EP1037606A1 - Zubereitung mit verlängerter verweildauer am applikationsort - Google Patents

Zubereitung mit verlängerter verweildauer am applikationsort

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Publication number
EP1037606A1
EP1037606A1 EP98966561A EP98966561A EP1037606A1 EP 1037606 A1 EP1037606 A1 EP 1037606A1 EP 98966561 A EP98966561 A EP 98966561A EP 98966561 A EP98966561 A EP 98966561A EP 1037606 A1 EP1037606 A1 EP 1037606A1
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
preparation according
active ingredient
preparation
particles
cellulose
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP98966561A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Roland Bodmeier
Philippe Maincent
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Original Assignee
Individual
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Publication date
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Publication of EP1037606A1 publication Critical patent/EP1037606A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
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    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
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    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing

Definitions

  • This invention describes solid, rapidly disintegrating preparations to ⁇ that the eye, extend the residence time at the site of action, for example.
  • Too short a residence time of the active ingredient at the application site is a common problem when using medicinal forms on mucous membranes, particularly in the case of ophthalmic forms, but also in the case of vaginal, rectal or nasal preparations.
  • the most commonly used ophthalmic drug forms are drug drops. Eye drops have several disadvantages. Most of the drops are immediately washed out of the eye or only partially attached to the eye due to incorrect application technology. To prolong the dwell time and thus the pharmacological effect, liquid systems have been developed that increase their viscosity in contact with the tear fluid through gelation. These liquid preparations contain polymers which gel either by pH or temperature change (US 5,192,535, US 5,077,033).
  • the preparations according to the invention are solid preparations which, after application, e.g. on the eye, quickly disintegrate and increase the length of stay.
  • the present invention relates to a solid preparation which rapidly disintegrates in water and which extends the residence time of the active ingredient at the application site.
  • the active substance is a pharmacologically active substance. It is preferred that the active ingredient is enclosed in particles. It is further preferred that the active ingredient is enclosed in pellets.
  • the active ingredient is enclosed in microparticles. It is in turn preferred that the active ingredient be enclosed in particles with a particle size predominantly smaller than 20 ⁇ m.
  • the active ingredient is enclosed in colloidal particles. It is also preferred that the active ingredient be enclosed in liposomes. It is also preferred according to the invention that the active substance is enclosed in nanoparticles.
  • the preparations according to the invention are further characterized in that the carrier material of the particles is a polymer. It is preferred here that the Tragermateri ⁇ al of the particles, a cellulose derivative (eg Ethylcellulo- se, acetate phthalate cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose, Hydroxypropylmethylphthalat) or an acrylate derivative (for example, poly (methyl methacrylate), Eudragits, cyanoacrylates) is.
  • a cellulose derivative eg Ethylcellulo- se, acetate phthalate cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose, Hydroxypropylmethylphthalat
  • an acrylate derivative for example, poly (methyl methacrylate), Eudragits, cyanoacrylates
  • the carrier material of the particles is a biodegradable polymer from the group of polyanhydrides, polyesters (eg polylactide glycolides), polyorthoesters or polyacetals). It is particularly preferred that the carrier material of the particles is a lipid.
  • the particles preferably also have bioadhasive properties.
  • the active ingredient is bound to an ion exchange resin.
  • the preparation according to the invention releases the active ingredient with a delay. According to the invention, they can also release the active ingredient more quickly.
  • the preparation also contains bioadhasive substances. It is preferred here that the bioadhasive substances are polymers.
  • Preparations according to the invention which contain polyacrylic acid, sodium algate, chitosan, methylethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, gellan gum, lectins or their mixtures or derivatives are particularly preferred.
  • Another object of the present invention is a method for producing a preparation according to the invention.
  • the preparation is prepared by lyophilization.
  • the active ingredient or active ingredient-containing particles are / are incorporated into a liquid phase and the liquid preparation is introduced into a mold and lyophilized.
  • the preparation is produced by extrusion.
  • the preparation is produced by pressing.
  • a method is also in accordance with the invention, in which particles containing the active substance are incorporated into the preparation.
  • proteins eg gelatin, albumins, etc.
  • polysaccharides eg starch, agar-agar, carrageenan, tragacanth, dextran, dextrin, chitosan, alginates, gum arabic, pectin, xanthan gum, gellan
  • cellulose derivatives methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose
  • vinyl derivatives polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, etc.
  • the present invention also relates to tablet- or pellet-like or film-like or rod-like preparations which contain a preparation according to the invention. According to the invention, preference is given to using the preparations according to the invention on the eye.
  • Another object of the present invention is a device for applying a preparation according to the invention at the application site.
  • the preparations according to the invention are solid, rapidly disintegrating preparations which are used on the eye, vaginally, rectally or nasally and which prolong the residence time at the application site.
  • rapidly disintegrating is broad and does not only include, in the pure sense of the words, rapid disintegration, but means that the preparation quickly loses its original form after application, e.g. by complete or partial decay, swelling, or dissolution or dissolution or a combination of these processes. Ideally, the disintegration takes place within a few minutes.
  • a special aspect of the preparations according to the invention is an extension of the residence time of the
  • the solid preparations according to the invention form, for example, a viscous and / or bioadhasive mass, which extends the length of time of the active ingredient at the application site.
  • the active ingredient can be absorbed over a longer period of time or be locally effective.
  • Another advantage over normal inserts is that the preparation disintegrates quickly and is therefore not perceived as a foreign body for a long time.
  • the preparations according to the invention can be produced in various forms and by different methods known to the person skilled in the art for the respective application site. These processes include lyophilization, extrusion, pressing into moldings and the production of films.
  • the active ingredient or particles containing the active ingredient are mixed with a liquid carrier phase, this liquid phase is introduced into a mold (e.g. into the depressions of a blister pack), frozen and then lyophilized.
  • the shape and dimensions of the freeze-dried dosage forms are predetermined by the shape and dimensions of the containers. These dosage forms can either be further packaged directly in the containers or after removal from these containers.
  • the liquid preparations can also be appropriately lyophilized over a large area and the dosage forms of a specific format can then be produced from the freeze-dried areas by splitting, cutting and / or punching.
  • the porosity of the preparation can be influenced by the content of solvent or by dispersed gas.
  • the matrix obtained is porous and therefore allows rapid dissolution or rapid disintegration of the preparation. Preference is given to using water-soluble materials as carrier substances, since the fastest disintegration of the matrix can be brought about by placing the product in an aqueous medium.
  • Carrier materials can be proteins (e.g. gelatin, albumins, soybean proteins, etc.), polysaccharides (e.g. starch, agar-agar, carrageenan, tragacanth, dextran, dextrin, chitosan, alginates, pectins, gum arabic, xanthan gum, gellan gum etc.) ), Cellulose derivatives (methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose Hydroxyethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose), methyl derivatives (polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, etc.) or mixtures of these carriers can be used.
  • proteins e.g. gelatin, albumins, soybean proteins, etc.
  • polysaccharides e.g. starch, agar-agar, carrageenan, tragacanth, dextran, dextrin, chitosan, alginates, pectins
  • Fillers such as sugar (eg lactose, glucose, mannitol, sorbitol, sucrose, etc.) can also be added.
  • the disintegration time depends on the composition, in particular on the type of carrier, its molar mass and its concentration.
  • the macromolecules can also be used in partially hydrolyzed form.
  • Rapidly disintegrating preparations are produced by pressing by methods known to those skilled in the art, such as direct tableting or pelletizing and subsequent compression. In addition to those listed under Lyophilization
  • Excipients and commonly used tableting excipients also excipients that are used in the rapidly disintegrating tablets intended for use in the oral cavity. In the case of vagal tablets in particular, it is also possible to use an effervescent mixture to accelerate the disintegration.
  • the shaping in films can be carried out by generally known methods such as, for example, spreading / knife coating or extrusion methods.
  • the division into single cans can be done by cutting, punching, embossing and comparable processes.
  • the polymers described above can correspondingly increase the residence time at the application site by a viscosity-increasing effect or, in some cases, additionally by a bioadhasive effect after the preparation rapidly disintegrates.
  • special bioadhasive substances can also be added to the preparation.
  • bioadhasive polymers that swell in contact with water are primarily used and demand the liability of the preparation at the application site.
  • the polymers include the polymers known to the person skilled in the art with bioadactive properties such as, for example, polyacrylic acid (Carbopol), sodium algmat, chitosan, methylethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, gellan gum, lectures etc. It is also possible to use polymers which, on the application site, are caused by pH, temperature or ions gel, increasing the viscosity of the preparation.
  • All drugs that are administered to the eye, nasally, vaginally or rectally can be used as active ingredients.
  • the active ingredients can act both locally and systemically. It is also possible to prepare solid, rapidly disintegrating preparations which contain polymers, e.g. Contain carboxymyl polymers (Carbopol) and, after dissolution, artificial tear fluids, e.g. to treat dry eyes.
  • a preparation according to the invention but free of pharmaceutical substances can also have a positive effect at the application site.
  • particles containing active ingredient is a special aspect of this invention.
  • the active ingredient is enclosed in m particles, for example polymeric microparticles, and is then incorporated into the preparation during manufacture.
  • Particulate drug carrier particles are mainly used to retard drug release.
  • the inclusion in the particles can, however, also lead to a reduced irritation at the application site, to an improved stability of the active substance, and, especially with colloidal particles, also to an acceleration of the active substance release (for example in the case of lipophilic active substances).
  • the term particle includes pellets (approx. 0.5 mm to 1.5 mm in diameter), microparticles and partial in the colloidal size range.
  • inclusion of the active ingredient in the particles is broad and includes, among other things, physical or chemical adsorption, coating the active ingredient and embedding it in the particles in dissolved or dispersed form
  • the active ingredient is made by various methods such as aqueous or organic phase separation, spray drying, solvent evaporation (solvent evaporation), melt solidification, melt emulsion formation, coating, etc. included.
  • the colloidal particles include liposomes and polymer or lipid nanoparticles.
  • the colloidal particles can be made by many methods known to those skilled in the art.
  • the carrier materials for the particles are the
  • Water-insoluble and water-soluble polymers of synthetic, semisynthetic and natural origin known to those skilled in the art and already listed above for example cellulose derivatives such as ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose sulfate phthalate, hydroxypropyl methyl phthalate, acrylates such as poly (methyl methacrylate), Eudragite, cyanoacrylate, Eudragite, Eudragite, eudragite, biudacrylite, Eudragite Degradable polymers such as polyanhydrides, polyesters (polylactide glycolides), polyorthoesters and polyacetal), and lipids (oils, fats, fatty acids, or waxes), and their derivatives or mixtures.
  • cellulose derivatives such as ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, cellulose sulfate phthalate, hydroxypropyl methyl phthalate,
  • Active ingredients can also be bound to ion exchange resins. This can lead to a delay in drug release or to a reduction in irritation.
  • the active substance bound to an ion exchange resin can in turn be enclosed in particles.
  • incorporating them into a solid preparation has many advantages compared to a liquid preparation.
  • the active ingredient diffuses substance during storage from the particles into the dispersion vehicle, retarding properties are lost.
  • undesired interactions between the solvent and the carrier material of the particles can occur in the liquid state, for example, this can lead to a change in the release profile during storage.
  • the stability of the active ingredient and the carrier polymers of the particles in the liquid phase is to be viewed much more critically; in the aqueous phase, for example, hydrolysis can occur. Furthermore, physical stability problems, for example sedimentation of the particles, are eliminated in the case of solid preparations.
  • ingredients in the preparations can be colorants, preservatives, buffer substances, substances to adjust the tonicity, plasticizers, etc.
  • Another advantage of solid compared to liquid preparations is that preservatives can be dispensed with if prepared accordingly.
  • biotechnologically manufactured active substances such as Peptides / proteins or oligonucleotides, penetration enhancers or enzyme inhibitors are added to the preparation. These auxiliary substances improve the absorption of the active substances.
  • the preparations according to the invention can be used in both human and veterinary medicine. If necessary, they can be sterilized or prepared aseptically. The preparations can be applied analogously to other solid pharmaceutical forms by the patient or the doctor, but also with special applicators known to the person skilled in the art.
  • Example 1 The invention is illustrated by the following examples, but should not be restricted thereby.
  • Example 1 The invention is illustrated by the following examples, but should not be restricted thereby.
  • the active ingredient / active ingredient-containing particles (0.1-20% by weight) are dissolved or dispersed in an aqueous gel solution (5-10% by weight) which has been autoclaved (121 ° C., 2 bar, 1 h).
  • the liquid phase is placed in a well of a blister pack, frozen and then freeze-dried.
  • a porous matrix is obtained which dissolves in water in a few minutes, sometimes within a few seconds.
  • Active ingredients active ingredient-containing particles:
  • Timolol maleate, Pilocarpm HCl and Betaxolol HCl in dissolved form were used as active ingredients.
  • Pilocarpm base was precipitated by increasing the pH and dispersed in the aqueous solution e.
  • Betaxolol was also bound to an ion exchange resin (Amberlite IRP-69) and then dispersed in the aqueous solution.
  • Polycaprolactone, ethyl cellulose or polylactide glycolide - nano or micro particles produced by spray drying or solvent evaporation process, in the case of nanoparticles by subsequent homogenization
  • lipid nano or micro particles produced by melt emulsion processes or spray solidification
  • starch In addition to or instead of the gelatin, starch, sodium alginate, hydroxypropylmethyl cellulose, gellan gum, polyalcohol and polyvinylpyrrolidone were used as carrier material for the porous matrix. Mannitol was used as an additional filler. Polyacrylic acid, carbopol (0.1-0.5%) or sodium carboxymethyl cellulose were added to the aqueous phase as bioadhasive polymers before the lyophilization.
  • the dwell time at the Kanmchen eye could e.g. with indium DTPA-labeled gelatin inserts (without special bioadhasive polymers) to 62 mm compared to 10 mm, achieved with an aqueous solution.
  • the active ingredient / active ingredient-containing particles are mixed with various auxiliary substances and either wet granulated / pressed or pressed directly.
  • Microcrystalline cellulose (MCC) eg Avicel
  • MCC Microcrystalline cellulose
  • effervescent mixture citric acid / sodium pumbicarbonate
  • the polymers used in Example 1 were used as viscosity-increasing and / or bioadhasive substances.
  • the disintegration was mainly influenced by the tablet hardness.

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Abstract

Diese Erfindung beschreibt feste, schnell zerfallende Zubereitungen, die die Verweildauer am Wirkort, z.B. am Auge, verlängern.

Description

Zubereitung mit verlängerter Verweildauer am Applikationsort
Diese Erfindung beschreibt feste, schnell zerfallende Zu¬ bereitungen, die die Verweildauer am Wirkort, z.B. am Auge, verlängern.
Eine zu kurze Verweildauer des Wirkstoffes am Applikationsort ist ein häufiges Problem bei der Anwendung von Arzneiformen an Schleimhäuten, insbesondere bei Augenarz- neiformen, aber auch bei vaginalen, rektalen, oder nasalen Zubereitungen. Die am häufigsten verwendeten ophthal- mischen Arzneiformen sind Arzneitropfen. Augentropfen haben verschiedene Nachteile. Ein Großteil der Tropfen wird sofort wieder aus dem Auge ausgewaschen oder durch falsche Anwendungstechnik nur teilweise am Auge angebracht. Zur Verlängerung der Verweildauer und damit der pharmako- logischen Wirkung wurden flüssige Systeme entwickelt, die im Kontakt mit der Tränenflüssigkeit ihre Viskosität durch Gelieren erhöhen. Diese flüssigen Zubereitungen enthalten Polymere, die entweder durch pH - oder Temperatur-Veränderung (US 5,192,535, US 5,077,033) gelieren. Mit diesen Zubereitungen wird zwar die Verweildauer durch eine Viskositätserhöhung verlängert, das Problem des Ein- tropfens und eines Dosisverlusts bleibt jedoch bestehen. Zur besseren Applikation und zu einer Verlängerung der pharmakologischen Wirkung wurden feste Darreichungsfor- men, wie z.B. Inserte entwickelt. Inserte haben den Vorteil der genauen Plazierung in den Bindehautsack und damit einer exakten Dosierung und einer Verlängerung der Verweildauer. Ferner treten bei festen Zubereitungen weniger Stabilitätsprobleme (chemische, physikalische oder mikrobielle Instabilitäten) auf. Diese Inserte lösen sich entweder gar nicht (z.B. Ocusert) oder nur langsam auf (US 5,229,128), können aus dem Bindehautsack herausfallen und erzeugen ein Fremdkorpergefuhl . Die bisher aufgeführ¬ ten Überlegungen treffen meist auch auf vaginale, rektale oder nasale Arzneiformen zu.
Mit der vorliegenden Erfindung werden die Probleme der ungenauen Dosierung flussiger Zubereitungen und das langer andauernde Fremdkorpergefuhl von Inserten umgangen und gleichzeitig die Verweildauer am Applikationsort ver- langert. Bei den erfmdungsgemaßen Zubereitungen handelt es sich um feste Zubereitungen, die nach der Applikation, z.B. am Auge, schnell zerfallen und die Verweildauer verlangern.
Verschiedene feste, m Wasser rasch zerfallende oder sich auflosende Darreichungsformen zur peroralen Applikation sind bekannt. Diese Arzneiformen werden m die Mundhohle eingebracht (auf die Zunge gelegt) , zerfallen dort im Idealfall in wenigen Sekunden und verlangern nicht die Verweildauer am Applikationsort. Ferner wird keine lokale, sondern meist eine systemische pharmakologische Wirkung angestrebt. Diese Arzneiformen, die ohne Wassereinnahme geschluckt werden, bieten sich besonders für Patientengruppen an, die Probleme beim Schlucken haben (z.B. Kinder oder alte Leute) . Die schnell zerfallenden Arzneiformen können zum Beispiel durch Verpressen hergestellt werden (DE-OS 2246013) . In WO 93/13758 werden schnell zerfallende Tabletten mit verbesserter Harte beschrieben, die ein schmelzbares Bindemittel und sich verflüchtigende Substanzen enthalten. Nach Erwarmen der Tabletten erfolgt ein Verfluchtigen der fluchtigen Substanz (z.B. Ammomum- carbonat) und ein Verschmelzen des Bindemittels, dies fuhrt zu einer verbesserten Tablettenharte. Eine weitere pharmazeutische Dosierungsform, die durch Lyophilisierung hergestellt wird, lost sich innerhalb weniger Sekunden im Mundspeichel auf (DE 2744493) . Nach der Gefriertrocknung erhält man eine Matrix mit offenem Netzwerk. Schnell zerfallende folienförmige Darreichungsformen sind in DE 4018247 beschrieben. Bei diesen Systemen handelt es sich um schnell zerfallende Zubereitungen, die peroral verab- reicht werden, die die Verweildauer am Applikationsort jedoch nicht verlängern und mit denen meist eine systemische Wirkung erzielt wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine feste, in Wasser schnell zerfallende Zubereitung, die die Verweildauer des Wirkstoffes am Applikationsort verlängert.
Bevorzugt ist dabei, daß sie in Wasser in weniger als 15 min zerfällt, besonders bevorzugt ist es, daß sie in Was- ser in weniger als 5 min zerfällt, ganz besonders bevorzugt ist es, daß sie in Wasser in weniger als 1 min zerfällt. Besonders bevorzugt ist es auch, daß sie in Wasser in weniger als 30 Sekunden zerfällt.
Erfindungsgemäß bevorzugt ist es, daß der Wirkstoff eine pharmakologisch aktive Substanz ist. Bevorzugt ist es dabei, daß der Wirkstoff in Partikel eingeschlossen ist. Bevorzugt ist es ferner, daß der Wirkstoff in Pellets eingeschlossen ist.
Bevorzugt ist es auch, daß der Wirkstoff in Mikropartikel eingeschlossen ist. Dabie ist es wiederum bevorzugt, daß der Wirkstoff in Partikel mit einer Partikelgröße überwiegend kleiner als 20 μm eingeschlossen ist.
Bevorzugt ist es ferner, daß der Wirkstoff in kolloidale Teilchen eingeschlossen ist. Auch ist bevorzugt, daß der Wirkstoff in Liposomen eingeschlossen ist. Erfindungsgemäß bevorzugt ist auch, daß der Wirkstoff in Nanopartikel eingeschlossen ist. Die erfmdungsgemaßen Zubereitungen sind ferner dadurch gekennzeichnet, daß das Tragermaterial der Partikel ein Polymer ist. Bevorzugt ist hierbei, daß das Tragermateri¬ al der Partikel ein Cellulosederivat (z.B. Ethylcellulo- se, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat , Cellulose- acetatphthalat, Hydroxypropylmethylphthalat ) oder ein Acrylatderivat (z.B. Poly (methylmethacrylat ) , Eudragite, Cyanoacrylate) ist. Weiterhin bevorzugt ist es, daß das Tragermaterial der Partikel ein biologisch abbaubares Po- lymer aus der Gruppe der Polyanhydπde, Polyester (z.B. Polylactid-Glykolide) , Polyorthoester oder Polyacetale) ist. Insbesondere Bevorzugt ist es, daß das Tragermaterial der Partikel ein Lipid ist. Vorzugsweise haben die Partikel auch bioadhasive Eigenschaften.
Erfmdungsgemaß bevorzugt ist ferner, daß der Wirkstoff an ein Ionenaustauscherharz gebunden ist.
Die erfmdungsgemaßen Zubereitung geben den Wirkstoff verzögert frei. Erfmdungsgemaß können sie aber auch den Wirkstoff beschleunigt freigeben.
Erfmdungsgemaß verbessern die erfmdungsgemaßen Zubereitungen auch die Stabilität des Wirkstoffes. Erfmdungsge- maß wird auch die Irritation bzw. die Irritationswirkung des Wirkstoffes verringert.
Erfmdungsgemaß ist ferner, daß die Zubereitung bioadhasive Substanzen enthalt. Bevorzugt ist hierbei, daß die bioadhasiven Substanzen Polymere sind.
Besonders bevorzugt sind erfmdungsgemaße Zubereitungen, die Polyacrylsaure, Natriumalg at, Chitosan, Methyle- thylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natπumcar- boxymethylcellulose, Gellan Gum, Lektine oder deren Mischungen oder Derivate enthalten. Ein weiterer Gegenstand der vorleigenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zubereitung.
Bevorzugt ist dabei, daß man die Zubereitung durch Lyo- philisation hergestellt.
Bevorzugt ist ferner, daß der Wirkstoff oder wirkstoff- haltige Partikel in eine flüssige Phase eingearbeitet wird/werden und die flüssige Zubereitung in eine Form eingegeben und lyophilisiert wird.
Erfindungsgemäß ist ferner, daß die Zubereitung durch Ex- trusion hergestellt wird.
Erfindungsgemäß ist auch, daß die Zubereitung durch Ver- pressung hergestellt wird.
Erfindungsgemäß ist auch ein Verfahren, wobei wirkstoff- haltige Partikel in die Zubereitung eingearbeitet werden.
Bevorzugt ist ein Verfahren, daß man Proteine (z.B. Gelatine, Albumine, usw.), Polysaccharide (z.B. Stärke, Agar- Agar, Karrageen, Tragant, Dextran, Dextrin, Chitosan, Al- ginate, Gummi Arabikum, Pektin, Xanthan Gummi, Gellan Gum usw. ) , Cellulosederivate (Methylcellulose, Hydroxypropyl- methylcellulose, Hydroxypropylcellulose Hydroxyethylcel- lulose, Natrium Carboxymethylcellulose) , Vinylderivate (Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, usw.) oder Mischungen dieser Träger verwendet.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind auch Tabletten- oder pellet-artige oder filmartige oder stäbchenar- tige Zubereitungen, welche eine erfindungsgemäße Zubereitung enthalten. Erfmdungsgemaß bevorzugt ist die Anwendung der erfm- dungsgemaßen Zubereitungen am Auge.
Erfmdungsgemaß ist auch die Verwendung der erfmdungsgemaßen Zubereitungen zur vaginalen, rektalen oder nasalen Anwendung.
Em weitere Gegenstand der vorleigenden Erfindung ist ei- ne Vorrichtung zur Applikation einer erf dungsgemaßen Zubereitung am Applikationsort.
Bei den erf dungsgemaßen Zubereitungen handelt es sich um feste, schnell zerfallende Zubereitungen, die am Auge, vaginal, rektal oder nasal angewendet werden und die die Verweildauer am Applikationsort verlangern. Der Begriff "schnell zerfallend" ist weitgreifend und umfaßt nicht nur, im reinen Sinne der Worter, einen raschen Zerfall, sondern bedeutet, daß die Zubereitung ihre ursprungliche Form nach der Applikation rasch verliert, z.B. durch vollständige (n) oder teilweise (n) Zerfall, Quellung, oder Auf- oder Anlosung oder einer Kombination dieser Vorgange. Der Zerfall erfolgt im Idealfall innerhalb weniger Minuten. Em besonderer Aspekt der erfmdungsgemaßen Zu- bereitungen ist eine Verlängerung der Verweildauer des
Wirkstoffs am Applikationsort. Zum Beispiel haben Augentropfen eine nur sehr kurze Verweildauer am Applikationsort, meist von nur wenigen Minuten. In Kontakt mit Kor- perflussigkeiten bilden die erf dungsgemaßen festen Zu- bereitungen z.B. eine viskose und/oder bioadhasive Masse, die die Verweildauer des Wirkstoffs am Applikationsort verlängert. Dadurch kann der Wirkstoff über einen längeren Zeitraum resorbiert werden oder lokal wirksam sein. Em Vorteil gegenüber normalen Inserten ist auch, daß die Zubereitung rasch zerfallt und daher nicht lange als Fremdkörper empfunden wird. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in verschiedenen Formen und durch unterschiedliche, dem Fachmann bekannte Verfahren für den jeweiligen Applikationsort her- gestellt werden. Zu diesen Verfahren zählen unter anderem die Lyophilisation, die Extrusion, das Verpressen in Formlinge und die Herstellung von Filmen.
Bei der Lyophilisation werden zum Beispiel der Wirkstoff oder wirkstoffhaltige Partikel mit einer flüssigen Trägerphase vermischt, diese flüssige Phase wird in eine Form (z.B. in die Vertiefungen einer Blisterpackung) eingegeben, eingefroren und dann lyophilisiert . Durch Form und Abmessungen der Behältnisse sind dabei Form und Ab- messungen der gefriergetrockneten Darreichungsformen vorgegeben. Diese Darreichungsformen können entweder direkt in den Behältnissen oder nach Herausnahme aus diesen Behältnissen weiter konfektioniert werden. Die flüssigen Zubereitungen können auch entsprechend großflächig lyo- philisiert und anschließend die Darreichungsformen eines bestimmten Formats aus den gefriergetrockneten Flächen durch Spalten, Schneiden und/oder Stanzen hergestellt werden. Die Porosität der Zubereitung kann durch den Gehalt an Lösungsmittel oder auch durch eindispergierte Ga- se beeinflußt werden. Die erhaltene Matrix ist porös und erlaubt daher eine schnelle Auflösung oder einen raschen Zerfall der Zubereitung. Bevorzugt verwendet man wasserlösliche Materialen als Trägersubstanzen, da hierdurch der rascheste Zerfall der Matrix bewirkt werden kann, wenn man das Produkt in ein wäßriges Medium gibt. Als
Trägermaterialien können Proteine (z.B. Gelatine, Albumine, Sojabohnen Proteine usw.), Polysaccharide (z.B. Stärke, Agar-Agar, Karrageen, Tragant, Dextran, Dextrin, Chi- tosan, Alginate, Pektine, Gummi Arabikum, Xanthan Gummi, Gellan Gum usw.), Cellulosederivate (Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose Hydroxyethylcellulose, Natrium Carboxymethylcellulose) , Vmylderivate ( Polyvmylalkohol, Polyvmylpyrrolidon, usw.) oder Mischungen dieser Trager verwendet werden. Ferner können noch Füllstoffe wie Zucker (z.B. Lactose, Glukose, Mannit, Sorbit, Saccharose usw.) beigegeben werden. Die Zerfallszeit hangt von der Zusammensetzung, insbesondere von der Art des Tragers, seiner Molmasse und seiner Konzentration ab. Die Makromoleküle können auch teilhydrolysiert verwendet werden.
Die Herstellung von schnell zerfallenden Zubereitungen durch Verpressen erfolgt durch dem Fachmann bekannte Verfahren, wie z.B. der Direkttablettierung oder über Granu- lierverfahren und anschließender Verpressung. Dabei kon- nen zusatzlich zu den unter Lyophilisation aufgeführten
Hilfstoffen und allgemein üblichen Tablettierhilfsstoffen auch Hilfstoffe, die m schnell zerfallenden, zur Anwendung m der Mundhohle bestimmten Tabletten verwendet werden. Besonders bei Vagmaltabletten ist zu einer Be- schleunigung des Zerfalls auch die Verwendung eines Brausegemisches möglich.
Die Formgebung in Filme kann durch allgemein bekannte Verfahren wie zum Beispiel Streιch-/Rakel- oder Extrusi- onsverfahren erfolgen. Die Zerteilung in Einzeldosen kann durch Schneiden, Stanzen, Prägen und vergleichbare Verfahren erfolgen.
Die oben beschriebenen Polymere können durch einen visko- sitatserhohenden Effekt oder teilweise zusätzlich noch durch eine bioadhasive Wirkung nach dem schnellen Zerfall der Zubereitung die Verweildauer am Applikationsort entsprechend verlangern. Zur Verlängerung der Verweildauer können der Zubereitung auch spezielle bioadhasive Sub- stanzen beigegeben werden. Dazu zahlen m erster Linie bioadhasive Polymere, die in Kontakt mit Wasser quellen und die Haftung der Zubereitung am Applikationsort fordern. Zu den Polymeren zahlen die dem Fachmann bekannten Polymere mit bioad asiven Eigenschaften wie zum Beispiel Polyacrylsaure (Carbopol) , Natriumalgmat , Chitosan, Me- thylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Gellan Gum, Lektme usw. Es können ferner auch Polymere eingesetzt werden, die am Applikationsort aufgrund von pH, Temperatur oder Ionen gelieren und dabei die Viskosität der Zubereitung erhohen.
Als Wirkstoffe können alle Arzneistoffe, die am Auge, nasal, vaginal oder rektal verabreicht werden, verwendet werden. Die Wirkstoffe können sowohl lokal als auch systemisch wirken. Ferner können feste, schnell zerfallende Zubereitungen hergestellt werden, die Polymere, z.B. Car- boxyvmyl-Polymere (Carbopol) enthalten und die nach Auflosung künstliche Tranenflussigkeiten, z.B. zur Behandlung von Augentrockenheit, bilden. Ferner kann auch eine erfmdungsgemaße, aber arzneistofffreie Zubereitung eine positive Wirkung am Applikationsort ausüben.
Zusatzlich zum raschen Zerfall der festen Zubereitung und einer Verlängerung der Verweildauer am Applikationsort ist die Verwendung Wirkstoffhaltiger Partikel em beson- derer Aspekt dieser Erfindung. Der Wirkstoff ist dabei m Partikel, z.B. polymere Mikropartikel, eingeschlossen und wird dann m die Zubereitung wahrend der Herstellung eingearbeitet. Partikulare Wirkstoff-Tragerpartikel werden überwiegend zur Retardierung der Wirkstofffreisetzung verwendet. Der Einschluß in die Partikel kann aber auch zu einer reduzierten Irritation am Applikationsort, zu einer verbesserten Stabilität des Wirkstoffs, und, vor allem mit kolloidalen Teilchen, auch zu einer Beschleunigung der Wirkstofffreisetzung (z.B. bei lipophilen Wirk- Stoffen) fuhren. Der Begriff Partikel umfaßt Pellets (ca 0,5 mm bis 1,5 mm Durchmesser), Mikropartikel und Teil- chen im kolloidalen Großenbereich. Der Begriff "Einschluß des Wirkstoffs die Partikel" ist weitfassend und umfaßt unter anderem eine physikalische oder chemische Adsorption, eine Umhüllung des Wirkstoffes sowie die Em- bettung in die Partikel in gelöster oder dispergierter
Form. Der Wirkstoff wird dabei durch verschiedene Verfahren wie z.B. wäßrige oder organische Phasenseparation, Sprühtrocknung, Losungsmittelverdampfungsmethode (Solvent Evaporation) , Schmelzerstarrung, Schmelzemulsionsbildung, Coatmg usw. eingeschlossen. Zu den kolloidalen Partikeln zahlen Liposomen und Polymer- oder Lipid-Nanopartikel . Die kolloidalen Partikel können durch viele, dem Fachmann bekannte Verfahren, hergestellt werden.
Als Tragermaterialien für die Partikel werden die dem
Fachmann bekannten, und teilweise schon weiter oben aufgeführten wasserunlöslichen und wasserlöslichen Polymere synthetischen, halbsynthetischen und naturlichen Ursprungs (z.B. Cellulosederivate wie Ethylcellulose, Cel- luloseacetat, Celluloseacetatbutyrat , Celluloseace- tatphthalat, Hydroxypropylmethylphthalat , Acrylate wie z.B. Poly (methylmethacrylate) , Eudragite, Cyanoacrylate, biologisch abbaubare Polymere wie Polyanhydride, Polyester (Polylactid-Glykolide) , Polyorthoester und Polyace- tale) , und Lipide (Ole, Fette, Fettsauren, oder Wachse) , sowie deren Derivate oder Mischungen verwendet.
Wirkstoffe können auch an Ionenaustauscherharze gebunden werden. Dies kann zu einer Retardierung der Wirkstoff- freisetzung oder zu einer Reduzierung der Irritation fuhren. Der an em Ionenaustauscherharz gebundene Wirkstoff kann wiederum in Partikel eingeschlossen werden. Neben den oben aufgeführten Vorteilen von wirkstoffhalti- gen Partikeln, hat ihre Einarbeitung in eine feste im Vergleich zu einer flussigen Zubereitung viele Vorteile. Im Falle einer wäßrigen Zubereitung diffundiert der Wirk- stoff wahrend der Lagerung aus den Partikeln in das Dis- persionsvehikel, retardierende Eigenschaften gehen verloren. Ferner kann es im flussigen Zustand zu unerwünschten Wechselwirkungen zwischen dem Losungsmittel und dem Tra- germaterial der Partikel kommen, dies kann z.B. zu einer Veränderung des Freisetzungsprofils wahrend der Lagerung fuhren. Die Stabilität des Wirkstoffs und der Tragerpolymere den Partikeln ist in flussiger Phase wesentlich kritischer zu betrachten, in wäßriger Phase kann es z.B. zur Hydrolyse kommen. Ferner entfallen bei festen Zubereitungen physikalische Stabilitatsprobleme, z.B. Sedimentation der Partikel.
Weitere Bestandteile in den Zubereitungen können Farb- Stoffe, Konservierungsmittel, Puffersubstanzen, Substanzen zur Einstellung der Tonizitat, Weichmacher usw. sein. Em weiterer Vorteil der festen im Vergleich zu flussigen Zubereitungen ist, daß bei entsprechender Herstellung auf Konservierungsmittel verzichtet werden kann. Ferner kon- nen, insbesondere für biotechnologisch hergestellte Wirkstoffe, wie z.B. Peptide/Proteme oder Oligonucleotide, Penetrationsverbesserer oder Enzyminhibitoren der Zubereitung zugegeben werden. Diese Hilfsstoffe verbessern die Resorption der Wirkstoffe.
Die erfmdungsgemaßen Zubereitungen können sowohl human- als auch veterinärmedizinisch eingesetzt werden. Falls erforderlich können sie sterilisiert oder aseptisch hergestellt werden. Die Applikation der Zubereitungen kann analog zu anderen festen Arzneiformen durch den Patienten oder den Arzt erfolgen, auch mit speziellen, dem Fachmann bekannten Applikatoren.
Durch die nachfolgenden Beispiele wird die Erfindung er- läutert, soll dadurch jedoch nicht eingeschränkt werden. Be i spiel 1
Die nachfolgenden Zubereitungen wurden durch Lyphilisa- tion hergestellt.
Grundformulierung :
Der Wirkstoff/wirkstoffhaltige Partikel (0,1 - 20 Gew.%) werden in eine wäßrige Gelatmelosung (5-10 Gew.%), die autoklaviert (121 C, 2 bar, 1 h) wurde, gelost oder dis- pergiert. Die flussige Phase wird in eine Vertiefung einer Blisterpackung eingegeben, eingefroren und anschließend gefriergetrocknet. Es wird eine poröse Matrix erhalten, die sich in Wasser in wenigen Minuten, teilweise innerhalb weniger Sekunden auflost.
Wirkstoffe, wirkstoff-haltige Partikel:
Als Wirkstoffe wurden Timololmaleat, Pilocarpm HCl und Betaxolol HCl in gelöster Form verwendet. Pilocarpm Base wurde durch pH-Erhöhung ausgefallt und in die wäßrige Lo- sung e dispergiert . Betaxolol wurde auch an em Ionenaustauscherharz (Amberlite IRP-69) gebunden und dann m die wäßrige Losung dispergiert. Polycaprolacton, Ethylcellulose oder Polylactid-glycolid - Nano oder Mi- kro-Partikel (hergestellt durch Sprühtrocknung oder Sol- vent Evaporationsverfahren, im Falle von Nanopartikeln durch nachfolgende Homogenisation) , Lipid-Nano- oder Mi- kro-Partikel (hergestellt durch Schmelzemulsionsverfahren oder Spruherstarrung) wurden in die wäßrige Losung dispergiert .
Weitere Hilfsstoffe:
Zusätzlich oder anstelle der Gelatine wurden Starke, Na- tπumalgmat, Hydroxypropylmethylcellulose, Gellan Gum, Polyvmylalkohol, und Polyvmylpyrrolidon als Tragermate- πal für die poröse Matrix eingesetzt. Als zusatzlicher Füllstoff wurde Mannit eingesetzt. Als bioadhasive Polymere wurden der wäßrigen Phase vor der Lyophilisation Polyacrylsaure, Carbopol (0,1-0,5%) oder Natriumcarboxymethylcellulose zugegeben.
Die Verweildauer am Kanmchenauge konnte z.B. mit Indium DTPA-markierten Gelatine Inserten (ohne spezielle bioadhasive Polymere) auf 62 mm im Vergleich zu 10 mm, erzielt mit einer wäßrigen Losung, erhöht werden.
Beispiel 2
Aus den unter Beispiel 1 aufgeführten flussigen Zuberei- tungen, die durch Lyophilisation m die erf dungsgemaßen festen Zubereitungen überfuhrt wurden, wurden auch Filme durch Ausgießen dieser flussigen Zubereitungen mit nachfolgender Trocknung hergestellt. Im Vergleich zu den Lyo- philisaten war die Zerfallszeit verlängert, sie befand sich aber immer noch Bereich von Minuten.
Beispiel 3
Die nachfolgenden Zubereitungen wurden durch Tablettierung hergestellt .
Der Wirkstoff/wirkstoffhaltige Partikel werden mit verschiedenen Hilfsstoffen vermischt und entweder naßgranu- liert/verpreßt oder direkt verpreßt. Als Hilfsstoff, der den raschen Zerfall besonders fordert, wurde mikrokristalline Cellulose (MCC) (z.B. Avicel) in einer Konzentration von mindestens 40 und 50% verwendet. Die Einarbeitung von 5 bis 15% Brausemischung (Citronensaure / Na- tπumbicarbonat ) hat sich auch als positiv für den Zerfall erwiesen. Bei vollständig löslichen Tabletten bietet sich anstelle von MCC Mannit oder Lactose an. Als visko- sitätserhöhende und/oder bioadhasive Stoffe wurden die unter Beispiel 1 verwendeten Polymere eingesetzt.
Der Zerfall wurde neben der Formulierung vor allem durch die Tablettenhärte beeinflußt.

Claims

Patentansprüche
1. Feste, in Wasser schnell zerfallende Zubereitung, die die Verweildauer des Wirkstoffes am Applikationsort verlängert .
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Wasser in weniger als 15 min zerfällt.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Wasser in weniger als 5 min zerfällt.
4. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Wasser in weniger als 1 min zerfällt.
5. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Wasser in weniger als 30 Sekunden zerfällt.
6. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff eine pharmakologisch aktive Substanz ist.
7. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Partikel eingeschlossen ist.
8. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehen- den Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Pellets eingeschlossen ist.
9. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirk- stoff in Mikropartikel eingeschlossen ist.
10. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Partikel mit einer Partikelgröße überwiegend kleiner als 20 μm eingeschlossen ist.
11. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in kolloidale Teilchen eingeschlossen ist.
12. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Liposomen eingeschlossen ist.
13. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehen- den Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff in Nanopartikel eingeschlossen ist.
14. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trä- germaterial der Partikel ein Polymer ist.
15. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial der Partikel ein Cellulosederivat (z.B. Ethylcellulose, Celluloseacetat , Celluloseacetatbuty- rat, Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylme- thylphthalat) oder ein Acrylatderivat (z.B. Po- ly (methylmethacrylat ) , Eudragite, Cyanoacrylate) ist.
16. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial der Partikel ein biologisch abbaubares Polymer aus der Gruppe der Polyanhydride, Polyester (z.B. Polylactid-Glykolide) , Polyorthoester oder Po- lyacetale) ist.
17. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Tra- germateπal der Partikel em Lipid ist.
18. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel bioadhasive Eigenschaften haben.
19. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehen- den Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff an em Ionenaustauscherharz gebunden ist.
20. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff verzögert freigibt.
21. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie den Wirkstoff beschleunigt freigibt.
22. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Stabilität des Wirkstoffes verbessert.
23. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Irritation des Wirkstoffes verringert.
24. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehen- den Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie bioadhasive Substanzen enthalt.
25. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die bioad- hasiven Substanzen Polymere sind.
26. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Po- lyacrylsäure, Natriumalginat , Chitosan, Methyle- thylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Gellan Gum, Lektine oder deren Mischungen oder Derivate enthält.
27. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
28. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung durch Lyophilisation hergestellt wird.
29. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff oder wirk- stoffhaltige Partikel in eine flüssige Phase eingear- beitet wird/werden und die flüssige Zubereitung in eine Form eingegeben und lyophilisiert wird.
30. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, da- durch gekennzeichnet, daß die Zubereitung durch Ex- trusion hergestellt wird.
31. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, da- durch gekennzeichnet, daß die Zubereitung durch Ver- pressung hergestellt wird.
32. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, da- durch gekennzeichnet, daß wirkstoffhaltige Partikel in die Zubereitung eingearbeitet werden.
33. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie Proteine (z.B. Gelati- ne, Albumine, usw.), Polysaccharide (z.B. Stärke, Agar-Agar, Karrageen, Tragant, Dextran, Dextrin, Chito- san, Alginate, Gummi Arabikum, Pektin, Xanthan Gummi, Gellan Gum usw.), Cellulosederivate (Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose Hydroxyethylcellulose, Natrium Carboxymethylcellulo- se) , Vinylderivate (Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrro- lidon, usw.) oder Mischungen dieser Träger enthält.
3 . Tabletten- oder pellet-artige Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
35. Filmartige Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
36. Stäbchenartige Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
37. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zur Anwendung am Auge.
38. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zur vaginalen Anwendung.
39. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehen- den Ansprüche zur rektalen Anwendung.
40. Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zur nasalen Anwendung.
41. Vorrichtung zur Applikation einer Zubereitung nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche am Applikationsort .
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