-
2023
- 2023-06-08 US US18/331,741 patent/US20230346877A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6773714B2 (en) * | 1998-10-28 | 2004-08-10 | Atrix Laboratories, Inc. | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
US20040010224A1 (en) * | 2000-01-11 | 2004-01-15 | Roland Bodmeier | Implants, particles |
US20160331802A1 (en) * | 2006-01-18 | 2016-11-17 | Yuhua Li | Pharmaceutical Compositions with Enhanced Stability |
WO2011161531A1 (en) * | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant |
US20160106804A1 (en) * | 2014-10-15 | 2016-04-21 | Yuhua Li | Pharmaceutical composition with improved stability |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20230346877A1 (en) | 2023-11-02 |
SA520412229B1 (ar) | 2024-04-07 |
IL275448A (en) | 2020-08-31 |
KR20210005542A (ko) | 2021-01-14 |
KR20230054755A (ko) | 2023-04-25 |
NZ766167A (en) | 2023-10-27 |
EP3727421A1 (en) | 2020-10-28 |
KR102567885B1 (ko) | 2023-08-17 |
KR102522654B1 (ko) | 2023-04-17 |
US11717555B2 (en) | 2023-08-08 |
CA3084339A1 (en) | 2019-06-27 |
SG11202004525TA (en) | 2020-06-29 |
JP7223021B2 (ja) | 2023-02-15 |
IL275448B1 (en) | 2024-09-01 |
JP2021516253A (ja) | 2021-07-01 |
MX2020006188A (es) | 2020-09-17 |
BR112020011774A2 (pt) | 2020-11-17 |
AU2017443632B2 (en) | 2024-09-05 |
CN111511385B (zh) | 2024-05-03 |
CN111511385A (zh) | 2020-08-07 |
AU2017443632A1 (en) | 2020-07-30 |
WO2019125358A1 (en) | 2019-06-27 |
US20200390849A1 (en) | 2020-12-17 |
EP3727421A4 (en) | 2021-07-28 |
CN118320058A (zh) | 2024-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10646572B2 (en) | Pharmaceutical compositions with enhanced stability | |
US20230346877A1 (en) | Pharmaceutical Compositions having a Selected Release Duration | |
NZ766167B2 (en) | Pharmaceutical compositions having a selected release duration | |
TWI376241B (en) | Pharmaceutical compositions with enhanced stability | |
BRPI0706558B1 (pt) | Composição polimérica injetável, métodos para preparar uma composição polimérica injetável e métodos para preparar um sal de um análogo de hormônio de liberação de hormônio luteínico (lhrh) |